1. Antibioticos

Apuntes de Farmacología 2012 Fernando Rivera M.

CAPITULO 1: ANTIBIÓTICOS: SULFAS, TRIMETOPRIM Y PENICILINAS Los ATB son sustancias producidas por microorganismos y otros son de tipo artificial. Como las sulfas y trimetoprim.

SULFAS

Antedecedentes Historicos: Los primeros agentes fueron sintetizados por Domagk en Alemania en la década del 30 con el nombre de Prontosil los que fueron usados a partir de 1935. Actualmente Prontosil ya no se utiliza, pero sus derivados siguen siendo utilizados en clínica tales como sulfametoxazol y los derivados de p-aminobenceno sulfonamida. El ácido paraamino benzoico existe en la cerveza y en el pus. Por lo anterior, no se recomienda su uso en paciente bebedores de cerveza por aumento en su concentración. En pacientes que cursan con procesos productivos tampoco se recomienda por el riesgo en el aumento en la cantidad de pus. Espectro de acción: El espectro de acción de las sulfas y trimetroprim es comparable a la PNC-G. Sin embargo, estos fármacos ofrecen un espectro más extenso al atacar a M.O Gram (+) y (-). En ningún caso sirven para atacar M.O anaerobicos

A pesar de atacar a Streptococcus pyogenes o Streptococcus neumoniae no son fármacos de primera elección

Sulfas y quinolonas NO sirven en infecciones producidas por:

Neisseria Meningitidis

N. gonorrhoea Staphylococcus aureus

Shigella

Espectro de acción

S. Pyogenes S.

Pneumoniae H.

Influenzae H. Ducreyi Nocardia Toxoplasma


A pesar de su espectro de acción, su uso en clínica es limitado por el desarrollo de resistencia bacteriana y el descubrimiento de fármacos más activos y menos tóxicos. A partir de la introducción del trimetoprim, la familia de las sulfas ganó nuevamente algunas indicaciones importantes en quimioterapia antimicrobiana. Las sulfas y trimetroprim son bacteriostáticos y bacterolíticos que actúan mediante la inhibición de la síntesis de ADN por parte de las bacterias, al ser análogos estructurales del PABA, inhiben competitivamente a la dihidropteroato sintasa. Esto bloquea la síntesis del ác. fólico, inhibe la síntesis de purinas y la reproducción del germen (fig.1). Mientras que en la orina son bacterioliticos debido a que en ella pueden alcanzar una alta concentración. A pesar de lo anterior las bacterias pueden desarrollar diversos tipos de resistencia:

• síntesis PABA • Inactivación de la sulfa • Resistencia de la dihidropteroico- Reductasa

Mecanismos de acción

Bacterioestáticos

Análogos de PABA, inhiben la sint. de ADN y su reprodución

Bacteriolíticos

Solo en orina, por alta concentración

Fig.1


CINÉTICA:

1. Las sulfas y trimetoprim se absorben vía oral (de uso intestinal no se absorben). Distribución todos los tejidos, pasan a meninges y placenta.

2. Se une a proteínas plasmáticas en un porcentaje variable. 3. En hígado se produce inactivación por acetilación del N(4) del acetato, produciendo una

sustancia insoluble en agua 4. Su excreción se produce por la saliva, leche materna, intestinal pero principalmente por

vía renal en donde esta sustancia insoluble puede precipitar formando cristales que se liberan en la orina (cristaluria) o que pueden obstruir los túbulos renales. Esto se evita mediante una alta ingesta de agua (1.5 -2 litros/dia) o mediante la alcalinización de la orina.

• Las sulfas más modernas no producen cristales, ni tampoco hay riesgo de obstrucción urinaria.

• Mayor solubilidad: Sulfisoxazol

EFECTOS INDESEABLES:

SNC: Náuseas, vómitos, anorexia.

RIÑÓN. Cristaluria. Prevención: i)alcalinizar orina; ii) diuresis de 1.2 l.

ALERGICOS. La respuesta puede ocurrir en periodos tardíos a diferencia de la PNC en donde la alergia aparece inmediatamente Piel: eritema, urticaria. Fiebre, 8-10 día de tratamiento (tipo enfermedad sérica). Reacción de Stevens Johnson: Variación del eritema multiforme en la que se produce desarrollo súbito y progresivo de rush pleomórfico, con vesículas y descamasión de La piel

KERNICTERUS Ictericia neonatal producto de la destrucción de glóbulos rojos secundaria al uso de sulfas y trimetoprim en RN. Estos compiten con la bilirrubina por la fijación a proteínas. Mientras el fármaco se une a la albúmina la bilirrubina se deposita en los ganglios basales y núcleos subtalámicos. Por lo tanto, el uso de sulfas y trimetoprim en RN se encuentra contraindicado.

SANGRE: Anemia, granulocitopenia, trombocitopenia. Hepatitis (toxica directa o alérgica).

Por lo anterior, las sulfas y trimetoprim estuvieron a punto de desaparecer del mapa pero ha surgido un uso extraordinariamente importante del sulfametoxasol asociado a trimetroprim, esta asociación es conocida como cotrimoxazol.


Como se ve en el mapa conceptual algunas sulfas se absorben por vía oral, existiendo algunos preparados que se absorben por vía cutánea y otros que tienen mala absorción gástrica como la sulfaguanadina, que viene a veces asociado con carbón activado para el tratamiento de infecciones intestinales.

Clasficacion de los derivados de

las sulfas

SULFAS DE ACCIÓN CORTA

Sulfisoxazol sulfadiazina

DE ACCIÓN INTERMEDIA

Sulfametoxazol

DE MALA ABSORCIÓN

Sulfaguanadina

Infecciones intestinales

TÓPICAS

Sulfacetamida

Aplicacion ocular

Sulfadiazina de plata (platsul)

Quemaduras / heridas

Indicaciones

Infecciones urinarias

Asociadas a trimetoprim, quinolonas o

ampicilina

En M.O sensibles sulfisoxazol

Toxoplasmosis

Asociado a pirimetamina

Nocardosis

Asociados a trimetoprim

Tracoma y linfogranuloma

venereo


1. COTRIMOXAZOL

SULFAMETOXAZOl (400 mg) + TRIMETOPRIM (80 mg) = CLOTRIMOZAXOL SULFAMETOXAZOl (800 mg) + TRIMETOPRIM (160 mg) = CLOTRIMOZAXOL FORTE

La asociación de sulfa con trimetroprim conocida con el nombre de COTRIMOXAZOL permite una acción sinérgica entre ambas permitiendo su uso en:

Cotrimoxazol tiene un espectro mas amplio que las sulfas ya que si las administramos solas frente

a infecciones producidas por estos M.O, no lograríamos ningún resultado. Y, a pesar de la accion

anti S. pneumoniae y N. meningitidis, no son los fármacos de primera elección

Al tener una acción moderada frente a estos M.O cotrimoxazol no es el fármaco de primera opción.

- Strep. Viridans nosotros damos penicilinas asociadas a un aminoglicósido. - Estafilococos damos penicilinas para estafilocócicas - E. coli principalmente vamos a utilizar otro grupo de antibióticos porque su efecto es también moderado. - M.O Meticilino resistentes: vancomicina o teicoplanina

No administrar cotrimoxazol en caso de

Buena accion ante

Asoc. a antitoxina

Corinebact. Diphteriae N. Meningitidis

En forma aislada

S. Pneumoniae

Acción moderada ante

S. viridans S. Pyogenes Staphilococcus Klebsiella Serratia

M.O Resistentes Ps. aeruginosa, bacteroides fragilis y strep. faecalis.


Cotrimoxazol adquirió especial relevancia a partir de las infecciones secundarias en pacientes inmunodeprimidos (ej. Portadores de VIH) en quienes la BNM es secundaria a M.O raros tales como neumocystis carinii Importante también en infecciones gastrointestinales ¿que otros agentes sirven para este tipo de infecciones? Por salmonellas typhi por ejemplo, cloramfenicol, ampicilina también, el cotrimoxasol y la ceftriaxona. CINETICA: La asociación de sulfas con trimetropin (cotrimoxazol) da lugar a un efecto bactericida. Hay una buena absorción por vía oral, la unión a las proteínas plasmáticas es baja, un 40% es decir, que disminuye el riesgo de toxicidad, con una mejor acción ATB.

Cuando un fármaco. Tiene una alta unión a proteínas su desplazamiento tiene mayor riesgo de efectos tóxicos, pero como cotrimoxazol tiene una baja afinidad por la albumina este efecto tóxico es de menor importancia, porque se podrá liberar un 2-3% pero no llega a producir efecto desastroso. La unión a las proteínas del plasma adquiere importancia cuando el fco. Se une a ellas sobre un 80-90%. Por ejemplo cuando hay un 98% de unión a las proteínas del plasma y desplazamos un 2%, al tener un 4% libre ya comienzan los efectos tóxicos.

Interacciones: Cotrimoxazol desplaza de su unión a las proteínas del plasma a los hipoglicemiantes orales, antidiuréticos y derivados salicílicos aumentando el riesgo de intensificación del efecto y elevación de la fracción libre llegando a ser tóxicas.

