Clase farmacocinetica

FARMACOCINÉTICA

• El fármaco se libera de la forma de dosificación y pasa al plasma, se distribuye por todo el organismo llega al lugar donde va a actuar y luego se transforma para ser eliminado.

• Se identifican como los procesos de• LIBERACIÓN• ABSORCIÓN• DISTRIBUCIÓN• METABOLISMO• EXCRECIÓN• Bajo las siglas de LADME

FARMACOCINÉTICA

• OBJETIVO: alcanzar y mantener la concentración plasmática del fármaco necesaria para conseguir el efecto terapéutico deseado sin llegar a producir efectos tóxicos teniendo en cuenta la variabilidad individual en la respuesta a la administración de un fármaco.

FARMACOCINÉTICA

La variabilidad de cada paciente en la respuesta al fármaco depende de factores:• Fisiológicos : edad, hábitos dietéticos, hábitos tóxicos

como fumar, alcoholismo y drogas, el periodo de gestación y la herencia genética

• Patologías: alteraciones renales, hepáticas, cardiacas, pulmonares, digestivas y hematológicas

• Iatrogénicos: causados por las interacciones medicamentosas durante el tratamiento con varios fármacos que pueden alterar la respuesta esperada

Transporte del fármaco a su lugar de acción

• Requiere el atravesar membranas formadas de doble capa lipídica ésta determina el paso de los fármacos.

• La membrana contiene pequeños poros que permite el paso de sustancias hidrosolubles de bajo peso molecular.

• Las moléculas pequeñas atraviesan las membranas por difusión pasiva o transporte activo

• Las moléculas grandes los hacen por procesos de pinocitosis y exocitosis

• El transporte es directamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentración de los lados de la membrana y al coeficiente de repartición lípido : agua y del propio fármaco.

• Cuanto mayor sea el cociente mayor mas grande será la concentración del medicamento en la membrana y mas rápida su difusión

• Una vez alcanzado el equilibrio estarán en concentraciones a ambos lados de la membrana

• Los componentes ionizados y las concentraciones en equilibrio dependerán de:– Las diferencias de pH – El estado de ionización de la molécula– El gradiente electroquímico del ion

• Casi todas las membranas son permeables al agua sea por difusión o por microporos.

• Casi todos los fármacos son ácidos o bases débiles que están en solución en forma ionizada o no ionizada.

• Las moléculas ionizadas no pueden penetrar por la membrana lipídica por su escasa liposolubilidad

• Por lo tanto la distribución de un fármaco depende de su pKa y del gradiente de pH entre los lados de la membrana

• El transporte activo se hace a través de las neuronas, plexo coroideo, células de los túbulos renales y hepatocitos

Tipos de Transporte del fármaco a su lugar de acción

• Difusión pasiva o facilitada• Transporte activo• Otros modelos de transporte:– Filtración– Difusión facilitada– Exocitosis– Endocitosis– Ionóforos– Fagocitosis por liposimas

Difusión facilitada

• Muchos fármacos atraviesa las membranas por un proceso de difusión simple.

• El grado de penetración es directamente proporcional a la diferencia entre las concentraciones presentes a cada lado de la membrana

• Las sustancias liposolubles se disuelven en el componente lipoideo de la membrana y las sustancias hidrosoluble de pequeño tamaño molecular a través de los poros

• La mayor parte de los fármacos son ácidos o bases débiles que en una solución se encuentra en dos formas:

• Ionizada o no ionizada• La fracción ionizada es hidrosoluble poco

liposoluble• La fracción no ionizada es liposoluble y se

difunde a través de la membrana celular.

• La ionización de los fármacos depende de dos factores:• De su pKa y su pH• pKa: constante de disociación• un ácido con valor de su pKa menor es un ácido fuerte• una base con un pKa bajo es una base débil, mientras si

es elevado su pKa es una base fuerte. • El pH y el pKa se relacionan en la ecuación de

Henderson-Hasselbach.• Cuando el valor del pKa y el pH coinciden el fármaco se

encuentra ionizado en un 50%.

