Farmacocinetica 16 i

7/26/2019 Farmacocinetica 16 i

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armacologa I

FARMACOCINTICA

UNIVERSID D N CION L S N LUIS GONZ G DE IC

F CULT D DE F RM CI Y BIOQUMIC

Q F Carmela Ferreyra Paredes

VII ciclo - Semestre 2016- I

A la Farmacia acude una paciente a consultarle al Farmacutico(a) que a pesar de estar

en tratamiento con Ketoconazol 200 mg 1 vez/da por padecer de candidiasis

mucocutnea crnica, no siente mejora.

Al interrogatorio del farmacutico, sobre la forma cmo toma su medicamento, la

paciente manifiesta que adems toma Ranitidina 300 mg 1v/da para controlar el reflujo

gastroesofgico. Los ingiere juntos en la maana.

PREGUNTAS:

1 Por qu se produce un fracaso teraputico en la paciente, con una prescripcin bien

establecida de los medicamentos?

2. Esta situacin podra haberse evitado?

Frmacoadministrado (Dosis)

Concentracin del frmaco encirculacin sistmica

Concentracin del frmaco entejido blanco

Efecto farmacolgico

Respuesta clnica

Todos los frmacos deben tener ciertas exigencias mnimas para ser efectivos

deben ser capaces deatravesar las barreras fisiolgicasque existen en el

organismo que limitan el acceso de sustancias extraas.

La Absorcinocurre a travs de varios mecanismos desarrollados para vencer

esas barreras. Una vez absorbido el frmaco usa un sistema de Distribucin

(vasos sanguneos o linfticos) para acceder a su rgano blanco.

Este acceso tambin se ve limitado por procesos que ocurren en el paciente:Metabolismo (inactivacin por degradacin enzimtica hgado) y Excrecin

(eliminacin del organismo principalmente por rin o por la bilis).

F RM O INTI


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FARMACOCINTICAFarmacocintica: Rama de la farmacologa que se ocupa del estudio

cintico de los procesos de transferencia de los frmacos y sus

metabolitos en el organismo. Estudia la accin que ejerce el organismo

sobre el frmaco (Dosis- Concentracin)

I

Concentracin

Plasmtica

TiempoD.E.

CME

Perfil Farmacocintico

Cuando se administra un frmaco por una de las

varias vas, estoscuatro procesos farmacocinticos

determinan la:

- rapidez de inicio de accin del frmaco,

- intensidad del efecto,

- duracin de efecto.

Vas de administracin

1. VIA ENTERAL

a. Via Oral

b. Va Sub Lingual

2. VIA PARENTERAL

a. Va I.V.

b. Va S.C.

c. Va I.M.

d. Va I.D.

e. Va I.A.

3. OTRAS VAS

a. Inhalatoria

b. Tpica

- Piel

- Mucosas

c. Transdrmica

d. Rectal

e. Intratecal

La va de administracin est determinada principalmente

por las propiedades del frmaco y los objetivos teraputicos

La disolucines necesaria para la absorcinde losprincipios activos

Cuando se administran formas farmacuticasslidasel comprimido debe romperse

o la cpsula abrirse, antes de que sedisuelvael frmaco y se produzca su pasaje

(absorcin) a travs de las mucosas del estmago y del intestino para ingresar al

torrente sanguneo.

FASE FARMACUTICA

Membrana Plasmtica

Um frmaco precisa vencer ciertas barreras fsicas, qumicas y biolgicas para

alcanzar sus lugares de accin moleculares y celulares. El principal componentede

dichas barreras est representado por lamembrana celular,compuestas de lpidos y

protenas, que forman una barrera semipermeable.

Este movimiento de molculas a travs

de las membranas se denomina

biotransporte y los mecanismos que

utiliza se llaman mecanismos de

transporte.


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Mecanismos de transporte a travs de las membranas

- Difusin simple o pasiva:A favor del

gradiente (sin gasto de energa)

- Liposolubles a travs de membrana.

- Hidrosolubles por canales acuosos o

poros

Selectividad

Saturacin Inhibicin

competitiva

- Transporte activo primario y secundario:

- Contra gradiente (con consumo deenerga y protena transportadora)*

- Difusin facilitada:

- A favor del gradiente (con protenatransportadora)*

- Endocitosis y exocitosis.*transportador de anionesorgnicos (OATP, organic aniontransporter) y/o transportador decationes orgnicos (OCTP, organiccation transporter)

I. ABSORCIN

La velocidad, ritmo y eficiencia de la absorcin dependen de:

- factores del ambiente en que se absorbe,

- caractersticas fsico qumicas y

- va de administracin del frmaco.

Consiste en el paso de un frmaco desde el sitio de administracin

hacia el torrente sanguneo.

