Farmacocinética I

Dr. Alexis Mejías Delamano

Tercera Cátedra de Farmacología

Facultad de Medicina

Universidad de Buenos Aires

Farmacología. Definiciones

La Farmacología es la ciencia biológica que estudia las acciones y propiedades de

los fármacos en los organismos.

Un fármaco es toda sustancia química utilizada en el tratamiento, la curación, la

prevención o el diagnóstico de una enfermedad, o para evitar la aparición de un

proceso fisiológico no deseado.

La farmacocinética estudia los procesos y factores que determinan la cantidad de

fármaco presente en el sitio en que debe ejercer su efecto biológico en cada

momento, a partir de la aplicación del fármaco sobre el organismo vivo.

La farmacodinamia estudia las acciones y los efectos de los fármacos.

La Farmacología Clínica es la disciplina que analiza las propiedades y el

comportamiento de los fármacos cuando son aplicados a un ser humano sano o

enfermo.

La Farmacología Terapéutica establece las pautas de tratamiento racional que

deben seguirse en los diversos procesos patológicos.

Farmacología. Introducción

Todo medicamento, cualquiera sea su vía de administración,

cumple necesariamente con una fase farmacéutica, una fase

farmacocinética y una fase farmacodinámica.

Fase farmacéutica Fase farmacocinética

Concentración de droga en biofase

Fase farmacodinámica acciones efectos

Consecuencia terapéutica (eficacia, ineficacia, toxicidad)

Farmacocinética. Definición

La Farmacocinética es un conjunto de procesos que

determina la concentración de las drogas en la biofase, como

así también el estudio de cada uno de estos procesos.

La farmacocinética es un proceso dinámico, donde todos los

procesos ocurren simultáneamente.

Absorción

Distribución

Metabolismo

Excreción

Farmacocinética

Vías de Administración

Existen dos tipos generales de vías de administración de fármacos: vías enterales

(oral, sublingual, rectal) y vías parenterales (intravenosa, intraarterial, intramuscular,

subcutánea). Además, existen otras vías de administración de los fármacos tales

como la inhalatoria, dérmica, nasal, etc.

Cada una de estas vías de administración presentan ventajas y desventajas que

condicionan su elección. Asimismo, los fármacos presentan determinadas vías de

administración de acuerdo a su tipo de absorción, propiedades fisicoquímicas y sus

preparaciones farmacéuticas.

Vías Enterales

VIA ORAL

La absorción de un fármaco administrado por vía oral se produce en el estomago y

en el duodeno.

Las ventajas de la vía oral es la comodidad en la administración, bajo costo,

dependencia unipersonal y una mayor adherencia al tratamiento por parte de los

pacientes.

Las desventajas incluyen la imposibilidad de la administración en pacientes

inconscientes, con dificultades en la deglución, presencia de vómitos y nauseas o

una intervención quirúrgica reciente en el tracto gastrointestinal.

Existen formas farmacéuticas especiales para asegurar una adecuada absorción de

los fármacos (preparados con cubierta entérica, capsulas osmóticas, etc.)

Vías Enterales

VIA SUBLINGUAL

Al utilizar esta vía de administración, el fármaco depositado debajo de la lengua se

absorbe por la mucosa sublingual accediendo por la vena cava inferior a la aurícula

derecha.

Evita el paso metabólico hepático e intestinal, con un efecto terapéutico mas rápido,

útil en situaciones de emergencia.

VIA RECTAL

Es una vía de administración incomoda, con una tasa de absorción errática, lenta e

incompleta.

Se utiliza para administrar fármacos que producen irritación gastrointestinal, que

son destruidos por el pH acido del estomago o las enzimas digestivas, tener un olor

o sabor desagradable o para evitar total o parcialmente el primer paso hepático.

También es utilizada como alternativa de la vía oral en pacientes que presentan

vómitos, con antecedentes quirúrgicos digestivos recientes o que se encuentren

inconscientes.

Vías Parenterales

VIA INTRAVENOSA

Es la vía de administración de elección en situaciones medicas de emergencia.

Dentro de sus ventajas se destacan la rapidez de acción y la precisión de las

concentraciones plasmáticas que se alcanzan (evitan los procesos de absorción).

Permite reducir los efectos irritantes y administrar grandes volúmenes de droga.

