FARMACOCINETICA 2016 (1).pdf

FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA

Dr. FRANCISCO ROJAS CASTAÑEDAUSAMEDIC

2016

MEDICAMENTO PRESCRITO

DISOLUCIÓN DEL FÁRMACO

A D M E

INTERACCIÓN FÁRMACO RECEPTOR

FASE FARMACÉUTICA

FASE FARMACOCINÉTICA

FÁRMACO DISPONIBLE PARA ACCIÓN

FÁRMACO DISPONIBLE PARA ABSORCIÓN: DISPONIBILIDAD

ADMINISTRACIÓN

FASE FARMACODINAMIA

FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA�Interpreta la EVOLUCIÓNTEMPORAL de lasCONCENTRACIONES delfármaco y sus metabolitos enel organismo, así como laevolución de la RESPUESTAFARMACOLÓGICA

�Interpreta la EVOLUCIÓNTEMPORAL de lasCONCENTRACIONES delfármaco y sus metabolitos enel organismo, así como laevolución de la RESPUESTAFARMACOLÓGICA

FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA�La Farmacocinética debeinterpretarse como unPROCESO DINÁMICO,donde todos los procesosOCURREN EN FORMASIMULTÁNEA.

�La Farmacocinética debeinterpretarse como unPROCESO DINÁMICO,donde todos los procesosOCURREN EN FORMASIMULTÁNEA.

“LO QUE EL ORGANISMO LE HACE AL FARMACO”

FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA

ABSORCIÓN

DISTRIBUCIÓN

PROCESOS

BIOTRANSFORMACIÓN

EXCRECIÓN

PROCESOS FARMACOCINÉTICOS:DEFINICIONES

PROCESOS FARMACOCINÉTICOS:DEFINICIONES

• ABSORCIÓN: Movimiento de un fármaco desde el sitio de administración hasta la circulación sanguínea.

• Distribución: Proceso por el que un fármaco es transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y células corporales.

• Biotransformación: Conversión química o transformación, de fármacos o sustancias endógenas en compuestos de más fáciles de eliminar.

• Excreción: Eliminación de un compuesto, metabolito o fármaco no cambiado del cuerpo mediante un proceso renal, biliar, pulmonar, etc.

TRANSFERENCIA DE FÁRMACOS A TRAVÉS DE LAS MEMBRANASTRANSFERENCIA DE FÁRMACOS A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS

DEPENDE DE:

�Características de las membranas plasmáticas.

�Propiedades fisicoquímicas de los fármacos.

DEPENDE DE:

�Características de las membranas plasmáticas.

�Propiedades fisicoquímicas de los fármacos.

CARACTERÍSTICAS DE LAS MEMBRANAS PLASMÁTICASCARACTERÍSTICAS DE LAS MEMBRANAS PLASMÁTICAS

PROTEÍNAS

• Receptores.• Canales iónicos.• Transportadores.• Blancos selectivos para

la acción del medicamento.

75

a 8

0 A

º

PASO DE FÀRMACOS A TRAVÈS DE MEMBRANAS

PASO DE FÀRMACOS A TRAVÈS DE MEMBRANAS

Difusión Pasiva

DifusiónFacilitada

Transporte Activo

Transporte Pasivo

MECANISMOS DE TRANSPORTE A TRAVÉS DE LA MEMBRANA

MECANISMOS DE TRANSPORTE A TRAVÉS DE LA MEMBRANA

1. Difusión Pasiva

2. Difusión Facilitada

3. Filtración

4. Transporte Activo

5. Endocitosis

1. Difusión Pasiva

2. Difusión Facilitada

3. Filtración

4. Transporte Activo

5. Endocitosis

DIFUSIÓN PASIVA: CARACTERÍSTICASDIFUSIÓN PASIVA: CARACTERÍSTICAS

1. A favor de una gradiente de concentración

2. Fármacos con elevada liposolubilidad. Coefic. de partición: Lípido/Agua

3. Fármacos con bajo grado de ionización

4. Fármacos con PM de 100 a 200 Dalton

1. A favor de una gradiente de concentración

2. Fármacos con elevada liposolubilidad. Coefic. de partición: Lípido/Agua

3. Fármacos con bajo grado de ionización

4. Fármacos con PM de 100 a 200 Dalton

DIFUSIÓN PASIVA: CARACTERÍSTICASDIFUSIÓN PASIVA: CARACTERÍSTICAS

� La velocidad de difusión se basa en la Ley de Fick

Vd=KA(C1-C2)/DK: Constante de difusión

A: Área de Superficie de la

membrana, disponible para

intercambio

C1 y C2: Concentraciones a uno y

otro lado de la membrana

D: Grosor

� La velocidad de difusión se basa en la Ley de Fick

Vd=KA(C1-C2)/DK: Constante de difusión

A: Área de Superficie de la

membrana, disponible para

intercambio

C1 y C2: Concentraciones a uno y

otro lado de la membrana

D: Grosor

DIFUSIÓN FACILITADA: Mediado por Transportadores

DIFUSIÓN FACILITADA: Mediado por Transportadores

1. Se realiza a favor de gradiente de concentración

2. Necesita de un transportador

3. No necesita Energía

4. Saturable

5. Selectivo

1. Se realiza a favor de gradiente de concentración

2. Necesita de un transportador

3. No necesita Energía

4. Saturable

5. Selectivo

PASO A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS CELULARES: Mediado por transportadores