Factores que influyen en la absorcin

Las barreras celulares (bicapa lipdica, hidrofbica) son permeables a las

formas NO IONIZADAS. Por lo general, las molculas ionizadas de un frmaco

no cruzan fcilmente las membranas celulares.

Para cidos dbiles la forma

protonada esNo Ionizada.Para

bases d bi les la fo rma

protonada esIonizada

1. Caractersticas fsico qumicas del frmaco:

1.1 Ionizacin del principio activo:

El grado de ionizacin aumentacuando se disuelvan en pH opuesto


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La ecuacin de Henderson Hasselbachpermite calcular la proporcin NI/I :

Log = pKa - pHProtonada

No protonada

pKapH 3 7654 8 9 10 11

pH < pKa pH > pKa

Cuando pH es menorque pKa, las formas

protonadas HA y BH+

predominan

Cuando pH =pKaHA = A- yBH+ = B

Cuando pH es mayor quepKa, las formas

deprotonadasA+ y Bpredominan

Influencia del pH en ionizacin

El pH a cada lado de la membrana determina el equilibrio a cada l ado

Atrapamiento inico

Cuando dos medios biolgicos

separados por membranas

tienen diferente pH, el frmaco ,

de acuerdo con su carcter

cido o bsico, se concentrar

preferentemente en el medio

en el que predomine la forma

ionizada, es decir la menos

liposoluble.

Segn hiptesis de particin de pH:

La mucosa gstrica permite que se absorban cidos con pKa >

de 3 y bases muy dbiles.

Bases con Pka > de 5 prcticamente no se absorben. Tambin se

absorben sustancias muy liposolubles como alcohol.

Las bases se absorben mejor en el medio bsico intestinal.

En general las bases y cidos fuertes con pKa > de 10 y < de 3

respectivamente son poco absorbidos en TGI.

En mucosa s.l. se absorben cidos dbiles y bases muy dbiles

1.2 Peso molecular

1.3 Solubilidad del frmaco: Liposolubilidad, hidrosolubilidad. (Coef L/A)

Ej. Tiopental (Anestsico general) CP= 580 Difunde al SNC


2.1 Caractersticas de la barrera a atravesar (TGI, endotelio vascular, pulmonar)

2. Caractersticas del lugar de absorcin:


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2.2 Flujo sanguneo en sitio de absorcin.

2.3 rea superficial disponible para absorcin.


La velocidad y cantidad absorbida de frmacos administrados por va oral es mayor

enINTESTINOque en estmago, aunque algunos pueden hacerlo en el estmago.

Factores que modifican el vaciado gstricoFactor Influencia

-Volumen - Aumenta inicialmente pero luego se reduce

- Tipo de alimentos:

. cidos grasos - Reducen velocidad del vaciado

. Triglicridos - Reducen velocidad del vaciado

. Carbohidratos y aminoc. -Reducen velocidad del vaciado (< que grasas)

. Alimentos cali entes - Reduc en velocidad del vaciado

. Alimentos fros - Aumentan velocidad del vaciado- Sustancias qumicas

. cidos - Reducen velocidad del vaciado

. lcalis - A baja cc (1%) velocidad de vaciado a cc >s (5%)

-Frmacos:

. Anticolinrgicos - Reducen velocidad de vaciado

. Anal g si cos na rc t ic os - R educ en ve loc ida d de l va ci ado

. Metoclopramida - Aumenta velocidad de vaciado

-Viscosidad - Reduce el v.g un aumento de viscosidad

-Estado emocional - Agresividad, estrs veloci dad de vaciado

- Depresin, disminuye velocidad de vaciado

-Patologas - Disminuye velocidad de vaciado: diabetes,hipotiroidismo, lcera pilrica, gastroenteritis

-Aumenta en hipertiroidismo y lcera duodenal

Mucosa sublingual

Mucosa rectal

Epitelio plano estratificado no cornificado.

Pulmn

Efecto local

Efecto sistmico

broncodilatacin

Modificar consistenciamucosidad bronquial

Efecto sistmico


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Intersticio sangre

Endotelio capilar

Parenteral

a: penetracin entre las clulas (transcelular);

b: penetracin a travs de las clulas

(intercelular);

c: penetracin atravs de los folculos pilosos,

las glndulas sudorparas o sebceas, la v a

pilosebcea.

Piel y Mucosas Preparadodermatolgico

para

Epitelio plano estratificado cornificado

4. Expresin de glucoprotena P (P-gp): protena transportadora

transmembrana (bombas de eflujo) que gobierna salida de frmacos

a travs de la membrana. Se expresa en todo el organismo.

En el hgado.

En los riones.

En la placenta.

En los intestinos (membrana luminal).

