Farmacocinetica 1

Innovaciones y Calidad en

Medicamentos

Rubén F. IannantuonoMédico Especialista en Farmacología

1ra. Cátedra de Farmacología. Fac. de Medicina. UBAComité Independiente de Etica para Ensayos en Farmacología Clínica.Fundación de Estudios Faramcológicos y de Medicamentos (FEFyM)

B i o e q u i v a l e n c i a B i o e q u i v a l e n c i a

B i o s i m i l a r i d a dB i o s i m i l a r i d a d

I n t e r c a m b i a b i l i d a dI n t e r c a m b i a b i l i d a d

CurarCurar

Mejorar la adherencia al tratamientoMejorar la adherencia al tratamiento

Mejorar la seguridadMejorar la seguridad

Prolongar la vidaProlongar la vida

Mejorar la calidad de vidaMejorar la calidad de vida

Innovación farmacológica

Innovaciones y Calidad en Innovaciones y Calidad en

MedicamentosMedicamentos

Iannantuono – Abril de 2008

FarmacognosiaOrigen, caracteres, estructura y composición química de las drogas crudas.

Farmacoeconomía

Análisis del impacto económico de los medicamentos

sobre el sistema de salud




Dificultad para hallar verdaderamente nuevos

medicamentos

Desarrollos más costosos

Precios elevados

Inaccesibilidad a sectores importantes de la

sociedad

Impacto económico considerable en los

sistemas de salud




¿Qué es un medicamento?

Concepto

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

Biosimilaridad

Intercambiabilidad y farmacoeconomía

Tendencias




Del descubrimiento

Al prospecto




Descubrimientode nuevo fármaco

Toxicidad agudaToxicidad subagudaToxicidad crónicaEstudios especiales:

MutagénesisCarcinogénesis

Embriotoxicidad

FARMACOCINETICAFARMACODINAMIA

2 a 5 años

FARMACOLOGIAPRECLINICA

TOXICIDAD

FASE I FASE II FASE III FASE IV

Poblaciónenferma

APROBACION y COMERCIALIZACION

DE UN NUEVO MEDICAMENTO

6 a 12 años

FARMACOLOGIA CLINICAFARMACOLOGIA CLINICA

EFICACIA Y SEGURIDADEFICACIA Y SEGURIDAD




¿Qué es un ¿Qué es un

medicamento?medicamento?



Eritropoyetina

O

C O

CH O H2

CH 3

O H

OM et ilprednisona

HO

C O

CH O H2

F

O H

O H

O

T r iamcinolona

HO

C O

CH O H2

O H

O

Prednisolona

HO

F

C O

CH O H2

CH o F3

CH 3

R

O H

O

O

N

N1 9

21

6

5

4

3

32

2

16 16

17 1711

Pr incipales modifi caciones químicaspresent es en los der ivados sint ét icos

F o C l

S R

o

si tios de es ter ific ación

1 d eriv ad os

Si e l á to moes O los

c o mp ue sto sse lla m a n

a c e tonid a s

N o O

AD

C O

CH C l2

O H

OClobetasol

HO

F

CH 3

F

HO

C O

CH O H2

F

CH 3

O H

O

Difl orasona

F

HO

C O

CH C l2

O

CH 3

CH 3

H alcinonida

O

O

HO

C O

CH O H2

O

CH 3

Budesonida

O

OHO

C O

CH O2

O

CH 3

CH 3

Defl azacor t

O

O

N

HO

C O

S

CH F2

F

F

CH 3

O H

O

Flut icasona

HO

C O

CH O H2

F

CH 3

O H

O

Dexamet asonaBetamet asona

(metilo 16 )(metilo 16 )

HO

C O

CH O H2

Cl

CH 3

O H

O

Beclomet asona

Cor t ivazol

C O

CH O2CH 3

CH 3

CH 3

O H

OH

O

N

N


Medicamento genérico: Mismo fármaco, misma concentración,

forma farmacéutica, vía de adminsitración, posología e

indicación terapéutica del medicamento de referencia y es

intercambiable por ser bioequivalente.

