Farmacocinetica 3

BIOFARMACIA

Dra. María Nella Gai H

[email protected]

Asignatura de Biofarmacia y Farmacocinética

Departamento de Ciencias y Tecnología Farmacéuticas

Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas

Universidad de Chile

¿Cómo se administra un fármaco?

En una forma farmacéutica

Fase farmacocinética

Fase Farmacéutica

Desde el sitio de administración al sitio de

acción

Fármaco

disponible

para la

absorción

Fármaco

disponible

para la

acción

Fase farmacodinámica Efecto farmacológico

(terapéutico/tóxico)

INGRESO DE FÁRMACO AL ORGANISMOINGRESO DE FÁRMACO AL ORGANISMO

DIRECTODIRECTOIntravascular (i.v., i.a.)Intravascular (i.v., i.a.)

INDIRECTO Extravascular (absorción: paso desde el sitio

de administración a la circulación general) (p.o.,i.m., rectal, i.p., t.d.)

Forma farmacéutica

Si se pone una dosis de fármaco dentro de la circulación, toda la dosis está disponible para ejercer efecto (100% biodisponible)

Si se pone una dosis de fármaco fuera de la circulación (ej: oral), tiene que alcanzar la circulación para ejercer efecto y en ese paso puede perderse una parte: lo que llega a la circulación es lo que está biodisponible.

Alcanzar la circulación

¿De qué factores depende?

De la f.f: tiene que entregar la dosis en forma eficiente, disolverse en el medio biológico en que se encuentra y absorberse (pasar desde el sitio de administración a la circulación general).

De características propias del fármaco De características propias del sitio de

administración

FARMACOCINÉTICA Estudia el curso en el tiempo de un

medicamento introducido a un organismo vivo (cinética de absorción, distribución, metabolismo y excreción ADME) mediante el uso de modelos matemáticos que permiten describir los procesos.

FARMACODINAMIA

Estudia los procesos involucrados en la interacción fármaco-receptor y los eventos posteriores que concluyen en la acción farmacológica del medicamento.

BIOFARMACIA

Estudio de los factores físico-químicos que influencian la biodisponibilidad de un fármaco en el hombre y el empleo de esta información para optimizar la actividad farmacológica o terapéutica de los preparados farmacéuticos.

BIODISPONIBILIDAD

CFR: velocidad y cuantía con las cuales una sustancia activa o radical activo es absorbido desde una forma farmacéutica y queda disponible en el sitio de acción.

APHA: medida de la velocidad y de la cantidad de medicamento administrado en una forma farmacéutica que llega a la circulación general.

BIODISPONIBILIDAD

OMS y NORMA CHILENA : velocidad y cantidad de la disponibilidad de un principio activo desde una forma farmacéutica, determinadas a través de su curva de concentración versus tiempo en la circulación sistémica o mediante su excreción en orina.

CARACTERÍSTICAS FISIOLÓGICAS DEL TRACTO GASTROINTESTINAL Y SU INFLUENCIA EN LA ABSORCIÓN DE MEDICAMENTOS

1.- MECANISMOS DE ABSORCIÓN

Difusión simple Difusión facilitada Transporte activo Filtración o Transporte convectivo (poros) Pinocitosis Transporte por pares iónicos

Localización de los mecanismos de absorción

a.- Estómago: difusión, filtración o transporte convectivo, transporte activo.

b.- Intestino delgado: difusión, difusión facilitada, transporte convectivo, transporte activo, pinocitosis, transporte por pares iónicos.

c.- Colon: difusión pasiva, transporte convectivo

d.- Recto: difusión pasiva, transporte convectivo, transporte por pares iónicos.