En el endotelio capilar cerebral (barrera

hematoenceflica).


3. Tiempo de contacto con superficie de absorcin.

5. Caractersticas del preparado farmacutico: Forma farmacutica,

excipientes, proceso, tamao de las partculas condicionan

desintegracin y disolucin del p.a.


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Es la fraccin de la dosis administrada que accede en forma inalterada a la

circulacin sistmica y la velocidad a que dicho acceso se produce, quedando

disponible para acceder a los tejidos y producir el efecto farmacolgico.

Est determinada por tres parmetros:

1. Concentracin mxima (Cmax)

2. Tiempo en alcanzar la Cmax (Tmax)

3. rea bajo la curva (ABC)

t mx

Cmx

ABC

Curso temporal de la concentracin

plasmtica de un frmaco y relacin

con sus efectos.

Parmetro Farmacocintico: Biodisponibilidad Factores que influyen en la Biodisponibilidad

1. METABOLISMO DE PRIMER PASO, principalmente heptico.

METABOLISMO DE PRIMER PASO:

Prdida de una fraccin de la cantidad

de frmaco administrado, antes que

alcance la circulacin general, por

metabolismo enzimtico de un rgano

desde el primer contacto del frmaco

con dichorgano

Por otras vas de administracin, habrEPP heptico?

Factores que influyen en la Biodisponibilidad

MUCOSAINTESTINAL:

(CYP entricas)

Clorpromazina,

Metoclopramida,

Dexametasona.

HGADO:

Principalobstculo en

trayecto a biofase:cido

acetilsaliclico,Lidocaina,

Morfina,Propranolol.

PULMN:

Angiotensina,

PG, Nortriptilina,

Clorpromazina

Puede

haber EPP

en:

Formacin de complejos: Ej .Tetraciclinas + Calcio

Eliminacin por heces:

- interaccin con alimentos

- caractersticas de la forma farmacutica

Degradacin por pH gstrico o enzimas bacterianas

Glucoprotena P

2. Eliminacin Pre-sistmica:Tambin se puede perder frmaco antes

de alcanzar la circulacin general o sistmica por:

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3. Va de administracin

Factores que influyen en la Biodisponibilidad

4. Solubilidad de la droga (coef L/A)

5. Inestabilidad qumica.

6. Tipo de preparado y formulacin de la droga

(excipientes, tamao de partcula, forma de

sal, cubierta entrica, etc)

Biodisponibilidad oral de medicamentos

La biodisponibilidad es de 0 a 100% (0-1) puede ser

absoluta o relativa

II. DISTRIBUCIN

La d is tr ibucin de medicamentos es el p roceso reversib le por el cua l un frmaco

abandona el torrente sanguneo y penetra al intersticio (fluido extracelular) y/o las clulas

de los tejidos. Reparto del frmaco por el organismo permitiendo su acceso a los rganos

donde va a actuar o va ser eliminado. Condiciona la cc que alcanzar en cada tejido.

FETO

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Una vez que el frmaco penetra en el

organismo puede distribuirse en:

1. Plasma (6% de peso corporal)2. Lquido extracelular (20%)

3. Agua corporal total (60%), o

4. Quedar secuestrado en un sitio celular1 2 3 4

Posibilidades de distribucin:

Los principales compartimentoslquidos del organismo, expresados

como porcentaje del peso corporal

Compartimentos lquidos del organismo

Concentracin del frmaco en el organismo

Concentracin plasmtica del frmaco

Vd =

Parmetro farmacocintico que relaciona la dosis administrada con la

concentracin plasmtica resultante. Sirve para calcularDosis de carga

Volumen de lquido necesario para contener la cantidad total

de frmaco en el organismo a la misma concentracin que en

el plasma. Se expresa en L/Kg L/70Kg

Parmetro farmacocintico: Volumen aparente de distribucin (Vd) Volumen de distribucin de algunos frmacos

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EI comportamiento de los

volmenes del Iquido extracelular y

el agua intracelular se modifican

con Ia edad y el peso corporal.

(cuando % de agua en el

organismo, Vd de frmacos

hidrosolubles).

(Heparina)

(Compuestos polares: Gentamicina)

(Frmacos liposolubles: Etanol)

(Digoxina)

La farmacocintica considera al organismo dividido en compartimentos virtuales o

compartimentos farmacocinticos.

Cintica de distribucin

Compartimento farmacocintico:es un conjuntode estructuraso territoriosa los

queun frmacoaccede de modosimilary en los cuales se encuentradistribuido

uniformemente.

Compartimento Central: Agua plasmtica, intersticio e intracelular fcilmenteaccesible (tejidos bien irrigados).