Medicamento similar: Mismo fármaco, misma concentración,

forma farmacéutica, vía de adminsitración, posología e

indicación terapéutica del medicamento de referencia, pero no

tiene bioequivalencia comprobada con el de referencia.

Medicamento original:

El de referencia.

Eficacia y seguridad comprobada por ensayos clínicos.

Marca comercial conocida.




Biológicos: principios activos proteicos extraídos de fuentes biológicas no siempre totalmente caracterizados por medios físico-químicos o bioquímicos. La potencia y calidad dependen de la fuente y de los procesos.

Biotecnológicos: principios activos proteicos de alto peso molecular producidos mediante ingeniería genética con fuentes estables y mejor caracterizados que los anteriores desde el punto de vista físico-químico.




EFICACIA

IneficaciaToxicidad

Eficacia disminuida

+ Información

+ Packaging

[Excipientes]

FORMA FARMACEUTICA

DO

SIS

[Fármaco]

Investigación y desarrollo Aprobación Condición de expendio Elaboración Distribución

¿Qué es un ¿Qué es un medicamento?medicamento?

Los pacientes pueden responder de manera variable a un fármaco por

múltiples motivos, entre ellos, el medicamento prescripto que lo contiene.Iannantuono – Abril de 2008

Biodisponibilidad y factores condicionantes

- Propios del fármaco y de los excipientes.Características (p. ej., tamaño de partículas) CalidadPolimorfismo

- Propios de la forma farmacéutica.

- Derivados de la farmacotecnia.ProcesosEquipos

- Propios de la vía de administración.

- Derivados de interacciones farmacológicas

- Interacciones entre fármacos.

- Interacciones del fármaco con alimentos.

- Propios del individuo.




Materias primas

Polimorfos

Tamaño de partículas

Calidad de excipientes

Desintegrantes

Aglutinantes

Procesos

Orden de mezclado de ingredientes

Duración de la granulación

Dureza del comprimido/fuerza de compresión

Forma del comprimidos

Revestimiento

Equipos



Biodisponibilidad y BioequivalenciaBiodisponibilidad y Bioequivalencia


Es la capacidad de los principios activos

para adoptar diferentes configuraciones

espaciales y que tienen su origen en las

condiciones físico-químicas específicas en

las que se realiza la síntesis en el

laboratorio.

Polimorfismo farmacéuticoPolimorfismo farmacéuticoInnovaciones y Calidad en Innovaciones y Calidad en




Fármacos químicamente idénticos pueden dar compuestos

físicamente diferentes y consecuentemente, las características que

derivan de su estructura en estado sólido también difieren desde el

punto de vista:

Físico: dureza, densidad, conductividad eléctrica a térmica.

Físico-químico: absorción, estabilidad, punto de fusión.

Químico: reactividad, estabilidad, solubilidad, superficie específica.

Tecnológico: piezoelectricidad, magnetismo, refracción, reflexión y

absorción de la luz.

Farmacológico: biodisponibilidad, inefectividad, tolerabilidad y

toxicidad.

Polimorfismo farmacéuticoPolimorfismo farmacéuticoInnovaciones y Calidad en Innovaciones y Calidad en




Polimorfismo farmacéuticoPolimorfismo farmacéutico

Algunos fármacos y excipientes con capacidad polimórfica o pseudopolimórficaAlgunos fármacos y excipientes con capacidad polimórfica o pseudopolimórfica::

• Acido acetilsalicílico

• Acido zoledrónico

• Amoxicilina

• Cefazolina

• Codeína

• Diclofenac

• Digoxina

• Efedrina

• Nifedipina

• Paracetamol

• Rifampicina

• Acido esteárico

• Celulosa

• Ciclodextrinas

• Estearato magnésico

• Fosfato cálcico

• Mentol

• Parafina

• Sorbitol

• Sucrosa





OriginalPrincipio activo: Antirretro 1 600 mg

Forma farmacéutica: comp. recubierto.

