Antibioticos betalactamicos

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SECCIN V: CAPITULO 30: -ANTIBITICOS BETALACTMICOS. PENICILINAS CEFALOSPORINAS. INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS. NUEVOS BETALACTAMICOS: CARBAPENEMS Y MONOBACTAMS.Malgor-Valsecia

PENICILINAS Las Penicilinas son el grupo de antibiticos ms importantes. Varias de ellas poseen ventajas nicas y son drogas de eleccin para muchas enfermedades infec ciosas. HISTORIA En el ao 1928, Sir Alexander Fleming, durante una investigacin bacteriolgica de un cultivo de estafilococos en el Hospital de Santa Mara, de Londres, descubre que al ser contaminado el cultivo por un moho (hongo), en torno a ste, los estafilococos, no desarrollan colonias. Debido a que el hongo perteneca al gnero Penicilium, Fleming denomin a la sustancia: PENICILINA A pesar de que sta observacin fue confirmada por otros investigadores, pasaron ms de 10 aos antes que su uso comenzara a generalizarse en la clnica humana. En 1939, Florey y col., trabajaron en la biosntesis y extraccin de la penicilina a partir de cultivos de Penicilium notatum, describiendo sus propiedades fsicas y qumicas, su actividad y potencia antibacteriana in vitro y su escasa actividad txica, en animales de laboratorio. En 1940, el mismo grupo, demuestra la curacin de ratones severamente infectados experimentalmente con estreptococos, y en 1941, comienza a extenderse su utilizacin teraputica a pacientes gravemente infectados, demostrndose su actividad teraputica en forma incuestionable. ORIGEN Y QUMICA

Las dos especies de hongos, ms conocidos, y ms utilizados, para la extraccin de penicilina son el Penicilium notatum, y Penicilium chrisogenum, especialmente ste ltimo, del cual una cepa mutante por exposicin a los rayos x, produce una cantidad ms elevada de Penicilina. La penicilina, se obtiene en la actualidad de cultivos sumergidos en tanques de 30.000 a 60.000 litros de un medio de cultivo lquido, que luego se filtra, extrayndose la penicilina del filtrado con disolventes orgnicos a un pH determinado. En 1949, los mtodos de fermentacin mejoraron significativamente, disponindose desde e ntonces de cantidades ilimitadas para su uso. La penicilina natural que gan preferencia mdica, es la Bencilpenicilina o penicilina G, ha demostrado ser superior a las otras y por lo tanto es la ms utilizada . Las penicilinas constan generalmente de dos porciones: 1) cido 6 -aminopenicilnico, que resulta de la unin de un anillo de tiazolidina y uno batalactmico, 2) Una cadena lateral, unida al carbono 6 del anillo beta lactmico Todas las penicilinas comparten esta estructura qumica, con un anillo de tiazolidina (A), unido a un anillo batalactmico (B), que lleva un grupo amino secundario (R-NH). El ncleo de penicilina en s es el principal requerimiento estructural para la actividad biolgica, si el anillo betalactmico, es destruido por betalactamasas, el producto resultante, el cido peniciloico, carece de actividad antibacteriana, sin embargo lleva un determinado antgeno de las penicilinas,

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actuando como estructura sensibilizante A partir del cido peniciloico, un producto de la accin de la betalactamasa, que tiene el anillo bata lactmico abierto, se ha conseguido sintetizar en el laboratorio la penicilina, pero su complejidad y costo, el mtodo no tiene aplicacin prctica. En 1957, se aisl el cido 6- aminopenicilnico (6- APA), incubando en los medios de fermentacin, los cultivos de P. chrysogenum, con la amidasa especfica. Las penicilinas semisintticas se producen a partir del 6 APA, y a travs de las modificaciones introducidas en la cadena lateral, se pueden contar ahora con penicilinas semisintticas, cido resistentes, factibles de administrar por va oral, o penicilinasas resistentes.

cuando se une a protenas plasmticas. va oral. Si se agrega un grupo carboxilo en la cadena lateral como en la carbenicilina, el espectro se altera de tal manera que resulta til c ontra la pseudomona aeruginosa. El agregado de un grupo amino en el radical fenilo de la bencilpenicilina nos da ampicilina cido- resistente , y de espectro ampliado. La ruptura del anillo betalac tmico, que se produce por accin de la penicilinasa o la prdida de la cadena lateral, por accin de una amidasa, llevan a la prdida de la actividad antibacteriana. Las nicas penicilinas naturales que se usan en la actualidad son: La Bencilpenicilina o penicilina G, y la fenoximetilpenicilina o penicilina o penicilina V, que es cido resistente, pudiendo administrarse por va oral. La cadena lateral determina muchas de las caractersticas antibacterianas y fa rmacolgicas de cada penicilina en part icular, como son la resistencia a la penicilinasa, enzima producida por muchas bacterias y la resis tencia al medio cido, lo que hace posible que sean usados por va oral, sin ser degradadas en el medio gstrico, como sucede con la penicilina G.