Difusión simple

• La utilidad de la formula de Henderson-Hasselbach permite establecer su grado de ionización en una superficie absorbente especifica y determina la posibilidad de paso del fármaco por difusión simple según su grado de liposolubilidad.

• Para los ácidos débiles se aplica la formula• pKa= pH + log No I• I

• Pka = es la constante de disociación para ácidos y bases

• Ejemplo : grado de ionización de la aspirina en el medio gástrico

• pKa aspirina= 3.5• pKa gástrico= 1.5• pKa = pH + log No I• I

• pKa – pH = log No I• I• 3.5 – 1.5 = log 2 = 102 = 100 I• en este caso hay predominio de la forma

ionizada (liposoluble) en proporción de 100 partes solo 1 ionizada, lo cual asegura la fácil y rápida absorción a través de la mucosa gástrica.

Ecuación de Henderson -Hasselbalch

La relación entre el estado ionizado/no ionizado viene definido por el pH del medio, y su expresión matemática viene definida por la ecuación de Henderson - Hasselbalch.

Fármaco No ionizadopKa = pH + log ----------------------- ÁCIDOS Fármaco ionizado

Fármaco ionizadopKa = pH + log ----------------------- BASES Fármaco No ionizadoSiendo el pKa aquel pH en el que ambas fracciones (ionizadas/no

ionizadas) son iguales (50%).

Transporte activo

• Es en contra de un gradiente de concentración• Se requiere energía• Es un proceso saturable al ocupar todas los sitios de

fijación a proteínas transportadoras• Es observado en:– Túbulo renal– Tubo digestivo– Árbol biliar– El paso del LCR a la sangre– De la sangre a la glándula salival

Otras formas de transporte

• Filtración• Exocitosis• Endocitosis• Ionóforos• Fagocitosis por liposomas

Otros tipos de transporte

• Filtración: los fármacos pasan por los intersticio de los capilares a través de las hendiduras intercelulares que presentan la pared de algunos capilares, o de los capilares al túbulo proximal renal a través de las hendiduras existentes entre las células.

• Es el proceso de transporte mediado por portadores en que no hay incorporación o utilización de energía y el desplazamiento no se produce contra un gradiente de electroquímico.

Exocitosis

• Las vesículas intracelulares se fusionan con la membrana expulsando su contenido al exterior

Endocitosis

• Las vesículas extracelulares se fusionan con la membrana y depositan su contenido en el interior de la célula formando vesículas que contienen macro-moléculas.

Ionóforos

• Pequeñas moléculas que disuelven la capa lipídica de la membrana y la hacen más permeable

• Pueden ser transportadores móviles de iones y formadores de canales

Fagocitosis de liposomas

• Pueden favorecer el acceso de fármacos a través de una estructura formada por una o mas bicapas de fosfolípidos que contienen en su interior fármacos, hidrosolubles, liposolubles y macromoléculas que de esta forma consiguen acceder a las células con capacidad de atrapar liposomas.

Condiciones para que las moléculas puedan atravesar la barrera lipídica (el cuadro se lee cada columna hacia abajo)

Tamaño de la molécula

Pequeñas Grandes Pequeñas Grandes

Grado de ionización

No ionizada No ionizada +++Ionizada

+++Ionizada

Carga eléctrica No tiene No tiene +/- +/-

Polares/no polares

Polares Polares No polares No polares

Liposolubilidad Liposoluble Liposoluble No liposoluble No liposoluble

Atraviesa la barrera lipídica

Atraviesa Atraviesa No atraviesa No atraviesa

Atraviesa por Difusión rápida

Difusión lenta A favor del gradiente electroquímico (poros y canales)

Absorción de los fármacos

• Es el paso de un fármaco desde su lugar de administración hasta su llegada a plasma.

• Este proceso lo cumplen todas las vías excepto la vía intravenosa y en el caso de la vía inhalatoria no es necesario que pase a la sangre para hacer efecto

Biodisponibilidad de unfármaco

• es la proporción o fracción de fármaco que alcanza la circulación sanguínea sistémica desde los sitios de absorción.