Excipientes:Croscaramelosa sódica NF

Lactosa monohidrato

Hidroxipropilcelulosa

Estearato de magnesio

Celulosa de magnesio

Celulosa microcristalina

Laurilsulfato de sodio

Opadrry amarillo

Opadry claro

Cera carnauba

Tinta púrpura, c.s.

Similar o genéricoPrincipio activo: Antirretro 1 600 mg

Forma farmacéutica: comp. recubierto.

Excipientes:Lactosa anhidra

Celulosa microcristalina PH 102

Almidón glicolato sódico

Dióxido de silicio

Polivinilpirrolidona K 30

Estearato de magnesio

Opadry 285 G28725

Talco

Dióxido de titanio





ComprimidoDisgregación

Gránulos

Desintegración

PequeñasPartículas

Disolución muy Limitada

DisoluciónLimitada

Disolución óptima

[Fármaco] en solución

Efecto del tamaño de partícula en la absorción





CIRCULACION

SISTEMICA

FRACCION

BIODISPONIBLE

DE

DROGA

DROGAADMINISTRADA

DROGA ABSORBIDA

ELIMINACION DE PRIMERPASO O PRESISTEMICA

DROGA ABSORBIDA

DROGANO ABSORBIDA

DROGA ABSORBIDA

DROGA BIODISPONIBLE

DROGA ADMINISTRADA= FRACCION BIODISPONIBLE

CO

NC

EN

TR

AC

ION

PL

AS

MA

TIC

A (

ng

/mL

)

TIEMPO (hs)

0

0 6 12

10

20

30

40

50

Tmax

Cmax

ABC

FASE FARMACEUTICA

FASE FARMACOCINETICA

ACCIONES

EFECTOS

CONCENTRACION DECONCENTRACION DE

DROGA EN SANGRE-BIOFASEDROGA EN SANGRE-BIOFASE

FASE FARMACODINAMICA

CONSECUENCIATERAPEUTICA EFICACIA

IneficaciaToxicidad Eficacia

disminuida

Capacidad de una forma farmacéutica dada de liberar

fármaco (principio activo) en el sitio y a la velocidad adecuados para obtener una concentración suficiente en la biofase (sitio de

acción) en el momento oportuno.




concentración efectiva mínima





0 4 8 12

TIEM P O EXPR E SA D O C O M O t½ A B SO LU TA S

400

0

800

1200

1600

CA

NT

IDA

D T

OTA

L D

E D

RO

GA

EN

EL

OR

GA

NIS

MO

(m

g)

D O S IS A D M IN IS TR A D A (m g)

800 800800 800800

400

0

800

1200

1600

CA

NT

IDA

D T

OTA

L D

E D

RO

GA

EN

EL

OR

GA

NIS

MO

(m

g)

0 1

50% = 400

50% = 60050% = 700

50% = 75050% = 775

se acerca a 800

se acerca a 1600

800

1200

14001500

1550

2 3 4 5

TIEM P O EXPR E SA D O C O M O t½ A B SO LU TA S

A B

Cinética de acumulación





• Equivalencia química

• Equivalencia biológica o

Bioequivalencia

• Equivalencia terapéutica

5 mg de Z (A®)

ó

5 mg de Z (Z®)





DDos medicamentosos medicamentos, , químicamente equiva-lentes (principio activo y concentración iguales), son bioequivalentesson bioequivalentes, si tienen la misma biodisponibilidadmisma biodisponibilidad;

esto es: velocidad y magnitud de absorción sin diferencias significativas de biodisponibilidad cuando se estudian en condiciones experimentales similares y en dosis únicas o repetidas.