2.- CARACTERÍSTICAS DE LOS DIFERENTES SEGMENTOS DEL TRACTO GASTROINTESTINAL Segmento Longitud

(cm) Area (m2)

pH (prom)

Enzimas y otros

Vol/día de secreción

Boca 15-20 0,07 6,4 ptialina maltasa mucina

500-1000

Esófago 25 0,02 5,6 mucina Estómago 20 0,11 1,5 pepsina

lipasa HCl

2000-3000

Duodeno 25 0,09 6,9 bilis (B) tripsina amilasa lipasa peptidasa HCO3-

250-1100: B 300-1500: jugo pan-creático

Yeyuno 300 60 6,9 amilasa maltasa lactasa sucrasa peptidasa

3000 mL de fluido intestinal

Ileon 300 60 7,6 lipasa nucleasa peptidasa

Ciego 10-30 0,05 8,0 Colon 150 0,25 8,0 Recto 15-19 0,015 8,0

FACTORES FISICO-QUIMICOS QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN DE MEDICAMENTOS

a.- Solubilidad en lípidos: a mayor lipofilicidad de la molécula, más rápida la absorción (mayor permeabilidad)

b.- Constante de disociación

c.- pH en el sitio de absorción

Teoría de partición por pH: la fracción no ionizada es la que mejor se absorbe

FACTORES FISICO-QUIMICOS QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN DE MEDICAMENTOS (cont)

Ácido: pKa -pH = log (fu/fi)

Base: pKa - pH = log (fi/fu)

Causas de las desviaciones de la teoría de partición por pH:

- absorción de la forma ionizada (transporte por pares iónicos)

- capa acuosa fija sobre la superficie de la mucosa - pH del microclima a nivel de la membrana celular

pH/pKa Fármacos ácidos

pKa – pH = log (fu/fi)Ejemplo 1: AAS pKa 3,5

A) pH 1,5 (estómago en ayunas)3.5 – 1.5 = 2 = log (fu/fi)100 no ionizada/1 ionizadaB) pH 2.5 (estómago con alimentos)3.5 – 2.5 = 1 = log (fu/fi)10 no ionizada/ 1 ionizada

C) pH 2.5 (estómago con alimentos)

3.5 – 2.5 = 0 = log (fu/fi)

1 no ionizada/1 ionizada

D) pH 6.5 (pasa al duodeno)

3.5 – 6.5 = -3 = log (fu/fi)


pH/pKa Fármacos ácidospKa – pH = log (fu/fi)Ejemplo 2: Fenitoína pKa 8.5

A) pH 1,5 (estómago en ayunas)8.5 – 1.5 = 7 = log (fu/fi)10 millones no ionizada/1 ionizadaB) pH 3.5 (estómago con alimentos)8.5 – 3.5 = 5 = log (fu/fi)100.000 no ionizadas/ 1 ionizada

C) pH 6.5 (pasa al duodeno)

8.5 – 6.5 = 2 = log (fu/fi)


D) pH 8 (colon)

8.5 – 8 = 0.5 = log (fu/fi)


pKa y pH

Fármacos ácidosAcidos muy débiles (pKa>8) – como fenitoína, teofilina, glutetimida- se encuentran en forma no ionizada a lo largo de todo el tracto gastrointestinal

Acidos débiles (pKa entre 2,5 y 7,5): su absorción es muy sensible a los cambios de pH en el medio gastrointestinal

Acidos furtes (pKa <2) se encuentran ionizados a lo largo de todo el tracto gastrointestinal y son pobremente absorbidos

pKa y pH Fármacos básicospKa – pH = log (fi/fu)

Ejemplo 1: Nitrazepam pKa 3

A) pH 1.5 (estómago en ayunas)

3 – 1.5 =1.5 = log (fi/fu)

30 partes ionizada/1 no ionizada

B) pH 3 (estómago con alimentos)

3 – 3 = 0 = log (fi/fu)

1 ionizada/1 no ionizada

C) pH 6 (pasa al duodeno)

3 – 6 = 3 = log (fi/fu)

1 ionizada/ 1000 no ionizada

D) pH 8 (colon)

3 – 8 = -5 = log (fi/fu)

1 ionizada/ 100.000 no ionizada

pKa – pH = log (fi/fu)

Ejemplo 2: Procainamida pKa 9.5

A) pH 1.5 (estómago en ayunas)

9.5 – 1.5 = 8 = log (fi/fu)

100 millones ionizada /1 no ionizada

B) pH 3 ( estómago con alimentos)