Usos Cotrimoxazol

BNM x Neumocystis

Carinii

En inmunodeprimidos

ITU por enterobacterias

Prostatitis

Logra una buena concentracion

Respiratorias

Sinunsitis

otitis

EPOC descompensado

Gastrointestinales

Fiebre tifoidea

Shigellosis


PENICILINAS

¿Qué tipo de bacterias vamos a encontrar principalmente en el sistema respiratorio? Principalmente gérmenes anaerobios. Por ejemplo

Streptococcus pneumoniae, Haemphilus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella cattharalis, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa

Los β lactámicos se utilizan no solo en patologías respiratorias sino también en patología de sistema urinario (infecciones) e infecciones de tejidos blandos. Las penicilinas o Acido 6 aminopenicilanico que se parece mucho al 7 amino cefalosporamico; lo anterior tiene implicancias en el mecanismo de acción y en la clínica cuando existe un proceso de hipersensibilidad alérgica a PNC y Cefalosporinas que ocurre en el 30% de los pacientes. Por lo tanto, debemos asumir que si un paciente es sensible a la PNC, también lo será a las cefalosporinas. El Acido 6 amino penicilanico tiene un anillo β lactámico (flecha fig. 2) que es el sitio de acción de las β lactamasas (enzima maligna), degradando a las penicilinas formando acido 6 peniciloico responsable de las reacciones alérgicas.

Efectos adversos de cotrimoxazol

Disminución del folato

Raro, solo si hay deficiencia previa

(embarazo)

Megaloblastosis

Leucopenia

Trombocitopenia

Reacciones cutáneas

Semejantes a sulfas

Gastrointestinales

Nauseas/vomitos

Diarrea

SNC

Depresión del SNS

nauseas, mareos

Fig.2


Este anillo está presente en todas las penicilinas: la G, la amoxicilina, la ampicilina, la oxacilina y la cloxacilina. En las cefalosporinas, el anillo también está presente pero el anillo tiazolidinico cambia levemente para modificar su espectro o mecanismo de acción, e incluso permite clasificar a las cefalosporinas en distintos grupos. En la fig. 2, además, se puede apreciar la estructura del acido clavulánico que en estricto rigor no es un antibiótico sino que es una sustancia inhibidora de las B-lactamasas a las cuales inhibe competitivamente y se asocia a ciertos agentes antibióticos para evitar el desarrollo a la resistencia a las b-lactamasas

ESPECTRO:

Cocos Gram. (+) y (-) En forma aislada S. Pyogenes, pneumonia y viridans

Asociadas a estreptomicina, aminoglicosidos o gentamicina.

St. Aureus beta-lactamasa (-) N. gonorrhoea, N. meningitidis. Trep pallidum. C. diphteriae, Perfringens tetani. B. antracis. Mayoría de Leptospiras.

El espectro de acción de esta es cocos y bacilos Gram (+) principalmente estreptococos pyogenes, que a pesar de que se lleva tratando con PNC´s aun mantiene su sensibilidad. Además sirve para el tratamiento por S. Pneumoniae que, a pesar de tener algunas cepas resistentes a PNC-G algunos infectólogos igual recomiendan su uso

En caso de infección por ST pyogenes, algunas cepas del St. Pneumoniae, el St. Viridans PNC’s no es el fármaco de primera eleccion sino que generalmente se tratan con estreptomicina, aminoglicósidos o gentamicina

Mecanismo de acción penicilinas

Inhibición de la sintesis de la pared bacteriana

Escencial para la vida de la bacteria, dejando a la bacteria sensible a los cambios del medio

Al unirse a receptores de pared inhibe la transpeptidacion y entrecruzamiento del

peptidoglicano

Activación de sistemas autoliticos endógenos

Por union a proteinas fijadoras de PNC´s con lo que se bloquea la sintesis del peptidoglicano


CINETICA Vía de administración: La PNC-G se destruye por los ácidos gástricos, por lo tanto debe administrarse por vía E.V o I.M para lograr altas concentraciones. En pacientes con hiposecresión, tales como RN o en personas ancianas, podría existir alguna función, pero en general no por esta misma razón. No se administran en forma subcutánea por el riesgo de sensibilización

Distribución: Se distribuye ampliamente en la mayor parte de los tejidos con poca penetración al SNC y al LCR, salvo en procesos inflamatorios tales como meningitis neumocócica donde puede aumentar su concentración. Atraviesa la barrera placentaria pero no es fetotoxíco. Excreción: Principalmente renal y en muy bajas concentraciones por vía biliar. La PNC-G es de rápida excreción, que se hace prácticamente sin ningún cambio en la estructura química:

La excresión activa puede ser bloqueada por algunas sustancias tales como el probenecid que utiliza el mismo proceso de transporte, de tal manera que si se da una cantidad importante compite con el sistema de transporte retardándose así la excreción de la molécula activa de penicilina manteniendo alta su concentración circulante

PNC´s

No sirven

Rompen anillo b-

lactamico

S. Aureus

Generacion de resistencia

Neisseria Clostridium

Excresión PNC´S

Filtracion

(Excresión pasiva)

Transportada por el sistema de acidos

fuertes del tubulo renal (excresión activa)

Cuidado con el uso sen infecciones provocadas por neisseria y clostridium, debido a que son M.O que lentamente han hecho resistencia.


REACCIONES ADVERSAS:

Alergia: Urticaria, eritema; glositis, estomatitis dermatitis contacto; edema angioneurótico (de quincke)

Reacción de Steven Johnson: Aparece principalmente con las sulfas. Raro en casos con PNC. Alt. mucosas, fiebre, mal estado general

Shock Anafiláctico Mortal

Enfermedad Sérica Fiebre artralgias, urticaria.

* Estas alteraciones también pueden darse en el contexto de tratamiento con cefalosporinas

EFECTOS SECUNDARIOS. Sobreinfeccion; que es una infección que ocurre mientras se está con el tratamiento, por desarrollo de gérmenes resistentes o crecimiento fúngico especies de stafilococos aureus o candida albicans Reacción de Herxheimer: reacción infrecuente que ocurre principalmente en pacientes portadores de sífilis. Se caracteriza por un proceso inflamatorio en el sitio de inyección y un compromiso general con artralgias, elevación de la temperatura corporal y cefalea. Esto es producido por una muerte masiva de espiroquetas. EFECTOS TÓXICOS Los efectos tóxicos propiamente tales consiste en estimulación del SNC porque se ADM directamente al LCR o en dosis muy altas.

No dar PNC – con antistaminicos o corticoides por enmascaramiento de los síntomas de alergia. Por lo tanto, en caso de alergia se recomienda la suspensión del tratamiento.

Efecto postantibiotico: Efecto que se sigue produciendo en los gérmenes a pesar de que el antibiótico no se encuentre en concentraciones terapéuticas, porque los mecanismos de reproducción también se ven muy dañados en el germen. Esta también un efecto metabólico que es nocivo sobre los microorganismos que persiste a pesar de que las concentraciones plasmáticas ya no sean altas, lo que ha permitido que se puedan espaciar las dosis. Extensión del efecto

Reacciones adversas 1°

Alergia Rx. Steven Johnson

Shock Anafilactico

Enfermedad Serica


terapéutico por encima del tiempo que dura la concentración. Este efecto se produce con la administración de altas dosis de antibiótico LIMITACIONES DE PENICILINA G Y DERIVADOS QUE LAS CORRIGEN:

1. PNC DE LIBERACIÓN PROLONGADA (PNC mas procaina, benzatina o probenecid): La procaina es un anestésico local que permite mantener una liberación prolongada de la PNC por un plazo de hasta 24 horas. PNC-G benzatina da concentraciones muy largas, dura hasta 4 semanas más o menos.

PNC-G (300.000 U )+ Na o K

Entrega 3 a 5 U/cm3 de sangre por 8 horas

PNC-G (300.000 U )+ procaina (120 mg) IM Entrega 1 a 2 U/ cm3 por 24 horas

PNC-G (1.200.000 U )+ procaina (120 mg) IM Entrega 0,1 – 0,2 U/cm3 por 2 a 4 semanas, concentraciones extraordinariamente bajas.

De acuerdo a lo anterior podemos deducir para que nos puede servir la G-benzatina, la que se puede dar en mas menos 200.000 unidades y obtener una concentración de 0,2 u/cm3 de sangre, la que puede servir muy poco para neumonía, pero es suficiente para eliminar a microorganismos

COMPLEJOS PNC- G

LIBERACION PROLONGADA

+ Procaina

+ benzatina

Probenecid

ORAL

PNC- V

(fenoximetil-PNC)

ANTI M.O RESISTENTES A B-

LACTAMASA

Cloxacilina

Dicloxacilina

Flucloxacilina

Oxacilina

AMPLIO ESPECTRO

Ampicilina

Amoxicilina

Bacampicilina

ANTIPSEUDOMONAS

Ureidopenicilinas

Carboxipenicilinas


extraordinariamente sensibles, como en procesos amigdalianos: una faringitis estreptocócica, para estreptococo β hemolíticos, treponema pálidum En un paciente con sífilis, para que se mantengan más altas las concentraciones se utiliza la asociación PNC + probenecid, este ultimo fármaco compite por los transportadores del tubulo contorneado distal manteniendo altas concentraciones de PNC en sangre por mas tiempo.

2. PNC-G DE ADMINISTRACION ORAL (PNC – V)

PNC-V (o fenoximetilpenicilina) tiene el mismo espectro que la PNC-G con la diferencia que no es inactivada por los ácidos gástricos. Su latencia es de 30 – 60 min con una duración de hasta 4 horas

Su uso depende de la gravedad de la infección, función digestiva, sensibilidad del germen y cumplimiento del tratamiento por parte del paciente.