Equivalencia terapéutica:

Dos medicamentos químicamente equivalentes

son terapéutica o clínicamente equivalentes si,

administrados a los mismos individuos (en

igual régimen de dosis), producen

aproximadamente la misma eficacia y/o

toxicidad.





Bioequivalenciano necesariamente implica equivalencia terapéutica

5 mg de Z (A®)

ó

5 mg de Z (Z®)

Equivalencia química no necesariamente implica bioequivalencia





Test de disolución

Bioequivalencia





Bioequivalencia. Introducción a la correlaciónin vitro – in vivo. (Dayami Carrión Recio. Rev Cubana Farm 1999; 33: 137-42.)

El control de calidad sugerido por la farmacopea para formas de dosificación oral no asegura en muchos casos la bioequivalencia.

El estudio de disolución in vitro no puede sustituir al estudio de bioequivalencia, hasta tanto no sea relacionado con datos in vivo.



El test de disolución in vitro tiene que ser optimizado para que sea

sensible a los cambios en las variables críticas de manufactura,

dentro de un rango de valores establecidos durante el proceso de

elaboración.





Correlación in vitro – in vivo

Objetivos:Obtener una prueba de disolución que sirva

como sustituto del estudio de bioequivalen-cia.Ajustar especificaciones de disolución para

cada formulación en particular.La validación in vivo de las especificaciones de

disolución asegura que las variaciones lote a lote

permitidas para el mercado no resultarán

bioinequivalentes.





Marco Regulatorio en la Argentina

Disposición 5040/2006 de la ANMAT

Régimen de buenas prácticas para la

realización de estudios de

biodisponibilidad/bioequivalencia.





Criterios de bioequivalencia

ABCx / ABCr: Intervalo de confianza 90 % de la razón entre ambas ABC debe estar contenido dentro del rango de bioequivalencia de 0.8 – 1.25

Cmax-t / Cmax-r: Mayor flexibilidad de los rangos. La elección debe estar justificada.

Disp. Nro. 3185/99 (ANMAT)






Estudios de bioequivalencia

Ensayo clínico

Voluntario sano

Diseño cruzado

Aleatorizado

Abierto o Ciego

¿Todos los medicamentos requieren estudios de

bioequivalencia?





Requieren estudios “in vitro” e “in vivo”

• Formas farmacéuticas de liberación modificada.

• Sistemas terapéuticos.

• Formas de liberación simple que contengan principios activos con

propiedades físico-químicas desfavorables, farmacocinética no

lineal en el rango terapéutico, escasa tasa de absorción, ventana

terapéutica estrecha, uso que requiere dosificación cuidadosa y

monitoreo del paciente, curva dosis-respuesta empinada y/o

evidencia clínica de problemas relacionados con la

biodisponibilidad.

Disp. Nro. 3185/99 (ANMAT)






Diferencias

Principio Activo Máxima Mínima

Acetilcisteína 20% 18%

Aciclovir 33% 20%

Aciclovir tópico 27% 23%

Alprazolam 27% 25%

Amoxicilina 25% 10%

Atenolol 61% 43%

Captoprilo 51% 24%

Carbamazepina 23% 23%

Cefotaxima 35% 35%

Ceftriaxona 27% 24%

Ciprofloxacino 30% 25%

Diclofenaco 45% 20%

Diltiazem 30% 27%

Enalaprilo 27% 20%

Famotidina 31% 27%

Fluoxetina 28% 25%

Flutamida 25% 24%

Norfloxacino 25% 24%

Omeprazol 10% 10%

Ranitidina 33% 25%

Ticlopidina 28% 25%

Vancomicina 23% 23%

PROMEDIO 30% 24%

¿Por qué son más baratos los medicamentos genéricos? •No hay investigación preclínica ni clínica por lo que no deben soportar los importantes gastos en I+D.

•Sólo hay desarrollo farmacéutico (a veces ni eso).

•No hay desembolso para demostrar la seguridad y eficacia (son las mismas que la referencia).

•El proceso administrativo de registro legal es más simple y rápido, y notablemente menos costoso.