• Fracción= Cantidad de fármaco que ingresa a la circulación sistémicaCantidad de fármaco administrada

Características para que un fármaco sea absorbido

• Característica Fisicoquímicas del fármaco• Forma farmacéutica del fármaco• Lugar de absorción del fármaco• Eliminación presistémica del fármaco• Efecto del primer paso

Característica Fisicoquímicas del fármaco

• El tamaño de la molécula• Liposolubilidad• Si es acido o alcalino y su pKa• Velocidad de absorción (difusión pasiva,

filtración y transporte activo)

Forma farmacéutica del fármaco

• Para que un fármaco sea absorbido tiene que ser disuelto

• Cada forma farmacéutica condiciona la velocidad con que el fármaco se libera, se disgrega y se disuelve

Lugar de absorción del fármaco

• Cuanto más contacto este el medicamento con la superficie de absorción mas cantidad se absorberá y se tienen en cuenta:– La superficie de absorción– El espesor de la mucosa– El flujo sanguíneo que mantiene el gradiente de

concentración– En la vía oral, el pH del medio, la movilidad intestinal y las

interacciones– En la vía subcutánea e intramuscular los espacios

intercelulares

Eliminación presistémica del fármaco

• Excepto en la vía intravenosa• Puede haber una absorción incompleta por

eliminación o destruido parte del fármaco administrado antes de llegar a la circulación sistémica.

• Puede ser eliminado por heces antes de ser asimilado

• Puede ser eliminado al interactuar con otro medicamento ejemplo: los antiácidos interfieren la absorción de digoxina, isoniacida, ciprofloxacina.

Efecto del primer paso

• Es la metabolización que sufre un fármaco que es absorbido en el tracto gastrointestinal, parte pasará a través de la vena gástrica derecha e izquierda a la vena porta y a través de ésta llegará el fármaco al hígado, donde será metabolizado antes de llegar a la circulación.

• Hay también efectos del primer paso pulmonar o tópico (parche transdérmico)

Ritmos biológicos

• Un hipolipemiante es mejor administrado cuando hay mayor síntesis de colesterol y ocurre por la noche.

• La ranitidina es mejor administrarlo antes de acostarse pues la secreción de ácido aumenta por la noche

• Las benzodiacepinas, neuroléptico o laxantes por la noche

• Corticoesteroides, y tiroxina por la mañana a esta hora hay mayor secreción fisiológica.

• Diuréticos por la mañana para que no interfiera con el desayuno.

Parámetros farmacocinéticos de absorción

Parámetro Concepto Utilidad clínica

Cmax Concentración máxima expresada en mg/ml

Clínicamente tiene poco valorNo tienen que asociarse a efecto máximoSuele ser proporcional a la dosis y sirve por tanto para establecer la proporcionalidad entre diferentes dosis

Tmax Momento en que alcanza la concentración máxima

No traduce ningún aspecto clínico de interésIndica el momento de aparición del efecto

Parámetros farmacocinéticos de absorción

Parámetro Concepto Utilidad clínica

ABC Área bajo la curva

Constituye la medida mas importante de la biodisponibilidad y relaciona las variaciones de la concentración plasmática de un fármaco en función del tiempoExpresa muy bien la cinética de absorción y cuantitativamente engloba los términos de velocidad de absorción y cantidad de fármaco que llega a la sangre.

Características temporales del efecto medicamentoso y su relación con la ventana terapéutica de una sola dosis.

Curva concentración plasmática-tiempo de un fármaco administrado en única dosis por vía oral. Cmax: concentración máxima. Tmax: tiempo al que alcanza la Cmax.

Kd: constante de distribución que se corresponde con la pendiente recta que define la fase de distribución. Ke: constante de eliminación que se corresponde con la pendiente de la recta que define la fase de eliminación. T1/2 vida media de eliminación. T1/2 =0.693/Ke. ABC: área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo.

Vida media (t1/2) o Semivida de eliminación

• Se define como el tiempo que tarda en disminuir la cantidad de un fármaco a la mitad de su valor inicial.

• Se ha excretado el 50% de la concentración .

Vida media (t1/2) o Semivida de eliminación

• Utilidad: • Si se conoce la vida media se puede estimar el

tiempo en que va a ser eliminado del organismo

• Después de cuatro vidas medias se ha eliminado prácticamente el 94% del fármaco

• Se relaciona con la duración de la acción de un fármaco y puede ser una guía para determinar el intervalo de administración del mismo.