3. RESISTENTES A LA B-LACTAMASAS O ANTIESTAFILOCÓCICAS (cloxa, dicloxa, flucloxa,

oxacilina)

Son PNC - G con modificaciones en sus radicales cuyo uso son fundamentalmente en infecciones secundarias a staphylococcus aureus productores de betalactamasas. Su unión a proteínas plasmáticas es de 90% - 95% A pesar del espectro de estos ATB, existen gérmenes que tienen resistencia microbiana a estas penicilinas. A estos gérmenes se les llama meticilino resistentes y en estas ocasiones se debe aplicar vancomicina o teicoplanina.

Estos fármacos no sirven para tratar una infección urinaria.

3. PNC DE AMPLIO ESPECTRO (amoxi, ampi, bacampicilina) Estos fármacos actúan con menor eficacia sobre los gérmenes sensibles a la PNC-G pero con mayor eficacia sobre microorganismos Gram (-) tales como H. Influenzae, E. Coli, Proteus mirabilis, S. Typhi y Shigellas. Estos fármacos se administran en forma oral, son ácido estable y destruido por penicilinasas.

Ampicilina: realiza circulación enterohepatica y se excreta en parte por las heces pudiendo ocasionar alteraciones digestivas. Amoxicilina: tiene mejor absorción oral, con niveles plasmáticos más elevados y provoca menos diarrea producto de su mejor absorción Bacampicilina: libera ampicilina al absorberse. Como su concentración es el doble de amoxicilina se administra cada 12 horas.


Una Mamá Joven está tomando Anticonceptivos, y tomo PNC de amplio espectro y como consecuencia de la toma falló el efecto Anticonceptivo, ¿por qué? Porque el Anticonceptivo se consume formando complejos con Acido glucuronico, y ese acido es degradado por la flora bacteriana. Pero en el uso de AB no va a haber flora bacteriana, por lo tanto no se va a degradar el acido glucuronico, por lo que se va a excretar y no va a actuar o no se va a reabsorber.

4. PNC ANTIPSEUDOMONAS

Incluye a las carboxipenicilinas y las Ureidopenicilinas.

Ambos grupos se utilizan en infecciones producidas por Pseudomona aeuruginosa y proteus indol (+). Las carboxipenicilinas son regularmente activas sobre otros gérmenes Gram (-) productores de infecciones del tracto intestinal. Ambas se deben administrar asociadas a fármacos aminoglicósidos sistémicos.

CARBAPENEMS Y MONOLACTÁMICOS.

1. CARBAPENEMS

La estructura de la penicilina ha sido modificada para dar origen a compuestos tales como el imipenem y meropenem. El Imipenem, tiene un espectro bastante amplio que incluye a escasas cepas productoras de penicilinasas y meticilino resistentes, pseudomonas y gérmenes anaerobios pero especialmente se utiliza para el tratamiento de infecciones por gérmenes Gram (-), ¿Por qué escasas? porque en el caso de meticilino resistentes es absolutamente indispensable recurrir a otros antibióticos como la vancomicina, la teicolamina entre otros.

Antipseudomonas

Carboxipenicilinas

CARBENICILINA INDANILCARBEN

ICILINA TICARCILINA

Ureidopenicilinas

AZLOPENICILINA MEZLOCILINA AMDINOCILINA


Meropenem Es un antibiótico que tiene una molécula relativamente pequeña pasa a los tejidos pero tiene que ir acompañada de otra molécula que se llama cilastatina, sustancia que tiene como función inhibir a las moléculas inactivantes de imipenem. La vida media de ambos de de 1 hora

2. MONOBACTAMICOS

De ellos, el fármaco representativo es el astreonam, agente eficaz sobre gran negativos y tiene un espectro parecido a los aminoglicósidos por lo que generalmente se recurre a estos últimos porque son más económicos, tienen una estructura ligeramente diferente y es uno de los pocos que no presenta reacción cruzada por lo que no hay alergias.

3. INACTIVADORES DE BETALACTAMASAS: ÁCIDO CLAVULÁNICO Y SULBACTÁN. Los últimos compuestos que están señalados acá no son antibióticos sino que son inhibidores de las betalactamasas, Al inhibir a las betalactamasas son asociados con la amoxicilina o la ampicilina teniendo la ventaja de limitar al máximo la acción de ciertos gérmenes particularmente gram negativos que son productores de betalactamasas entre ellos el haemofilus influenzae y muchas infecciones particularmente del tracto respiratorio. Puede también que colabore a tener un cierto efecto mayor en aquellos estafilococos productores de betalactamasas. Se administran asociados y vienen listos para su uso. La administración es oral, eventualmente podrían ser administrado por vía parenteral. La amoxicilina y ticarcilina también aparece efecto antiestafilocócico pero no para los meticilino resistente.

Usos

ITU Sepsis Infecciones gram

(-)

M.O productores de penicinilasas

y meticilino resistentes

pseudomonas y anaerobios

(asoc. a aminoglicósidos)

Infecciones resistentes a

otros ATB

Caracteristicas

Resisten a b-lactamasa

Activo sobre Gram (-)

Incluye pseudomonas

Espectro similar a

aminoglicósidos


Con amoxicilina y ticarcilina, las que se transforman en antiestafilocócicas. Espectro: parecido a imipenem. Adm oral, parenteral, útiles

USOS DE PENICILINAS Y FÁRMACOS DE REEMPLAZO

COCOS GRAMPOSITIVOS

Staph. aureus Betalactamasa negativo

Penicilina G lincomicina, clindamicina, cefalosporina 1ª, macrólidos*,ciprofloxacina,vancomicina *eritromicina, claritrom, azitro, roxitromicina

Staph. aureus Betalactam +

Cloxacilina los mismos y también ampicilina/sulbactán, amoxicilina/ác clavulánico

id, resistente a meticilina Vancomicina Quinupristina-dalfopristina, linesolida

Staph epidermidis Vancomicina cefalosporina 1ª, ciprofloxacina, cloxacilina. La cefalosporina en profilaxis quirúrgica.

Streptococcus A,B,C,G,H Penicil G o V macrólidos, clindamicina, lincomicina,cefalosp 1ª

Streptococcus D(enterococo) Ampicilina o amoxicilina

Pen G o ampicilina + gentamicina en endocarditis, vancomicina.

Streptococcus D( no enterococo)

Penicilina G lincomicina, clindamicina, cefalosporina 1ª, vancomicina, macrólidos

Strep pneumoniae Penicilina G macrólidos, lincomicina, clindamicina, cefalosporina 1ª o 2ª

id resistencia intermedia: Cefotaxima; alto nivel de resistencia: Vancomicina

Strep viridans Penicilina G lincomicina,clindamicina, cefalosporina 1ª, vancomicina, macrólidos. Endocarditis: Pen G o ampicilina+ gentamicina.

COCOS GRAMNEGATIVOS

N.gonorrhoeae betalactamasa -

Penicilina G Ceftriaxona, espectinomicina, doxiciclina

id betalactamasa + Ciprofloxacina los mismos

Neisseria meningitidis Penicilina G ceftriaxona, cefotaxima,cloramfenicol,cefuroxima

Moraxella catarrhalis Amoxicilina/ac clavulánico

macrólidos, doxiciclina, cotrimoxazol, cefalosporina 2ª o 3ª

BACILOS GRAMNEGATIVOS

Acinetobacter spp Ampic/sulbact Imipenem, cefoperazona/sulbactán

Haemophilus influenzae meningitis, epiglotitis

Ceftriaxona cefotaxima, imipenem, ciprofloxacina, cotrimoxazol, ampicilina, amoxicilina En meningitis sólo cefalosporinas 3ª

id otras infecciones amoxicil c/ o s/clavulánico

Cefalosporina 2ª,3ª, ampicilina/sulbactán cotrimoxazol, cloramfenicol, amoxicilina

Shigella spp cotrimoxazol ampicilina, cloramf, ampicil/sulbactán, quinolona


BACILOS GRAMPOSITIVOS

Bacillus anthracis Penicilina G doxiciclina, eritromicina, ciprofloxacina

Corynebacterium diphteriae Penicilina G eritromicina, clindamicina, rifampicina

Listeria monocytogenes Ampicilina cotrimoxazol,eritrom, doxiciclina, cloramfenicol

Otras: treponema pallidum Penicilina G Doxiciclina

ANAEROBIOS

Actinomyces israelí Penicilina G Clidamicina, imipenem,meropenem

Bacteroides grupo spp Clindamicina Penicilina G, cloramfenicol, metronidazol

Bacteroides melaninogenus Penicilina G clindamicina, cloramfenicol, metronidazol

Capnocytofaga canimorsus y C. gingivalis

Tetraciclina amoxicilina/clavulánico, amoxicilina

Streptococcus anaerobios Penicilina G clindamicina, cloramfenicol

USOS PENICILINAS

Neumonia por Strep pneumoniae

Penicilina G macrólidos, lincomicina, clindamicina, cefalosporina 1ª o 2ª

G. G. Si no existe la certeza de sensibilidad recomienda cefalosporina de 3ª generación.(*) Si está indicada la Penicilina se prefiere la administración parenteral en forma cristalina o procaínica. El tratamiento continúa por 7-10 días, incluye 3-5 días afebril. (*) Cefuroxima o Ceftriaxona