PASO A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS CELULARES: Mediado por transportadores

TRANSPORTE ACTIVO1. Requiere energía

2. En contra de gradiente de concentración o electroquímico

3. Saturable

4. Selectivo

TRANSPORTE ACTIVO1. Requiere energía

2. En contra de gradiente de concentración o electroquímico

3. Saturable

4. Selectivo

ENDOCITOSIS: CARACTERÍSTICAS

ENDOCITOSIS: CARACTERÍSTICAS

1. Existen dos formas la FAGOCITOSIS y la PINOCITOSIS

2. Se trata de un proceso activo

1. Existen dos formas la FAGOCITOSIS y la PINOCITOSIS

2. Se trata de un proceso activo

MECANISMO DE TRANSPORTEMECANISMO DE TRANSPORTE

Mecanismo Requiere Energía

Transportador Dirección Saturable Otros

Difusión pasiva

No No Gradiente ruta abajo

No

Depende del área de superficie, solubilidad,

etc.

Difusión Facilitada

No Si

Gradiente ruta abajo Si

Transporte Activo

Si Si

Contra gradiente

(eléctrica o concentración)

Si

PASO DE FÁRMACOS ATRAVÉS DE LA MEMBRANA

PASO DE FÁRMACOS ATRAVÉS DE LA MEMBRANA

�Tamaño y formas moleculares

�Solubilidad en el lugar de absorción

�Grado de Ionización:

- Liposolubilidad relativa de sus

formas Ionizada y No Ionizada

�Porcentaje de Unión a las proteínas

�Tamaño y formas moleculares

�Solubilidad en el lugar de absorción

�Grado de Ionización:

- Liposolubilidad relativa de sus

formas Ionizada y No Ionizada

�Porcentaje de Unión a las proteínas

pH E IONIZACIÓN pH E IONIZACIÓN Muchos fármacos son ácidos o bases � Muchos fármacos son ácidos o bases débiles; pueden ionizarse en función del pH del medio, de acuerdo con la ecuación de Henderson-Hasselbach.

� La forma ionizada (con carga eléctrica) es poco liposoluble, atraviesa con dificultad las membranas por difusión pasiva

•Los ácidos débiles se ionizan pH alcalino•Las bases débiles se ionizan pH ácido

pH E IONIZACIÓNpH E IONIZACIÓN�Las barreras celulares

(membrana hidrofóbicas) son PERMEABLES a las FORMAS NO IONIZADAS.

�Así que: La FORMA IONIZADA esPOLAR E HIDROSOLUBLE, y la Forma NO IONIZADA es NO POLAR Y LIPOSOLUBLE.

ECUACIÓN HENDERSON-HASSELBALCH

ECUACIÓN HENDERSON-HASSELBALCH

BH+ ↔ B + H+BH+ ↔ B + H+ka

� Para una base débil

kaAH ↔ A-+ H+

� Para un ácido débil

PREDOMINANCIA DE FORMA NO IONIZADA Y FORMA IONIZADAPREDOMINANCIA DE FORMA NO IONIZADA Y FORMA IONIZADA

�Ácido débil. PredominanciapKa – pH > 0 forma no ionizada

pKa – pH < 0 forma ionizada

�Base débilpKa – pH < 0 forma no ionizada

pKa – pH > 0 forma ionizada

�Ácido débil. PredominanciapKa – pH > 0 forma no ionizada

pKa – pH < 0 forma ionizada

�Base débilpKa – pH < 0 forma no ionizada

pKa – pH > 0 forma ionizada

ABSORCIÓNABSORCIÓN

..

FACTORES QUE DETERMINAN LA ABSORCIÓN DE UN MEDICAMENTO FACTORES QUE DETERMINAN LA

ABSORCIÓN DE UN MEDICAMENTO

�Velocidad de disolución del fármaco: Determina la cantidad de fármaco disponible. La absorción es mas rápida mientras más rápida sea la disolución de un fármaco.

�Velocidad de disolución del fármaco: Determina la cantidad de fármaco disponible. La absorción es mas rápida mientras más rápida sea la disolución de un fármaco.



�pH del medio: La absorción aumenta cuando el pH del medio favorece la presencia de la forma no ionizada que difunde con mayor facilidad.

1. Medicamentos ácidos se absorben enmedio ácido = Estómago

2. Medicamentos básicos se absorben enmedio básico = Duodeno

�pH del medio: La absorción aumenta cuando el pH del medio favorece la presencia de la forma no ionizada que difunde con mayor facilidad.