Compartimento perifrico superficial: Intracelular menos accesible (Tejidosmenos irrigados: piel, grasa, msculo, mdula sea, depsitos intracelulares)

Compartimento perifrico profundo: Depsitos tisulares de donde es liberadolentamente.

Compartimentos del organismo

Modelos compartimentales:

A: MODELO MONOCOMPARTIMENTAL

Hay paralelismo entre Cp

y efecto farmacolgico

Modelos compartimentales

B: MODELO BICOMPARTIMENTAL

Hay paralelismo entre Cp y

efecto farmacolgico cuando

se alcanza el equilibrio entre

los dos compartimentos (fase

posdistributiva)

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Factores que influyen en la distribucin

a) Caractersticas del frmaco:

- Propiedades fsico qumicas (p.m. liposolubilidad, pKa I/NI)

b) Grado de unin del frmaco a las protenas plasmticas y tisulares.

Los frmacos pueden hallarse en la

circulacin de la siguiente manera:- Libres (Fl):disueltas en el plasma (farmacolgicamenteactivo),

- Unidos (Fu) sin efectos biolgicos:

- A protenas plasmticas

- A las clulas (especialmente hemates)

Laporcin libredel medicamento (no unida) determina:

1 ) Laintensidadde su accin, y

2) la velocidad de sueliminacin.

Unin a protenas plasmticas

Caractersticas de la unin a protenas plasmticas

1- Es reversible, no selectiva.

2- Grado de unin variable, se expresa en %, depende de:

- Concentracin de frmaco libre

- Afinidad por lugares de unin.

- Concentracin molar de protenas.

- Nmero se sitios de fijacin libres por protena. (es saturable)

El % suele permanecer constante.

Segn el grado de fijacin a las prot. plasmticas pueden establecerse tres grupos:

1.Porcentaje bajo (0-50%):amoxicilina, gentamicina, litio, vancomicina.

2.Porcentaje medio (50-80%):cefoxitina, vincristina, teofilina.

3.Porcentaje alto (80-100%):cloxacilina, imipramina, cefazolina, nortriptilina.

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Caractersticas de la unin a protenas plasmticas

3- Tipo de protena de fijacin:

ALBMINA: Frmacos cidos dbiles y neutros. Ej. AINE, Barbitricos,diurticos.

-1 GLICOPROTENA CIDA Frmacos bases dbiles. Ej. Lidocana,Propranolol.

Algunos se unen a protenas que transportan sustancias endgenas (ej..transcortina, transferrina, globulina de unin a l a tiroxina)

5- Competencia en unin a PP: Un frmaco u otras sustancias plasmticas pueden

desplazar a otro de su unin proteica.

4- Almacenamiento: La unin a PP reduce la intensidad de la accin, prolonga la

duracin del efecto farmacolgico retardando la eliminacin de la sustancia

activa.

Frmaco % Unido % libre

DICUMAROL 99 1

AMINOPIRINA 80 20

Desplazamiento del 1%

DICUMAROL 98 2

AMINOPIRINA 79 21

Significado del desplazamiento de la unin a protenas

Depende del Vd e I.T.

La aminopirina libre aumenta solo un 5%El dicumarol libre aumenta un 100%

Factores que alteran la unin a protenas plasmticas

1. Hipoproteinemia (hipoalbuminemia)

- malnutricin grave

- quemaduras

2. Interacciones (otros frmacos o sustancias endgenas

3. Algunas patologas:

- hepticas (cirrosis, absceso heptico)- renales (insuficiencia)

- gastrointestinales


c) Gasto cardiaco.

d) Flujo sanguneo regional, llegar rpidamente a tejidos bien

irrigados, lentamente a los poco irrigados.

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e) Estructura capilar: La pared capilar forma labarrera hematohsticaque

se compone de una capa de clulas endoteliales y de la membrana

basal que la recubre. La permeabilidad de la pared capilar para los

medicamentos est determinada por las particularidades estructurales y

funcionales de las clulas endoteliales. El acceso al SNC, ojo,

circulacin fetal, secreciones exocrinas presenta caractersticas

especiales.


BARRERA HEMATOENCEFLICA

Distribucin en SNC

Los frmacos tienen 2 vas de acceso al SNC:

a) Atraviesan la pared de los capilares cerebrales (BHE)

b) Incorporndose el LCR en su proceso de formacin:

Capilares de los plexos coroideos

Epitelio de los plexos coroideos.BHCR

Distribucin en SNC

Los frmacos destinados a actuar enSNC

deben ser pequeos, suficientemente

hidrofbicos para atravesar fcilmente lasmembranas biolgicas, o deben utilizar

protenas de transporte existentes en barrera

hematoenceflica para penetrar las estructuras

centrales.