•Según la Dirección General de Farmacia, los genéricos se podrían mover en una banda de precios del 20 al 30 por ciento inferior al producto original.

En ningún caso, como

consecuencia de calidad, eficacia

y/o seguridad inferiores respecto

del original.




¿Quién debería garantizar calidad, eficacia y seguridad de los genéricos?

... Los prescriptores y el público pueden estar seguros que si la FDA declara que un medicamento genérico es terapéutica-mente equivalente al original, ambos productos proporcio-

narán los mismos efectos clínicos esperados. Jane E. Henney (Commissioner of Food and Drugs); JAMA 1999

... Aproximadamente, el 50 % de los medicamentos que se prescriben en USA son genéricos... ... Todos los productos que fueron aprobados por la FDA cumpliendo las especificaciones de la USP han mostrado ser bioequivalentes...

Jerome P. Skelly2005 President, American Association of Pharmaceutical Scientist

Drug Discovery Today; 2005, 10: 682-685



Respaldo de la reglamentación farmacéutica cubana para la

intercambiabilidad terapéutica de los medicamentos genéricos

Celeste Aurora Sánchez González (Centro para el Control Estatal de la Calidad de los

Medicamentos). Rev Cubana Farm; 2004, Vol. 38 Nro. 1

Experiencia cubana en estudios de bioequivalencia:

intercambiabilidad terapéutica de genéricos

Carlos González Delgado et al. (Centro para el Control Estatal de la Calidad de los

Medicamentos).Rev Cubana Farm; 2004, Vol. 38 Nro. 1

¿Quién debería garantizar calidad, eficacia y seguridad de los genéricos?




Según la OMS, las claves para desarrollar mercados nacionales de medicamentos genéricos son:

a. Existencia de leyes y reglamentos apropiados;

b. Fiabilidad y capacidad en materia de garantía de

la calidad;

c. Aceptación de los medicamentos genéricos por los

profesionales y por el público;

d. Suministro de incentivos económicos e información a los

prescriptores y los consumidores.




El principal criterio para la intercambiabilidad de los medicamentos de síntesis es la demostración de principios activos “idénticos” entre original y genérico.

Según riesgo sanitario, la equivalencia química (principios activos “idénticos”, igual concentración y forma farmacéutica similar) no es suficiente y se requiere bioequivalencia para:

Disminuir al mínimo la probabilidad de alteraciones

en las respuestas terapéuticas:

por cambios de formulación de un medicamento

por cambios de fabricante.




Lo anterior, no es aplicable a biosimilares

¿Por qué?

Los medicamentos biosimilares,

¿son químicamente idénticos?



BioBiosimilaridadsimilaridad


Medicamentos de síntesis:

Equivalencia química no implica bioequivalencia

Biomedicamentos:

Biosimilaridad no implica equivalencia terapéutica







La integridad estructural de los biomedicamentos generados por organismos procariotes y eucariotes es un verdadero desafío.

Sustituciones/mutaciones aminoacídicas, modificaciones postranslacionales o cambios conformacionales puede tener un impacto adverso en la actividad farmacológica del biomedicamento y/o sobre el sistema inmune del paciente o, generar otros efectos adversos.

La complejidad y heterogeneidad de las estructuras proteicas y la complejidad del proceso de manufactura de productos biotecnológicos, no permiten considerar como idénticos a dos productos de distinto origen.

Dos biomedicamentos (original y biosimilar) no necesariamente tienen el mismo perfil de eficacia y seguridad

(equivalencia terapéutica)





Las tecnologías que forman parte de la

biotecnología pueden ser:

Cultivos de tejidos y células

Enzimas o fermentación microbiana

Tecnología del "hibridoma”

Ingeniería de proteínas

Ingeniería genética o tecnología del ADN





Los biomedicamentos son productos extremadamente complejos.

