Síndrome Metabólico e Insulinorresistencia

Profesor Manuel Salvador Alfaro González

Insulinorresistencia

• Es un estado en el cual la insulina producida no logra una respuesta adecuada

• Es una disminución de la sensibilidad periférica a la acción de la insulina

• Prevalencia: 30% en el hombre

20% en la mujer

Insulinorresistencia

• El síndrome metabólico se asocia con 3 a 4 veces más riesgo de muerte por enfermedad coronaria

JAMA 2002, 288: 2709-16

• La hiperinsulinemia es un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular

Diabetes Obes Metab 1999,1(Suppl.1) S23-31

Síndrome metabólico

• Se caracteriza por diversos grados de intolerancia a la glucosa, hipertensión arterial esencial y dislipidemia

• El estado de insulinorresistencia y la hiperinsulinemia compensatoria resultante, son considerados los principales responsables de su patogenia

Síndrome metabólicoPANEL DE EXPERTOS DEL ATP III:(Se diagnóstica Síndrome metabólico con 3 de las siguientes anormalidades)

• Perímetro de cintura > 102 cm en los hombres y > 88 cm en la mujer

• Presión arterial > 135/85 mmHg

• Triglicéridos > 150 mg/dL

• HDL colesterol < 40 mg/dL en hombres y < 50 mg/dL en la mujer

• Glucemia > 110 mg/dLJAMA 2002; 287: 356-59

• Genéticos: (multigenético):– Gen prehistórico ahorrador. BMJ 1993;306:532

– Desprotección genética. JCEM 2004; 89;5889

• Anormalidades en el producto secretor de la insulina

• Defectos en tejido blanco:– Receptor

– Unión al receptor

– Post receptor

Etiologías

• Antagonistas hormonales:– Catecolaminas, glucagon, cortisol, hormona del

crecimiento, hormonas tiroideas, aldosterona, prolactina

• Antagonistas no hormonales:– GLUCOSA: Glucotoxicidad

– Ácidos grasos libres (AGL): Lipotoxicidad

– Factor de necrosis tumoral (FNT)

• FACTORES AMBIENTALES:– Obesidad

– Sedentarismo

– Dieta

Etiologías

• Glucotoxicidad: Inhibe replicación de Células Inhibe la gluconeogénesis (PDx, PAX-

6,NKx6)Estimula apoptosis (Bad, Bid, Bik).Estimula producción de stress

oxidativoDisminuye GLUT-2 y 4

• Lipotoxicidad: Aumenta Radicales Libres.

Disminuye GLUT-2 y 4.Mayor relación hexoquinasa/glucokinasa (HK/GK)Estimula apoptosisInhibe gluconeogénesis

Mecanismo fisiopatológico

Ácidos Grasos Libres

Gluconeogénesis

Glucemia

Hiperinsulinemia

Captación de Glucosa

Degradación de Insulina

Hígado

Páncreas

Diabetes tipo 2

Insulina

Aterogénesis

Lipólisis

Catecolaminas + Insulina -

Tej. Adiposo Visceral Músculo

Esquelético

GLUCOTOXICIDAD

Producción de glucosa

Grasa visceral y resistencia a la insulina

Síndrome metabólico / clínica y laboratorio

• Sedentarismo

• Obesidad (IMC >29)

• Obesidad Central (cintura:> 88 y > 102cm)

• Hiperandrogenismo en • Hipoandrogenismo en el • HTA (>135/85 mmHg)

• IR, intolerancia a los hidratos de carbono (HC)

• Triglicéridos, LDL y HDL

• Hiperuricemia

• PAI-1 (inhibidor de la activación del plasminógeno)/ Citoquinas (IL-6. TNF )

INSULINORRESISTENCIA:

GLUCEMIA ALTERADA EN AYUNAS:

Glucemia: > 110 y < a 126 mg/dl.

INTOLERANCIA A LA GLUCOSA - PRE DIABETES:

Glucemia post OTTG: > 140 y < 200mg/dl.

DIABETES:

2 Glucemias en ayunas > 126 mg/dl.

Glucemia post OTTG > 200 mg/dl.

Glucemia > 200 mg/dl al azar c/ síntomas

Evolución

• Predisposición genética

• Obesidad central

• IR

• Hiperinsulinismo

• Aumento de AGL

• Proinsulina

• Normoglucemia

Insulinorresistencia

• GLUCOTOXICIDAD

• LIPOTOXICIDAD

• Se pierde oscilación de la secreción de insulina

• Alteración del primer pico de insulina

Diabetes tipo 2:• Disminución/ ausencia de primer pico de insulina

• Segundo pico de insulina alterado

• Hiposecreción de insulina

• Aumento de la secreción de proinsulina

Intolerancia a la glucosa / pre diabetes

IR y Síndrome metabólico / Complicaciones

Susceptibilidad genéticaEstilos de vida

Insulinorresistencia

Sindrome metabolico

Macroangiopatía

Disfunción Celula

Diabetes tipo 2

Microangiopatía

IR y Síndrome metabólico / Complicaciones

Hiperinsulinismo:• Aumenta la reabsorción de sodio• Altera el tono simpático• Estimula síntesis de endotelinas• Estimula adhesión plaquetaria• Estimula Lipasa hepática• Favorece el incremento de LDL pequeñas y densas• Estimula factores de crecimiento y proliferación

celular

EstimulaHTA

Estimula ateroesclerosis

IR y Síndrome metabólico / Complicaciones

LDLdensa LDL VLDL HDL

Lipasa hepática TGL

Ésteres de ColesterolTGL

Ésteres de Col.

