Nuevos antibioticos 2012

ANTIBIOacuteTICOSCARLOS BALDIVIESO JINEacuteS MD Esp MscHospital Jaime Mendoza

ANTECEDENTESbull China 2500 aCndash Soya quemaduras carbunco

bull Greciandash Vino mirra

bull 1900ndash Bismuto arseacutenico

bull 1936ndash Sulfas

bull 1940ndash Penicilina estreptomicinaETAPA DE ORO

ELEGIR UN ANTIBIOacuteTICObull Identificar al organismobull Determinacioacuten de susceptibilidad de agente infecciosobull Factores del hospederondash Funcioacuten renal hepaacuteticandash Anormalidades geneacuteticas metaboacutelicasndash Embarazondash Sitio de la infeccioacuten

bull Combinacioacuten de antibioacuteticosbull Viacutea de administracioacutenbull Dosajebull Monitoraje

IDENTIFICAR AL ORGANISMO

bull Tincioacuten GRAMbull Moco fecal ndash Polimorfonucleares (Shigella Salmonella

Campylobacter E coli invasiva)bull Meacutetodos inmunoloacutegicosndash ELISA aglutinacioacuten pruebas raacutepidas

bull Biologiacutea molecularndash PCR Westernblot

bull Cultivo


bull Cultivo luego de antibioacuteticosndash Sensibilidad se reduce a menos de la mitad

dentro de 72 horas de empleo de antibioacuteticosdegndash Pacientes con infeccioacuten por S aureus

Streptococcus spp Bacilos Gram-negativos aerobios endocarditis maacutes probabilidad de mantener cultivos positivos

ndash Se sugiere tomar muestras cerca al tiempo que las concentraciones de antibioacutetico alcancen sus valores miacutenimos mejorariacutea el resultadodegdeg

degGrace CJ Lieberman J Pierce K et al Usefulness of blood culture for hospitalized patients who are receiving antibiotic therapy 2001degdegMylotte JM Tayara A Blood cultures clinical aspects and controversies 2000

IDENTIFICAR AL ORGANISMObull Epidemiologiacutea-Estadiacutestica bacterioloacutegica

ndash Aplicar conocimientos acerca de los organismos el hospedero y medioambiente para obtener una probabilidad de agente infeccioso y tratamiento

Varoacuten de 25 antildeos sistema inmune conservadoDesarrolla celulitis en brazo luego de una

abrasioacuten pequentildea

ndash Staphylococcus aureus Streptococcus grupo A

ndash Escherichia coli Pasteurella multocida

DETERMINAR LA SUSCEPTIBILIDADbull Test de difusioacuten de discobull Tiras de gradiente antimicrobianobull Test de dilucioacutenbull CIM (concentracioacuten inhibitoria miacutenima)

ndash La menor concentracioacuten de antibioacutetico que previene un crecimiento visible luego de 18 ndash 24 hrs de incubacioacuten con inoculo estaacutendar de 105ufcml

bull CMBCLM (concentracioacuten miacutenima bactericidaletal)

ndash La menor concentracioacuten de antimicrobiano capaz de eliminar a maacutes del 999 de los microorganismos viables del inoculo despueacutes de un tiempo determinado de incubacioacuten (generalmente CMB=2 X CIM)

BACTERICIDA CMBCIM = 1 BACTERIOSTAacuteTICO CMBCIM = gt 4

FACTORES DEL HOSPEDERO

bull Reacciones aleacutergicas (anafilaxia)bull Edadndash Acides gaacutestrica- lsaquo de 3 antildeos rsaquo de 60 antildeos hipoclorhidria