En meningitis neumocócica. Vancomicina y cefalosporina de 3ª generación mientras se corrobora sensibilidad a penicilina. Dosis 20 a 24 millones U diarias, goteo ev constante. Tratamiento dura 14 días. Cefalosporina 3ª generación + rifampicina

INFECCIONES ESTREPTOCÓCICAS

Faringitis estreptocócica Strep beta hemolítico

Pen V 500 mg c/ 6 hrs, 10 días 600 U pen G procaína al día por 10 días 1.2 millones Pen G benzatina 1 dosis Aminora el riesgo de enfermedad reumática. Se han planteado dudas respecto de dism del riesgo

Neumonia, artritis, meningitis, endocarditis por estreptococos. Son Infrecuentes: 10-20 millones día por 4 semanas

Streptococcus viridans Endocarditis

Penicilina G 1.2 millones Pen G procaína 4 v/día por 2 sem o 12-20 millones ev/día por 2 sem. Ambos regíme-nes + estreptomicina im c/ 12h ogentamicina (1 mg/kg c/ 8 hrs) También: Pen sola por 4 semanas

Endocarditis por enterococo Pen G o am-picilina + ami- noglicósido

20 millones Pen G o 12 g ampicilina al día ev + aminoglicósido Estreptom 0.5 g c/ 12 h. Gentamicina 1 mg/kg c 8 h Duración 6 semanas. Algunas cepas son resitentes a esos antibióticos.


Anaerobios B. fragilis frecuente resistencia

Infecciones pulmonares y periodontales responden bien a Pen G. Clindamicina es más eficaz para abscesos pulmonares. Infecc leves o moderadas responden a Pen G oV 400.000 U 4v/día. Infecciones más graves requieren 12-20 millones U día ev Abscesos cerebrales: 20 millones + metronidazol o cloramfenicol. En estos se agrega cefalosporina para G – aerobios.

Infecciones por estafilococos Penicilinas resistentes a betalactamasas. Mejor respuesta si agrega aminoglicósido los primeros 5 días. Es posible usar ciprofloxacina (*) Resistentes a meticilina requieren vancomicina ya que también resisten a cefalosporinas y quinolonas. (*) Actualmente poco efectiva.

Infecciones por meningococos

Dosis altas ev de pencilina. Algunas cepas son resistentes, lo que debe tenerse en consideración si la respuesta es lenta. Penicilina no es útil c/ profiláctico pues no elimina meningoco en portador.

Infecciones por gonococos Es más frecuente la resistencia. En uretritis gonocócica no complicada es útil la ceftriaxona (1 dosis de 250 mg). Ver cuadro Usos de penicilinas. Artritis gonocócica o infecc diseminadas 1 g ceftriaxona im/día o ev por 7-10 días (25-50 mg/kg/día im o ev)

Sífilis Primaria, secundaria y latente (menos de 1 año duración) con Pen procaína 2.4 millones U/día im y probenecid 1 g al día por 10 días o 1 a 3 dosis semanales de 2.4 millones U Pen benzatina. Sífilis latente, neurosífilis o sífilis cardiovascular: se detiene la evolución c/20 millones U penG día por 10 días.

Actinomicosis 12-20 millones U/día, 6 semanas o 500 mg 4 v/d Pen V por 2-3 meses.

Difteria Antitoxina específica. Pen G elimina estado de portador. 2-3 millones día en fracciones por 10-12 días, o 1 inyección diaria Pen G procaína por igual tiempo. Eritromicina igual eficacia.

Carbunclo Dosis 12 a 20 millones U/día. Se han identificado cepas de B. anthrasis resistentes.

Infecciones por clostridios Es el más indicado en gangrena gaseosa. Dosis 12-20 millones de U/día. En tétanos se utiliza penicilina para erradicar bacterias, se requiere desbridamiento e inmunoglobulina tetánica.

Fusoespiroquetas Gingivoestomatitis por asociación de espiroqueta de Vincent y Leptotrichia buccalis. Penicilina V 500 mg c/6 hrs por varios días.

Otros usos Fiebre por mordedura de rata. 12-15 millones U/día 3-4 semanas. Infec por Listeria monocytogenes, 15-20 millones U/día. Enfermedad de Lyme. Tetraciclina es más indicado, pero puede usarse amoxicilina 500 mg 3v/día.

USOS PREVENTIVOS

Estreptococias Evitar recidivas de enfermedad reumática, de preferencia 1.2 millones U/mes de Pen G benzatina (oral 200.000 U/día). Alergia: 1g sulfisoxazol o sulfadiazina 2v/día. Profilaxis todo el año. Quemaduras extensas. Brotes de infecc estreptocóc en internados.

E.T sexual Pareja de enfermo gonococia o sífilis: igual tratamiento con antibióticos.


Cirugía oral en personas con valvulopatías

Encarditis subaguda en 25% de enfermos sometidos a exodoncias. Ocurre bacteremia en el 80% de personas post extración dental. Administrar antibióticos sólo horas antes de intervención y no más allá de 24 hrs por el riesgo de inducir sobreinfección por cepas resistentes.

PENICILINAS RESISTENTES A BETALACTAMASAS

Infecciones que se sabe o sospecha que son producidas por estafilo betalac-tamasa +. Cepas resistentes pueden serlo a aminoglicósidos, tetraciclinas, macrólidos y clindamicina. Tratam.: vancomicina sola o con rifampicina.

CAPITULO 2: CEFALOSPORINAS, MACRÓLIDOS, LINCOSAMIDAS, VANCOMICINA Y SUBSTITUTOS; DE USO TÓPICO

CEFALOSPORINAS Son sustancias provenientes del cefalosporium acremonium y del nucleo 7-amino-celfalosporanico por sustitución de las cadenas laterales. De acuerdo a su estructura se van dividiendo en generaciones, cada una de ellas presenta propiedades diferentes, por lo tanto se hace obligatorio realizar esta clasificación.

Estos fármacos actúan como bacteriostáticos inhibiendo la síntesis sobre la pared bacteriana

Cefalosporinas

1° generación

cefalotina

cefazolina

cefalexina

cefedrina

cefadroxil

2° Generación

Cefaclor

Cefuroxima

3° Generación

Ceftriaxona

Cefoperazona

4° generación

Cefepima


PRIMERA GENERACIÓN El efecto antimicrobiano de las cefalosporinas de 1ra generación actúa principalmente sobre gérmenes gran positivo y moderadamente sobre gram negativo, una forma de recordar este espectro de acción de esta cefalosporina es recordando que se parece a la penicilina G pero un poco más extenso porque la penicilina G carece de actividad sobre gérmenes del grupo de los gram negativo, siendo particularmente resistente un grupo significativo como los enterococos de tal manera que nos va a servir para infecciones de tipo urinario y respiratorio

SEGUNDA GENERACIÓN Sobre G- principalmente TERCERA GENERACIÓN Mayor actividad sobre G- y más activos sobre productores de betalactamasa y pseudomonas: meningitis p/ Gram negat y neumonias por Klebsiellas, estafilococos, H. influenzae. CUARTA GENERACION: Los de cuarta generación se transforman en una especie de súper antibióticos porque tienen un amplio espectro de acción, abarcando los gram positivos y gram negativos. Los de cuarta generación mantiene una alta eficacia sobre gérmenes gram negativos y se agrega también una acción sobre gérmenes gram positivo. Usos: de elección solos o asociados a aminoglicósidos: Klebsiela, enterobacter, Proteus, Serratia, algunos Hemophillus. Gonococias: ceftriaxona 1ª elección en resistencia a penicilinas. Mientras que los de 3° generación se utilizan en meningitis por Gram (-) y neumonías por klebsiellas, estafilococos y H. Influenzae

No sirven en:

Infecciones intestinales

S. Aureus Estafilococos b- lactamasa (+)

Usos

Klebsiella Enterobacter Algunos

haemophilus

Gonococias resistentes a

PNC

Usar cefalosporinas

de 1° generacion

3° generación

BNM x klebsiella , estafilococo y H. Influenzae

Solos o asociados


Efectos Adversos:

Alergia Parecidas a ocurridas con pencilinas. (a/v cruzada 5% - 10% de los pacientes

Riñón: Potencialmente nefrotóxicos, mayor riesgo asociados a aminoglicósidos Cefalodrina puede producir necrosis tubular con dosis mayores de 4 g/día. Cefalotina, menos frecuente y dosis más altas Restantes no producen toxicidad si se administran solas, puede ocurrir con asociación a aminoglicósidos.

Otras: Digestivas, (elimin. biliar) Síndrome acetaldehido c/ alcohol ( cefamandol, moxalactam, cefoperazona)

Hemorragias por hipoprotrombinemia, trombocitopenia, alteración de función plaquetaria. Son más frecuentes con cefamandol, moxalactam, cefoperazona.