LipasaHepática

Apo A1

Degradaciónrenal

Hígado

­ Apo B­ TGL

Adipocito

AGL, Gliceroly Glucosa

INSULINA

Atherosclerosis 2000; 153: 423-32

IR y Síndrome metabólico / Complicaciones

¿Es la hiperglucemia un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular?

Arch Intern Med; 164:2147-2155, 2004• Metanálisis de 38 estudios prospectivos que

incluyeron 72.934 Y 44.216 • El grupo de glucemias entre 150-194mg/dL

presentó > riesgo de ECV (27%) con respecto al grupo de glucemias entre 69-107

El riesgo de ECV fue mínimo con glucemias en ayunas < 100 mg/dL

IR y Síndrome metabólico / Tratamiento

• Prevención

– Plan alimentario

– Ejercicio

–Medicamentoso:• metformina

• glitazonas

Estudio Intervencion Sujetos % riesgo

Da Qing andDBT Study 1997

DietaEjercicioDieta y ejercicioControl

130141126133

314642---

Finnish DBT Prevention Program 2001

Cambio de estiloControl

265257

58---

DBT Prevention Programan 2002

Cambio de estiloMetforminaControl

107910731082

5831---

Estudios de prevención de diabetes tipo 2 en sujetos con intolerancia a los HC (Pre

diabetes)

IR y Síndrome metabólico / Tratamiento

PLAN ALIMENTARIO:

• Variada, adecuada a peso, sexo y a la actividad del paciente

• Compuesta por 4 comidas y 2 colaciones

• VCT 1500 a 1800 Kcal

• 55% de HC polisacáridos

• 0.8 a 1 g/Kg de peso/día de proteínas

• 25 % de grasas

• Rica en fibra

• Hiposódica

IR y Síndrome metabólico / Tratamiento

ACTIVIDAD FÍSICA:

• Aeróbica

• Adecuada al paciente

• Progresiva

SE ACONSEJA:

150 minutos por semana

IDEAL:

4-5 horas por semana

IR y Síndrome metabólico / Tratamiento

METFORMINAMecanismo de acción:

• Estimula el metabolismo oxidativo y no oxidativo de la glucosa

• Estimula los GLUT 4

• Inhibe la gluconeogénesis. Disminuye la secreción de insulina

• Mejora el metabolismo lipídico

• Efectos vasculares (TA, VI, RP, PAI-1)

IR y Síndrome metabólico / Tratamiento

Metformina: potencial beneficio sobre la ECV

• Mejora la sensibilidad insulínica

• Mejora fibrinolisis

• Mejora flujo capilar

• Mejora flujo post-isquemia

• Disminuye TGL

• Disminuye formación de AGE (productos finales de glucosilación avanzada)

• Disminuye neovascularización

• Disminuye estrés oxidativo

• Disminuye adhesión molecular (leucocitaria- plaquetaria)

IR y Síndrome metabólico / tratamiento

TIAZOLINEDIONAS (TDZ): ROSIGLITAZONA – PIOGLITAZONA

Mecanismo de acción:

• Actúan sobre los receptores nucleares PPAR

• A nivel muscular: (+) GLUT-4 y Gln sintetasa

• A nivel hepático: (+) GK y Gln sintetasa

• A nivel adiposo: (+) GLUT -4 y LPL

• Reduce la insulino resistencia:

– Aumenta la señal insulínica

– Disminuye AGL, TNFalfa / leptina

• Estimula la diferenciación de los adipocitos

ROSIGLITAZONA: POTENCIAL BENEFICIO SOBRE LA ECV

• Disminuye resistencia a la insulina y la hiperglucemia

• Aumenta HDL y LDL

• Disminuye grasa visceral

• Disminuye stress oxidativo

• Disminuye migración y proliferación de CMLV

• Disminuye microalbuminuria

• Disminuye MMP9

• Disminuye Proteína C reactiva y PAI-1

• Disminuye Presión arterial

IR y Síndrome metabólico / tratamiento

Situaciones clínicas asociadas con síndrome metabólico

• Dislipidemia

• HTA esencial

• Obesidad general y troncal

• Hiperandrogenismo en la mujer

• Intolerancia a los hidratos de carbono

• Diabetes tipo 2

• Acromegalia ó rasgos de acromegalia

• Hipercortisolismo

• Lipodistrofias

Situaciones clínicas asociadas con síndrome metabólico

• Acantosis nigricans

• Cáncer de mama

• Cáncer de endometrio

• Familiares de primer grado de:

• HTA, diabetes, dislipidemia

• Tercer trimestre del embarazo

• Hijos con peso al nacer > 4 Kg (macrosomía fetal)

• Envejecimiento

Síndrome metabólico

• El diagnóstico es principalmente a través del interrogatorio y examen físico

• La reducción del peso corporal y la práctica de ejercicio físico son las medidas terapéuticas iniciales para reducir la insulinorresistencia y corregir sus efectos metabólicos