Las vacunas, los elementos procedentes de la sangre

humana, las hormonas y otros medicamentos como las

citoquinas, factores de crecimiento y anticuerpos

monoclonales son algunos de los medicamentos

biológicos/biotecnológicos actualmente en terapéutica

y que están permitiendo avances importantes en el

campo de la prevención, diagnóstico y tratamiento de

enfermedades tales como artritis reumatoidea,

psoriasis y cáncer entre otras.





Los productos medicinales biológicos suelen ser difíciles de

caracterizar.

Parámetros como la estructura tridimensional, la cantidad de variantes

ácido-base o modificaciones posteriores a la traslación como el perfil de

glicosilación, pueden resultar alterados en grado significativo por cambios

que se pueden considerar “menores” en el proceso de manufactura.

Los productos proteicos pueden ser mezclas de muchas especies

moleculares que tienen perfiles de impureza únicos que invariablemente

dependen del proceso de manufactura.

El perfil de seguridad/eficacia de los biomedicamentos

depende en alto grado de la solidez y la vigilancia de los

aspectos de calidad con requerimientos GMP específicos.





Los productos biotecnológicos son muy sensibles a

cambios en los procesos de manufactura por lo que

se requiere el mantenimiento de condiciones de

producción:

Estables;

Reproducibles;

Consistentes y validados para el efectivo Control y

Aseguramiento de la Calidad





La inmunogenicidad es una de las limitantes más

significativas de los productos biotecnológicos:

El sistema inmune puede detectar diferencias estructurales menores

entre proteínas que pueden ser indetectables a través de evaluaciones

analíticas pero que pueden ser biológicamente significativas.

La producción de autoanticuerpos contra el producto biotecnológico

puede eventualmente tener reacciones cruzadas con proteínas

endógenas.

La presencia de anticuerpos en la mayoría de los casos no conlleva

consecuencias clínicas pero en otros puede:

Incrementar o disminuir su biodisponibilidad;

Impactar negativamente sobre la efectividad del medicamento

Tener consecuencias serias con riesgo de vida.





La inmunogenicidad pueden estar relacionada con:

Secuencia de aminoácidos; glicosilación; pureza (material celular patrón)

del biofármaco Formulación, estabilidad y almacenamiento del producto Dosis, intervalo de dosis y vía de administración (sc > i.v.) Sistema Inmune del Huésped

En la evaluación de la inmunogenicidad hay que considerar:

EnsayosSensibilidadDetección de anticuerpos neutralizadoresCorrelación de resultados clínicosCaracterización de anticuerposConsiderar la condición inmunológica de los pacientesRelación de los resultados clínicos





La inmunogenicidad no se puede predecir a

partir de consideraciones de composición,

manufactura y control.

Los problemas de inmunogenicidad son quizás las

razones más convincentes para la imposición de

ensayos clínicos a los biosimilares, la única forma de

evaluarla adecuadamente.





Covic A, Kuhlmann MK.

Biosimilars: recent developments.

Int Urol Nephrol. 2007;39(1):261-6. Epub 2007

Feb 27.

The complexity of protein molecules renders it

impossible to produce identical copies; this in

turn raises questions on the safety of follow-on

biosimilar products, particularly with respect to

immunogenicity.





“Biosimilares”

Productos Medicinales Biológicos Similares Es el término oficial en Europa A menudo se abrevia como “biosimilares”

Biológicos de continuación (follow-on) Es el término usado actualmente en EE.UU. En ocasiones se denominan “proteínas de continuación”

Las autoridades de EE.UU y de la UE concuerdan en que la palabra “genérico” no debe ser usada en este contexto dado que los productos medicinales biológicos no pueden ser evaluados o

regulados como los medicamentos genéricos.

¿Cuál sería el producto de referencia?

¿Cuán similar debe ser un biosimilar?





El “Manual para las Autoridades Reguladoras de Medicamentos” de

la OMS, en la parte de la evaluación genérica, excluye a los

Medicamentos Biotecnológicos por la complejidad para

aplicar el concepto de intercambiabilidad a estos

productos.