Las desventajas incluyen la necesidad de personal especializado para su aplicación y

el riesgo de reacciones adversas graves (embolias, infecciones, etc.).

VIA INTRAMUSCULAR

Es utilizada para la administración de fármacos que por vía oral se absorben mal,

son degradados por vía oral o tienen un primer paso hepático muy importantes.

También se utiliza para asegurarse el cumplimiento terapéutico o como una opción

a la vía oral y/o rectal en pacientes con vómitos o intervenciones quirúrgicas

digestivas recientes.

Parámetros Farmacocinéticos

En los fármacos en los que el efecto depende directamente de la concentración

alcanzada en la biofase y en los que esta concentración esta en equilibrio con la

concentración plasmática, es posible establecer una relación entre el curso temporal

de las concentraciones plasmáticas y los efectos terapéuticos. Se utilizan diversos

parámetros farmacocinéticos para determinar el efecto de los fármacos:

1. Concentración Mínima Eficaz (CME): aquella por encima de la cual se observa el efecto

terapéutico.

2. Concentración Mínima Toxica (CMT): aquella por encima de la cual se observan efectos

tóxicos. El índice terapéutico consiste en el cociente entre la CMT y la CME, mientras mayor

sea este índice terapéutico, mas fácil es conseguir efectos terapéuticos sin generarse efectos

tóxicos.

3. Periodo de Latencia (PL): es el tiempo que transcurre desde la administración del fármaco

hasta el comienzo del efecto farmacológico, o sea hasta que alcanza la concentración mínima

eficaz (CME).

4. Intensidad del efecto (IE): para algunos fármacos se relaciona con la concentración máxima

que se alcanza, pero la concentración en los tejidos puede variar debido a la unión a la

proteínas plasmáticas, flujo sanguíneo regional o la afinidad del fármaco por los receptores.

5. Duración de la acción: es el tiempo transcurrido entre el momento en el que se alcanza el

CME y el momento en que desciende por debajo de esta.

Parámetros Farmacocinéticos

Concentración Mínima Eficaz (CME) - Concentración Mínima Toxica (CMT) - Periodo de Latencia (PL) - Intensidad del efecto

(IE) - Duración de la acción o tiempo eficaz (TE) – Tiempo cuando se alcanza la Concentración Máxima (Tmax) –

Concentración Máxima (Cmax)

Absorción. Definición y Características

La absorción comprende los procesos de liberación del fármaco de su forma

farmacéutica, su disolución, la entrada de los fármacos en el organismo desde el

lugar de administración, los mecanismos de transporte y la eliminación

presistémica.

El conocimiento de las características de absorción de un fármaco es útil para

seleccionar la vía de administración y la forma farmacéutica óptima, conocer las

repercusiones que pueden tener sobre la respuesta terapéutica, la existencia de

factores que alteran la velocidad de absorción o la cantidad absorbida.

La absorción de un fármaco depende de diversas características:

- Características fisicoquímicas del fármaco

- Características de la preparación farmacéutica

- Características del lugar de absorción

- Eliminación presistémica y fenómeno del “primer paso hepático”

Mecanismos de pasaje de membranas

Todos los procesos farmacocinéticos de absorción, distribución y eliminación

requieren el pasaje de las moléculas del fármaco a través de las membranas

biológicas formadas por una doble capa de lípidos en la que se intercalan proteínas.

Las moléculas de pequeño tamaño atraviesan las membranas por difusión pasiva,

por difusión facilitada o por transporte activo. Las moléculas de gran tamaño lo

hacen por procesos de pinocitosis y exocitosis.

La velocidad de difusión a través de la bicapa lipídica depende del tamaño de la

molécula, de su liposolubilidad y de su grado de ionización:

- las moléculas pequeñas y no polares son las que difunden con mayor rapidez

- las moléculas polares sin carga eléctrica difunden con rapidez si son pequeñas y con lentitud si

son mayores

- las moléculas ionizadas, por pequeñas que sean, no atraviesan la barrera lipídica

Mecanismos de pasaje de membranas

Las moléculas que pasan dificultosamente a través de la bicapa lipídica utilizan

proteínas específicas que actúan como canales o como sistemas transportadores:

- los canales dejan pasar moléculas de un tamaño y una carga determinadas a favor

de un gradiente electroquímico

- las proteínas transportadoras fijan la molécula y la transfieren a través de la

membrana

Cuando el transporte es a favor del gradiente electroquímico, no requiere energía

(ATP) y se denomina difusión facilitada; cuando se realiza contra un gradiente

electroquímico, consume energía y se denomina transporte activo.