9.5 – 3 = 6.5 = log (fi/fu)

3 millones ionizada/1 no ionizada

C) pH 6 (pasa al duodeno)

9.5 – 6 = 3.5 = log (fi/fu)


D) pH 8 (colon)

9.5 – 8 =1.5 = log (fi/fu)


pKa y pH

Fármacos BásicosBases débiles (pKa <5) son escasamente absorbidas desde el estómago y están en forma no ionizada en el intestino

Bases fuertes (pKa entre 5 y 11): su absorción es muy sensible a los cambios de pH en el medio gastrointestinal

Bases muy fuertes (pKa >11) se encuentran ionizadas a lo largo de todo el tracto gastrointestinal y son pobremente absorbidas

BIOEQUIVALENCIA CFR: la ausencia de una diferencia

significativa en la velocidad y cuantía en la cual el ingrediente o radical activo de un equivalente farmacéutico o alternativa farmacéutica queda disponible en el sitio de acción, cuando se administra en la misma dosis molar bajo condiciones semejantes en un estudio de diseño apropiado.

Producto farmacéutico (drug product)

Se refiere a una forma farmacéutica terminada (ej. comprimido, cápsula, solución), que contiene el principio activo, generalmente pero no necesariamente, en asociación con ingredientes inactivos.

Equivalentes Equivalentes farmacéuticosfarmacéuticos

FDA: Producto farmacéutico que contiene idéntica cantidad deidénticos principios activos (misma sal o mismo éster del mismo radical terapéutico) en la misma forma farmacéutica, pero no necesariamente con los mismos excipientes. Debe cumplir con todas las normas de farmacopeas o aplicación de otros estándares como identidad, potencia, calidad y pureza y, cuando proceda, uniformidad de contenido, tiempo de desintegración y/o de disolución.

Equivalentes Equivalentes farmacéuticosfarmacéuticos

OMS: Dos productos son equivalentes farmacéuticos si contienenla misma cantidad del mismo principio activo en la mismaforma farmacéutica; si cumplen los mismos estándares ocomparables y si son para administrarse por la misma ruta. Sin embargo, la equivalencia farmacéutica no implica necesa-riamente equivalencia terapéutica ya que las diferencias en los excipientes y/o los procesos de manufactura pueden llevar a diferencias en el comportamiento de los productos.

Alternativa farmacéutica Producto farmacéutico que contiene el

mismo radical activo, o su precursor, pero no necesariamente en la misma cantidad o forma farmacéutica, o como la misma sal o éster.

Cada producto cumple individualmente con todas las normas de farmacopeas o aplicación de otros estándares como identidad, potencia, calidad y pureza y, cuando proceda, uniformidad de contenido, tiempo de desintegración y/o de disolución.

Equivalentes farmacéuticos

Fármaco: Nitrendipino

Tensofar (Pharma Investi): comp 20 mg

Nitensum (Tecnofarma): comp. 20 mg

Nitrendipino (Andrómaco): comp 20 mg

Misma forma farmacéutica (comprimido), mismo fármaco (nitrendipino), misma dosis (20 mg), misma vía (oral)

Alternativas farmacéuticas

Fármaco: Amoxicilina

Amobiotic (Lab. Chile) compr. 750 mg y compr.500 mg

Amoval (Saval) compr 1 gramo

Amoxicilina (Bestpharma) cáps 500 mg

Diferente f.f. (Compr y cápsulas), diferente dosis (500, 750 y 1000 mg)

Productos bioequivalentes CFR: son equivalentes o alternativas

farmacéuticas que no presentan diferencia significativa en la cuantía y velocidad de absorción cuando se administran en la misma dosis molar en un estudio de diseño apropiado.

Cuando existe una diferencia intencional en la velocidad de absorción (productos de liberación controlada), pueden considerarse bioequivalentes si no hay diferencias en la cantidad absorbida y el producto está convenientemente rotulado.