Sobreinfeccion

En cuanto a las reacciones alérgicas que puede presentar como efectos adversos, son en cierto modo parecidas a las reacciones alérgicas que presenta la penicilina G, es decir, ocurren rápidamente y pueden ser reacciones de tipo anafiláctico en determinadas circunstancias afectando piel, mucosa, músculo liso, presión arterial, tracto respiratorio. Las cefalosporinas (cefamandol, moxalactam y cefoperazona, ) tienen en común un grupo químico que inhibe a vitamina K provocando hipoprotombinemia, producen Trombocitopenia y como consecuencia de eso, alteraciones de las funciones plaquetarias y trastornos en la coagulación. Se recomienda efectuar controles de tiempo de coagulación en enfermos bajo tratamiento con estos agentes Las cefalosporinas son potencialmente nefrotóxicos, más aún cuando se asocian a otros agentes ATB que se potencian con la administración de B-lactamicos por lo que hay que tener en consideración esta nefrotoxicidad cuando se administran asociados a aminoglicócidos, que son potencialmente también nefrotóxicos, entonces al combinar estos dos agentes podemos tener una mayor nefrotoxicidad. ¿Cómo se controla eso? Administrando aminoglosidos en una dosis inicial alta (efecto post antibiótico) y dosis mínimas indispensables de cefalospornias para que se produzca el efecto. Síndrome acetaldehído con el alcohol: la combinación de disulfiram con alcohol produce la reacción particular por acumulación de acetaldehído. El acetaldehído es el responsable de la resaca por alcohol: cefalea y molestias generales Al inhibir ese metabolismo nosotros dejamos una alta concentración de acetaldehído por lo tanto se produce esta reacción que es muy desagradable para el sujeto y estos fármacos entonces pueden tener un efecto parecido al disulfiram, con sintomas de tipo digestivo; nauseas, vómitos y su eliminación es de tipo biliar


APLICACIONES TERAPEUTICAS Se pueden usar solos o con los aminoglicócidos de acuerdo al mecanismo de acción que hemos mencionado. La profilaxis ATB se realiza con cefalosporinas de 1° generación (cefazolina) en intervenciones quirúrgicas en las que se corre el riesgo de introducir patógenos de la flora cutánea al sitio intervenido. En infecciones graves por klebsiella, enterobacter, proteus, providencia serratia y especímenes de haemophilus pueden administrarse cefalosporinas aisladas o asociadas a aminoglicósidos. En infecciones gonocócicas se administra ceftriaxona (3° generación) salvo en zonas geográficas en las que las cepas sean sensibles a penicilinas. Muchas veces basta una sola dosis. Luego tenemos los de la 3 generación que son particularmente útiles en meningitis por gram negativo y neumonía por kliebsella, algunas infecciones por estafilococo que no son resistentes y en infecciones por hemophilus influenzae, estos serian los grandes usos de estos agentes antimicrobianos. Meningitis de adultos, de niños mayores de 3 años la de 3ra generación: ceftriaxona o cefotaxima, se utilizan por su buena capacidad de penetración al LCR, y se parte generalmente en un cuadro de meningitis con este tipo de antibiótico y se compara o se cambia se es necesario una vez que se ha obtenido el informe de laboratorio sobre la resistencia y la sensibilidad a determinados antibióticos. Infecciones por estafilicocos cuando hay mala tolerancia o alergia a PNC´s Tienen una discreta acción sobre anaerobios pero generalmente hay que recurrir cuando se trata de la presencia de germenes anaerobios por ejemplo infecciones pélvicas, mixtas, intestinales por ruptura de un asa intestinal, en estos casos es necesario recurrir a la administración de antibióticos específicos para ese proceso. Neumonía por neumococo por hemophilus influenzae o estafilococo podemos utilizar entonces las de 3ra generación. En la neumonía por neumococo hay criterios que son distintos, en algunos centros hospitalarios utilizan la de segunda generación pero en otros centros utilizan la de 3ra generación. Fiebre tifoidea: 3ra generación, las infecciones por seudomonas es asociado a aminoglicócidos por efecto potenciador que tienes porque permite mejor penetración de aminoglosido a la celula microbiana.


MACROLIDOS Y LINCOSAMIDAS

Hay un grupo de agentes farmacológicos que están representados por los agentes de reemplazo de la Penicilina G, en dos situaciones clásicas:

1) Alergia 2) Resistencia Microbiana.

Se llaman Macrólidos por tener un núcleo muy grande, y el más representativo es la Eritromicina, que ofreció grandes ventajas particularmente en la resistencia microbiana. Sin embargo, se desarrolló un cierto grado de resistencia, por lo que quedo en un segundo plano, no obstante ha resurgido en forma significativa porque se conoce mejor su actividad antimicrobiana para infecciones específicas, y sufrieron posteriormente modificaciones en la estructura química de la Eritromicina obteniendo ventajas significativas en cuanto la reducción de la dosis y mejorando el espectro. Cuando se trata de una infección por Staphylococcus, y tiene cierto grado de resistencia a la Penicilina G, es lo más probable que exista resistencia a la Eritromicina, por lo tanto vamos a usar Penicilina Antiestafilococica. Si son meticilino resistentes entonces le damos Vancomicina.

ANTIBIÓTICO DOSIS ESPECTRO ANTIMICROBIANO

1. Eritromicina

Efectos Adversos, tiene tendencia a producir un proceso de Ictericia Colestática, que aparentemente representaria un proceso de alergia que se manifiesta con situación dolorosa, que se genera a través de los canalículos biliares. Afortunadamente es reversible.

1.5-4 g oral 1-4 g ev c/6-8 h c/6 h (depende de la gravedad del proceso)

Gram (+). Algunos Gram (-), Bordetella, Legionella, Campylobacter, Chlamydia tracomatis, Mycoplasma pnemoniae (son agentes de elección junto a la Tetraciclina), Mycobacterium fortuitum (piel, tejs. blandos, infección pulmonar. Muy poco frecuente este tipo de proceso infeccioso). Útil también para combatir a la bacteria inductora de Bacteria diftérico.

Macrolidos

Eritromicina Claritromicina Acitromicina Diritromicina Miocamicina Roxitromicina


2. Claritromicina (Corresponde a un metabolito activo hidroxilado)

0.5- 1g oral c/12 h Se extiende su acción, además de ser útil para infecciones que son producidas por gérmenes sensibles a la Eritromicina (similar a eritromicina), se agrega además Haemophilus Influenzae M. avium complex, Moraxella Catarrhalis, Helicobacter pylori (efecto mucho más intenso), Legionella (efecto muy intenso), Chlamydia pneumoniae (efecto muy intenso). Los efectos intensos se deben a razones de tipo cinéticas, porque hay una mejor absorción y mejor distribución en el organismo.

3. Azitromicina (tiene diferencias importantes de tipo cinético con respecto a los anteriores)

250-500 mg oral c/ 24 hr x 3 dias por efecto de acumulación Se administra una sola dosis al día. En algunos procesos infecciosos que son sensibles a la acción de la Azitromicina, se puede utilizar una forma de tratamiento consistente en la administración de 3 dosis en los primeros 3 días y luego suspender la administración, pues queda una cantidad suficiente de ATB por unos siete días en total. Ese el régimen de administración.

Más activo sobre Gram (-). Menor actividad sobre Gram (+). Particularmente surten efecto en infecciones por H. influenzae (¿Qué Penicilina utilizaríamos en una infección por H. Influenza? Amoxicilina, pero hay un problema con ella y el agente produce resistencia porque son productores de β-Lactamasa, y ante esta circunstancia hay que agregar Acido Clavulánico). Buena sobre gérmenes intracelulares, sobre toxoplasma, y M. avium complex. Dosis única para Chlamydia, porque tiene una acción bastante duradera y suficiente para combatir una infección por esté tipo de gérmenes.

3. Diritromicina Similar a eritromicina, de tal manera que nos encontramos con un espectro microbiano bastante parecido. Sus dosis son menores que la Eritromicina. También tiene menos efectos Adversos

0.5 g oral c/24 h (asociada a un Aminoglicosido en una situación gravísima de infección por S. Viridans).

Faringoamigdalitis (cuando hay alergia): Bronquitis aguda y exacerbaciones de bronquitis crónica: por S. pneumoniae, S. pyogenes, estrept (grupo viridans), M. catarrhalis. Neumonía por S. pneumoniae, M. pneumoniae, L. pneumophila y M. catarrhalis. Infecciones de la piel. Endocarditis producida por S. Viridans (¿Qué tipo de agente usamos en está situación? Penicilina G con Aminoglicosido como Estreptomicina o Gentamicina)

4. Lincosamida 1.5-2 g oral1.8 g c/ 6 hr im ev c/c/8

Gram (+), para estreptococo, staphylococo (que tengan cierto grado de sensibilidad también a la Penicilina G). NO: enterococo. Gram (-), NO: neisseria. Anaerobios algunas cepas


4. Clindamicina (ya no pertenece al grupo de los Macrólidos) Corresponde a un grupo iniciado por la presencia de la Lincosamida, y posteriormente una modificación estructural que dio origen a esta Clindamicina, que podría ser catalogada dentro de los sustitutos de la Penicilina G, por las situaciones mencionadas al comienzo.

0.6-1.8 g oral 1.8-3.6 im ev

Gram (+) especialmente anaerobios, No actúa sobre enterococo, ni Gram (-) del grupo de las Neisseria (N. Gonorrea, en la cual se usa actualmente Cefalosporina de 3ª Generación, con el cual basta un día de tratamiento para tener efecto adecuado). Gram (-) anaerobios, incluye B. fragilis. Tiene la gran ventaja de mejorar todas sus propiedades de tipo cinético, particularmente útil en infecciones producidas a nivel de hueso, donde no llegan concentraciones adecuadas del antibiótico, y particularmente en situaciones en que hay presencia de Anaerobios, principalmnente Gram (+).