El acceso del frmaco puede por transportadores de membrana: P-gp y

OATP (Ej. Loperamida)

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Pasaje transplacentario

Importante por los

posibles efectos en el feto

o recin nacido

Transferencia placentaria: Al entrara la circulacin fetal, la droga debecruzar las membranas del sistemavascular materno y fetal. Las drogasliposolubles pueden cruzar esa

membrana y entrar a la sa ngre fetal,mientras que las molculas polaresionizadas son impedidas de llegar ala sangre fetal.

Las drogas y metabolitos pasan de la madre al feto y viceversa a travs

de la placenta en general pordifusin pasiva.

Se alcanza rpidamente un equilibrio entre ambas circulaciones.

P.gpentrada de sustancias toxicas.

Protenas P. fetales < capacidad unin y pH plasma fetal < que el

materno

Pasaje transplacentario


f) Concentracin sangunea (gradiente S/T).

g) Circunstancias patolgicas (inflamacin).

Fijacin tisular

La mayora de los frmacos tienen la capacidad de fijarse a determinados tejidos,

distinto del rgano diana, los que actan como reservorio, alcanzando en ellos

concentraciones mayores que en el resto del organismo aunque estn poco

irrigados. Cuando la Concentracin plasmtica disminuye, el tejido cede lentamente

el frmaco y prolonga el efecto. Ej:

Tiopental (coef L/A 10), benzodiazepinas en administracin crnica se

acumulan en tejido graso.

Tetraciclinas y algunos txicos (Pb) en huesos y dientes, por afinidad por el

calcio.

Griseofulvina piel.

Puede recibir utilidad teraputica (Fosfonatos en osteoporosis)

Redistribucin

Cunando un frmaco muy liposoluble (Tiopental) se administra por va

IV, inicialmente alcanza mayores niveles en los rganos con mayor flujo

sanguneo absoluto (cerebro, rin, pulmn) a medida que pasa el

tiempo, tender a aproximarse a un estado de equilibrio pasando desde

los tejidos mencionados al plasma y, del plasma, a otros tejidos. A este

proceso se le llamaredistribucin. La redistribucin de una droga puede

significar el fin de su efecto teraputico (Tiopental).

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Parmetro farmacocintico: Vida media plasmtica osemivida de eliminacin (t )

Condiciona el t iempo que tarda en

alcanzarse y en desaparecer el efecto.

Permite calcular la frecuencia de dosis

necesaria para mantener la Cp dentro de

lmites teraputicos.

Parmetro farmacocintico que indica el tiempo durante el cual la

concentracin del frmaco en plasma disminuye a la mitad de su valor

original. Se expresa enhoras o minutos.

III. ELIMINACIN O DEPURACIN

Elaclaramiento se define como el volumen de sangre, plasma o suero que es

depurado de frmaco por unidad de tiempo.Se expresa en mL/min, noindica

la cantidad de droga que se elimina sino el volumen de plasma que es

limpiadode la droga por minuto.

Implica la desaparicin irreversible de un frmaco del organismo, comprende

los procesos de biotransformacin y excrecin.

Se expresa mediante el aclaramiento (Cl) que es un ndice de la capacidad del

organismo para eliminar un frmaco.

Parmetro farmacocintico: Aclaramiento

Existe relacin entre depuracin de un frmaco (Cl), tiempo de vida media

(t) y volumen de distribucin (Vd), su conocimiento permite predecir

cuantitativamente el comportamiento farmacocintico de un medicamento.

As si el Cl de un frmaco es grande su t de eliminacin ser corta y por el

contrario si el Cl es bajo la t ser prolongada.

Si el Vd de un frmaco es amplio su Cl ser bajo y por ende su t

prolongada, por lo contrario si el Vd es pequeo su Cl ser alto y su t de

eliminacin ser corta. La importancia clnica de la relacin entre estos parmetros farmacocinticos,

es que permite el diseo de regmenes de dosificacin para optimizar los

regmenes teraputicos.

III. a. METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIN

Influencia de la biotransformacin en la excrecin de frmacospor el rin

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III. a. METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIN

La hidrofilia favorece la eliminacin por el rin y el hgado. El

metabolismo tambin disminuye la actividad biolgica.

Se entiende por metabolismo la transformacin bioqumica, mediante

reacciones enzimticas realizadas en el organismo, para obtener

metabolitos que puedan ser eliminados al hacerlos ms ionizados,

ms polares, ms hidrosolublesy por tanto menos difusiblesque la

sustancia original.

Reacciones del metabolismo de frmacos

Fase I(funcionalizacin) Fase II

(anablicas o conjugacin)

Las reacciones de Fase I preceden, aunque no siempre a las reacciones de Fase II.

Consecuencias del metabolismo:

A. Reacciones de Fase I:Dan lugar a:

- productos biolgicamente inactivospero qumicamente reactivos.