Mecanismos de pasaje de membranas

• El pasaje de los fármacos a través de membranas biológicas puedeefectuarse por diferentes mecanismos:

- Difusión simple

- Difusión facilitada

- Transporte de pares iónicos

- Transporte sodio dependiente

- Transporte activo

- Ultrafiltración

- Endocitosis

Mecanismos de pasaje a través de membranas

Difusión Simple: Es la movilización, sin consumo de ATP ni utilización demecanismos de transporte, de las moléculas de una droga desde el sitio de mayoral de menor concentración, a través de los lípidos de la membrana. Es elmecanismo por el cual la inmensa mayoría de las drogas atraviesan las membranascelulares.

Difusión Facilitada: Es un proceso por el cual las sustancias prácticamenteinsolubles en lípidos se unen a una estructura de la membrana denominadaportador o carrier, el complejo droga-portador difunde de acuerdo a las leyes dela difusión simple. A este mecanismo se lo denomina difusión facilitada.

Las características más importantes de la difusión facilitada son:

-Saturabilidad. Existe una velocidad máxima de pasaje de membrana, correspondiente a la ocupación por la droga de la totalidad de los portadores.

-Selectividad. Los portadores son selectivos para moléculas de determinadas características.-Competición. 2 drogas pueden competir al utilizar el mismo portador.-Reversibilidad. La unión droga-portador es reversible.-Bidireccionalidad. La fusión facilitada se realiza siempre a favor de un gradiente deconcentración. El sentido de la misma depende exclusivamente de dicho gradiente y esindependiente del mecanismo transportador (portador).

Mecanismos de pasaje a través de membranas

Ultrafiltración: Algunas barreras epiteliales, como el glomérulo renal y los capilarestisulares (con excepción del SNC), tienen poros intercelulares, a través de los cualespueden pasar casi todas las drogas, excepto las macromoléculas. Cuando hay ungradiente de presión hidrostática entre ambos lados de la membrana, el agua sedesplaza a favor de ese gradiente y, con el agua, pasan todos los solutos cuyotamaño sea inferior al de los poros, manteniendo constante su concentración en elagua que arrastra. A este proceso se lo llama ultrafiltración.

Difusión a través de poros: Es el pasaje por difusión de una droga a través poros.Se diferencia de la ultrafiltración en que no hay movimiento de agua, aunque enmuchos capilares los procesos de ultrafiltración y difusión pueden estar asociados.La difusión a través de poros es el principal fenómeno que ocurre durante lahemodiálisis.

Transporte Na+ Dependiente: Es un transporte contra gradiente de una droga,que utiliza un portador y cuya fuente de energía es el gradiente de sodio entreambos lados de la membrana. Cuando la droga y el sodio se transportan en elmismo sentido se habla de cotransporte; si lo hacen en sentido contrario decontratransporte.

Difusión simple

La difusión simple es el mecanismo de transporte de fármacos más

frecuente. La mayor parte de los fármacos tienen un tamaño pequeño-

mediano que permite su pasaje a través de las membranas por difusión a

favor de un gradiente de concentración cuando no están ionizados.

La velocidad del pasaje de las drogas, según la Ley de Fick, será mayor

cuanto mayor sea el gradiente de concentración del fármaco, cuando el

tamaño de la molécula sea menor y su liposolubilidad sea mayor. A su vez,

la liposolubilidad depende del grado de ionización: la forma ionizada

difunde en forma dificultosa a través de la membrana plasmática, mientras

que la forma no ionizada difundirá fácilmente hasta que se equilibre la

concentración de la droga a ambos lados de la membrana.

Factores determinantes de la Difusión Simple

a) LiposolubilidadManteniendo constantes las otras variables, la velocidad de difusión simple es directamente proporcional ala liposolubilidad de la droga.

Para medir la liposolubilidad, se coloca una droga en una mezcla de un solvente no polar y un solventepolar. Se dejan separar las 2 fases y se mide la concentración de la droga en cada una de ellas. El cocientede ambas concentraciones se denomina Coeficiente de Partición lípido/agua.