(penicilina cefpodoxima)ndash Funcioacuten renal- se alcanza entre 2 a 12 meses ancianos

con funcioacuten deteriorada pese a ureacreatinina normalesndash Funcioacuten hepaacutetica- sub-oacuteptima en neonatos Siacutendrome del

nintildeo gris (cloranfenicol)ndash Tetraciclinas- unioacuten a hueso y dientendash Quinolonas- lesioacuten en cartiacutelago artropatiacuteandash Isoniacida- hepatotoxicidad le03 a 23 en ge 50 antildeos

bull FDA aprueba el empleo de ciprofloxacina en ITU


bull Genotipondash Deacuteficit de G6PD provoca hemoacutelisis con sulfas

dapsona nitrofurantoina antimalaacutericosndash Metabolismo de isoniacida N-acetil-transferasa 2

CYP2E1 glutatioacuten-S-transferasabull Alteraciones metaboacutelicasndash Diabetes- sulfas cloranfenicol potencian sulfonilureas fluoroquinolonas disglicemia ruptura de tendoacuten Absorcioacuten de antibioacuteticos viacutea IM deteriorada

Weinstein L Dalton AC Host determinants of response to antimicrobialagents N Engl J Med 1968279467


bull Embarazondash Todos los antibioacuteticos cruzan la placenta llegan a la

glaacutendula mamaria en cierto gradondash Seguros- betalactaacutemicos eritromicina antiTBndash Teratogeacutenicos- miltefosina quinina ribavirinandash Farmacocineacutetica alterada- gt volumen de distribucioacuten gt aclaramiento (ampicilina)


bull Sitio de la infeccioacutenndash Concentracioacuten local debe ser miacutenimamente igual a

CIM (ideal)ndash Concentraciones sub-inhibitorias alteran

morfologiacutea bacteriana propiedades de adherencia potencian fagocitosis y destruccioacuten intracelular

ndash CIM de suero puede ser menor que la de tejidos (vgr azitromicina tigeciclina)

Ofek IE Beachey H Eisenstein BI et al Suppression of bacterial adherence by subminimal inhibitory concentration of β-lactam and aminoglycoside antibiotics 1979Gemmell CG Peterson PK Schmeling DJ et al Potentiation of opsonization and phagocytosis of Streptococcus pyogenes following growth in the presence of clindamycin1981


bull Sitio de la infeccioacutenndash Unioacuten a proteiacutenas afecta la distribucioacuten a tejidos y la

actividad antimicrobianandash Antibioacuteticos tiempo dependiente

bull porcentaje del intervalo de dosis durante el cual la concentracioacuten del faacutermaco permanece por encima de la CIM del patoacutegeno

bull Se requiere 45 del intervalo para cumplir con la actividad bactericida

ndash Antibioacuteticos concentracioacuten dependientebull A mayor concentracioacuten mayor tasa de actividad bactericidabull La actividad bactericida es maacutexima cuando la Cmax supera en

8 a 10 veces la CIM

FARMACODINAMIA

CONCENTRACIOacuteN DEPENDIENTE

TIEMPO DEPENDIENTE

EFECTO POST ANTIBIOacuteTICO

bull Es la capacidad del ATB de suprimir el nuevo crecimiento bacteriano pese a que su concentracioacuten seacuterica cae por debajo de la CIM

bull Este efecto perdura hasta que la concentracioacuten de la droga disminuye en tal forma que las bacterias sobrevivientes comienzan a multiplicarse

FACTORES DEL HOSPEDERObull Sitio de la infeccioacuten

ndash Penetracioacuten - liposolubilidad ayuda a atravesar membranas (cloranfenicol rifampicina)

ndash Penetracioacuten no es suficiente- Daptomicin penetra en pulmones pero es inactivada por surfactante pulmonar

ndash Aminoglucosidos y polimixinas se unen al material purulento y se inactivan (absceso)

ndash inactivos contra anaerobios porque se requiere oxiacutegeno para su transporte intracelular

ndash Alteraciones locales en el pH (orina absceso)ndash Cuerpos extrantildeos- se cree que alteran la respuesta imnunitaria local ndash medio de adherencia a bacterias para asiacute poder producir glicocalix o

biofilm

BIOFILM

bull Se creiacutea que produciacutea una barrera para la penetracioacuten del antibioacutetico

bull Se sabe que resistencia a antibiacuteoacuteticos se debe a modificacioacuten del estado metaboacutelico de microorganismos