S R H N CH B NStod a c d l ii e c i n e a penicilinasa (ruptura anilo-lactmico)

CH A

C

CH 3 CH 3

Sto d a c ii e c i n delaamidasa

C O

CH

COOH

Fig. 1 : Estructura bsica Penicilina La biosntesis de la penicilina en los grandes tanques de fermentacin y las sntesis posteriores de elaboracin de las penicilinas naturales y semisintticas. Como se dijo, con los diversos mtodos de cultivo, se identificaron varios tipos de penicilinas (G, X, F, K, etc), siendo la penicilina G o Bencilpenicilina (posee un ncleo bencilo en la cadena lateral), la que se procesa en gran escala, y se prepara en forma cristalina . En 1957 Shechan y col. sintetizaron con cido enoxiactico en el f medio de fermentacin, la Fenoximetilpenicilina , primera penicilina sem isinttica (cido - resistente). Mas tarde, se sintetiz la fenoxietilpenicilina (Feniticilina), tambin cido esistente. En 1960, la dimer toxienilpenicilina (Meticilina), primera penicilina resistente a la penicilinasa. Otras penicilinas fueron desde entonces sintetizadas, buscndose especialmente que sean resistentes a las enzimas, y al medio cido, a fin de poder administrarse por va oral. Si se agrega un grupo

La penicilina es un cido, y como tal da lugar a la formacin de sales solubles, y poco solubles. a) Solubles: Combinadas con sodio y potasio, son de accin rpida. b) Poco solubles: Combinadas con procana o benzatina (Dibenciletilenediamina). Actan en forma lenta. Se administran por va intramuscular, en suspensin, absorbindose lentamente, por lo que su accin es prolongada, sobre todo la penicilina benzatnica. La penicilina, al estado seco, inclusive, se deteriora muy rpidamente, debido a su alto poder higroscpico. Las soluciones, una vez preparadas, pierden actividad rpidamente, por ej. en 24 hs. a 20 C, esto

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implica que se deben usar inmediatamente una vez preparadas. ESTANDARIZACIN: UNIDAD DE PENICILINA La unidad de Penicilina G, es la unidad Oxford, en la cual un ug. de penicilina equivale a 1667 unidades (1 U= 0.6 ug. del preparado standard internacional ). Los preparados comerciales de penicilina deben tener una potencia de por lo m enos 1500 unidades por miligramo. Todas las dems penicilinas son manufacturadas sobre la base de su peso (mg.) y no de unidades.

Oral) - Fenoxietilpenicilina o Feneticilina - Azidocilina (Astracilina) 1) GRUPO PENICILINAS PENICILINASA- RESISTENTE Son penicilinas semisintticas, resistentes a la accin a la penicilinasa de los estafilococos. Su indicacin ms importante, es por ende, en infec ciones producidas por estafilococos productores de penicilinasas . Poseen menor potencia antibitica que la penicilina G, en cepas sens ibles - Meticilina (Penaureus).Uso parenteral - Oxacilina (Resistopen) - Cloxacilina - Dicloxacilina (Soldak) - Nafcilina

PENICILINAS (hidrlisis enzimtica)

Amidasa R+ c.6- amino co penicilnico

Penicilinasa c. peniciloi3) GRUPO PENICILINAS DE ESPECTRO AMPLIADO Son penicilinas semisintticas, son activas contra bacilos Gram -, del tipo de H. influenzae, E. coli, Proteus mirabilis, y especies de Neisseria, tambin actan c ontra cocos Gram+ y Gram -, y bacilos Gram+. Son inactivadas por la penicilinasa, son penicilinas de espectro ampliado y de usos especia les . - Ampicilina (Trifacilina). - Ampicilina Benzatnica - Hetacilina (Versapen ). - Metampicilina (Ocelina) - Amoxicilina (Amoxidal). - Pivampicilina - Bacampicilina A las siguientes penicilinas, se las llama tambin de espectro dirigido, debido a que la carbenicilina y ticarcilina son especialmente activas contra Pseudom onas, Proteus y Enterobacter. La mezlocilina y piperacilina deben reservarse para infecciones causadas por muchas especies de Klebsiella, Enterobac ter y Pseudomonas. - Carbenicilina (Pyopen) - Ticarcilina (Ticar)

CLASIFICACIN Y ESPECTRO ANTIMICROBIANO 1) GRUPO PENICILINA G: Principalmente activas contra cocos Gram + y Gram -; y sobre bacilos Gram +. Son destruidas por la penicilinasa de los estafiloc ocos, y de bacilos Gram -, que tambin producen esta enzima. - Bencilpenicilina o penicilina G (sales sdicas o potsicas) - Benzilpenicilina Procana (Despacilina). - Benzilpenicilina Benzatina (Benzetacil L.A.)(Pendiben). CIDO RESISTENTES (uso oral) - Fenoximetilpenicilina o Penicilina V (Cliacil, Pen-

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- Mezlocilina (Baycipen) -Piperacilina (Pipril) MECANISMO DE ACCIN DE PENICILINAS Y CEFALOSPORINAS Las penicilinas actan interfiriendo la sntesis de la pared bacteriana. Son BACTERICIDAS, en las dosis adecuadas y bacteriostticas en bajas concentraciones. En los cultivos de bacterias pasan por cuatro fases: 1) 2) 3) 4) Fase de retardo Fase de crecimiento logartmico Fase estacionaria Fase de declinacin

entre s transversalmente mediante otras cadenas peptdicas (pptidoglucano). Los pptidos que forman stas cadenas de unin son los que le otorgan las caractersticas ndividuales de cada bacteria. La i biosnteis del pptidoglucano involucra a 30 enzimas diferentes que actan en 3 etapas: La primera etapa : Es la sntesis de los precursores en el citoplasma: formacin del nucletido de Park o UDPacetilmur