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Síndrome Metabólico. FisiopatologíaDr. José Esteban Costa Gil

Doctor en Medicina. Médico Especialista Consultor en Nutrición y Endocrinología.Presidente de la Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología 1999-2002.Presidente de la Sociedad Argentina de Diabetes 2007-2008.Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de La Plata.Postgrado de Endocrinología, Universidad Nacional de Tucumán.Postgrado de Nutrición, Universidad Favaloro.

Objetivos Comprender la fisiopatología del síndrome metabólico. Jerarquizar la distribución del tejido adiposo. Articular los procesos que conducen a la insulinorresistencia y sus consecuencias.

Contenidos Etiopatogenia y fisiopatología del síndrome metabólico Limitación de la adipogénesis (fallo en la respuesta de crecimiento del tejido adiposo) Adipocito lleno (hipertrófico) Adipocito “ausente”. Lipoatrofias Alteración en la oxidación grasa La mitocondria alterada en su estructura y en su función Lípido-peróxidos Proteínas desacoplantes (UCPs) Respuesta adipocitaria anómala a la insulina Ubicación o topografía del tejido adiposo Grasa visceral (obesidad “central”) Depósito ectópico de grasas Modificaciones en la elaboración de sustancias por el adipocito Leptina Adiponectina Inmunidad y metabolismo: respuesta inflamatoria asociada a la insulinorresistencia Insulinorresistencia a nivel hepático. Hígado graso Músculo y síndrome metabólico Tejido adiposo perivascular disfuncional

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IntroducciónCon el correr de los años se han realizado investigaciones y publicado trabajos que fuerondelineando los conceptos sobre las afecciones que integran al síndrome metabólico (SM), elfenómeno de insulinorresistencia (IR) y el vínculo con la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y con lasenfermedades cardiovasculares.

Para algunos autores fue el médico sueco Kyling en 1920 quien por primera vez desde la clínicamencionó un grupo de condiciones que se presentaban en forma conjunta: hiperglucemia,hipertensión y gota. Por otro lado, habría sido Himsworth quien en 1936 en forma indirecta hizoreferencia a la resistencia a la insulina en la diabetes mellitus (DM) cuando describió que “habría2 tipos de diabetes: insulinosensible e insulinoinsensible”.

Jean Vague en sus publicaciones consideró que existían diferentes formas de obesidades condistinta repercusión particularmente en cuanto a la posibilidad de asociarse con diabetes y otrostrastornos metabólicos (aterosclerosis, gota y enfermedad calculosa). Señaló a la obesidad “an-droide” (central) como el tipo de “obesidad diabetogénica”. A principios de los años 50, J. Bornstein,a través del bioensayo, se asombró cuando observó en algunos estadios de la DM2 que lainsulinemia parecía elevada, e incluso planteó si este fenómeno no era consecuencia de una“resistencia a la insulina”.

En pocos años R. Yallow y S. Berson a través del desarrollo del método del radioinmunoanálisis,determinaron la insulinemia con notable precisión en personas con y sin DM y propusieron unconcepto más claro sobre IR, a la que consideraron como un estado (de células, tejidos, sistemaso cuerpo) en el que se requieren cantidades de insulina mayores que lo normal, para provocaruna respuesta cuantitativamente normal. A partir de estas investigaciones, se comenzó a de-mostrar que existían otras condiciones en las que también la insulina se encontraba alterada,como era el caso de la hipertensión arterial, e incluso J.P. Camus ya en 1966 denominó TrisíndromeMetabólico al cuadro que reunía a la diabetes, la gota y la dislipemia.

En 1967, Bagdade, Bierman y Daniel Porte Jr., demostraron en sujetos diabéticos y no diabéticoscon peso normal u obesos, que las respuestas de la insulina a la carga de glucosa eran máselevadas en obesos no diabéticos (la más alta) y obesos diabéticos, que en delgados no diabéti-cos. Más aún, los diabéticos delgados, presentaron niveles de insulina por debajo de los que seconsideraron normales. Desde mediados de los 70’ fue creciente el interés por el fenómeno de IRen la DM. Sería engorroso nombrar los numerosos autores que se dedicaron a investigar, perofueron quizás Ralph DeFronzo y Gerald Reaven quienes marcaron hitos en la historia de losestudios sobre la insulinorresistencia (Tabla 1).