Productos farmacéuticos bioequivalentes

Norma chilena : dos productos farmacéuticos se considerarán bioequivalentes si son equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas cuyas velocidades y cantidades de absorción no muestran una diferencia significativa, cuando son administrados en la misma dosis molar, bajo similares condiciones experimentales, ya sea en dosis simple o en dosis múltiple.

Productos farmacéuticos bioequivalentes

Norma chilena (cont): algunos equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas pueden ser equivalentes en su cantidad de absorción pero no en su velocidad de absorción y aún pueden ser considerados bioequivalentes, porque tales diferencias en la velocidad de absorción son intencionales y están señaladas en el rotulado, no son esenciales para alcanzar la concentración de fármaco efectiva en el cuerpo en uso crónico, y son consideradas insignificantes desde el punto de vista médico para el producto farmacéutico en particular.

Requerimiento de bioequivalencia

Significa una exigencia impuesta por un organismo regulador (ISP ó FDA por ejemplo) para una prueba in vitro y/o in vivo, la cual debe ser satisfecha como una condición de marketing.

BIODISPONIBILIDAD

Define la calidad de un producto Se refiere a la eficiencia de una forma

farmacéutica o sistema terapéutico Surge con la administración extravascular de

medicamentos Se refiere a la velocidad y cantidad absorbida

de la sustancia activa administrada, en donde la absorción se entiende como el conjunto de procesos que ocurren entre el sitio de administración y el sitio donde se mide el medicamento

Bioequivalencia Tiene implícito un concepto de tipo legal Existe una referencia contra la cual se

debe comparar un producto. Producto de referencia habitualmente es el

Producto farmacéutico innovador: el que primero fue autorizado para ser comercializado, normalmente como fármaco patentado, sobre la base de antecedentes completos de seguridad, calidad y eficacia, de acuerdo a los requisitos pertinentes.

Un producto puede no ser bioequivalente respecto a la referencia porque:

presenta una menor biodisponibilidad (problema: fracaso terapéutico)

presenta una mayor biodisponibilidad (problema: seguridad en el uso)

presenta una alta variabilidad (problema: fracaso terapéutico y seguridad en el uso

¿Por qué son importantes los estudios de BE?

Para asegurar intercambiabilidad El producto nuevo hace uso del

conocimiento generado por el producto innovador, el que ha pasado por diferentes fases de estudio, para garantizar eficacia y seguridad

Si tienen la misma BD, se puede tener una certeza razonable de que tendrán eficacia y seguridad comparables

Estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia: CFR

Un estudio “in vivo” en humanos Un estudio “in vivo” en animales, que se ha

correlacionado con datos “in vivo” en humanos Un estudio “in vivo” en animales, que no se ha

correlacionado con datos “in vivo” en humanos Un estudio “in vitro”, que se ha correlacionado

con datos “in vivo” en humanos Un estudio “in vitro”, que no se ha

correlacionado con datos “in vivo” en humanos

Estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia: Norma chilena

Un estudio “in vivo” en humanos, donde se determine concentración de medicamento o metabolito en plasma, suero o sangre.Un estudio “in vitro” que haya sido correlacionado y sea predictivo de BD “in vivo” en humanos.Un estudio “in vivo” en humanos, donde se determine concentración de medicamento o metabolito en orina.

Estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia: Norma chilena (cont)

Un estudio “in vivo” en humanos, donde se mida un efecto farmacológico agudo apropiado, siempre que este efecto pueda medirse con suficiente exactitud, sensibilidad y precisión.Estudios clínicos bien controlados en seres humanos, que establezcan la efectividad y seguridad de los productos farmacéuticos.Un ensayo de disolución “in vitro” que asegure la BD “in vivo” en humanos.Cualquier otro procedimiento, que sea considerado técnicamente adecuado por el ISP, para establecer equivalencia terapéutica.