- transformacin de prodogas (inactivas) en su forma activa(bioactivacin),

(Ej: Enalapril)

- productos con menoractividad

- productos con actividad txica(Meperidina Normeperidina) o carcingena

B. Reacciones de Fase II:El resultado es:

- Mayormente inactivacin.

- Algunas veces: Especies reactivas

Profrmaco(inactivo)

Frmaco activo Metabolito activo Metabolito toxico

Azatioprina Mercaptopurina

Cortisona Hidrocortisona

Prednisona Prednisolona

Enalapril Enalaprilato

Zidovudina Zodovudina trifosfato

Ciclofosfamida Fosforamida Acroleina

Diazepam Nor diazepam Oxazepam

Morfina Morfina 6 glucurnido

Halotano acido

Trifluoroactico

Metoxiflurano Fluoride

Paracetamol N-Acetyl-p-

benzoquinone imina

Ejemplos de frmacos con metabolitos activos o txicos

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Ubicaci n de CYPs en la clul a.Estafiguramuestra lasCYP quese encuentran incrustadas enla capadoblede fosfolpidosdel retculoendoplsmico(RE).Lamayor parte de la enzima se encuentraen la superficie citoslica delRE. Unasegundaenzima la oxidoreductasa delNADPH-citocromo P450,transfiere electrones a la CYPdonde puede, en presenciade O2,oxidar sustratosxenobiticos, muchos de loscuales son hidrfobos y se encuentran disueltosen el RE. Cada CYPcontiene una molculade hierro-protoprofirina IX, quefunciona paraenlazary activaral O2.

Gran parte de reacciones de Fase I

estn catalizadas por hemoprotenas

denominadas enzimas citocromo P450

(CYP), superfamilia de isoenzimas

localizadas enretculo endoplsmicodela mayora de las clulas, pero

principalmente en el hgado y pared

intestinal.

Goddman y Gilman Las bases Farmacolgicas de la Teraputica. 2012

Reacciones de Fase I: Sistema P450 El efecto neto global de la reaccin es simple:

Frmaco+O2+NADPH+H+ Frmacomodificado+H2O+NADP+

Ms de 50 CYP metabolizan sustratos de estructura diversa en el hombre

(amplia especificidad) interacciones

FamiliasCYP 1, CYP 2 y CYP 3(12 subfamilias) son importantes en el

metabolismo de los medicamentos.

Subfamilias1A, 2C, 2D y 3A son las ms activas.

Un frmaco individual puede ser sustrato de diversas isoenzimas

pudiendo ser metabolizado a velocidades diferentes.

Dependiendo del sustrato la reaccin consume + O2 que sustratometabolizado, produciendo O2-

CYP en metabolismo de drogas (HIGADO)

CYP 3A4/5 se encuentra en ms

cantidad e interv iene en

metabolismo de casi 50% de

frmacos. Se encuentra en

cantidades importantes en

mucosa intestinal.


ENZYMES REACTIONS

Phase 1 "oxygenases"

Cytochrome P450s (P450 or CYP) C and O oxidation, dealkylation, others

Flavin-containingmonooxygenases (FMO) N, S, and P oxidation

Epoxide hydrolases (mEH, sEH) Hydrolysis of epoxides


UDP--glucurnido

Glucuroniltransferasa

glucurnido

Conjugado frmaco -glucurnido

Frmaco

UDP glucuroniltransferasa

Reacciones de Fase II: Conjugacin

ENZYMES REACTIONS

Phase 2 "transferases"Sul fo tr an sfer ases ( SULT) Add it io n of sul fa te

UDP-glucuronosyltransferases(UGT) Addition of glucuronic acid

Glutathione-S-transferases(GST) Addition of glutathione

N-acety lt ransferases(NAT) Addit ion of acety l group

Methyl tr an sfer ases ( MT) Add it io n of methyl g ro up

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UDP Glucuroniltransferasa (UGT)

interviene en la mayora de

reacciones de Fase II. Acta sobre

diversos sustratos: frmacos y

sustancias endgenas (bilirrubina)

Glutatin (GSH) como cosustrato

en la conjugacin de un frmaco o

producto xenobitico (x) a travs

de la glutatin-S-transferasa GST)


Metabolismo del cido acetilsalislico

Metabolismode Isoniacida(INH )

ENZYMES REACTIONS

Other enzymes

Alcohol dehydrogenases Reduction of alcohols

Aldehyde dehydrogenases Reduction of aldehydes

NADPH-quinone oxidoreductase (NQO) Reduction of quinones

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Destino de los medicamentos en el

hgado: El metabolito de Fase I como el

de Fase II pueden pasar nuevamente

desde el hepatocito a la sangre o

mediante un transportador ABC ser

segregado a la bilis.

