01/02/2014

1

1

FARMACOCINETICA

Dr. CARLOS BUSTAMANTE ROJAS

FARMACOCINETICA

Es el estudio del movimiento del fármaco en los

diferentes compartimientos del cuerpo en función

del tiempo transcurrido desde su administración.

2

• Absorción

• Distribución

• Metabolismo

• Excreción

3

Dosis

PLASMA

Cp

Metabolismo

Excreción

Distribución

4

Cp

ABSORCION

Es el proceso mediante el cual un

fármaco pasa del sitio de

administración al plasma sanguíneo.

5

FACTORES QUE REGULAN LA

ABSORCION

• Del medicamento

Solubilidad

pKa del fármaco

Concentración (Do)

Forma Farmacéutica

Grado de Disociación

Mecanismo de transporte

Tamaño de la molécula

Tecnología de fabricación

• Del sitio de

administración

Superficie de absorción

Irrigación sanguínea

pH del medio

Mecanismo de transporte

Empleo de otros fármacos

Vía de administración

Presencia de alimentos 6

01/02/2014

2

FACTORES QUE REGULAN LA ABSORCION (cont.)

• Condiciones fisiológicas

Edad (RN, ancianos)

Embarazo

Compartimentos de diferente pH

• Condiciones

patológicas

Fiebre

Vómito

Diarrea

DM, etc.

7

Efecto de PRIMER PASO

• Es el metabolismo previo (parcial o total) de un fármaco,

antes de llegar a la circulación sistémica:

- Pared Intestinal - Hígado

8

• La magnitud con que un fármaco sufre el efecto de

primer paso, es una característica propia de cada

fármaco y depende de su estabilidad, que esta

determinada por la estructura química y los grupos

funcionales de la molécula.

• Es por eso que se utilizan diferentes dosis en las

diferentes presentaciones del fármaco.

DISTRIBUCION

• Es el proceso por el cual un fármaco

abandona reversiblemente el torrente

sanguíneo y entra al intersticio y/o células

de los tejidos

• Factores que modifican la Distribución

– Características físico-químicas del fármaco

– Unión a Proteínas plasmáticas

– Flujo sanguíneo de órganos y tejidos

– Diferencia regional de pH

10

UNION A PROTEINAS PLASMATICAS

– Albúmina

• Fijación de ácidos

– Glicoproteínas

y

– Lipoproteínas

• Fijación de bases

11

Características de la unión a proteínas plasmáticas

• Reversible en la mayoría de los casos

• Regulada por la afinidad del fármaco y la proteína

• Depende de la concentración sanguínea del fármaco

• Depende de la concentración sanguínea de la proteína

• Correlación entre unión a PP y lipofilicidad

• La forma activa es la forma libre (no unida)

• Es un depósito circulante del fármaco

• Limita la fracción disponible, la velocidad de biotransformación

y la velocidad de excreción del fármaco

12

01/02/2014

3

Factores que alteran la unión a las proteínas plasmáticas

• Saturación de los sitios disponibles para la unión.

• Patologías que cursan con hipoproteinemia (nefritis,

desnutrición, quemaduras, etc.).

• Competencia entre dos o mas fármacos por el sitio de

unión a proteínas (Interacciones farmacológicas)

13

Volúmen APARENTE de distribucion

• Es un parámetro farmacocinético que

relaciona la dosis administrada con la

concentración plasmática resultante.

• Es el Volumen de líquido en el que

aparentemente se ha disuelto el fármaco

14

Volúmen APARENTE de distribucion

Dosis Vd = ---------- Cp

– Si un fármaco se distribuye ampliamente, su

concentración plasmatica es baja y por lo tanto tendrá un

Vd grande.

– Si un fármaco introducido directamente a la sangre no es

capaz de penetrar las células, se distribuirá únicamente en

el plasma. Su concentración plasmatica será alta y por

consiguiente tendrá un Vd pequeño.

15

Ejemplos

• Un paciente de 10 años de edad y 25 Kg. de peso

sufre de una crisis asmática; se le administra, en el

servicio de urgencias, un bolo de 400 mg de un

broncodilatador.

Las concentraciones séricas del fármaco fueron

medidas a las 0 y 40 hs después de la inyección,

arrojando los siguientes valores respectivamente: 6 y

1 g/mL. Calcule el Vd expresado en L y en L/Kg.

Vd = Do/Cp = 400 mg/ 6 g/mL = 400.000g/ 6 g/mL =

66.666 mL = 66.6 L

66 L/25 Kg = 2.66 L/Kg

16

Ejemplos

• Al inyectar un bolo de 500 mg de un fármaco A a un paciente de

60 Kg, se obtiene una Cp de 100 mg/L. Luego de 1 semana, se

inyecta otro bolo de 100 mg de un fármaco B al mismo paciente,

obteniendose una Cp de 1 mg/L.

1) Calcular el Vd de A y de B.

2) Probablemente, cual tiene una mayor liposolubilidad?

3) De los dos fármacos, cual tiene mayor probabilidad de ser un

anticonvulsivante?