1. Medicamentos ácidos se absorben enmedio ácido = Estómago

2. Medicamentos básicos se absorben enmedio básico = Duodeno

Solubilidad

A mayor liposolubilidad más se facilita el paso del medicamento por las membrans

Solubilidad

A mayor liposolubilidad más se facilita el paso del medicamento por las membrans

FACTORES QUE DETERMINAN LA ABSORCIÓN DE UN MEDICAMENTO

FACTORES QUE DETERMINAN LA ABSORCIÓN DE UN MEDICAMENTOFACTORES QUE DETERMINAN LA

ABSORCIÓN DE UN MEDICAMENTO� Concentración de la droga (Gradiente de

concentración): A mayor gradiente de concentración más rápido se produce la absorción

� Superficie de absorción: A mayor superficie con la que se pone en contacto el medicamento mayor será la absorción.

� Vías de Administración: La selección correcta de la vía de administración influirá en la velocidad de absorción y en el éxito del tratamiento.

� Concentración de la droga (Gradiente de concentración): A mayor gradiente de concentración más rápido se produce la absorción

� Superficie de absorción: A mayor superficie con la que se pone en contacto el medicamento mayor será la absorción.

� Vías de Administración: La selección correcta de la vía de administración influirá en la velocidad de absorción y en el éxito del tratamiento.


ABSORCIÓN DE UN MEDICAMENTO � Motilidad Gastrointestinal: Algunas

enfermedades o medicamentos pueden enlentecer la motilidad gastrointestinal y afectar la absorción. También pueden afectar la absorción el tránsito intestinal demasiado acelerado

� Flujo Sanguíneo Esplácnico: Los estados hipovolémicos que reducen el flujo sanguíneo esplácnico enlentecen la absorción.

� Motilidad Gastrointestinal: Algunas enfermedades o medicamentos pueden enlentecer la motilidad gastrointestinal y afectar la absorción. También pueden afectar la absorción el tránsito intestinal demasiado acelerado

� Flujo Sanguíneo Esplácnico: Los estados hipovolémicos que reducen el flujo sanguíneo esplácnico enlentecen la absorción.

FACTORES QUE DETERMINAN LA ABSORCIÓN DE UN MEDICAMENTOFACTORES QUE DETERMINAN LA


� Factores fisicoquímicos: Algunos factores fisicoquímicos al actuar de manera diferente afectan la absorción.

� Presencia simultánea de alimentos y/o medicamentos: La absorción de los medicamentos administrados por vía oral puede aumentar, disminuir o no modificarse en presencia de alimentos. Algunos medicamentos pueden modificar también la absorción de otros.

� Factores fisicoquímicos: Algunos factores fisicoquímicos al actuar de manera diferente afectan la absorción.

� Presencia simultánea de alimentos y/o medicamentos: La absorción de los medicamentos administrados por vía oral puede aumentar, disminuir o no modificarse en presencia de alimentos. Algunos medicamentos pueden modificar también la absorción de otros.

EFECTO DE LA COMIDA SOBRE LA ABSORCIÓN DE FÁRMACOS

EFECTO DE LA COMIDA SOBRE LA ABSORCIÓN DE FÁRMACOS

DISTRIBUCIÓNDISTRIBUCIÓN�Los fármacos una vez absorbidos o administrados en el torrente circulatorio, SEMOVILIZAN DESDE LA SANGRE, hacia los ÓRGANOS EN LOS QUE DEBE ACTUAR y a los ÓRGANOS QUE LO VAN A ELIMINAR

�Los fármacos una vez absorbidos o administrados en el torrente circulatorio, SEMOVILIZAN DESDE LA SANGRE, hacia los ÓRGANOS EN LOS QUE DEBE ACTUAR y a los ÓRGANOS QUE LO VAN A ELIMINAR

VD: Parámetro farmacocinética que relaciona la dosisadministrada con la concentración plasmáticaresultante. considerando al organismo como uncompartimiento homogéneo en el que se distribuyeel fármaco. Cantidad del fármaco en el cuerpo (dosis)

VD = Concentración plasmática en el cuerpo

VD: Parámetro farmacocinética que relaciona la dosisadministrada con la concentración plasmáticaresultante. considerando al organismo como uncompartimiento homogéneo en el que se distribuyeel fármaco. Cantidad del fármaco en el cuerpo (dosis)

VD = Concentración plasmática en el cuerpo

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN DE UN FÁRMACO




VARIA DE ACUERDO:� Propiedad físico - químico del fármaco.� Factores fisiológicos.� Gasto cardiaco.� Corriente sanguíneo regional.� Volumen tisular.� OTROS: Enfermedades coexistentes, y

composición corporal, etc.

VARIA DE ACUERDO:� Propiedad físico - químico del fármaco.� Factores fisiológicos.� Gasto cardiaco.� Corriente sanguíneo regional.� Volumen tisular.� OTROS: Enfermedades coexistentes, y

composición corporal, etc.

DISTRIBUCIÓN EN LOS COMPARTIMIENTOS DEL CUERPO

DISTRIBUCIÓN EN LOS COMPARTIMIENTOS DEL CUERPO

�Plasma: 3,5 litros, heparina, expansores de plasma

�Fluido Extracelular: 14 litros,

d - tubocure, compuestos polares cargados

�Agua corporal total: 40 litros, etanol

FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS


� Fármaco unido a proteína es considerado como forma inactiva y de deposito.