Los glucurnidos cuyo peso

molecular es < 300 alcanzan

preferentemente la sangre,

mientras que los glucurnidos con

peso molecular > 300 lIegan en

mayor medida a la secrecin biliar.

P-450 y variacin biolgica

Pueden existir entre individuos diferencias genticas en la expresin y regulacin de

enzimas P-450 (polimorfismos genticos de biotransformacin), cuya consecuencia

es la diferente biotransformacin de un medicamento, que puede alterar la eficacia

de un frmaco e incrementar el riesgo de eventos adversos.

Polimorfismos ms comunes:

a) Metabolismo oxidativo:

- Ausencia de CYP 2D6 (Debrisoquina): capacidad baja para metabolizar

sustratos Codena (no se activa el frmaco)

- Alteraciones estructurales de CYP 2C19: los metabolizadores

lentos > incidencia de eventos adversos. (Clopidogrel, AINE)

b) Acetilacin:

- Baja actividad de N-acetiltransferasa heptica: Isoniacida

c) Dficit enzimtico:

- Deficiencia de pseudo - colinesterasa plasmtica, que causa un

efecto ms prolongado de drogas como la succinilcolina.

- Glucosa - 6 - fosfato deshidrogenasa: su actividad es baja en

10 % de la poblacin negra anemia hemoltica con el uso

de ciertas drogas con actividad oxidativa.

- Glutatin Sintetasa: Su deficiencia sensibiliza al efecto de

drogas oxidantes (paracetamol).

Pudiendo clasificarse los individuos en:

- Metabolizadores rpidos o extensos (ineficacia).

- Metabolizador intermedio

- Metabolizadores lentos o limitados (acumulacin)

El sistema citocromo P450 es inespecfico, potencialmentesaturabley fcilmente

inducible, einhibible.

Induc cin en zimtica:Degradacin acelerada de los frmacos por aumento de la

concentracin de enzimas metabolizantes, al inducir la expresin de los genes que

codifican la enzima o su degradacin la actividad farmacolgica otoxicidad

Ej. CYP 3A4, inducida por glucocorticoides, hierba de San Juan

CYP 1A2, inducida por omeprazol y fenobarbital.

CYP 2E1, inducida por etanol.(activa nitrosaminas carcingenas)

CYP 3A, inducida por rifampicina (metaboliza a eritromicina, cortisol,

nifedipino, lidocaina)

Induccin e inhibicin enzimtica

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Inhibic in en zimtica:Disminucin de velocidad de metabolizacin de las

drogas:

- Competitiva: Compiten por sitio activo, pero no son sustratos: Quinidina

(2D6)

- No competitiva reversible: Forman complejos (Ketoconazol)

- No competitiva irreversible(suicida)

Los inhibidores ms importantes: Eritromicina , ketoconazol y ritonavir (inhiben

varias isoenzimas CYP)

Otros: Cimetidina, ciprofloxacina, diltiazen.

Alimentos: jugo de toronja (CYP 3 A4)

Isoenzimas P 450: Induccin e Inhibicin enzimtica

1-Variabilidad gentica: Polimorfismos.

2-Alteraciones patolgicas: Enfermedades hepticas.

3-Edad:La capacidad metabolizadora del feto aumenta a lo largo de

la vida intrauterina. En R. N. (especialmente prematuros) y

ancianos, la actividad enzimtica microsomal es baja.

4-Nutricionales y dietticos:Alteran funcin heptica

5-Interaccionesente frmaco-frmaco, frmaco-alimento

6-Otros: ejercicio fsico, xenobiticos, drogas sociales.

Factores que modifican la biotransformacin

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III. b. EXCRECIN: VAS Y MECANISMOS DE EXCRECIN

La mayor parte de la excrecin de frmacos y metabolitos se realiza por el

rin, a travs de la orina, y en menor grado por la bilis, intestino, saliva y

leche materna, en el caso de gases y productos voltiles por los pulmones.

Vas de excrecin:

Importancia:

- Es uno de los mecanismos por los que se eliminan del organismo los

frmacos y sus metabolitos (excrecin renal y biliar)

- Permite tratar enfermedades localizadas en los rganos de excrecin (p.

ej., infecciones urinarias, biliares).

1. EXCRECIN RENAL:Vara notablemente de un frmaco a otro. Existen

tres mecanismos de excrecin renal de frmacos, que pueden operar solos

o en combinacin con otros: Filtracin por el glomrulo, secrecin tubular y

reabsorcin tubular.

Secrecin Tubular: Intervienen dos sistemas independientes,

saturables y poco selectivos:

- Bomba de secrecin de cidos (cido rico, penicilina)

- Bomba de secrecin de bases dbiles (histamina, morfina)

Puede haber competencia ante presencia simultnea de mas de

un sustrato.