Cuanto más alto es el coeficiente de partición, más liposoluble es el fármaco.

b) Tamaño molecularManteniendo constantes las otras variables, la velocidad de difusión es inversamente proporcional altamaño molecular: las moléculas de bajo peso molecular (moléculas pequeñas) difunden másrápidamente que las de mayor tamaño.

c) Ionización molecularLa mayoría de las drogas son ácidos o bases débiles, pudiendo presentarse en parte ionizadas y en parte no. Las moléculas ionizadas (polares) se caracterizan por ser más hidrosolubles, mientras que las no ionizadas son más liposolubles.

La fracción no ionizada de los fármacos determinan la velocidad de pasaje de una droga a través de las membranas: manteniendo constantes las otras variables, cuanto mayor es la fracción no ionizada, mayor es la velocidad de pasaje de un fármaco a través de una membrana.

Para calcular la fracción no ionizada de una droga se necesita conocer:

- Si la droga es un ácido o una base

- pKa de la droga: valor de pH en el cual una droga presenta un el 50% de sus moléculas ionizadas y el otro 50% en estado no ionizado.

- pH del medio orgánico

Ionización molecular

Un ácido débil aumentará el número de sus moléculas no ionizadas a medida que el

pH del medio tiende a incrementar la acidez, es decir sea inferior a su pKa y por el

contrario ese ácido débil aumentará la proporción de moléculas ionizadas a medida

que el pH del medio sea superior a su pKa. Lo contrario ocurre con una base débil.

El pH de la solución en la que está disuelta la droga tiene gran importancia para los

procesos de absorción. Por eso los ácidos débiles se absorben bien en el estómago,

donde el pH es ácido, y las bases se absorben mejor en el intestino donde el pH es

alcalino.

Atrapamiento Iónico

Cuando existe una diferencia de pH entre un lado y otro de una membrana

plasmática, cualquier sustancia ácida o básica, cuyas moléculas no ionizadas

difundan a través de la misma, alcanzará estados estacionarios con distinta

concentración en cada compartimiento líquido.

Se denomina atrapamiento iónico al estado estacionario en el cual las

concentraciones de las drogas no ionizadas son iguales a ambos lados de la

membrana plasmática, y además la droga alcanzará mayor concentración total en el

compartimiento en el que haya mayor fracción ionizada.

Absorción de drogas

• Se dice que una molécula de droga llega a la circulación sistémica,cuando llega a las venas pulmonares. Al conjunto de elementos ubicadosentre el sitio de absorción y las venas pulmonares, se lo denominacompartimiento presistémico. En el compartimiento presistémico, cadamolécula de droga puede o no ser extraída, acumulada, biotransformaday/o excretada, por lo que no necesariamente toda la droga absorbidallega a la circulación general.

• Se denomina absorción al pasaje de una droga desde un compartimientoen comunicación con el exterior a la sangre del compartimientopresistémico.

• De la dosis administrada de una droga en una superficie en contacto con elexterior, una cierta cantidad puede ser inactivada antes de la absorción. Sehabla de inactivación local. La droga que llega a la circulación general sedenomina droga biodisponible.

Distribución. Definición

La distribución de los fármacos permite su acceso a los órganos en los que debe

actuar, los órganos que los van a eliminar y además, condiciona las concentraciones

que alcanzan en cada tejido. La distribución está en el centro de todos los procesos

farmacocinéticos.

A la droga disuelta en el agua del plasma se la denomina droga libre a diferencia

de la droga unida a proteínas o células sanguíneas. La droga libre en plasma pasa a

líquido intersticial y luego, pasa o no a las células, pudiendo acumularse en algunas

de ellas. El pasaje al líquido intersticial se efectúa a través de poros, pero en algunos

tejidos existen barreras de características especiales (SNC, placenta, testículos). Cabe

destacar que la droga libre es la responsable de generar los efectos

terapéuticos.

Se distinguen dos fases en el proceso de distribución. Una fase inicial en donde

esta involucrado el gasto cardiaco y el flujo sanguíneo regional. El corazón, hígado,

riñones, encéfalo y otros órganos con riego vascular abundante reciben gran parte

del fármaco en los primeros minutos después de absorberse. Una vez que se

alcanza el equilibrio en las concentraciones del fármaco en los principales órganos,

comienza la segunda fase de la distribución que se encuentra limitada por el flujo

sanguíneo e incluye una mayor fracción de masa corporal.