� La unión a proteínas ocasiona:• No difusión.• Retarda eliminación.• Prolonga efecto.

� Fármaco unido a proteína es considerado como forma inactiva y de deposito.

� La unión a proteínas ocasiona:• No difusión.• Retarda eliminación.• Prolonga efecto.

• Los ácidos débiles se fijan a la albúmina, y lasbases débiles a la Alfa 1 ácido glicoproteínas.



Posibles consecuencias� Menor acceso, o acceso más lento, al

receptor.

� Eliminación farmacológica más lenta.

� Interacciones: competencias entre fármacos por los mismos puntos de fijación

– Cambios en la respuesta del fármaco

desplazado

Posibles consecuencias� Menor acceso, o acceso más lento, al

receptor.

� Eliminación farmacológica más lenta.

� Interacciones: competencias entre fármacos por los mismos puntos de fijación

– Cambios en la respuesta del fármaco

desplazado

FIJACIÓN A PROTEÍNASFIJACIÓN A PROTEÍNAS

Drogas Ácidas (Albúmina)

Drogas Básicas(Albúmina - glicoproteína)

Aspirina Clordiazepóxido

Furosemida Diazepam

Penicilina Lidocaína

Fenitoína Quinina

Tolbutamida Amitriptilina

Warfarina Opioides

FIJACIÓN EN TEJIDOSFIJACIÓN EN TEJIDOS

�Algunos fármacos tienen mayor afinidad por las proteínas y lípidos tisulares que por proteínas plasmáticas.

�Algunos fármacos tienen mayor afinidad por las proteínas y lípidos tisulares que por proteínas plasmáticas.

Ejemplos:ATEBRINA : hepatocito > plasma.TETRACICLINA : hueso y dientes.DDT y Tiopental : tejido adiposo.

BIOEQUIVALENCIABIOEQUIVALENCIA¿Por qué son equivalentes los genéricos a los

medicamentos originales o de referencia?� Serán bioequivalentes, si tanto la concentración

de fármaco activo como la velocidad a la que éste accede a la circulación sistémica difieren dentro de unos límites específicos (generalmente no superior al 20%), cuando se administran a las mismas dosis y bajo idénticas condiciones experimentales.

� En consecuencia: sus perfiles de eficacia y seguridad serán similares.

¿Por qué son equivalentes los genéricos a los medicamentos originales o de referencia?

� Serán bioequivalentes, si tanto la concentraciónde fármaco activo como la velocidad a la que éste accede a la circulación sistémica difieren dentro de unos límites específicos (generalmente no superior al 20%), cuando se administran a las mismas dosis y bajo idénticas condiciones experimentales.

� En consecuencia: sus perfiles de eficacia y seguridad serán similares.

CE50 (concentración efectiva 50):concentración de droga con la que seobtuvo un 50% de respuesta máxima.

Emáx: respuesta máxima o altura máxima alcanzada por la curva, mide la eficacia de una droga.

La Potencia de un fármacose mide mediante CE50.

A mayor afinidad de la droga por su receptor, mayor Potencia

La Potencia depende de la AFINIDAD de fijarse con el receptor, y Eficacia de la capacidad del agonista una vez fijado alReceptor de generar la repuesta

BIODISPONIBILIDADBIODISPONIBILIDAD� Fracción de la droga no modificada que alcanza la

circulación sistémica tras la administración por cualquier tipo de ruta.

� Fracción de la droga no modificada que alcanza la

circulación sistémica tras la administración por cualquier tipo de ruta.

AUC

BIODISPONIBILIDADBIODISPONIBILIDAD

Dosis

Destruído en el intestino

Noabsorbido

Destruídoen la pared intestinal

Destruído por el hígado

A la circulación sistémica

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIODISPONIBILIDAD

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIODISPONIBILIDAD

�Metabolismo de Primer Paso.

�Solubilidad del Fármaco.

�Estabilidad Química.

�Naturaleza de la Formulación Farmacológica.

�Metabolismo de Primer Paso.

�Solubilidad del Fármaco.

�Estabilidad Química.

�Naturaleza de la Formulación Farmacológica.

BIODISPONIBILIDAD ORALDE MEDICAMENTOS

BIODISPONIBILIDAD ORALDE MEDICAMENTOS

Amoxicilina 93±10 Imipramina 40±12Ampicilina 62±17 Labetalol 18±5Captopril 65±10 Levofloxacino 95±2Cimetidina 62±6 Litio 100Blondina 93±8 Nifedipino 50±13Digoxina 70±13 Ranitidina 52±11Diltiazem 44±10 Ribavirina 45±5Furosemida 61±17 Sotalol 95±4

Fármaco Biodisponibilidad (%) Fármaco Biodisponibilidad (%)

TIEMPO DE VIDA MEDIATIEMPO DE VIDA MEDIA� Es el tiempo que tarda la concentración de un fármaco en caer a la

mitad de su valor inicial (dosis). Es útil para calcular cuanto tiempo tarda un medicamento en ser eliminado del organismo.