Criterios para establecer requerimientos de Bioequivalencia

Evidencia de juicios clínicos y observaciones en pacientes de que estos productos no proporcionan efectos terapéuticos comparables

Evidencia de estudios de bioequivalenciaque indiquen que tales productos no son bioequivalentes

Evidencia de que los fármacos presentan un margen terapéutico estrecho

Cuando la falta de bioequivalencia puede tener un efecto adverso serio en tratamiento o prevención de una enfermedad

Evidencia físico – química que:

- El fármaco tiene baja solubilidad en agua o que la disolución en el estómago es crítica para la absorción

- La velocidad de disolución es baja

- Tamaño de partícula o superficie específica del fármaco es crítica en la biodisponibilidad

- Cuando existen polimorfos, solvatos, complejos y cualquier modificación cristalina de baja solubilidad

- Alta relación excipiente /fármaco (>5)

- Excipientes que pueden interferir en la absorción

Evidencias farmacocinéticas que:

- Principio activo o su precursor es absorbido en algún sitio localizado

- Grado de absorción del fármaco o su precursor es bajo

- Metabolismo rápido del fármaco en la pared intestinal o en el hígado durante el proceso de absorción- El fármaco es rápidamente metabolizado o excretado, de modo que se necesita rápida disolución y absorción para obtener un efecto terapéutico- El fármaco es inestable en porciones específicas del tracto GI y requiere recubrimientos o tratamientos especiales para asegurar su absorción- El fármaco presenta una cinética dosis dependiente en o cerca del rango terapéutico

¿Cómo se hacen los estudios de BE?

Estudios en seres humanos (in vivo)Sólo cuando se cumplen ciertas

condiciones muy especiales, pueden hacerse in vitro

Métodos para documentar

BD y BE

Estudios farmacocinéticos. Estudios farmacodinámicos. Estudios clínicos comparativos. Estudios in vitro.

Orden de precedencia para hacer estudios de BD o BE

Estudio farmacocinético en sangre total, plasma o suero (in vivo), o un estudio in vitro previamente correlacionado con un estudio in vivo, o un estudio in vivo en animales correlacionado con datos de BD en humanos.

Estudio farmacocinético en que se mide la excreción urinaria en función del tiempo.

Orden de precedencia para hacer estudios de BD o BE

Un estudio in vivo en humanos en el que se mide un efecto farmacológico agudo en función del tiempo (útil cuando no se pretende un efecto sistémico.

Un ensayo clínico bien controlado. Una prueba in vitro aceptable por la

autoridades sanitarias que asegure BD.

Conclusión:

La primera alternativa para hacer un estudio de BD o BE es un estudio farmacocinético.

¿Cómo se hace?

Condiciones experimentales Sujetos

participantes:

Humanos sanos. Humanos enfermos:

excepcional Animales: excepcional

Selección de los sujetos:

Características antropométricas

Estado de salud Hábitos alimenticios y

sociales Características

síquicas

El trabajo con humanos debe cumplir con:

Los sujetos deben ser efectivamente voluntarios

Seguir las normas internacionales de experimentación en humanos

Estudio debe ser sometido a un Comité de Ética

Los sujetos deben firmar un consentimiento informado

Consentimiento informado debe incluir:

Toda la información acerca del medicamento

Todas las molestias e inconvenientes que puede experimentar el sujeto

Número de muestras y volumen de sangre a extraer

Profesionales a cargo del estudio Responsabilidades legales Posibilidad de retirarse del estudio cuando

quiera y sin explicar sus razones

Condiciones experimentales Líquido biológico Sangre: total, plasma,

suero. Orina

Molécula a analizar Fármaco original Metabolito

Tipo de BD a determinar

Absoluta: referencia es la administración i.v.

Relativa: puede ser BE

Modalidad de administración (Condiciones experimentales)

Dosis única Ventajas: rápida obtención de

muestras cómoda para el

voluntario segura Desventajas: analíticas (sensibilidad) tiempo largo de

obtención de muestras

Dosis múltiple Ventajas: analíticas menor tiempo de

obtención de muestras Desventajas: tiempo largo para

alcanzar el E.E (SS) probables reacciones

adversas.