Distribución de fármacos

El fármaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a los tejidos a favor del

gradiente de concentración. Este pasaje de la droga depende de las características

del fármaco (tamaño de la molécula, liposolubilidad y grado de ionización), de su

grado de unión a las proteínas plasmáticas, del flujo sanguíneo del órgano, de la luz

capilar y de las características del endotelio capilar.

Un fármaco muy liposoluble accederá más fácilmente a los órganos muy irrigados,

como el cerebro, el corazón, el hígado o los riñones, más despacio en el músculo e

ingresará con mayor lentitud a la grasa y otros tejidos poco irrigados, como las

válvulas cardíacas.

Cuando la concentración plasmática disminuye, el fármaco pasa de nuevo de los

tejidos a los capilares a favor del gradiente de concentración.

Unión a proteínas

Cuando una droga entra al compartimiento plasmático, interacciona con lasproteínas plasmáticas. La unión droga-proteína puede ser lábil y reversible (lamayor parte de las drogas) o irreversible (agentes alquilantes). Existen fenómenosde competición entre 2 drogas que se unen a la misma proteína, teniendodiferentes consecuencias clínicas.

La fracción de droga unida a proteína es muy variable, pudiendo ser desde casinula hasta prácticamente el 100% según la droga y su concentración. Generalmente,el porcentaje de unión a proteína tiene importancia clínica cuando es mayor del80%.

Existen proteínas específicas para algunas drogas que son sustancias propias delorganismo (por ejemplo, transcortina para los glucocorticoides, transferrina para elhierro).

Las drogas ácidas y neutras se unen fundamentalmente a la albúmina.

Las drogas básicas se unen a la albúmina, a las α1-glicoproteínas ácidas y a otrasproteínas; la unión a las glicoproteínas es de alta afinidad pero de menor capacidadque la unión a albúmina. Debido a la alta afinidad por las α1-glicoproteínas ácidas,una droga básica puede saturarlas a concentraciones muy bajas (incluso,subterapéuticas) y, a concentraciones más altas, se encuentra la mayor parte de ladroga unida a albúmina (debido a su mayor capacidad).

Unión a proteínas

Albumina

Glicoproteína Acida

Básicas

Proteínas

Acidas

Unión a proteínas

• Del total de las moléculas de la droga, la fracción plasmática que se une a la

proteína depende de la concentración plasmática de la droga, el numero y su

afinidad por los sitios de unión de las proteínas plasmáticas.

• La unión de un fármaco a las proteínas plasmáticas limita su concentración en los

tejidos y en el sitio de acción ya que solamente la droga libre puede estar en

equilibrio en ambos lados de la membranas plasmáticas. La unión a proteínas

limita la filtración glomerular. Sin embrago, no se encuentra limitada la secreción

tubular renal ni la biotransformación de las drogas.

Distribución de fármacos

La mayoría de los fármacos tienen la capacidad de fijarse a determinados tejidos en

los que alcanzan concentraciones más altas que en el resto del organismo, aunque

estén poco irrigados, como es el caso la acumulación de los fármacos liposolubles

en la grasa, las tetraciclinas en el hueso o la griseofulvina en la piel. Otros tejidos

donde se pueden acumular las drogas pueden ser el tejido conectivo, dientes,

líquidos oftálmicos, musculo estriado, corazón.

Un fármaco acumulado en un tejido particular puede generar un deposito o

reservorio que prolonga su acción en ese tejido o un sitio distante cuando es

llevado a través de la circulación.

Redistribución

Suponiendo que se administra un fármaco muy liposoluble por víaintravenosa a un individuo en reposo, la droga, en primer lugar, sediluirá en la sangre e irá distribuyéndose, pero no llega rápidamentea un estado estacionario porque

- inicialmente, alcanza mayores niveles en los órganos con mayorflujo sanguíneo absoluto (por ejemplo: cerebro, riñón, pulmón) queen los de menor flujo (por ejemplo: celular subcutáneo).- a medida que pasa el tiempo, tenderá a aproximarse a un estadoestacionario pasando desde los tejidos mencionados al plasma y, delplasma, a otros tejidos. A este proceso se lo llama redistribución.