A principio de los 80’ DeFronzo, gracias al desarrollo del método de estudio del clamp o pinzaeuglucémica hiperinsulinémica (que se constituyó en el estándar de oro para determinar la IR),describió que la IR se observaba en la DM y que la insulina en diabéticos tipo 2 se podía encon-trar normal, elevada o descendida. Investigó también qué sucedía con este fenómeno en lauremia, con el envejecimiento y en otras situaciones y afecciones. Luego de numerosas publica-ciones reunió sus datos y en 1987 dictó la Conferencia Lilly a la que denominó con un títulonotable: “El Triunvirato: célula beta, músculo e hígado: Una confabulación responsable de ladiabetes no insulinodependiente“. En su revisión ubicó a la célula beta, al músculo y al hígado enel centro de la escena de la fisiopatología de la DM2. Obtuvo evidencias sobre las modificacionesen los valores de glucemia y de insulinemia frente a distintas situaciones que iban desde el nodiabético con normopeso, seguía en el obeso, el obeso con tolerancia alterada a la glucosa,obeso con DM2 y diabético tipo 2 con insulina disminuida.

En este trabajo señala que mientras la media de la glucemia ascendía cuando pasaba desde el nodiabético al diabético, la captación de glucosa por tejidos periféricos mediada por insulina hacíauna curva inversa. En cambio la insulina tenía un período de aumento de secreción pero comen-zaba a descender simultáneamente con el deterioro de la tolerancia a la glucosa. Concluyóentonces que “El Triunvirato” era (Figura 1 en la siguiente página):

la alteración en la secreción de insulina por la célula beta la IR muscular la IR hepática con una participación central en el desarrollo y progresión de la ruptura de

la homeostasis glucídica

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TABLA 1CRONOLOGÍA DE HECHOS DESTACADOS EN EL DESARROLLO CONCEPTUAL

DE LA INSULINORRESISTENCIA Y DEL SÍNDROME METABÓLICO

En estado basal e interprandial sobresale la IR en el hígado y se manifiesta por aumento de laproducción hepática de glucosa; si la célula ß responde en forma normal, se compensará lasituación con hiperinsulinemia en ayunas. En el estado prandial estimulado por insulina, seríanlos tejidos periféricos, especialmente el músculo, los responsables de la IR.

Describió por primera vez la presentación conjunta de un grupo decondiciones hiperglucemia, hipertensión y gota

Se refirió a la resistencia a la insulina en la DM y estimó que “habríauna diabetes insulinosensible y otra insulinoinsensible”

Clasificó en tipos a las obesidades y señaló que la forma “androide”(central) predisponía a enfermedades metabólicas

Observó en algunos estadios de la DM2 que la insulinemiaparecía elevada “resistencia a la insulina”

Propusieron a la IR como un estado en el que se requierencantidades de insulina mayores que lo normal, para provocar unarespuesta cuantitativamente normal

Trisíndrome Metabólico al cuadro que reunía a la diabetes, la gotay a una dislipemia

Observaron que las respuestas de la insulinemia a la carga deglucosa eran más elevadas en obesos no diabéticos

Dictó la Conferencia Lilly a la que denominó con un títulonotable: “El Triunvirato: célula beta, músculo e hígado. Una confabula-ción responsable de la diabetes no insulionodependiente”

13er Congreso de la Federación Internacional de Diabetes en Sydney,cuando describió al “Síndrome X”. Banting Lecture

1920 Kyling

1936 Himsworth

1947 Jean Vague

1950 J. Bornstein

1960 R. Yallow y S. Berson

1966 Camus

1967 Bagade, Biermany Daniel Porte (Jr.)

1980 DeFronzo

1988 Gerald Reaven

FIGURA 1COMPONENTES DEL TRIUNVIRATO DE DEFRONZO

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En dicha conferencia, Reaven también expresó: “el deterioro de la tolerancia a la glucosa solose puede evitar si la célula β es capaz de incrementar su respuesta secretoria de insulina ymantener un estado de hiperinsulinemia crónica. Cuando no se puede lograr este objetivoaparece la descompensación de la homeostasis de la glucosa”.