USOS CLÍNICOS DE MACRÓLIDOS (ESPECIALMENTE ERITROMICINA

Y CLARITROMICONA) En procesos de faringitis estreptococica en casos de resistencia microbiana o imposibilidad de tratar con Penicilina G, se puede utilizar con bastante éxito estos compuestos. En la Neumonía por Streptococcus Pneumoniae, hay que notar que en los Neumococos que han desarrollado resistencia a la Penicilina, también son resistentes a la Eritromicina, y no hay antecedentes para ello, pero se sospecha que con Claritromicina y Azitromicina, la situación va a ser exactamente igual. De manera que en una Resistencia Intermedia se puede usar Cefotaxima y Vancomicina, cuando hay un alto nivel de resistencia. Infecciones menores por St. Aureus, si no se trata de un proceso de resistencia, podemos recurrir a este tipo si no pasamos a la Penicilina Antiestafilococica o Vancomicina. En sífilis primaria es de primera elección la doxicilina para el tto de personas que no se les puede dar Penicilina G por alergia. La doxicilina no la podemos usar en mujeres embarazadas, porque pertenece a las tetraciclinas, y estás producen trastornos fetales, de tal manera que, se podría recurrir a la Eritromicina o un proceso de desensibilización a la Penicilina G y utilizar otra


Penicilina, siempre cuando la desensibilización funcione (desensibilización: administración de PNC en baja dosis y con alta frecuencia hasta que se agoten los anticuerpos) En Gonococia ya no se usa. Se recomienda el uso de una cefalosporina de Tercera Generación (ceftriaxona). Hasta el año 2007, la recomendación era la espectinomicina, pero posteriormente empezaron a surgir cuadros de resistencia microbiana importante, y cuando ocurre en un puerto, esto va a ocurrir en otros puertos como consecuencia de la transmisión que se produce por gente que viaja de un sitio a otro. Son muy eficaces los Macrólidos en Mycoplasma Pneumoniae, donde se usa Eritromicina, también Claritromicina, y en caso de que no resulte, podemos pasar a las Tetraciclinas. OTROS Campylobacter jejuni-gastroenteritis y diarreas H. pylori-terapia combinada. Toxoplamosis-Claritromicina, azitromicina Diarrea por Cryptosporidium-Complicación enfermos con SIDA

LINCOSAMIDAS: CLINDAMICINA Y LINCOSAMINA Fueron descubiertas en la década del 60 a partir del strptomyces lincolnenesis y cuyo drivado sintético corresponde a la clindamicina. Estos fármacos son inhibidores de la síntesis proteica gracias a la capacidad de unión con la subunidad 50 s del ribosoma

La clindamicina tiene buena absorción oral, administrándose en forma inactiva. También puede usarse vía IM. La distribución es muy amplia. Aunque puede haber una pequeña fracción en orina y heces, la mayor parte se metaboliza por bilis y orina.

Sobre anaerobios: clindamicina, metronidazol y cloranfenicol

Lincosamidas

Clindamicina

(0,6 - 0,8 g. oral)

(1.8 - 3,6 EV)

Gram + especialmente

anaerobicos

No sirve en G(-) anaerobios, B.

fragilis y neisseria

Lincosamina

1,5 - 2 g oral

1,8 EV

Gram +

estreptococos y estafilococos

No sirve en G(-), neisseria o algunos

anaerobios


Combinados con Aminoglicosidos se usan en Abscesos Intraabdominales, en que tenemos una FLORA MIXTA. Los Aminoglicosidos actúan sobre Bacilos Gram (-), no tienen acción o es muy escasa sobre Gram (+). El uso principal esta dado porque se va a complementar su acción abarcando toda la flora microbiana, y además el hecho de tener una acción significativa sobre gérmenes anaerobios. Actúan en Peritonitis y Abscesos Pélvicos, como en situaciones de Aborto. En Abscesos Pulmonares se usa la Clindamicina (una de las desventajas es que puede generar sobreinfección por Clostridium Difficile). En la Colitis Pseudomembranosa, puede ser como consecuencia del tto con Clindamicina o Tetraciclina o ATB de amplio espectro. Tto hay que emprenderlo con : Vancomicina o Metronidazol La ventaja de administrar dosis altas, es que llega en buenas concentraciones al tejido óseo y es útil para combatir infecciones que puedan acompañar por gérmenes sensibles a este ATB. La Clindamicina tiene mayor popularidad, y la lincomicina es menos utilizada menos, pues sus propiedades cinéticas son menores, pero sirven en infecciones por Gram (+) que nos revisten una gravedad extrema. La diarrea es la reacción adversa más relevante y puede haber colitis pseudomembranosa producida por toxina del C. dificile, presentándose como un sindremo potencialmente letal que incluye dolor abdominal, diarrea, fiebre, sangre y moco en las heces. Puede haber rush cutáneo en el 10% de los pacientes.


1. VANCOMICINA Y TEICOPLANINA Vancomicina y teicoplanina son dos agentes de uso limitado que tienen característas en común. Constituyen la única alternativa para el tratamiento de infecciones causadas por S. aureus meticilino resistente, Corynebacterium jeikeium y cepas de Streptococcus pneumoniae con resistencia de alto nivel a betalactámicos. Sus indicaciones eran escasas hasta la emergencia de cepas de S.aureus meticilino resistente. Luego de un gran incremento en su uso se ha observado el desarrollo de resistencia en Enterococcus spp. e incluso en S. aureus. Esto conduce a la necesidad desarrollar nuevas drogas y de controlar el uso de la vancomicina, la que debe ser reservada para casos en que es estrictamente necesaria

Espectro de acción:

Se absorbe mal por tracto gastrointestinal por lo que se administra via EV. A menos que se quiera obtener una acción local. Sin embargo, en presencia de enfermedad inflamatoria oral aumenta la absorción de vancomicina por vía oral. Se distribuye por todo el organismo y penetra bien en los tejidos. También lo hace a través de las serosas como la pleura, pericardio, sinovial y peritoneo. Se excreta por via renal pudiendo acumularse en IR. Efectos adversos: Puede ocacionar nefrotoxicidad. Sin embargo este efecto ha disminuido por efecto de mejoras en la fabricación y mejor manejo de las dosis. Otro es el enrojecimiento de la cara y torax (red man efect)

Por nefrotoxicidad, no asociar a otros fármacos potencialmente nefrotóxicos.

A diferencia de vancomicina, la teicoplanina tiene un tiempo de vida media mayor y se asocia con erupciones cutáneas e hipersensibilidad. Reacciones que disminuyen disminuyendo la velocidad de infusión y asociando con antihistamínicos.

Mecanismo de accion

Espectro restringido a Gram (+)

Inhibe la sintesis de peptidoglicano

Altera la permeabilidad de la membrana

inhibe la sintesis de ARN

Vancomicina

S. Aureus y pyogenes

S. Viridans C. Dificile Corynebacterium TEICOPLANINA: los anteriores

mas enterococos


2. LINEZOLID Y SINERSID (FÁRMACOS NUEVOS)

Tienen buena absorción oral (100%) logrando concentración máxima en 1 – 2 horas. Metabolizada por oxidación (no participa Cit P450). Se excreta por via renal en un 30% y el resto metabolizada. Cuidado en IR porque se acumulan metabolitos. Linezolid es un inhibidor reversible no selectivo de la monoamino oxidasa (IMAO) por lo que puede potenciar los efectos de los restantes fármaco que producen este mismo efecto: antidepresivos IMAO e inhibidores selectivos y reversibles de la MAO (RIMA). Además la administración simultánea de linezolid con fármacos que sufren metabolismo a través de esta enzima o que aumentan la disponibilidad de los neurotransmisores fisiológicos que son catabolizados por la MAO, resulta potencialmente peligrosa. Entre los fármacos implicados pueden encontrarse los simpaticomiméticos directos, los indirectos, los fármacos serotoninérgicos, etc. Reacciones adversas: diarrea, nauseas vómitos, trombocitopenia

Usos

Infecciones por estafilos

resistentes a PNC Alergicos a PNC

Infecciones por S. Faecalis (asoc. a aminoglicosidos)

Colitis por C. Dificile

Linezolid (derivado sintetico de oxazolidona)

Bacteriostatico

Se une a la subunidad 50 S Enterococos

Estafilococos

Bactericida (anaerobios)

Estreptococos

B. Fragilis

C. Perfringens

C. dificile

B. Fragilis


Cuidado con los efectos adversos tales como inflamación en el sitio de administración, diarrea, vértigos, erupciones cutáneas y cefaleas. 3. BACITRACINA Y TIROTRICINA BACITRACINA: Es ATB de uso tópico utilizado en la prevención y tratamiento a corto plazo de infecciones cutáneas y oculares en heridas leves causadas por gérmenes sensibles. Actua sobre Gram (+) inhibiendo la síntesis de pared microbiana. Cuidado con la administración por otras vías que no sea la cutánea porque bacitracina es nefrotoxica TIROTRICINA actua sobre Gram (+) y (-). Actua formando canales de K en la pared microbiana. Es hemolítica y no puede ser utilizada en forma inyectable; se emplea en aplicaciones locales

Polimixina B y Colistina Estos agentes fueron muy utiles antes de la aparición de cefalosporinas de 3° generación. Han resurgido por la resistencia a los ATB de uso común.