La redistribución de una droga puede significar el fin de su efectoterapéutico (por ejemplo: Tiopental). El concepto de redistribuciónes aplicable, también, a drogas administradas por vía bucal (porejemplo: benzodiazepinas.

Biotransformación de drogas

Se denomina biotransformación o metabolismo a la modificación de unamolécula por medio de una reacción química catalizada por enzimas.

Las características lipofílicas que facilitan el pasaje de los fármacos a través de lasmembranas plasmáticas y su posterior acceso al sitio de acción, obstaculiza sueliminación del organismo. La excreción de la droga intacta (sin modificaciones) porvía renal interviene poco en la eliminación de la mayoría de los medicamentosporque al ser lipofílico son filtrados por el glomérulo y reabsorbido a nivel tubular.Por eso mismo, la biotransformación de los fármacos en metabolitos inactivos ymas hidrofílicos para poder ser eliminados del cuerpo.

La mayor parte de los fármacos se metabolizan en el organismo humano ametabolitos, que pueden ser activos o inactivos. La velocidad con que se metabolizacada fármaco, la variedad de sus metabolitos y su concentración dependen delpatrón metabólico genéticamente establecido en cada individuo y de la influenciade numerosos factores fisiológicos, patológicos y iatrogénicos. De hecho, lasdiferencias en el metabolismo de los fármacos es el factor que más contribuye aque dosis iguales den lugar a niveles plasmáticos distintos en diferentes individuos.

Biotransformación de drogas

Las principales reacciones de biotransformación de drogas se clasifican según sean defuncionalización (Fase I) o de biosíntesis (Fase II). Las reacciones de fase I introducen o exponen ungrupo funcional del fármaco original, generando la perdida de la actividad farmacológica. Lasreacciones de fase II culminan con la formación de un enlace covalente entre un grupo funcional en elcompuesto original y el ácido glucurónido, sulfatos, aminoácidos o acetato generando compuestosaltamente polares, inactivos y que son excretados rápidamente por orina y heces.

Reacciones de Fase 1 (No Sintéticas)

• Oxidorreducción

• Hidrólisis

Reacciones de Fase 2 (Sintéticas)

• Conjugación con Ácido Glucurónido

• Conjugación con Glicina

• Conjugación con Ácido Acético

El hígado es el órgano más importante de biotransformación de fármacos. La mayor parte de los

fármacos que se eliminan por biotransformación, son metabolizados en este órgano. El riñón es un

órgano importante para la biotransformación de drogas peptídicas (interferones, gonadotrofinas,

insulina, etc.), para la activación metabólica de la vitamina D y en la inactivación o activación

metabólicas de fármacos. La mucosa intestinal, el pulmón, la piel, las bacterias intestinales, las

neuronas, son otros sitios importantes para la biotransformación de ciertas drogas.

Biotransformación de drogas

• Generalmente, las reacciones de biotransformación generan metabolitos inactivosmas polares, que son fácilmente excretables del organismo. Sin embargo, enocasiones se generan metabolitos con una actividad biológica mas potente o conpropiedades toxicas.

• Los metabolitos son más polares, más hidrosolubles y menos liposolubles que ladroga original, facilitando la eliminación de estos metabolitos del cuerpo.Frecuentemente, los metabolitos son inactivos o mucho menos activos que la drogaoriginal.

• Las prodrogas son drogas inactivas que pueden activarse y sus metabolitos ser losactivos. Las prodrogas se caracterizan por ser inactivas si se aplican localmente o InVitro, si no está presente el sistema enzimático activador. Esto se conoce comoactivación metabólica o bioactivación. El hígado, la mucosa intestinal y el plasmason sitios importantes de activación de prodrogas.

• Un metabolito de una droga puede ser menos efectivo pero más tóxico que ladroga madre (la inducción enzimática puede resultar en un aumento de la toxicidadde la droga). Ejemplo: el pretratamiento con Fenobarbital aumenta la conversión deMeperidina (opiáceo) en Normeperidina, menos activa y más tóxica.