Si bien no se tuvo en cuenta en aquella descripción de Reaven del Síndrome X, en la actualidadse reconoce que la obesidad abdominal o central es un rasgo cardinal del síndrome metabólico,con insulinorresistencia como el nexo entre la grasa abdominal y el riesgo de enfermedadescrónicas (no transmisibles) prevalentes. Pero es motivo de controversia el concepto que el depó-sito de grasa abdominal visceral portal es el único factor causal y se lo reconoce más bien comouno de los “mecanismos potenciales”. En la medida que se discute sobre la “hipótesis portal”surgen otras propuestas que intentan dar respuesta al complejo mecanismo fisiopatológico de laIR y de su relación con la DM.

En el centro de la polémica se encuentran los conceptos de ectopia o asiento de grasa en tejidomagro que acompaña a la incapacidad del tejido adiposo para atesorar grasas y por otro lado,las nuevas consideraciones sobre la actividad endócrina del adipocito, con la producción desustancias que tendrían fundamental influencia sobre los mecanismos productores de IR (leptina,adiponectina, factor de necrosis tumoral alfa o FNT-α, resistina, etc.). Todo esto en el devenir de

Gerald Reaven trabajó mucho tiempo antes de hacer su relato sobre el “Síndrome X” en 1988 ydiseñó investigaciones que se destacaron por su sencillez y contundencia. En un estudio porclamp determinó que la captación periférica de glucosa que depende de la insulina fue menor enindividuos con tolerancia alterada a la glucosa (TGA) y con DM2, respecto de lo que se halló ensujetos controles no diabéticos. En cambio, no hubo diferencia entre los sujetos diabéticos y conTGA. En otra parte de su trabajo investigó porqué sujetos con diferente sensibilidad a la insulinatienen niveles similares de glucosa en sangre, ya que no halló diferencia entre las curvas deglucemia, pero si en las insulinemias de cada grupo, según el cuartilo de insulinosensibilidad.Entonces afirmó que “la capacidad que tiene la célula β de modificar la secreción de insulinapermite que individuos con distinta intensidad de insulinorresistencia, tengan grados similaresde tolerancia a la glucosa”. Incluso administró 2 comidas y analizó las glucemias e insulinemiasen diabéticos y no diabéticos. Como resultado, los diabéticos con hiperglucemias leves tuvieronlas insulinemias más altas. En la medida que se elevaron los niveles de glucosa disminuyeron losde insulina e incluso los sujetos con DM2 leve tuvieron insulina más elevada que los no diabéti-cos. Esto explicó una primera fase de hiperinsulinemia relativa, aunque ya incapaz de mantenerla glucemia normal y en la medida que el déficit de insulina se acentuaba las glucemias seelevaban, es decir, la diabetes se hacía más severa.

Quizás Reaven logró el punto de mayor altura en la Conferencia Banting del 13er Congreso de laFederación Internacional de Diabetes en Sydney, cuando describió lo que denominó “El SíndromeX”, que en su opinión se debía a la resistencia celular a la captación de glucosa que depende dela insulina. El síndrome estaba constituido por las siguientes condiciones: diversos grados deintolerancia a la glucosa (TAG o DM), elevación de triglicéridos transportados por VLDL, nivelesreducidos de colesterol-HDL (c-HDL), hipertensión arterial e hiperinsulinemia. Estimó que estápresente en la mayoría de los pacientes con trastornos de la glucosa e incluso en alrededor del25% de individuos no diabéticos ni obesos (Tabla 2).

TABLA 2COMPONENTES DEL SÍNDROME X

SÍNDROME X

Está constituido por las siguientes condiciones

Presente en la mayoría de los pacientes con trastornos de la glucosa e incluso en alrededordel 25% de individuos no-diabéticos ni obesos

Diversos gradosde

Intolerancia a laglucosa

Elevación detriglicéridos

transportadospor VLDL

HipertensiónArterial Hiperinsulinemia

Nivelesreducidosde c-HDL

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nuevos aspectos sobre la disminución de la capacidad oxidativa en la cadena respiratoriamitocondrial y el renacer del concepto de lipogénesis de novo que favorecerían el atesora-miento de grasas intracelular (uno por fallos en la eliminación y otros por producción de grasasdesde carbohidratos y proteínas). Roger Unger argumentó con originalidad que en tejidos ma-gros existen pequeñas reservas de grasa intracelular que mantienen una severa regulación defunciones esenciales para mantener estructuras de membrana y fluidez en las señales intracelularesentre otras, pero si aparece una sobrecarga grasa, el fenómeno provocaría en el islote unadisfunción betacelular (lipotoxicidad) y la muerte celular (lipoapoptosis). A estos, se sumannuevos aspectos que lejos de permitir una explicación consolidada de los mecanismos íntimosde la insulinorresistencia, le agregan una apasionante cuota de incertidumbre al rompecabezasque resulta tratar de explicar uno de los fenómenos metabólicos más trascendentes, por suinfluencia directa sobre la salud de las personas.