Gram -, incluye psudeomonas

Detergentes Catiónicos. Afectan membrana

Adm IM, no pasa LCR, excreción renal por filtración

Cuidado que son nefrotoxicos y ototoxicos

Espectinomicina Fármaco en desuso. En un principio de elección en infecciones por N gonorreae hasta que hizo resistencia.

Gram - Inhibe la síntesis proteica

Alergia vértigos, nauseas e insomnio

Sinercid = Quinupristin + dalfopristin

Bacteriostatico

E. faecium

S. Aureus (MS)

Inshibe sintesis proteica al unirse al ribosoma

No interfiere con otros ATB


Quinolonas

Derivados del acido nalidixico que tiene la particularidad de ser un ATB que sirve para el tratamiento de ITU debido a que se concentran en forma importante en la orina y al alcanzar las concentraciones apropiadas en ese sitio terminan por inhibir el desarrollo y el crecimiento antimicrobiano en ese lugar.

Mecanismo de acción: estos agentes tienen una aceptable acción sobre M.O Gram (+) y mejor sobre M.O Gram (-) especialmente sobre algunas cepas sensibles de estafilococos. NO SIRVEN EN ANAEROBIOS.

Se administran por vía oral, hay una buena absorción por vía digestiva y permite, de acuerdo a su cinética, a la administración de 1 o 2 dosis al día, dependiendo del fármaco. Tiene una aceptable distribución en el organismo y son capaces de llegar al tejido óseo, cartílago y próstata. Tienen excreción renal acumulándose en IR, compitiendo con probenecid

Efectos indeseables:

Gástricos Nauseas y vómitos

SNC Insomio (especialmente si se asocia a teofilinas, té o café) Cefalea Convulsiones (si se asocian con AINES)

Piel Dermatitis Rush cutáneo Reacción alérgica a la luz

Ojos Fotofobia

Estos agentes pueden afectar el tejido articular por lo que no se administran en menores de 18 años ni embarazas. Solo cuando no exista otra opción. A pesar de lo anterior, trabajos recientes han experimentado con dosis mínimas sin tener alteraciones en el crecimiento.

Quinolonas

Ciprofloxacina Levofloxacina Grepafloxacina Trovafloxacina moxifloxacino Gatifloxacino norfloxacino

Mecanismo de acción

inhibicion del enrrollamiento del ADN Mediante bloqueo de la girasa bacteriana


CIPROFLOXACINO

05-2g po 0.4-0.8g EV

c/12 h c/12

Muy eficaz para gérmenes Gram. (-) y actividad pobre frente a Pseudomonas (tenemos las penicilinas Antipseudomonas y tenemos la combinación de Aminoglicósidos asociado a una cefalosporina de 3era generación) y estafilococos. EV, solo si no puede adm po.

Fleroxacino

0.2-0.4g po 0.4 g EV

c/24 Similar a ciprofloxacino. Dosis única diaria. Menor actividad en pseudomonas.

Grepafloxacino 0.6 g po c/24 h Actividad sobre Gram (+): H. influenzae, Moraxella catharrralis, M.pneumoniae. Uso: infec. respiratorias.

LEVOFLOXACINO

0.5 g po c/24 h Similar a ciprofloxacino, menos actividad antipseudomonas y mayor actividad sobre Gram positivos, especial S.pneumoniae

Lomefloxacino 0.4 g po c/24 h Similar a ciprofloxacino, utilidad en infecciones urinarias y broncopulmonares.

Norfloxacino 0.4-0.8 g po c/12 h Similar a ciprofoxacino. Por sus bajos niveles plasmáticos útil solo en infecciones urinarias e intestinales.

Trovafloxacino 0.2 g po, iv c/24 h Actividad similar a ciprofloxacino sobre Gram negativos incluyendo pseudomonas, mayor actividad sobre Gram positivos y anaerobios. Formulación oral y parenteral.

Más Recientes Moxifloxacina (Avelox, 400 mg) Gatifloxacina

oral oral y parent ambas 400 mg /día

Acción sobre anaerobios y Staf. sensibles a meticilina.

Interacciones importantes: disminución de la eliminación de Teofilina, por lo tanto tienen efecto sinérgico. Con AINEs no se sabe con claridad porque, pero sensibiliza a efectos convulsivos, por lo que es conveniente bajar la dosificación y no utilizarlos en esa situación. Los agentes antiácidos que contienen Aluminio(Al), Magnesio (Mg), Hierro (Fe), Cinc (Zn) y Calcio (Ca), que contienen este tipo de iones inclusive algunos antianémicos que contienen fierro son agentes quelantes (Al, Mg, Fe Zn, Ca son quelantes). El proceso de Quelación corresponde a una combinación química entre las moléculas de la Fluoxacina con algunos de estos agentes que estamos mencionando y con ello se produce una inactivación total de su eficacia, (No consumir

Quinolonas: indicaciones grales.

Gram (+)

Incluye enterococo

Gram (-)

Enterobacterias Legionella H. Influenzae M.O resistentes a

b-lactamicos y aminoglicosidos

No sirve en S. Pneumoniae

(excepto levofloxacino)


lácteos o multivitamínicos 2 horas antes y 2 horas después de una dosis). Muy infrecuente da hepatotoxicidad: trovafloxacino: 1 de cada 18000 personas; Ciprofloxacino 1 de cada 55000 personas.

CAPITULO 3: AMINOGLUCÓSIDOS

Fueron introducidos en la clínica en la década del 40. Los aminoglucósidos son una

familia de antibióticos bactericidas, muy activos especialmente frente a enterobacterias

y otros gérmenes gran (-) aerobios. Poseen una acción bactericida rápida que se

relaciona con la concentración que alcanzan. Actúan independientemente de la fase

vital en que se encuentre la bacteria. Su actividad no se altera por la magnitud del

inóculo bacteriano. Raramente los gérmenes adquieren resistencia durante el

tratamiento. Se caracterizan por su estrecho margen terapéutico, lo que obliga a

administrarlos bajo esquemas posológicos lo más exactos posible. Son nefro y ototóxicos.

Estos fármacos se unen a la subunidad 30 S del ribosoma impidiendo la síntesis proteica. Penetra más si se agrega un inhibidor de pared microbiana. Se asocian bastante bien con inhbidores de betalactamasas. De preferencia actúan sobre gran (-) y de preferencia actúan sobre:

Aminoglucosidos

Gentamicina Amikacina Tobramicina Neomicina

Aminoglucosidos

E. Coli Proteus Mirabilis K. Pneumoniae Serratia TOBRA Y GENTA:

Los anteriores mas estafilococos


EFECTOS ADVERSOS Ototoxicidad. Afecta la rama coclear como la vestibular. Se presenta en 0,5 a 5% de los pacientes tratados con aminoglucósidos siendo dosis dependiente. El daño es acumulativo con los reiterados tratamientos. Puede existir cierta recuperación si la droga se suspende precozmente. Los pacientes añosos son más susceptibles. Nefrotoxicidad. Se observa en 5 a 25% de los pacientes tratados con aminoglucósidos. Se relaciona directamente con la cantidad del fármaco

Cuidado con dar diuréticos como furozemida o acido etacrínico por que también son ndefrotóxicos y sus efectos se suman.

Bloqueo neuromuscular. Aunque se observa con poca frecuencia, puede ser grave. Se relaciona directamente con la Cmáx. Se observa casi exclusivamente como resultado de una irrigación peritoneal o administración i.v. rápida. Se potencia en pacientes con miastenia gravis o cuando se utiliza concomitantemente con curarizantes. CINETICA: Absorción: Los aminoglucósidos son cationes altamente polarizados de carácter básico, lo que determina su escasa liposolubilidad y la prácticamente nula absorción oral o rectal (menos del 1%, que aumenta un poco en inflamaciones y ulceras). Esta escasa absorción gastrointestinal los hace útiles para suprimir el crecimiento de gérmenes gramnegativos intestinales. Luego de su administración i.m. alcanzan concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) en 30 a 90 minutos Distribución: Su unión a las proteínas plasmáticas es escasa: 35% para estreptomicina y 10% para el resto de los aminoglucósidos. Por su porlaridad no alcanza concentraciones para tratar una meningitis. Llega adecuadamente a peritoneo, pericardio. Y llega en altas concentraciones en perilinfa del oído interno. Eliminación: Los aminoglucósidos no se metabolizan y se eliminan por vía renal. La eliminación se produce principalmente por filtración glomerular. Un escaso porcentaje sufre reabsorción tubular con acumulación en la corteza renal, mecanismo responsable de la nefrotoxicidad

En la insuficiencia renal se prolonga la t1/2 de eliminación, existiendo una correlación lineal entre la creatininemia y la concentración plasmática. Ajuste: dosis/crea seríca

La edad determina cambios en el Vd y en el filtrado glomerular. El neonato posee un mayor Vd lo que ocasiona una disminución de la concentración plasmática y un aumento de la t1/2 de eliminación. Después de los 5 años la situación es similar a la del adulto. Por eso entre los 6 meses y los 5 años las dosis a utilizar son mayores y los intervalos entre las mismas más prolongados.

En los últimos meses del embarazo y en el post-parto el Vd aumenta al igual que el aclaramiento renal, por lo que se reduce la t1/2 de eliminación.

En obesos la dosis de aminoglucósidos se calcula de acuerdo al peso ideal, porque no se distribuyen en el tejido graso.


Usos.