Disminución de la concentración de un fármaco

Concentración plasmática (μg/ml)Vía de administración endovenosa

Tiempo después de la concentración inicial en horas

Número de vidas medias transcurridas

Fármaco eliminado (%)

100 0 - 0

50 4 1 50

25 8 2 75

12.5 12 3 87.5

6.250 16 4 93.75

3.125 20 5 96.875

Compartimientos

• El organismo está compuesto por múltiples compartimiento, donde los fármacos se distribuyen y alcanzan determinada concentración.

• Un compartimiento es una fracción de material biológico en que se supone que un fármaco se distribuye en forma uniforme, posee una concentración idéntica y presenta las mismas propiedades cinéticas

compartimientos

• La mayoría de los fármacos se agrupan en dos modelos compartimentales:

• Monocompartimental• Bicompartimental

Modelo Monocompartimental

• Tras una administración intravenosa rápida o en bolo, los fármacos se distribuyen en forma instantánea en un volumen que es similar al del agua plasmática, intersticial e intracelular y que se corresponde orgánicamente con el de los tejidos bien irrigados (corazón, pulmón, hígado y riñón)

• Las concentraciones del fármaco en este compartimiento son idénticas a las de la sangre.

• Este compartimiento se le denomina central y su volumen se corresponde al llamado volumen de distribución

• La eliminación del fármaco se realiza desde este compartimiento central a determinada velocidad ( constante de eliminación.

• Cuando las concentraciones frente al tiempo se expresan en escala semilogarítmicas se observa que la disminución genera una caída que se ajusta en línea recta

• Si el fármaco se administra por una vía lenta, la entrada en el compartimiento central dependerá de la velocidad de absorción (constante de absorción)

Modelo Bicompartimental

• Tras la administración intravenosa en bolo, el fármaco se distribuye de inmediato a un compartimiento central bien irrigado, pero las concentraciones disminuyen rápidamente.

• Parece que el fármaco está pasando o distribuyéndose a otro lugar, a un compartimiento distinto al que se denomina periférico y que está formando por tejido menos irrigados y puede ejercer funciones de deposito

• Llega el momento en que alcanza el equilibrio entre ambos.

• El compartimiento periférico cede fármaco a medida que se elimina desde el compartimiento central.

• Cuando las concentraciones frente al tiempo se expresan en escala semi-logarítmicas se observan dos líneas rectas

• La primera tienen una pendiente elevada y corresponde al proceso de distribución( cuya velocidad es la constante de distribución)

• La segunda pendiente corresponde a los procesos de eliminación (cuya velocidad es la constante de eliminación

• Si la administración es lenta también influirá la constante de absorción igual que en el monocompartimental

A: modelo monocompartimental y B: modelo bicompartimental

DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS

• Una vez que el fármaco se absorbe puede ser distribuido en los líquidos intersticial y celular.

• Los órganos más vascularizadas son los que más gran parte de los fármacos (corazón, hígado, riñones) y llega en los primeros minutos

• Llega del medicamento a músculos, piel y grasa es mas lenta, por lo que necesita el transcurso de minutos u horas para alcanzar el equilibrio en los tejidos

Factores que modifican la distribución

• Velocidad de distribución• Liposolubilidad• Unión a proteínas• pH• Distribución de fármacos en el SNC• Volumen de distribución

Velocidad de distribución

• La difusión en el compartimiento intersticial es rápido, debido a su permeabilidad de las membranas capilares endoteliales excepto en el cerebro.

Volumen de distribución

• Es una constante de proporcionalidad • Es la cantidad total de un fármaco en el

organismo en un momento dado con la concentración plasmática, dependiendo de su unión a proteínas y a tejidos

• El volumen de distribución será tanto menor al volumen real cuanto mayor sea su unión a proteínas del plasma (digoxina)

Volumen de distribución

• Considerando un hombre de 70kg el volumen de distribución de los fármacos puede corresponder al agua plasmática (3 litros), al agua extracelular (15 litros) que incluye el agua intersticial (12 litros, o al agua corporal total (42 litros)

Liposolubilidad

• Los fármacos no liposolubles penetran poco por las membranas y muestran carencias en su distribución, como consecuencia llegan con poco volumen a sus sitios de acción

Unión a proteínas plasmáticas

• La albumina se une a los fármacos ácidos y la glucoproteína α 1-ácida con los fármacos básicos.