Actividades1. Según R. DeFronzo, en los estados Interprandial (entre comidas) y Prandial (hasta 2 horaspost ingesta) la insulinorresistencia es predominante en los siguientes órganos:

Órganos Interprandial PrandialCerebroHígadoTejido adiposoCélula ß pancreáticaMúsculo

2. El Síndrome X definido por Reaven está constituído por las siguientes condiciones: (A: DeAcuerdo; D: Desacuerdo)

CondiciónHipertrigliceridemiaHipertensiónInsulinorresistenciaPerímetro de cintura aumentadoHipercolesterolemiaMicroalbuminuriaDiversos grados de tolerancia a la glucosaIMC > 30 Kg/m2

HiperinsulinemiaColesterol HDL bajo

Etipatogenia y fisiopatología del síndrome metabólicoLuego que Ralph DeFronzo en 1987 presentó “El Triunvirato” (alteraciones del hígado, el múscu-lo y la célula beta), comenzó a hablar de “El Cuarteto Disarmónico” (y Reaven hizo alusión “deDumas a Bernard: Los Mosqueteros”) y los adipocitos pasaron a formar parte de la “confabula-ción” que conduce a la DM2.

Hoy plantea además, la participación del péptido similar al Glucagon o GLP1, que es una incretinasecretada por las células L del intestino delgado (“El Quinteto Quintesencial”). No se deberíaolvidar el papel que desempeñarían las hormonas contrainsulares, como el glucagon, que suelehallarse elevado en ayunas y acelera aún más la producción hepática de glucosa (“El sextetocetáceo”). En el Anual Meeting de la American Diabetes Association en 2008, consideró la posi-bilidad que en la diabetes (aún no probada en el tipo 2) aumente la reabsorción de glucosa en lostúbulos renales, lo cual interfiere en el escape de glucosa por orina y acentúa la hiperglucemia

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(“El Septeto Septisémico”). Finalmente, consideró el octavo componente en las actividades cere-brales (núcleos ventromediano y paraventricular) que influyen en el apetito y en la producciónde obesidad, que luego favorece la diabetes de tipo 2 (“El Octeto Ominoso”).

En la actualidad, ya no sólo se reconocen las funciones de reserva de energía del tejido adiposoen forma de triglicéridos (TG) y ácidos grasos (AG), sino también como colaborador en la regula-ción de la homeostasis de la energía, que incluye la ingesta de alimentos, el control eficaz delmetabolismo y el gasto energético e incluso también la posibilidad de producir y secretar nume-rosas sustancias que influyen sobre el metabolismo en forma local y sistémica.

En la obesidad que se vincula a la IR, no sólo existe un exceso de tejido graso, sino que ademáses disfuncional (“adiposopatía”).

El cúmulo adiposo se enlaza a este fenómeno (y desde allí a la DM2), por diversas situaciones:

1. Limitación en la adipogénesis: fallo en la diferenciación y en la capacidad de respuesta delcrecimiento adipocitario (con dificultad para atesorar triglicéridos)

2. Alteración oxidativa de las grasas3. Respuesta adipocitaria anómala a la insulina (de marcada lipólisis)4. Ubicación particular de la adiposidad

a. Grasa perivisceral con gran dinámica metabólicab. Asiento de grasas por fuera del tejido adiposo o ectopia grasac. Grasa perivascular y epicárdica

5. Modificaciones en la elaboración de sustancias por el adipocito6. Cambios inmunológicos: respuesta inflamatoria leve

Estas alteraciones en el tejido adiposo se consideran un fenómeno temprano en la patogénesisde la DM2 y se han hallado en individuos con predisposición genética, insulinorresistencia perotolerancia normal a la glucosa, en sujetos con tolerancia alterada a la glucosa (TAG) y en obesoscon IR y tolerancia normal a la glucosa. Es tan importante el vínculo patogenético entre el tejidoadiposo disfuncional y la diabetes, que hay quienes sugieren los términos de diabetes adipogénicao de diabetes de comienzo en la obesidad.