T1/2 = 0.693 Vd / Acl

TIEMPO DE VIDA MEDIATIEMPO DE VIDA MEDIA

El medicamento se elimina totalmente a los 5 tiempos de vida media

El tiempo de Vida Media es independiente de la dosis

Si se decide incrementar o disminuir la dosis, transcurren aproximadamente 4 tiempos de vida media antes de que se alcance el nuevo estado de equilibrio

SEMIVIDA DE ELIMINACIÓN DE ALGUNOS FÁRMACOS

SEMIVIDA DE ELIMINACIÓN DE ALGUNOS FÁRMACOS

Aciclovir 2,4±0,7 Imipramina 1,5±0,1

Alprazolam 12,0±2 Labetol 18,0±2,0

Amikacina 2,3±0,4 Litio 22,5±8,3

Ampicilina 1,3±0,2 Metoprolol 3,2±0,2

Cimetidina 1,9±0,3 Nifedipino 1,8±0,4

Clonidina 12,0±7,2 Paracetamol 2,0±0,4

Diazepám 43,0±13,1 Prazosin 2,9±0,2

Digoxina 39,0±13,0 Ribavirina 28,0±7,4

Etambutol 3,1±0,4 Sotalol 12,0±3,1

Furosemida 1,5±0,1 Sumatriptan 1,9±0,3

Aciclovir 2,4±0,7 Imipramina 1,5±0,1

Alprazolam 12,0±2 Labetol 18,0±2,0

Amikacina 2,3±0,4 Litio 22,5±8,3

Ampicilina 1,3±0,2 Metoprolol 3,2±0,2

Cimetidina 1,9±0,3 Nifedipino 1,8±0,4

Clonidina 12,0±7,2 Paracetamol 2,0±0,4

Diazepám 43,0±13,1 Prazosin 2,9±0,2

Digoxina 39,0±13,0 Ribavirina 28,0±7,4

Etambutol 3,1±0,4 Sotalol 12,0±3,1

Furosemida 1,5±0,1 Sumatriptan 1,9±0,3

FÁRMACO VIDA MEDIA (H)FÁRMACO VIDA MEDIA (H)

TIPOS DE REACCIONESTIPOS DE REACCIONES

Fármaco

liposoluble

Fármaco

liposoluble

Hepatocito

Metabolitohidrosoluble

FASES I y II DE LA BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS FÁRMACOS

FASES I y II DE LA BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS FÁRMACOS

ACTIVO

Fase IOxidación

Reducción

Hidrólisis

METABOLITO

Conjugación con:•Ácido glucurónico•Ácido sulfúrico•Ácido acético•Glutamina•Glicocola

INACTIVO

LiposolubleNo polar

± Inactivo ± Polar

HidrosolublePolar

Fase II

Microsoma hepático

METABOLISMO: TIPOS DE REACCIONES METABÓLICAS

METABOLISMO: TIPOS DE REACCIONES METABÓLICAS

� Reacciones de fase 1 Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrólisis, que

introducen en la estructura un grupo reactivo que lo

convierte en químicamente más activo

(funcionalización)

� Reacciones de fase 2 Suelen ser reacciones de conjugación, que por regla

general inactivan al fármaco. Suelen actuar sobre el

grupo reactivo introducido en la fase 1. ( con acido

glucurónico, con sulfatos, acetatos, con metilos,

glutation, o amino ácidos) ) •

� Reacciones de fase 1 Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrólisis, que

introducen en la estructura un grupo reactivo que lo

convierte en químicamente más activo

(funcionalización)

� Reacciones de fase 2 Suelen ser reacciones de conjugación, que por regla

general inactivan al fármaco. Suelen actuar sobre el

grupo reactivo introducido en la fase 1. ( con acido

glucurónico, con sulfatos, acetatos, con metilos,

glutation, o amino ácidos) ) •

�Bio –Activación Una pro – droga al metabolizarse se transforma en un metabolito activo

�Bio - Inactivación La Biotransformación reduce o anula la actividad el fármaco

�Bio –Activación Una pro – droga al metabolizarse se transforma en un metabolito activo

�Bio - Inactivación La Biotransformación reduce o anula la actividad el fármaco

BIOTRANSFORMACIÓNBIOTRANSFORMACIÓN

METABOLISMO: REACCIONES DE PRIMERA FASE

METABOLISMO: REACCIONES DE PRIMERA FASE

� Las más frecuentes son las oxidaciones

� Se catalizan en el sistema de oxigenasa

de función mixta, cuyo sistema más

importante es el Citocromo P - 450

� Existen unas 100 isoenzimas del Sistema P - 450.

� Frecuentemente, dos o más isoenzimas catalizan el mismo tipo de reacción, indicando falta de especificidad.

� Las más frecuentes son las oxidaciones

� Se catalizan en el sistema de oxigenasa

de función mixta, cuyo sistema más

importante es el Citocromo P - 450

� Existen unas 100 isoenzimas del Sistema P - 450.

� Frecuentemente, dos o más isoenzimas catalizan el mismo tipo de reacción, indicando falta de especificidad.