Glucoprotena P (P gp ) y MRP2 permiten secrecin de aniones

y conjugados.

Filtracin en glomrulo: frmacos cuyo

tamao molecular no es muy grandeNO

unidos a protenas plasmticas. La

depuracin de creatinina (130 mL/min) es

un indicador cuantitativo de la eficiencia

renal. Cuandoajustar dosis de frmacos

Reabsorcin Tubular: La reabsorcin pasiva de los

medicamentos, de naturaleza cida o bsica,

depende en gran medida del pH urinario.

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El grado de ionizacin de los frmacos en el lquido

tubular determina la intensidad de su eliminacin urinaria.

Frmacos muy ionizados no podrn ser reabsorbidos por

difusin simple. Ej. cidos dbiles en medio alcalino o bases

dbiles en medio cido (atrapamiento inico)

Utilidad: excrecin renal de frmacos en casos de

intoxicacin.

Influencia del pH urinario y del pKa de frmacosen la excrecin renal de frmacos

2. EXCRECIN BILIAR-FECAL

- Frmacos (cidos y bases orgnicos) y metabolitos son incorporados a

bilispor transporte activo con intervencin de P gp y MRP2.

P-Gp

MRP2

MRP1 (eliminacin renal)

a) Sustancias con elevado peso molecular (al menos de 32550).

b) Sustancias con grupos polares, tanto aniones como cationes, que pueden

ser del frmaco (principalmente, amonio cuaternario) o de los radicales

suministrados por el metabolismo (glucuronatos o sulfatos).

c)Compuestos no ionizables con una simetra de grupos lipfilos e hidrfilos

que favorece la secrecin biliar (p. ej., digitoxina, digoxina y algunas

hormonas).d)Algunos compuestos organometlicos.

Ej de frmacos con excrecin biliar importante: Ampicilina, digoxina,

cloranfenicol, rifampicina, vincristina.

Sustancias que se eliminan por la bilis:

-Excrecin intestinal: En partes distales los frmacos pueden pasar

directamente de la sangre a la luz intestinal, por difusin pasiva.

Adems, los abundantes sistemas de transporte (glucoprotena P,

MRP) facilitan y favorecer la excrecin.

-Tambin se eliminan por heces frmacos inalteradosno absorbidos.

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Los frmacos eliminados a la luz intestinal

en forma activa a travs de la bilis o del

epitelio intestinal pueden reabsorberse

pasivamente en el intestino a favor de un

gradiente de concentracin. Tambin los

conjugados en intestino sufren hidrlisis

enzimtica por las -glucuronidasas

bacterianas del colon y el compuesto

libre puede ser reabsorbido nuevamente:

Circulacin entero heptica. Los frmacos

que presentan circulacin E-H se eliminan

lentamente.

Circulacin enteroheptica

3. EXCRECIN PULMONAR:

a) Anestsicos generales: lquidos voltiles y gases.

b) Alcohol

c) Otros lquidos voltiles

4. EXCRECIN LCTEA: Importante por posibles efectos enlactantes.(ansiolticos, alcohol, antibiticos, depresores del SNC).

El cociente leche/plasma ser > cuanto > sea su liposolubilidad y < sea

su grado de ionizacin y unin a protenas plasmticas.

el cociente leche/plasma ser > para los frmacos bsicos, similar

para los neutros y < para los cidos.

5. OTRAS VAS DE EXCRECIN:

- Saliva: difusin simple, frmacos NI . La cc salival es similar a la cclibre de frmaco en plasma

- Sudor, lgrimas.

- Cutnea: Piel, pelos, uas: Valor teraputico y toxicolgico

Modelo de unin Farmacocintica / Farmacodinamia

FARMACOCINTICA

Dosis

ConcentracinPlasmtica

Absorcin

Concentracin enBiofase

Distribucin Eliminacin

FARMACODINAMIA

Est el frmaco llegando enconcentracin suficiente a su

lugar de accin?

EFECTOS FARMACOLGICOS

Est el frmaco produciendoel efecto farmacolgico

deseado?

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La magnitud del efecto farmacolgico depender de la

concentracin del frmaco activo (libre) en el receptor, que

a su vez depender de la cantidad que seabsorba y de la

rapidez con la que lo hace, de la facilidad dedistribucin, de

la magnitud delmetabolismoy de laexcrecin.

Resumen breve (10 l neas) sobre las

caractersticas farmacocinticas de cuatro

frmacos: Om e p r a zo l , D i g o x i n a, S u c r al f a to ,

Ciprof loxacino, y uncomentario general(5 lneas).

Tarea

Farmacocinetica 16 i

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