AISLADOS INFECCIONES POR (GRAM -)

P. Auriginosa Enterobacter Klebsiella Serratia En ITU, BNM, Peritonitis y Otitis.

ASOCIADOS Penicilina y estreptomicina: para endocarditis Kanamicina es de 3° eleccion en TBC

CAPITULO 4 TETRACICLINAS: TETRACICINA, DEMECLOCICLINA, DOXICILINA

Integran una familia de compuestos naturales y sintéticos introducidos a fines de la década de 1940 y que debido a su amplio espectro han sido utilizados para tratar una amplia gama de enfermedades. Actualmente su uso ha disminuido considerablemente, lo que se debe en parte a la aparición de resistencia bacteriana y a la disponibilidad de drogas más eficaces. Y hoy tiene un uso limitado.

Mecanismo de acción: Son drogas bacteriostáticas que actúan a nivel del ribosoma bacteriano (30 S) impiden la unión de tRNA y se bloquea la síntesis proteica.

ESPECTRO DE ACCIÓN

Gram (+) y (-)

Ricketsias

Haemophilus

Streptococo

Mycoplasma

S. Pneumoniae

Bacteroides

Clamydia

Amebas


Cinetica Suministradas por v.o. las tetraciclinas se absorben bien a nivel gástrico y de intestino delgado proximal, alcanzando picos séricos entre 1 y 3 horas después.

La absorción disminuye si se administra con los alimentos, especialmente leche, compuestos de calcio, magnesio, aluminio, hierro y con antiácidos (hay proceso de quelacion)

Se distribuyen ampliamente en los tejidos y líquidos corporales. Doxiciclina penetra mejor en cerebro, ojo y próstata. Excepto la minociclina, los niveles alcanzados en LCR son bajos, incluso cuando las meninges están inflamadas. La principal vía de eliminación es a través del riñón, por filtración glomerular. Existe un activo ciclo enterohepático que determina altos niveles de la droga activa en bilis. Las que se excretan principalmente a través de las heces, no se acumulan en pacientes con insuficiencia renal. Las de eliminación renal deben evitarse cuando hay disfunción de ese órgano, pues el aumento del nivel sérico conduce a toxicidad hepática. Como son drogas que en alta proporción circulan unidas a las proteinas plasmáticas, son poco dializables.

Cuando se administran concomitantemente con warfarina es necesario un monitoreo estricto ya que potencian la anticoagulación. Las tetraciclinas también disminuyen el efecto de los anticonceptivos orales.

Reacciones adversas:

- Fototoxicidad. Descrita para algunas de las drogas de la familia. Parece ser debida a la

acumulación de éstas en la piel.

- Alteraciones hepáticas de diferente severidad, especialmente en pacientes con insuficiencia renal

o si se administran dosis elevadas. Llega auremia, acidosis, shock e infiltración grasa en el hígado.

Sindrome de fanconi: nauseas, poliuria, polidipsia, proteinureia, glucosuria y aa

-A nivel de tejido óseo y dientes. Se describen decoloración e hipoplasia del esmalte dentario y en

prematuros depresión del crecimiento esquelético, probablemente debido a la capacidad de las

tetraciclinas de unirse al calcio. Por lo descrito no deben usarse en la embarazada ni en el niño

hasta los 8 años y porque además pueden causar catarata congénita y sindrome de hipertensión

endocraneana en el niño.

- Agravan una insuficiencia renal preexistente. Excepto la doxiciclina, las tetraciclinas son

antianabólicas, estando contraindicadas en la insuficiencia renal.


- Otros efectos adversos: reacciones de hipersensibilidad, sobreinfección por candida y colitis

pseudomembranosa por C. Dificile.

CAPITULO 5

CLORANFENICOL

Agente bacteriostático de amplio espectro, activo frente a bacterias grampositivas y gramnegativas, incluyendo anaerobios, clamidias y ricketsias. Exibe actividad bactericida frente a H. influenzae, S. pneumoniae y N. meningitidis.

Al Competir con otros antibióticos que se unen a la misma subunidad (macrólidos y clindamicina) y por ello no deben asociarse (se anula el efecto).

Usos

Tifus exantematico x

rickettsias

1° eleccion

BNM x mycoplasma

Clamidia

Linfogranuloma venereo

Tracoma (sustituyendo a

sulfas)

ETS

Gonococias y sífilis

Acné

Mecanismo de acción

Bacteriostatico

Union a subunidad 50 S inhibiendo la sint. de proteinas

Bactericida

Solo frente a H.


Cinética Se absorbe completamente desde el tubo digestivo. Es muy liposoluble por lo que su difusión es rápida y elevada. Penetra en todos los tejidos y fluidos corporales. Atraviesa bien la barrera hematoencefálica logrando niveles terapéuticos en LCR. Atraviesa la placenta. A nivel hepático se conjuga con Ac. Glucuronico, volviéndose inactivo y no tóxico. Los metabolitos se eliminan principalmente por la orina, donde sólo 10% del fármaco está en forma activa.

Evitar administrarlos en RN por depuración hepática insuficiente.

Efectos adversos: En general es bien tolerado, con baja incidencia de reacciones adversas, las más graves son: - El síndrome gris del recién nacido. letargia, distensión abdominal, hipotensión, cianosis, distrés respiratorio, shock y muerte. Se debe a la acumulación masiva de la droga relacionado al déficit de metabolización hepática. - La toxicidad hematológica. Se describen 2 situaciones graves aunque no frecuentes: a) depresión reversible de la médula ósea, relacionada con la dosis, b) depresión irreversible, habitualmente fatal, relacionado a idiosincrasia del paciente. Mientras que la primera aparece precozmente y afecta principalmente la serie roja, la segunda puede aparecer semanas o meses después de finalizado el tratamiento y suele afectar a las 3 series. Otros efectos adversos descritos son: la neuritis óptica, posiblemente por dosis excesivas; reacciones de hipersensibilidad, poco frecuentes; trastornos digestivos: náuseas, vómitos y diarreas; sobreinfecciones bacterianas o micóticas; deficit de vitamina K por disbacteriosis intestinal.

Evitar el uso en infecciones banales, también evitar la repetición de la administración. Evitar el uso prolongado y realizar controles sanguíneos.

Usos

1° eleccion

Tifoidea

Meningitis x H. influenzae

ATB con mayor accion en Infecciones anaeróbicas

Ricketsias

En alergia a tetraciclina


CAPITULO 6 ANTISEPTICOS URINARIOS: METRONIDAZOL No es un ATB propiamente tal. No corresponde específicamente a infecciones del tracto urinario.

Mecanismo de acción: Toxicidad muy selectiva sobre anaerobios o microaerófilos. Es capaz de difundir al interior del germen. En el interior, su grupo NO forma en última instancia NH2 , sustancia tóxica para el ADN bacteriano La Resistencia: no es muy frecuente y se caracteriza por una disminución de la ferredoxina: el paciente va a requerir dosis mayores y tiempo más largo de exposición. Cinética: Absorción oral, absorción completa. Dosis repetidas producen acumulación, pero esta acumulación no es de enorme magnitud, es más bien moderada. Tiempo de vida media es de 8 horas y VD corresponde al del agua corporal. Se une poco a proteínas, pero penetra a todas las secreciones y tejidos (vagina, seminal, saliva, leche) y LCR. El Metabolismo hepático da compuestos que todavía son activos, que tienen eficacia de tal manera que no hay una inactivación dentro del organismo. La orina puede tener color pardo rojizo. Usos terapéuticos:

Espectro de acción

Protozoos

Triconoma Vaginalis

Entamoeba Histolytica

Giardiasis

Principal uso

control de infecciones por

anaerobios

Erradicacion de H. pylori

control de clostricium y helicobacter

Usos

Efecto curativo

T. Vaginalis

(2g x 1 vez)

Amebicida

No efectivo en sintomatico que expulsa quistes

Infecciones graves en anaerobios

Solo o asociados

Profilaxis en Cx abdominal, pelvica

o inundacion urinaria del peritoneo


Infecciones no curadas o recurrentes: en este caso hay que esperar por lo menos 4-6 semanas para una 2ª administración y en lo posible hacer un recuento leucocitario previo, porque puede tener acciones toxicas sobre la formula sanguínea cuando se repite la dosificación.

Una Falta de respuesta o puede ser porque ha habido un compromiso (infección crónica) de las glándulas del cuello uterino o las glándulas de Skene y de Bartholin en la misma persona o en la pareja, la pareja sexual que no ha sido tratada. En casos de ineficacia se logra buen resultado con una 2ª dosis de 2 g. Para asegurar efecto se puede simultáneamente usar un óvulo vaginal (0.5-1 g) o un gel.

Toxicidad: Cefalea, náusea, xerostomía, sabor metálico, lengua saburral, glositis, estomatitis. Toxicidad nerviosa: mareos vértigos, muy ocasionalmente, encefalopatía, convulsiones y ataxia, insensibilidad o parestesia de extremidades. Reversión de neuropatías es lenta o incompleta. Se recomienda cautela en pacientes con enfermedad del SNC.

Efecto semejante a disulfirán con el etanol, que también puede aparecer con algunas cefalosporinas, sulfunilureas, y metronidazol

Disminuir la dosis en enfermos hepáticos o disfunción renal. Altas dosis y por largo tiempo es carcinogénico en animales. No se ha observado tales efectos en el hombre.

1. Antibioticos

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