Biotransformación de drogas

Metabolismo Microsomal

• El metabolismo microsomal de drogas incluye los procesos catalizados por lasmonooxigenasas de función mixta y la UDP-glucuroniltransferasa. Estas enzimas selocalizan en la fracción microsómica, que corresponde a las membranas queconforman el retículo endoplásmico liso: por lo tanto, para llegar hasta estasmembranas e interactuar con el sistema de monooxigenasas, los fármacos debenser lipofílicos.

• Su función fisiológica es el metabolismo de sustancias xenobióticas y endógenascomo bilirrubina y hormonas. Este sistema es el más utilizado en el metabolismo defármacos, tanto por la variedad de reacciones oxidativas a que da lugar como por elnúmero de fármacos que lo utilizan.

• Aproximadamente, el 60% de los fármacos son metabolizados a través de estesistema enzimático.

• Las enzimas que intervienen son oxigenasas que se encuentran adosadas a laestructura membranosa del retículo. Utilizan una molécula de O2, pero sóloemplean un átomo para la oxidación del sustrato (por ello se denominanmonooxigenasas), mientras que el otro se reduce para formar agua (por ello sedesignan oxidasas mixtas).

Citocromos P-450

• Con el término citocromo P-450 se denomina a un grupo de hemoproteínas queforman un complejo que absorbe la luz a 450 NM cuando se combinan conmonóxido de carbono. Las diversas formas de citocromo P-450 se encuentranampliamente representadas en la naturaleza.

• En su mayor parte son monooxigenasas. Se han clasificado en familias, subfamiliasy formas individuales de acuerdo a su homología secuencial.

• La mayoría de los procesos metabólicos de los fármacos utilizan sólo unas pocasformas de citocromo P-450. CYP3A4 es la más importante (50%), seguida por CYP2D6 (20%), CYP2C9 y CYP2C19 (15%). El metabolismo restante es debido a CYP2E1CYP2A6, CYP1A2 y otras enzimas del citocromo P450.

• Todas estas enzimas son inducibles excepto CYP2D6. Es útil conocer la formarequerida por un determinado fármaco para prever la influencia de otroscompuestos sobre su metabolismo. Por ejemplo, si una droga es metabolizada porCYP3A4, su metabolismo puede ser incrementado por barbitúricos y dexametasonae inhibido por macrólidos, anticipando de este modo la existencia de interaccionescon repercusión clínica.

Biotransformación de drogas

Inducción enzimática: es el aumento de la concentración de las enzimas

biotransformadoras, lo cual incrementa la velocidad de reacción enzimática. El

aumento de concentración puede ser debido al aumento de la síntesis o a la

disminución de la degradación de las enzimas.

Represión enzimática: Es la disminución de la velocidad de reacción enzimática

debido a la disminución de la concentración de enzima.

Estimulación enzimática: La estimulación enzimática es el incremento de la

velocidad de reacción enzimática sin aumentar la concentración enzimática.

Inhibición enzimática: es la consecuencia de la inhibición efectuada por los

fármacos sobre la actividad enzimática.

Biotransformación de drogas Inductores e inhibidores enzimáticos

A continuación se listan las sustancias inductoras e inhibidoras del citocromo P-450

Excreción de fármacos. Conceptos

La excreción es uno de los mecanismos por los que se eliminan del organismo los

fármacos y sus metabolitos (excreción renal y biliar) sin que se modifique mas que

su estructura química.

Los fármacos o sus metabolitos son eliminados del organismo mediante dos

mecanismos fundamentales: eliminación hepática (el fármaco es metabolizado en

el hígado y excretado por las vías biliares) y excreción renal (los medicamentos

pueden ser retirados de la circulación por filtración glomerular o secreción tubular

activa o reabsorción tubular pasiva).

Los fármacos se eliminan del organismo, ya sea en forma inalterada (moléculas de la

fracción libre) o modificados como metabolitos inactivos o activos. Los órganos

eliminan con mayor eficiencia los compuestos polares (hidrofílicos) que aquellas

sustancias no polares con mayor liposolubilidad. Por lo tanto, los fármacos

liposolubles no se eliminan con rapidez hasta ser metabolizados a compuestos mas

polares.

Los fármacos se excretan, por orden decreciente de importancia, por la vía urinaria,

vía biliar-entérica, sudor, saliva, leche y epitelios descamados.