“Con algunas clases de producto, incluyendo - más evidentemente - las

formulaciones parenterales de compuestos muy solubles en agua, la

intercambiabilidad está adecuadamente segura por la aplicación de las GMP

y ...”

Para otras clases de producto, incluyendo muchos biológicos como las

vacunas, el suero animal, los productos derivados de sangre humana y

plasma y productos fabricados por biotecnología, el concepto de la

intercambiabilidad tiene consideraciones complejas que no se registran en

este documento y estos productos se excluyen por consiguiente de esta

consideración.





Cada medicamento biosimilar debe tener una etiqueta

original.

La EMEA ha declarado que los medicamentos biosimilares son

productos realmente únicos, no genéricos ni copias idénticas de

productos biológicos originales.

No es posible extrapolar los datos del medicamento original al

biosimilar si no existen estudios clínicos que así lo demuestren.

La extrapolación puede ser riesgosa desde el punto de vista de

la seguridad del paciente





Con motivo de la aprobación del producto

Omnitrope de Sandoz en mayo de 2006, la FDA

destacó que no es un genérico y, por lo tanto, no

es intercambiable con otras somatotropinas

aprobadas.





Roger SD, Mikhail A. Biosimilars: opportunity or cause for concern? J Pharm Pharm Sci. 2007;10(3):405-10.

Biopharmaceuticals are drug products containing biotechnology-

derived proteins as active substances, and have revolutionised the

treatment of many diseases. A number of biopharmaceutical patents

are due to expire in the next few years, or have already expired. The

subsequent production of follow-on products, or 'biosimilars' has

aroused interest within the pharmaceutical industry as biosimilar

manufacturers strive to obtain part of an already large and rapidly-

growing market. The potential opportunity for price reductions

versus the originator biopharmaceuticals remains to be

determined, as the advantage of a slightly cheaper price

may be outweighed by the hypothetical increased risk of

side-effects from biosimilar molecules that are not exact

copies of their originators.





Eritropoyetina recombinante humana

Nombre Comercial

Laboratorio Productor

Concentración y presentación

Precio

2000 UI; f.a. x 1 mL 24,80 Epogen Cassará

4000 UI; f.a. x 1 mL 49,60

1000 UI; f.a. x 0,5 mL 38,00

2000 UI; f.a. x 1 mL 62,49

4000 UI; f.a. x 1 mL 115,34 Eritrogen Bioprofarma

10000 UI; f.a. x 1 mL 269,41

1000 UI; liof. f.a. + a x 1mL 49,25

2000 UI; liof. f.a. + a x 2 mL 98,49

4000 UI; liof. f.a. + a x 2 mL 173,34 Eritrogen L Bioprofarma

10000 UI; liof. f.a. + a x 1 mL 433,35

1000 UI; liof. f.a. + j. prell 38.47

2000 UI; liof. f.a. + j. prell 62.61

3000 UI; liof. f.a. + j. prell 92.11

4000 UI; liof. f.a. + j. prell 116.04

Hemax Biosidus

10000 UI; liof. f.a. + j. prell 280.00

Hypercrit 2000

2000 UI; liof. f.a. + a x 2 mL 64.28

Hypercrit 4000

4000 UI; liof. f.a. + a x 2 mL 118.66

Hypercrit 10000

Delta Farma

10000 UI; liof. f.a. + a x 1 mL 267.67

Pronivel 2000 2000 UI; sol f.a. x 1 mL 65.58

Pronivel 4000 Elea

4000 UI; sol. f.a. x 1 mL 122.22

Recormon N (IMP)

Roche 10000 UI ; jer prell x 1 mL 315.81

Manual FarmacéuticoArgentina





CASOS CLINICOS

Aplasia pura de células rojas asociada con eritropoyetina

recombinante humana

Cambio en formulación

APCR asociada con la aparición de anticuerpos neutralizantes contra

EPO

Causa probable = filtraciones por tapón no recubierto

Luego de una exhaustiva y larga investigación se llegó a encontrar que ciertos pacientes presentaban un problema asociado a la medicación.Factores inesperados influyen sobre la inmunogenicidad y no pueden ser previstosSe deben diseñar estudios clínicos para eliminar la posibilidad de inmunogenicidad grave/inesperada





Eritropoyetina

Debido a la complejidad de la molécula y del proceso de manufactura es difícil obtener productos idénticos al original.