Actividades3. El término “grasa ectópica” se refiere a:

a. Aumento del depósito de grasa en tejido de ubicación centralb. Hiperplasia de adipocito maduroc. Aumento del depósito de grasa en hígado, músculo y célula ßd. Estimulación del pasaje de preadipocito a adipocito lleno

Limitación de la adipogénesis (fallo en la respuestade crecimiento del tejido adiposo)

Formación de nuevos adipocitosEn ciertos períodos críticos de aumento fisiológico de la masa grasa, diversas señales impactansobre células madre mesenquimatosas indiferenciadas pluripotentes para que se inicie una líneahacia el preadipocito, que culmina en nuevos adipocitos pequeños adultos. El aumento del nú-mero de los adipocitos en el tejido blanco es parte del interjuego de proliferación y diferencia-ción de preadipocitos bajo el control por factores de transcripción claves en la cascada deadipogénesis (SREBP-1 o Sterol response element binding protein, el C/EBP-α, -ß y -δ o CCAAT/enhancer binding protein y el PPAR-γ). Además interesan los efectores extracelulares y las víasde señales intracelulares que regulan la transformación celular de la grasa.

En la obesidad humana de tipo hipertrófico se asiste al fenómeno del fallo en ciertos casos,tanto de la incorporación de ácidos grasos libres (AGL) al adipocito aumentado de tamaño(“adipocito lleno”), como de la formación de nuevos adipocitos adultos (“adipocitos pequeños”).En el otro extremo, también se observan consecuencias similares en los cuadros de lipoatrofiageneralizada (“adipocito ausente”) (Figura 2).

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El adipocito lleno (hipertrófico)

Ninguna célula del organismo tiene la capacidad para aumentar su volumen como poseepotencialmente la célula grasa (puede expandirse hasta ocho veces). Sin embargo, se especu-la que cuando el tejido adiposo llega al límite de su capacidad para hipertrofiarse (y/ohiperplasiarse), fracasa para guardar grasas, y el exceso de lípidos que resta influye sobreprocesos fisiológicos y patológicos que incluyen al metabolismo glúcido y graso, el balance deenergía, la producción de obesidad, IR, DM y dislipemias.

En 1968 J. Hirsch concluyó que la respuesta del tejido adiposo a la insulina dependió del tamañode las células adiposas: en la medida que el adipocito es más grande, tiene menos sensibilidad ala insulina. También demostró que “después de la pérdida de peso y la reducción en el tamaño dela célula adiposa, la sensibilidad del tejido adiposo a la insulina en pacientes obesos, podíarestaurarse hasta lo normal”. Poco tiempo después el grupo sueco de Björntorp amplió estosconceptos.

La capacidad para hipertrofiarse demarcaría la aptitud de la célula para compensar el aumen-to del exceso de sustratos de energía. Cuando el tamaño celular llega a su límite (¿diámetrode 100-150 μm?) no le quedaría al adipocito posibilidad de atesorar grasa. Quizás sea ésteuno de los primeros pasos a partir del cual se desencadenan eventos de los que deriva elasiento de grasas en tejidos no preparados para ello.

Adipocito “ausente”: lipoatrofiasLas lipodistrofias constituyen un grupo heterogéneo de afecciones caracterizadas por la falta opor la pérdida selectiva, parcial o generalizada de tejido adiposo, que es de observación infre-cuente (aunque no excepcional) en humanos (por enfermedades genéticas, inmunológicas oadquiridas) y que se ha obtenido en modelos de roedores lipoatróficos. Se han considerado comoenfermedades en espejo en relación con la obesidad y al igual que ella determinan con altafrecuencia la presencia de IR, de DM2 y de otras alteraciones metabólicas (hígado graso, dislipemiae hiperglucemia con IR incluso con cardiomiopatía, etc.).