Anderl JN Zahller J Roe F et al Role of nutrient limitation and stationary-phase existence in Klebsiella pneumoniae biofilm resistance to ampicillin and ciprofloxacin Antimicrob AgentsChemother 2003

COMBINACIOacuteN

bull INDIFERENCIAbull SINERGISMObull AN TAGONISMObull EMPLEOndash Inicio- neutropeacutenicosndash Infecciones polimicrobianas (peritonitis)ndash Evitar resistencia (tuberculosis)

VIacuteA DE ADMINISTRACIOacuteN DOSAJE MONITORAJE

bull Oral- infecciones leves a moderadasndash Considerar absorcioacutenndash Interacciones medicamentosas

bull Parenteralndash Infecciones graves

bull Dosisbull Tipo de faacutermaco suficiencia renal hepaacutetica

bull Monitorajendash Disminuir riesgo de toxicidad

CANDIDATOS

EL AGENTE

BAD BUGS NO DRUGS

bull E nterococcus faeciumbull S taphylococcus aureusbull K lebsiella pneumoniaebull A cinetobacter baumaniibull P seudomona aeruginosabull E nterobacter species

Clostridium difficile Escherichia coli

PATRONES DE RESISTENCIAbull Agentes productores de Betalactamasas de espectro

extendido BLEEbull SARMc SARMhbull VRSA VISAbull VREbull Carbapenemasas

bull NDM1bull VRSAbull VREC

PATRONES DE RESISTENCIAbull 1940 penicilinasasbull Betalactamasas (penicilinas cefalosporinas carbapenems

monobactamicos)bull 1983 primera BLEE aislada en Klebsiella pneumoniaebull Actualmente maacutes de 150 BLEEs

ndash Principales agentes K pneumoniae E coli

bull Metalo beta-lactamasas ndash clase B de Ambler y al grupo 3 seguacuten la clasificacioacuten funcional de Bush-

Jacoby-Medeirosndash Genes que las codifican pueden estar localizados a nivel cromosoacutemico o

plasmiacutedico ndash Hidrolizan penicilinas cefalosporinas (1ordf 2ordf 3ordf y 4ordf generacioacuten) y

carbapenemes No actuacutean in vitro sobre aztreonam

MODIFICACIOacuteN DEL SITIO DE ACCIOacuteN


ALTERACIOacuteN EN LA PERMEABILIDAD


BOMBAS DE EFLUJO

BOMBAS DE EFLUJO

INACTIVACIOacuteN ENZIMAacuteTICA



NUEVO ARSENALbull PLAZOMICINA (estudio cliacutenico fase II)ndash Derivado de sisomicina (aminoglucoacutesido)ndash Inhibe la siacutentesis proteacuteica de la bacteriandash Actividad concentracioacuten dependiente contra Gram-

negativos y Gram-positivos (incluso productores de enzimas modificadoras de aminoglucoacutesidos)

ndash No activo contra bacterias que expresan metiltransferasas ribosomales

ndash 8 veces maacutes activo que gentamicinandash 16 veces maacutes activo que amikacinandash Menor nefroototoxicidadndash Sinergismo con ceftobiprole imipenem ceftazidima

Expert Rev Anti Infect TherComparison of the next-generation aminoglycoside plazomicin to gentamicin tobramycin and amikacin 2012

NUEVO ARSENALbull TIGECICLINAndash Familia de las glicilciclinasndash Derivado de la minociclina (tetraciclina)ndash Bacteriostaacuteticondash Gram-positivos SARM S pneumoniae resistente a penicilina