• Un fármaco que se une de manera extensa tiene más limitado el acceso a los sitios de acción estos se metabolizan y se eliminan con lentitud.

• El fármaco libre es activo y el que no se une a proteínas no es activo farmacológicamente

• La forma unida a proteínas actúa como reservorio de forma que cuando disminuye el fármaco libre se libera el fármaco unido a proteínas

• Un fármaco que se une fuertemente a proteínas puede desplazar a uno que ya esta unido a las proteínas y aumentar la fracción libre, y aumenta el efecto farmacológico así como las reacciones adversas.

• Ejemplo: los anticoagulantes orales aumenta el riesgo de hemorragias en presencia de analgésicos que se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas

• Los fármacos pueden acumularse en los tejidos en concentraciones mayores de lo que cabría esperar debido a los gradientes de pH o por la unión a constituyentes intracelulares o reparto de lípidos

• El fármaco acumulado en el tejido puede ser un reservorio que prolongue su acción en ese tejido o un sitio distante como el tiopental i.v. anestésico fuertemente liposoluble.

• La diferencia de pH entre los líquidos intra y extracelular es pequeña, por lo cual sólo puede ocasionar un gradiente de concentración pequeños para ambos lados de la membrana plasmática

• Las bases débiles apenas si se concentran a nivel intracelular a diferencias de los ácidos que solo es un poco menor a nivel intracelular que el extracelular.

• En el caso de que el pH extracelular disminuya, incrementa la concentración de la fracción intracelular, disminuyendo la de los fármacos básicos

Alka Seltzer• es un producto del laboratorio Bayer que proporcionaría alivio

sintomático de las molestias gástricas ocasionales relacionadas con hiperacidez (acidez de estómago, ardores).

• Historia • La historia de Alka Seltzer es una historia de ventas: la composición

fue desarrollada por parte de los Laboratorios Miles en Estados Unidos.

• En 1928 Alka Seltzer demostró por primera vez su eficacia en una epidemia de gripe.

• A partir de los años 1931 Alka Seltzer se vendió en más y más mercados.

• A finales de los años 70 Bayer compró Miles Laboratorios y la marca Alka Seltzer.

Alka Seltzer• Ingredientes • Cada comprimido efervescente contiene una combinación de aspirina (

ácido acetilsalicílico), ácido cítrico, y bicarbonato sódico c.s.p.……… 2081,8 mg

• Química de su efervescencia • Aunque importante para los efectos del medicamento, la aspirina no

contribuye a la acción efervescente del Alka-Seltzer; dicha efervescencia es producida por el bicarbonato sódico y el ácido cítrico reaccionando para formar citrato sódico y gas dióxido de carbono.

• C6H8O7(aq) + 3NaHCO3(aq) → 3H2O(l) + 3CO2(g) + Na3C6H5O7(aq) • ácido cítrico + bicarbonato sódico → agua + dióxido de carbono + citrato de sodio

• Obtenido de "http://es.wikipedia.org/wiki/Alka_Seltzer"

Distribución de fármacos en el SNC

• No todos los medicamentos atraviesan la barrera hemato encefálica y llegan al liquido cefalorraquídeo

• Las células endoteliales del tejido encefálico difiere por no tener poros intercelulares ni vesículas pinociticas

• El flujo de sangre es el único factor limitante para que los fármacos muy liposolubles penetren al SNC

Relaciones farmacocinéticas fundamentales en la administración repetida de medicamentos

Metabolismo

• Es el conjunto de reacciones químicas que realiza el organismo sobre sustancias endógenas, contaminantes ambientales y fármacos

• El organismo transforma los fármacos en metabolitos

• Los metabolitos son sustancias más polares que el producto inicial facilitando su eliminación renal

• Hay fármacos polares que no se metabolizan y se eliminan tal como han sido administrados

Metabolismo

• Con un fármacos y el metabolismo pueden ocurrir :• Que el fármaco pierda su actividad farmacológica• Que al metabolizarse se produzca un metabolito

activo con la misma actividad del original o con otra diferente

• El puede convertir en un metabolito tóxico.• Existen sustancias sin actividad farmacológica se

llaman profarmacos y luego se forma un metabolito activo.