EL HÍGADOEL HÍGADO

Sangre venosaportal

Sangrearterialsistémica

bilis

Sangre venosa

HepatocitosRetículoEndoplásmicoLiso

MicrosomasContienen oxidasas de función mixta dependientes del citocromo P450

FACTORES QUE AFECTAN LA BIOTRANSFORMACIÓN

� Edad (reducida en pacientes ancianos y niños)� Sexo (las mujeres son más sensibles al etanol) � Especie (fenilbutazona 3h; conejo 6h; caballo 8h;

mono 18h; ratón 36h); la ruta de biotransformación también puede cambiar

� Raza (acetiladores rápidos y lentos de la isoniazida, rápido = 95%, Eskimal 50%, Británicos 13%, Finlandeses 13%.

� Condición clínica o fisiológica

INHIBIDORES E INDUCTORES DELAS ENZIMAS MICROSOMALES

INHIBIDORES E INDUCTORES DELAS ENZIMAS MICROSOMALES

� INHIBIDORES: Cimetidina Prolongan la acción de los fármacos o inhiben la acción de aquellos biotransformados a agentes activos (pro- drogas)

� INDUCTORES: Barbitúricos, carbamazepina Acortan la acción de los fármacos o aumentan los efectos de aquellos biotransformados a agentes activos

� BLOQUEANTES QUE ACTÚAN SOBRE ENZIMAS NO MICROSOMALES (IMAO, agentes anticolinesterásicos)

INDUCCIÓN ENZIMÁTICAINDUCCIÓN ENZIMÁTICA

PROCESOS DE ELIMINACIÓNPROCESOS DE ELIMINACIÓN

FÁRMACO EN SANGRE

METABOLITO (FÁCILMENTE EXCRETABLE)

EXCRECIÓNMETABOLISMO

ELIMINACIÓNELIMINACIÓNPASAJE DE UN FÁRMACO O METABOLITO

DE UN MEDIO INTERNO HACIA EL EXTERIOR

PASAJE DE UN FÁRMACO O METABOLITO

DE UN MEDIO INTERNO HACIA EL EXTERIOR

1.Vía renal (la más importante)2.Vía biliar (con posibilidad de

circulación Enterohepática)3.Leche (de importancia

toxicológica para el reciénnacido)

4.Saliva, sudor, piel, pulmones, otros

PROCESOS CINÉTICOSY ELIMINACIÓN

PROCESOS CINÉTICOSY ELIMINACIÓN

� Cinética de Orden 0: La velocidad es independiente de la cantidad de fármaco que sufre el proceso.

� Cinética de Orden 1: La velocidad es directamente proporcional a la cantidad de fármaco que sufre el proceso.

CINÉTICA DE PRIMER ORDENCINÉTICA DE PRIMER ORDEN

�Se elimina un porcentaje fijo de fármaco por unidad de tiempo

�Se elimina un porcentaje fijo de fármaco por unidad de tiempo� La velocidad del

proceso es directamente proporcional a la concentracióndel fármaco

�La mayoría de los fármacos utilizados en clínica...

CINÉTICA DE ORDEN CEROCINÉTICA DE ORDEN CERO

�Se elimina una cantidad fija (no porcentaje) de fármaco por unidad de tiempo.

�Se elimina una cantidad fija (no porcentaje) de fármaco por unidad de tiempo.� Implica que la

velocidad de eliminación es constante a pesar de la concentración.

DEPURACIÓN / CLEARANCEDEPURACIÓN / CLEARANCE

Velocidad de eliminaciónCp

Velocidad de eliminaciónCpCL (vol./T)=

� Es el volumen del plasma que, a su paso por el conjunto de los órganos eliminadores, el fármaco es depurado por unidad de tiempo. –CL renal +CL hepático

� Mide la cantidad de fármaco eliminada (ml/min)

EXCRECIÓN RENALEXCRECIÓN RENAL�Especialmente importante para

fármacos que no se metabolizan

�Mecanismos implicados

–Filtración glomerular

–Secreción tubular

–Reabsorción tubular

�Especialmente importante para fármacos que no se metabolizan

�Mecanismos implicados

–Filtración glomerular

–Secreción tubular

–Reabsorción tubular

� Filtración glomerular

–Flujo sanguíneo

–PM del fármaco

� Secreción tubular

Mecanismo de transporte activo

� Reabsorción tubular

El fármaco que se encuentra en la luz tubular

vuelve a la sangre por difusión pasiva.

Fármacos liposolubles y que no están ionizados

al pH de la orina.

� Filtración glomerular

–Flujo sanguíneo

–PM del fármaco

� Secreción tubular

Mecanismo de transporte activo

� Reabsorción tubular

El fármaco que se encuentra en la luz tubular

vuelve a la sangre por difusión pasiva.

Fármacos liposolubles y que no están ionizados

al pH de la orina.