Dosis Cp Vd

Fármaco A 500 mg 100 mg/L 5 L

Fármaco B 100 mg 1 mg/L 100 L

17

Volumen de distribución

18

42 Litros

01/02/2014

4

FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN DE LOS FARMACOS

• Fijación a proteínas plasmáticas

• Tamaño molecular

• Porcentaje de ionización

• Liposolubilidad

• Acarreadores

• Gasto cardiaco

• Flujo sanguíneo

FLUJO SANGUINEO DE ACUERDO CON EL ORGANO

Organos con buena perfusión Cerebro

Corazón Hígado Riñón

Organos con menor perfusión Músculo estriado

Vísceras Piel Grasa

CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACION

• Modificaciones de la actividad farmacológica:

- Inactivación

- Conversión de un producto inactivo en otro activo: Pro-fármaco

- Conversión de un producto activo en otro activo (más, menos o

igual de activo)

• Facilitación de la excreción de metabolitos por aumento de la

polaridad (hidrosolubilidad)

PRINCIPAL OBJETIVO DEL METABOLISMO ! 22

METABOLISMO (o BIOTRANSFORMACION)

Sistema microsomal hepático

• Es un sistema enzimático asociado a organelos

subcelulares del hepatocito; es el responsable de

la mayor parte de las reacciones de oxidación y

conjugación.

• Puede existir inducción/inhibición enzimática por

el sustrato

• Existen variaciones genéticas en la disponibilidad

enzimática; p.ej: acetiladores rápidos y

acetiladores lentos (Isoniazida).

23

CITOCROMO P-450

• CYP3A4 y CYP2D6

La gran mayoría de medicamentos son

metabolizados por estas enzimas

• Interacciones

24

01/02/2014

5

Típos de REACCIONES

• Fase I

Oxido-reducción e Hidrólisis

– Lipofilicas--->Polares

– Sistema P-450

• Fase II

Conjugación

• Acido glucuronico

• Acido sulfúrico

• Acido acético

25

PROFARMACO

Fármacos activados por metabolismo

Enalapril Enalaprilat

Primidona Fenobarbital

26

Factores que modifican el metabolismo

El metabolismo es el principal responsable de los cambios intra- e interindividuales que se presentan tras la administración de una misma dosis de un fármaco.

27

• Factores genéticos

• Factores ambientales

• Edad - Género

• Dieta

• Factores patológicos

• Ritmo circadiano

EXCRECIÓN

• Los fármacos son eliminados del organismo

inalterados, o modificados como metabolitos

activos o inactivos.

• El riñón es el principal órgano excretor.

28

EXCRECION RENAL

• Filtración glomerular (pasivo)

• No unido a proteínas

• Secreción tubular (activo)

• Túbulo contorneado proximal (saturable y no

específico)

• Reabsorción tubular (pasivo)

• Liposolubles y a favor gradiente de

concentración

29

30

01/02/2014

6

31

Depuración (Clearance) o

Aclaramiento (Cl)

Concepto que se refiere a la limpieza,

desaparición o retiro de un determinado

fármaco del plasma, gracias a la

función de los órganos depuradores:

riñón, hígado, etc.

32

Depuración (Clearance) o

Aclaramiento RENAL (Cl)

• Capacidad del riñón para “limpiar” la

sangre de una determinada sustancia.

• Muchos medicamentos sufren depuración

por otras rutas como exhalación,

metabolismo por enzimas plasmaticas o

excreción en heces.

33

Tiempo de VIDA MEDIA plasmática (t1/2)

Es el tiempo requerido para que

la concentración plasmática del

fármaco disminuya en un 50%

(en la fase de eliminación)

34

35

Conce

ntr

aci

ón

Tiempo

X

½ X

•Este intervalo de tiempo es la vida

media de eliminación

•Refleja que tan rapido es eliminado

el fármaco por el organismo una vez

que ha sido distribuído

to t1

Tiempo de VIDA MEDIA BIOLOGICA

Es el tiempo total de duración del

efecto farmacológico, independiente

de la presencia del fármaco en el

plasma sanguíneo.

36

01/02/2014

7

Excreción por otras vías

• Pulmonar: (gases, vapores, alcohol).

• Leche materna.

• Saliva (Circuito entero-entérico)

• Lagrimas.

• Sudor.

37

Excreción fecal y biliar (circuito entero-hepático)

38

ESTADO ESTABLE (o ESTADO ESTACIONARIO) que alcanza un fármaco después de la administración de

dosis repetidas con intervalos constantes

ESTADO ESTABLE (o ESTADO ESTACIONARIO) que alcanza un fármaco después de la administración de

dosis repetidas con intervalos constantes

4

3

2

1

0

0 1 2 3 4 5 6

Tiempo (horas)

Css max

Fluctuaciones

proporcionales a los

intervalos de dosis

Concentr

ació

n p

lasm

ática

Estado estable: se alcanza después

de aproximadamente 5-7 vidas medias

Css min