Enterococcus faecalis resistente a vancomicina Gram-negativos enterobacterias productoras de BLEE atiacutepicos

ndash No cubre pseudomonandash Efecto semejante comparado con imipenem vancomicina +

aztreonam ceftriaxona + metronidazolndash Nauseas voacutemitos pancreatitisndash Prudencia con el empleo de monoterapia (resistencia)

Cai Y Wang R Liang B Bai N Liu Y Systematic review and meta-analysis of the effectiveness and safety of tigecycline for treatment of infectious disease Antimicrob Agents Chemother 2011

NUEVO ARSENALbull CEFALOSPORINAS DE QUINTA GENERACIOacuteNbull Ceftarolina Ceftobiprole

ndash Cocos Gram-positivo SARM S epidermidis MR Enterococcus faecalis

ndash Bacilos Gram-negativo E coli incluso productoras de betalactamasas tipo AmpC Pseudomona aeruginosa

ndash Infecciones cutaacuteneas complicadas neumoniacutea adquirida en la comunidad

ndash No activo contra geacutermenes productores de BLEEndash Actividad limitada contra anaerobios ndash Eficacia similar a vancomicina en infecciones cutaacuteneas

complicadasndash Ceftobiprole menor efecto In vitro contra S pneumoniae

Zhanel GG Lam A Schweizer F et al Ceftobiprole a review of a broad-spectrum and anti-MRSA cephalosporin Am J Clin Dermatol 2008

NUEVOS INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS


bull AVIBACTAMndash Inhibidor de las betalactamasas bull Clase A- BLEEs carbapenemasa (KPC)bull Clase C- (AmpC)

ndash Ceftazidimaavibactam mejor que imipenem en Pseudomona

bull ndash Ceftalorideavibactam en ITUs Vs doripenem

Aktas Z Kayacan C Oncul O In vitro activity of avibactam (NXL104) in combination with β-lactams against Gram-negative bacteria including OXA-48 β-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae Int J Antimicrob Agents 2012

NUEVO ARSENALbull Dalbavancin Oritavancin Telavancin ndash Lipoglicopeacuteptidondash Derivados semisinteacuteticos de la vancomicinandash Bactericida concentracioacuten dependiente contra Gram-

positivos bull SARM Enterococcus faecalis

ndash Mecanismo de accioacuten dualbull Inhibicioacuten de siacutentesis de la pared celular (transglicosilacioacuten

transpeptidacioacuten)bull Disrupcioacuten en integridad de membrana plasmaacutetica (Telavancin

Oritavancin)bull Inhibicioacuten de siacutentesis de RNA (Dalbavancin)

Zhanel GG Calic D Schweizer F et alNew lipoglycopeptides a comparative review of dalbavancin oritavancin and telavancin Drugs 2010 Zhanel GG Trapp S Gin AS et alDalbavancin and telavancin novel lipoglycopeptides for the treatment of Gram-positive infections Expert Rev Anti Infect Ther 2008

NUEVO ARSENALbull Dalbavancin Oritavancin Telavancin

ndash Vida media prolongadabull Telavancin dosis diariabull Dalbavancin dosis semanalbull Oritavancin dosis uacutenica

ndash Aprobado por la FDA para infecciones cutaacuteneas complicadas causadas por bacterias Gram-positivqas susceptibles incluso SARM

ndash Resultados semejantes a vancomicina en ensayo cliacutenico fase IIIndash Actividad contra Enterococcus resistente a Vancomicina VanBndash Actividad contra VISA Oritavancin activo tambieacuten contra VRSAndash Efectos adversos- nauseas diarrea siacutendrome del hombre rojo

alteraciones en el gusto


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ANTECEDENTESbull China 2500 aCndash Soya quemaduras carbunco

bull Greciandash Vino mirra

bull 1900ndash Bismuto arseacutenico

bull 1936ndash Sulfas

bull 1940ndash Penicilina estreptomicinaETAPA DE ORO







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Nuevos antibioticos 2012

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