EXCRECIÓN RENALEXCRECIÓN RENAL

FRACCIÓN LIBRE

Inhibición Competitiva

EFECTO DE LA LIPOSOLUBILIDAD Y EL pHEFECTO DE LA LIPOSOLUBILIDAD Y EL pH

Flujo sanguíneo glomerular; filtrado

99% del filtrado glomerular es re - absorbido.La concentración del fármaco aumenta en el túbulo

Si el fármaco es liposoluble se mueve a favor de un gradiente de concentración, hacia la sangre

Re - absorción

INFLUENCIA DEL pH EN LA ELIMINACIÓNURINARIA DE LOS FÁRMACOS

INFLUENCIA DEL pH EN LA ELIMINACIÓNURINARIA DE LOS FÁRMACOS

� El estado de ionización de los fármacos en fluido tubular determina la intensidad de su eliminación urinaria.

� Fármacos muy ionizados no se reabsorben pasivamente (ejm. Ácidos débiles en un medio alcalino o bases débiles en un medio acido).

� Utilidad: Excreción renal de fármacos en casos de intoxicación.

� El estado de ionización de los fármacos en fluido tubular determina la intensidad de su eliminación urinaria.

� Fármacos muy ionizados no se reabsorben pasivamente (ejm. Ácidos débiles en un medio alcalino o bases débiles en un medio acido).

� Utilidad: Excreción renal de fármacos en casos de intoxicación.

ELIMINACIÓN HEPÁTICAELIMINACIÓN HEPÁTICA� El fármaco es metabolizado en el hígado y excretado por las vías

biliares.

� Excreción por la Bilis y Heces Fecales: Los metabolitos formados en el hígado y excretados por la bilis pueden eliminarse por las heces fecales o Circulación Enterohepática.

� El fármaco es metabolizado en el hígado y excretado por las vías biliares.

� Excreción por la Bilis y Heces Fecales: Los metabolitos formados en el hígado y excretados por la bilis pueden eliminarse por las heces fecales o Circulación Enterohepática.

EXCRECIÓN POR LAS GLÁNDULAS MAMARIASEXCRECIÓN POR LAS GLÁNDULAS MAMARIAS

� Difusión pasiva.

La [F] en la leche suele ser pequeña.

� Difusión pasiva.

La [F] en la leche suele ser pequeña.

� pH leche ligeramente más ácido que el del plasma:Posibilidad de que los fármacos

básicos queden secuestrados.� Fármacos con elevada unión a

algunos componentes de la leche

LUGAR DE ACCIÓNDE LOS FÁRMACOSLUGAR DE ACCIÓNDE LOS FÁRMACOS

� RECEPTOR: Sensor para compuestos endógenos.

1) Neurotransmisores

2) Hormonas

3) Péptidos

4) otros

� ESTRUCTURAS QUE ACTUAN COMO DIANAS FARMACOLÓGICAS:

1) Receptores

2) Canales Iónicos

3) Moléculas Transportadoras

4) Enzimas

� RECEPTOR: Sensor para compuestos endógenos.

1) Neurotransmisores

2) Hormonas

3) Péptidos

4) otros

� ESTRUCTURAS QUE ACTUAN COMO DIANAS FARMACOLÓGICAS:

1) Receptores

2) Canales Iónicos

3) Moléculas Transportadoras

4) Enzimas

UNIÓN DEL FÁRMACO Y ACTIVAIÓN DEL RECEPTOR

UNIÓN DEL FÁRMACO Y ACTIVAIÓN DEL RECEPTOR

¿CÓMO MEDIR EL EFECTO FARMACOLÓGICO?¿CÓMO MEDIR EL EFECTO FARMACOLÓGICO?

Gradual:Gradual:

1) Mide la magnitud del

efecto

2) Es la respuesta de un

individuo frente a dosis

variables

Cuantal ( Respuesta del todo o nada):

1) Mide el número de casos(población)

2) Es la respuesta de unapoblación frente a diferentesdosis

3) Mide la frecuencia con que unadosis produce respuesta

Relación entre Magnitud de la respuesta y dosis administrada

AGONISTAAGONISTA� Agonista capaz de unirse

al receptor y producir efecto.

� Curva de CONCENTRACIÓN-EFECTO, también se conoce como DOSIS-RESPUESTA.

� Permite calcular el Emax. y la CE50

� Agonista capaz de unirse al receptor y producir efecto.

� Curva de CONCENTRACIÓN-EFECTO, también se conoce como DOSIS-RESPUESTA.

� Permite calcular el Emax. y la CE50

AGONISTA PARCIALAGONISTA PARCIAL� La activación de receptores

es un PROCESO GRADUAL.

� El agonista parcial tiene actividad intrínseca “per se” aunque inferior al agonista puro (menor eficacia).

� En presencia de agonista puro se comporta como antagonista competitivo.

� La activación de receptores es un PROCESO GRADUAL.

� El agonista parcial tiene actividad intrínseca “per se” aunque inferior al agonista puro (menor eficacia).

� En presencia de agonista puro se comporta como antagonista competitivo.

AGONISTA INVERSOAGONISTA INVERSO� El agonista inverso

tiene actividad intrínseca “per se”, pero su efecto biológico es opuesto al del agonista.

� Los agonistas para el

receptor de GABAA provocar un

efecto sedante, mientras

que los agonistas inversos tienen efectos convulsivos o

incluso ansiogénicos.