Condiciones experimentales Dosis a

administrar: la misma cuando es posible. Si no, corregir algunos parámetros

Horario de administración: el mismo

Alimentación: rigurosamente controlada

Período de depuración (“wash out”): 7 a 10 vidas medias

Condiciones experimentales

11.- Número de muestras:

12 a 15, que permitan calcular en forma experimental a lo menos 85% de ABC

Parte ascendente de la curva: 4 a 5

Alrededor del máximo: 4 a 5

Parte descendente: 4 a 5 Ultimo punto: 1/5 a 1/10

de la Cmax

Condiciones experimentales

12.- Número de sujetos

Mientras mayor es la variabilidad farmacocinética, se requiere un mayor número de sujetos para probar, o no probar, BD y BE.

Metodología analítica

Generalmente cromatográfica (HPLC, GC, con diferentes detectores)

Debe demostrar: Selectividad Sensibilidad Precisión, exactitud Recuperación Linealidad Estabilidad

TIPOS DE ESTUDIOS

No replicadoPara la mayoría de las FF liberación inmediata

ReplicadoPara ff de liberación modificadaFármacos de alta variabilidad (CV >30% en la variabilidad intrasujeto), incluyendo ff de liberación rápida

Diseño experimental propiamente tal

Completamente cruzado

Cada sujeto sirve como su propio control

Disminuye la variabilidad intersujeto

Permite disminuir número de sujetos en los estudios

Ejemplo: 2x2, no replicado

Período 1 2 Grupo 1 E R 2 R E

R: referencia E: producto en estudio

Diseño experimental propiamente tal

Replicado: Período 1 2 3 4 Secuencia 1 E R E R 2 R E R E

Cantidad absorbida: sangre

F = ABCT . (Vd K)T DR

ABCR (Vd K)R DT

Si dosis y Cl iguales: F = ABCT

ABCR

Cantidad absorbida: orina

F = Xu T . fu T . D R

Xu R fu R D T

Si fu y las dosis son iguales: F = Xu T

Xu R

Cmax =

ka, TMR, TMA

tmax =

Fdosis e -Ktmax

Vd

= ln ka/K)/(ka-K)

MEDIDAS DE VELOCIDAD DE MEDIDAS DE VELOCIDAD DE ABSORCIÓNABSORCIÓN

Cmax ABC

MEDIDAS DE VELOCIDAD DE MEDIDAS DE VELOCIDAD DE ABSORCIÓNABSORCIÓN

DirectaConstante de velocidad de

absorción Perfil de absorción

IndirectaCmax y/o tmaxTMR y TMA(análisis de los momentos

estadísticos)

Desventajas de Cmax Poco sensible a los cambios en la

velocidad (ka). No es una medida pura de la velocidad

de absorción. Sensibilidad disminuye con vida media

larga. Pobremente definida cuando existen

múltiples máximos o un perfil aplanado.

Exposición

Las medidas de exposición pueden ser semejantes a las que se han usado habitualmente, pero el concepto de exposición redirige el pensamiento para enfocarlo en la forma de la curva de concentración plasmática versus tiempo.

Concepto de exposición

El objetivo general de un estudio de BE es asegurar que la exposición interna al medicamento es suficientemente similar en ambas formulaciones.La exposición puede tener 3 características:Exposición total al fármaco: ABC0t o ABC0

ABC0 para dosis múltipleExposición máxima: CmaxExposición temprana: importante cuando se necesita un inicio rápido de la acción.


Dos curvas de Cpl versus tiempo pueden tener las mismas ABC y Cmax y tener diferente exposición temprana.

¿Cómo se mide?ABC truncada en la mediana del tmax de la formulación de referencia.

Exposición total, máxima y temprana


¿Buena o mala? Depende: Si es un analgésico, se quieren obtener

altos valores de exposición temprana. Si se quiere evitar una acción excesiva, entonces a la inversa.

En estudios de BE: la misma que la referencia

Análisis estadístico Medidas en estudios de Bioequivalencia Velocidad: Cmax (exposición máxima) Cuantía: ABC (exposición total) Cmax y ABC, log transformados del producto en

estudio deben caer dentro del intervalo 80-125% utilizando un intervalo de confianza del 90%, equivalente al Two one-sided test

Tmax no se usa para adoptar decisiones por falta de un criterio estadístico apropiado. Analizar exposición temprana

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