Procesos de metabolización

• Se divide en dos fases:• Fase I: consiste en formar una molécula mas

polar para su fácil eliminación• Fase II: es la formación de un enlace covalente

entre el fármaco y un compuesto endógeno.

• Ocurre en el retículo endoplásmico del hígado o fracción microsomal en el citosol, en las mitocondrias, en membrana celular y nuclear y en lisosomas

• En el retículo endoplásmico del hígado y de otros órganos existe un sistema enzimático oxido reductor conocido como citocromo P450 (sistema microsomal oxidativo de función mixta o monooxigenasas)

• Los citocromo P450 están formados por dos tipos de proteínas unas tiene función oxidasa y la otras reductasa.

• La oxígenasa es una proteína que en estado reducido presenta una longitud de onda de 450 nm. Por eso su nombre

• Actualmente se conoce que es un sistema del citocromo P450 constituyen 30 familias y divididas en varias subfamilias y más de 100 isoformas y genéricamente se les da el prefijo CYP.

• Las familias CYPs más abundantes en el hígado son:

• CYP3A, CYP2C, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6• CYP3A4/5 son los responsables de metabolizar

a más del 50% de los medicamentos que comúnmente se utilizan en la práctica clínica.

Ubicación de la CYP en las celular

Fracción de los medicamentos que son metabolizados por las principales enzimas de la fase 1 y 2

Fase I

• Se producen diferentes tipos de reacciones:• Oxidación• Reducción• Hidrólisis

Fases I

Oxidación: es la mas frecuente ,participa la fracción microsomal.

• Es esta reacción se utiliza O2, un átomo de oxígeno se une al fármaco y otro forma agua.

• ejemplo: pasa del alopurinol a oxipurinolol

Fase I

Reducción: son menos frecuentes que la oxidativa

• Se lleva a cabo en la fracción microsomal hepática, en otros tejidos y en las bacterias intestinales

• Las enzimas que participan son las reductasas • Se pierde una molécula de O2

Fase I

Hidrólisis: pueden ser reacciones espontáneas o mediadas por hidrolasas que se encuentran distribuidas por plasma y tejidos

• Se rompen los enlaces de los fármacos• Estas reacciones son rápidas y llevan a la

inactivación de los compuestos por poco tiempo

Fase II

Conjugación• Tienen lugar en diferentes tejidos del organismo• Estas reacciones consisten en la unión de una

porción del fármaco con sustancias endógenas como :– Acido glucourónico– Sulfato – Glutatión– Acetato– Metilo

Fase II

Conjugación• Se hacen a través de enzimas se les

denominan transferasas como la glucononiltransferasas, o metiltransferasas , acetiltransferasas, sulfotransferasas

Metabolismo de la carbamacepina por medio del CYP y la hidrolasa de epóxido microsomica

Inductores del metabolismo

• Son fármacos o contaminantes ambientales que aumenta la actividad metabólica de la fracción microsomal

• Las monoaminooxidasas y las transferasas son enzimas cuya síntesis es inductible hace que aumenta la concentración de la enzima en el medio

• Esta alteración se produce por la alteración en la transcripción de las enzimas

• Ejemplo: barbitúricos y rifampicina

Consecuencias de la inducción: • Cuando un fármaco tienen una vía metabólica

inducida se observa:• Si el metabolito es inactivo ocurre una

disminución de la actividad farmacológica• Si el metabolito es activo ocurre un aumento

de la actividad farmacológica pudiendo llegar a concentraciones tóxicas

Inhibidor• Es la sustancia que produce una reducción del

metabolismo de un fármaco, dos fármacos compiten por una vía metabólica, uno de ellos no será metabolizado, aumentando su concentración, pudiendo llegar a niveles tóxicos