«β-carbolinas y Benzodiacepinas»

TIPOS DE ANTAGONISTAS:COMPETITIVOS

TIPOS DE ANTAGONISTAS:COMPETITIVOS

� Los antagonistas COMPETITIVOS

como la Atropina, aumentan la CE50

(Kd), sin modificar la respuesta máxima

� Modifica la afinidad

� Los antagonistas COMPETITIVOS

como la Atropina, aumentan la CE50

(Kd), sin modificar la respuesta máxima

� Modifica la afinidad

ANTAGONISTA COMPETITIVO REVERSIBLE

ANTAGONISTA COMPETITIVO REVERSIBLE

� Muy frecuente e importante

� Mayor concentración del agonista es necesaria para desplazar al antagonista

� La curva de concentración-efectose desplaza a la derecha en presencia del antagonista

� Muy frecuente e importante

� Mayor concentración del agonista es necesaria para desplazar al antagonista

� La curva de concentración-efectose desplaza a la derecha en presencia del antagonista

TIPOS DE ANTAGONISTAS:NO COMPETITIVOS

TIPOS DE ANTAGONISTAS:NO COMPETITIVOS

� Los antagonistas NO COMPETITIVOS

disminuyen la respuesta máxima, pero no alteran mayormente CE50 (Kd).

� Modifica la eficacia

� Los antagonistas NO COMPETITIVOS

disminuyen la respuesta máxima, pero no alteran mayormente CE50 (Kd).

� Modifica la eficacia

La NIFEDIPINA, un antagonista COMPETITIVO

de los CANALES DE CALCIO, antagoniza NO COMPETITIVAMENTE a la NORADRENALINA

La NIFEDIPINA, un antagonista COMPETITIVO

de los CANALES DE CALCIO, antagoniza NO COMPETITIVAMENTE a la NORADRENALINA

� La Nifedipina actúa como un antagonista NO COMPETITIVO de la respuesta vasomotora de la Noradrenalina, porque bloquea el influjo de calcio al músculo liso vascular. La Nifedipina no interfiere con el receptor adrenérgico, sino actúa en un sitio distal al receptor; y no hay competencia con la Noradrenalina.

� La Nifedipina actúa como un antagonista NO COMPETITIVO de la respuesta vasomotora de la Noradrenalina, porque bloquea el influjo de calcio al músculo liso vascular. La Nifedipina no interfiere con el receptor adrenérgico, sino actúa en un sitio distal al receptor; y no hay competencia con la Noradrenalina.

ANTAGONISTA COMPETITIVO IRREVERSIBLE

ANTAGONISTA COMPETITIVO IRREVERSIBLE

� Cuando el antagonista se disocia lentamente del receptor

� El desplazamiento por adición de agonista no ocurre o es despreciable

� La unión es covalente entre antagonista y receptor

� Cuando el antagonista se disocia lentamente del receptor

� El desplazamiento por adición de agonista no ocurre o es despreciable

� La unión es covalente entre antagonista y receptor

TOLERANCIATOLERANCIA�Disminución del efecto de un fármaco, luego de administración crónica; teniendo que aumentarse la dosis para obtener el efecto inicial

�Disminución del efecto de un fármaco, luego de administración crónica; teniendo que aumentarse la dosis para obtener el efecto inicial

TOLERANCIATOLERANCIA�MECANISMOS:

a) Farmacocinética: Inducción

enzimática.

�MECANISMOS:a) Farmacocinética: Inducción

enzimática.

TOLERANCIATOLERANCIA�MECANISMOS:

b) Farmacodinamia:Modificaciones nivel del

receptor o alteraciones de la

membrana celular. Ejemplos

Morfina, derivados de opioides

�MECANISMOS:

b) Farmacodinamia:Modificaciones nivel del

receptor o alteraciones de la

membrana celular. Ejemplos

Morfina, derivados de opioides

TAQUIFILAXISTAQUIFILAXIS�Disminución en la respuesta a un

fármaco, luego de la administración repetida en períodos cortos de tiempo.

�Ejemplos: Algunas aminas administradas en cortos intervalos desarrollan tolerancia aguda o Taquifilaxis

�Disminución en la respuesta a un fármaco, luego de la administración repetida en períodos cortos de tiempo.

�Ejemplos: Algunas aminas administradas en cortos intervalos desarrollan tolerancia aguda o Taquifilaxis

DESENSIBILIZACIÓN Y TAQUIFILAXIA

DESENSIBILIZACIÓN Y TAQUIFILAXIA

Describen la pérdida de eficacia de un fármaco

cuando se administra de forma continuada.

Mecanismos:

� Alteraciones de los Receptores.

� Agotamiento de Mediadores.

� Aumento del Metabolismo del fármaco.

� Mecanismos Fisiológicos de Compensación.

� Expulsión del fármaco de la célula diana.

Describen la pérdida de eficacia de un fármaco

cuando se administra de forma continuada.

Mecanismos:

� Alteraciones de los Receptores.

� Agotamiento de Mediadores.

� Aumento del Metabolismo del fármaco.

� Mecanismos Fisiológicos de Compensación.

� Expulsión del fármaco de la célula diana.

MUCHAS

GRACIAS

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