Actualmente, los medicamentos biotecnológicos aprobados para su comercialización ya tratan o ayudan a prevenir: ataques cardíacos, infarto cerebral, esclerosis múltiples, leucemia, hepatitis, artritis reumatoide, cáncer mamario, diabetes, insuficiencia cardiaca, linfoma, cáncer renal, fibrosis quística y otras enfermedades.

En el 2003 existían 324 medicamentos biotecnológicos bajo desarrollo, que incluyen 154 medicinas para el cáncer, 43 para las enfermedades infecciosas, 26 para las enfermedades autoinmunes y 17 para AIDS/HIV y condiciones relacionadas, reafirmando este concepto .

Se estima que el año 2012 los medicamentos biotecnológicos representarán el 12% del total de las ventas mundiales de medicamentos de prescripción.





El tema de los biosimilares presentes en los

mercados latinoamericanos ya aprobados utilizando

regulaciones que se aplican para los medicamentos

de síntesis se ve agravado en países que no tiene un

sistema de farmacovigilancia y, en los que sí lo

tienen, la actividad no forma parte de la cultura de

sus médicos.

En este contexto es riesgoso promover la

intercambiabilidad por carencia de soporte técnico.





Todos los medicamentos químicamente equivalentes y con

similar forma farmacéutica tienen la misma biodisponibilidad, eficacia y seguridad con independencia de su

elaborador.

Así como no se debe caer en el error de pensar que:Así como no se debe caer en el error de pensar que:



ConclusionesConclusiones


Todos los medicamentos biosimilares tienen la misma

eficacia y seguridad con independencia del proceso de

obtención del biofármaco y de la elaboración del biomedicamento.

Tampoco se debe caer en el error de pensar que:Tampoco se debe caer en el error de pensar que:





Biofármacos

Más que principios activos,

son procesos





Biosimilares

Para cada uno de ellos se debe

demostrar eficacia y seguridad a través

de ensayos clínicos correctamente

diseñados.





ENFERMEDAD

Costo por tratar Costo por no tratar

Riesgo de reacciones adversas

Evolución natural dela enfermedad

Costo por inequivalencia

ToxicidadEficacia disminuida

Ineficacia

La inequivalencia terapéutica puede confundirse fácilmente con el empeoramiento de la enfermedad de base del paciente





Análisis de Costo-Efectividad, Costo-Utilidad ó Costo-

Beneficio

No

Análisis deMinimización de

Costos

Si

¿Son equivalenteslas consecuencias?

Determinar la alternativamenos costosa

Problema Farmacoeconómico

Sólo en un mercado de

medicamentos de calidad

incuestionable, se puede elegir

por precio porque la

intercambiabilidad está

garantizada.





INACEPTABLE

DUDOSO/NULO

RELATIVO

ELEVADO

Valor terapéutico de los medicamentos (LAPORTE, 1993)

Los tratamientos deben ser ...

APROPIADOS

• Con una relación riesgo/beneficio

óptima

• Con una relación costo/efectividad

óptima

OPORTUNOS

InvestigaciónInvestigaciónyy

DesarrolloDesarrollo





Los problemas de inequivalencia terapéutica de los

genéricos y biosimilares no sólo pueden afectar la salud

de los pacientes sino también, ...

...tener un impacto económico adverso tanto en el

paciente y su entorno, como en el sistema de salud

en general.





Farmacocinetica 1

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