Factores que modifican el metabolismo

• Edad• Sexo• Nutrición• Gestación• Factores genéticos• Vías de administración, dosis y unión a

proteínas• Factores patológicos

Edad:• El feto tienen la capacidad del metabolismo disminuido,

aumenta a medida que se desarrolla• El recién nacido alcanza los niveles metabólicos de los adultos

a los ocho semanas.• En recién nacidos hay déficit de transferasa y no se metaboliza

el cloranfenicol produciendo el síndrome del niño gris distensión abdominal, colapso vasomotor y cianosis

• El anciano tiene disminuida la dotación enzimática del hígado y el flujo sanguíneo hepático es menor es igual a menor metabolismo del fármaco, incremento de la vida media y elevado riesgo de toxicidad

Sexo:• No tienen valor práctico• Las hormonas masculinas tienen actividad

metabólica inductora de la antipirina• Los anticonceptivos orales inhiben el

metabolismo de este medicamento.

Nutrición:• Las dietas pobres en calcio, potasio y ácido

ascórbico y proteínas producen una inhibición del sistema microsomal, disminuye su metabolismo y aumenta la sensibilidad a los fármacos.

Gestación: • La progesterona inhibe el metabolismo de

algunas enzimas microsomales por ello hay aumento de sensibilidad a los fármacos.

Factores genéticos:• Puede haber diferencias de una persona a otra por

ejemplo en observan acetiladores lentos o rápidos• La acetilación es una reacción de reducción• Mediante este proceso se metaboliza diferentes fármacos• Se observa en los acetiladores lentos una mayor eficacia

de este medicamento pero hay mayor peligro de toxicidad

• En los acetiladores rápidos la eficacia del fármaco es menor

Vía de administración• Por vía oral un fármaco sufre mayor proceso

de metabolización que por la vía parenteral debido a la circulación entero hepática.

• En la vía parenteral no hay tanta biotransformación se elimina por vía porta y llega menos fármaco al hígado

Dosis de administración• Según la dosis administrada puede variar la vía

metabólica dando lugar a diferentes metabolitos

Unión a proteínas:• Cuanto mayor es la unión a proteínas menor

es la velocidad de biotransformación.

Factores patológicos:• La insuficiencia hepática y el cáncer hepático

producen inhibición de la metabolización• La liberación anormal de glucocorticoides son

inductores de la biosíntesis de proteínas

Eliminación

• Consiste en la salida del fármaco del interior al exterior del organismo, ya sea de forma inalterada o de metabolito

• Las vías son:– Renal– Biliar

• Otros:– Pulmonar– Salivar– Leche materna– Sudor

Eliminación

• Excreción renal• Es la vía mas importante de excreción y se

observan tres procesos importantes:– Filtración glomerular– Secreción tubular– Reabsorción tubular

Aclaramiento o depuración

• Es el volumen de plasma que por su paso por el riñón libera fármaco por unidad de tiempo

• Este valor nos indica el estado de los procesos de filtración, reabsorción y excreción.

• El valor de la velocidad de filtración glomerular es el volumen de plasma filtrado por el glomérulo en la unidad de tiempo ml/min.

• La creatinina se elimina por filtración glomerular por eso se convierte en un índice de filtración glomerular.

• Para determinar la depuración de creatinina, parte del valor de la creatinina en sangre.

• Hombres: depuración de creatinina = (140-edad) (peso ideal en kg)/ 72 (creatinina en sangre en mg/dL)

• Mujeres: depuración de creatinina = (140-edad) (peso ideal en kg)/ 85 (creatinina en sangre en mg/dL)

Eliminación

Filtración glomerular: se filtra el 20% de la cantidad de fármaco.