Excreción renal de drogas

La es la vía más importante de excreción de los fármacos, siendo

particularmente relevante cuando se eliminan en forma exclusiva por esta

vía, en forma inalterada (moléculas de la fracción libre) o como metabolitos

activos.

El nefrón es el principal sistema de excreción de las drogas. La excreción es

el resultado de la combinación de los procesos de ultrafiltración,

reabsorción y secreción tubular. Además, se llevan a cabo procesos

metabólicos y de acumulación.

Filtración glomerular - Glomérulo Renal

En el glomérulo se produce la ultrafiltración del plasma. La filtraciónglomerular se produce en los capilares del glomérulo renal, que poseenabundantes poros intercelulares por donde pasan todas las moléculas,excepto las de gran tamaño y las unidas a las proteínas plasmáticas. Comoconsecuencia, la filtración aumenta cuando disminuye la unión de losfármacos a las proteínas plasmáticas.

El glomérulo renal solamente filtra las moléculas de droga libre en plasma,sin que se produzca disociación del complejo droga-proteína. Como elpeso molecular de la mayoría de las drogas es inferior a 6.000 Kd, eltamaño molecular no constituye una barrera para la filtración.

Cuando una droga se excreta por filtración glomerular en forma exclusiva,su clearance renal no es disminuido por la administración concomitante debloqueantes competitivos de la secreción tubular.

Secreción tubular

La secreción tubular es el pasaje de la droga desde el plasma a

la luz tubular, a través del epitelio del túbulo.

La secreción tubular puede ser activa o pasiva. El transporte

activo utiliza proteínas transportadoras de sustancias

endógenas. Hay un sistema de transporte activo para aniones

orgánicos (penicilina, probenecid, salicilatos o ácido úrico) que

pueden competir entre sí y otro para cationes orgánicos que

compiten igualmente entre sí. La secreción pasiva se realiza en

la parte más proximal del túbulo renal a favor de un gradiente

de concentración. El segmento 2 del túbulo proximal es el

principal sitio de secreción tubular.

Reabsorción tubular

Se habla de reabsorción cuando una droga biodisponible pasa a un

compartimiento de excreción (túbulo renal, colon) y es nuevamente

absorbida desde él. Una molécula reabsorbida puede o no volver a la

circulación sistémica.

La reabsorción tubular se produce principalmente por difusión simple

cuando la reabsorción de agua en el túbulo proximal aumenta la

concentración de fármaco en su luz, invirtiendo el gradiente de

concentración. La reabsorción tubular es pH dependiente.

La reabsorción pasiva depende de la liposolubilidad del fármaco y, por lo

tanto, del pH de la orina que condiciona el grado de ionización. La

alcalinización de la orina aumenta la eliminación de ácidos débiles, como

barbitúricos o salicilatos, mientras que la acidificación de la orina favorece

la eliminación de bases débiles, como las anfetaminas o quinidina.

PH urinario y excreción de drogas

La mayor parte de los fármacos se reabsorbe por difusión simple.

Tanto el túbulo proximal como el distal tienen la capacidad de modificar elpH urinario; como consecuencia, pueden variar la fracción no ionizada, lareabsorción y la excreción de las drogas.

• Si se alcaliniza la orina, aumenta la excreción de ácidos (por ejemplo: barbitúricos,salicilatos), porque aumenta su fracción ionizada, por lo que disminuye sureabsorción tubular y se incrementa la droga eliminada.

• Si se acidifica la orina, disminuye la reabsorción de bases (por ejemplo: anfetaminas,cocaína) ya que incrementa la fracción ionizada y su consecuente eliminación.

La efectividad de las modificaciones del pH urinario en el tratamiento delas intoxicaciones medicamentosas depende del pKa y la liposolubilidad dela droga.

Excreción renal de drogas

A nivel del túbulo renal pueden desarrollarse dos procesos

adicionales de excreción de fármacos: acumulación y

biotransformación de drogas.

La cantidad final de fármaco excretado se puede calcular

como:

FE= (FG+FST) – (FRT+FAT+FBT)

FE= fármaco excretado

FG= fármaco filtrado

FST= fármaco secretado por el túbulo proximal

FRT= fármaco reabsorbido

FAT= fármaco acumulado en las células tubulares

FBT= fármaco retenido y degradado por las células tubulares

¡¡Gracias por su atención!!

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