• Todos los fármacos atraviesan membranas permeables del glomérulo por filtración a favor del gradiente siempre y cuando no esté unido a proteína y el peso molecular sea inferior a 69,000 Dalton

• La velocidad de paso depende de la concentración de fármaco libre en plasma

• La fenilbutazona se une un 98% a proteínas y tienen una concentrado de filtración glomerular de un 2% (el aclaramiento es muy bajo)

Eliminación

Secreción tubular: • El 80% del fármaco pasa a capilares tubulares de los

túbulos proximales• El fármaco atraviesa las membranas tubulares por

difusión pasiva o por transporte activo• Hay dos sistemas transportadores:

– Sustancias ácidas (ácido úrico)– Sustancias básicas (penicilina)

• Se transportan las Moléculas contra gradiente químico y se eliminan fármacos aunque estén unido a proteínas

Eliminación

Secreción tubular: • Son sistemas saturables y que pueden competir dos

fármacos por el mismo transportador produciendo el desplazamiento de uno de ellos y aumentando la concentración

• Ejemplo:• Probenecid tienen mayor afinidad por el

transportador iónico (sustancia básica) desplaza a la penicilina y por tanto aumenta la concentración en plasma de ésta.

Eliminación

Reabsorción tubular:• Se realiza en el túbulo distal• El fármaco puede volver a la circulación por difusión pasiva

si no esta ionizado y si es liposoluble o por transporte activo.

• El pH influye en la reabsorción de los fármacos• Si se aumenta el pH de lo orina (con bicarbonato por

ejemplo) aumenta la excreción de fármacos ácidos como los barbitúricos, la aspirina

• Si disminuye el pH de la orina aumenta la excreción de fármaco básico como la anfetamina

• La creatinina se elimina por filtración glomerular por eso se convierte en un índice de filtración glomerular.

• Para determinar la depuración de creatinina, parte del valor de la creatinina en sangre.

• Hombres: depuración de creatinina = (140-edad) (peso ideal en kg)/ 72 (creatinina en sangre en mg/dL)

• Mujeres: depuración de creatinina = (140-edad) (peso ideal en kg)/ 85 (creatinina en sangre en mg/dL)

Aumento del intervalo de dosificación.

Este método es la más útil cuando se perciben fármacos de semivida larga.En los enfermos normales el intervalo de dosis suele ser igual o menor a la vida media del fármaco empleado. Sin embargo, el intervalo de administración de fármacos que se eliminan completamente por el riñón, en los enfermos que tengan insuficiencia renal se calcula mediante la siguiente forma:Intervalo dosis en Insuficiencia Renal =

intervalo normal x CLcr fisiológicaCL cr del paciente

Clcr = aclaramiento de creatinina. El aclaramiento de creatinina fisiológico se considera en todos los casos de 120 mL/minuto.

Si la sustancia en cuestión se elimina en parte activa también por otra vía (hecho bastante normal) hay que introducir un factor de corrección en el que se tiene en cuenta la fracción que se elimina por el riñón, quedando la fórmula de la siguiente forma:

f = fracción de fármaco que se es eliminada normalmente en forma activa por el riñón (el máximo es 1 y si un fármaco se elimina en un 60% por el riñón, su f será de 0.6)

veamos un ejemplo: supongamos una sustancia que se excreta normalmente en un 60% por el riñón y se suele administrar cada 6 horas, para un paciente con un aclaramiento de creatinina de 10 mL/minuto se hará el siguiente cálculo:

Excreción biliar

• Los fármacos que utilizan esta vía tienen un elevado peso molecular:

• Puede estar conjugado con ácido glucouronico y se acumula en la bilis, se libera en el intestino y se hidroliza quedando libre y nuevamente vuelve a la circulación sanguínea entrando por la circulación entero hepática

• Esto alarga la vida de un fármaco (morfina, cloranfenicol)

Otras vías de Excreción

• Pulmonar: elimina anestésicos volátiles (dimetilsulfurano) mentol,

• Secreciones bronquiales yoduros• El alcohol es inspirado para lo cual se utiliza la

medición de la alcoholemia • Excreción por leche materna: se eliminan poca

cantidad de fármaco pero suficiente para el lactante

• La leche materna tienen un pH ácido los fármacos con carácter básico se ionizan y no vuelven a la circulación

• Se concentran los liposolubles• Ej. La morfina pasa la leche produciendo en el

lactante un síndrome de dependencia.• Excreción salivar: el fármaco eliminado por esta vía

es reabsorbido en el tubo digestivo• Se puede usar para control de niveles de fármaco

(monitorización)

• Excreción cutánea: se detectan metales pesados como ser arsénico, yoduros, bromuros

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