Si bien parece un hecho paradojal que la ausencia de grasa corporal provoque IR (y sus conse-cuencias), el hecho básico es que la falta de tejido adiposo forzaría al depósito ectópico de

FIGURA 2PROLIFERACIÓN DE ADIPOCITOS

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grasas. Los grupos de Reitman, Gavrilova y Moitra y de Shulman obtuvieron y estudiaron unroedor A-ZIP/F-1 como modelo de la lipodistrofia humana severa y confirmaron la importanciadel tejido adiposo blanco en la fisiopatología de la IR y la DM2. Hallaron defectos en la acción dela insulina en el músculo y en el hígado asociados a trastornos en la activación de los Sustratosde Receptor de Insulina 1 y 2 o IRS-1 y 2, vinculados a la actividad de la fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3K) y un aumento al doble en el contenido de TG en el músculo y el hígado. El ratón esdiabético con una reducción de 20 veces de leptina, pero con una elevación de 3 veces de laglucemia, 50 a 400 veces de la insulina, de 3 a 5 veces de los triglicéridos y el doble de AGL.

De manera notable el trasplante de grasa de tipo natural-salvaje revierte la mayor parte delcuadro presumiblemente a través de 2 vías: una metabólica y otra endócrina. La primera permitela toma de TG, de AG y de glucosa por el tejido adiposo blanco pero también mejoraría lacaptación de glucosa por el músculo y disminuiría la producción hepática de glucosa. En elsentido endócrino, si bien existen algunas diferencias de resultados, se logran efectos beneficio-sos por la administración de leptina y adiponectina (aunque hay en estudio otras adipoquinas).Se puede inferir que existe una delicada interacción y que se necesitan cantidades óptimas decada uno de ellos para mantener la homeostasis sistémica de lípidos y de glúcidos.

Alteración en la oxidación grasaLa alteración en la oxidación de las grasas podría también promover el depósito de grasas entejidos no adiposos. Aunque aún no se ha podido dilucidar cuál es la secuencia, se podría produ-cir un círculo vicioso en el que la disfunción mitocondrial, la elevación de los lípidosintramiocelulares, la perturbación de la oxidación lipídica y la IR se perpetúen o se amplifiquenuno con otro.

Los conocimientos progresan, cambian y se amplían rápidamente, por eso pareciera que la cade-na de eventos podría comenzar con la disfunción mitocondrial en la IR genética o con el aumen-to de los lípidos intramiocelulares en el estado de IR adquirida por tóxicos ambientales.

La mitocondria alterada en su estructura y en su funciónEl concepto central sería que en la DM2 existiría un fenotipo con una disfunción mitocondrialque alteraría la capacidad oxidativa del músculo. Kelley observó que en el músculo esqueléti-co de diabéticos tipo 1 y en obesos las mitocondrias eran más pequeñas y con dificultadesbioenergéticas (reducción de la capacidad en la cadena de transporte de electrones y de laactividad de citratosintasa). Para Shulman el defecto más temprano responsable de la DM2podría ser la reducción en el contenido mitocondrial.

Por otro lado, también el cúmulo de lípidos intramiocelulares podría alterar la capacidad oxidativade las mitocondrias por daño inducido por lípido-peroxidación. Asimismo, la reducción de lacapacidad oxidativa de las mitocondrias, provocaría una exacerbación posterior de la guarda delípidos dentro de la célula muscular.

Lípido-peróxidosEn las mitocondrias se produce energía, pero al mismo tiempo es una fuente de especies reactivasde oxígeno (ROS), de corta vida media y veloz capacidad de reacción con DNA, proteínas ylípidos, lo cual conduce al daño oxidativo. Los AG tienen una particular tendencia a provocardaño oxidativo por la formación de lípido-peróxidos, que son citotóxicos y con alta reactividady producción de lesión de radical libre a proteínas y ADN. Por ello, la acumulación de AG en lavecindad de la mitocondria donde se realiza el proceso oxidativo, las puede dañar a través deperoxidación de las proteínas mitocondriales y reducción de su capacidad oxidativa. Así final-mente, los AG no se oxidarían, se acumularían en la célula muscular y la carga de AG en lamembrana mitocondrial provocaría la entrada de AG neutros dentro de la matriz que tenderíana peroxidarse y a dañar a la mitocondria. Es decir, el músculo de los obesos con IR no sólo tienemás cantidad de lípidos, sino que habría mayor grado de peroxidación lipídica.

El ATP se resintetiza continuamente en la mitocondria. Los protones se transportan por gradientedesde la membrana mitocondrial interna al citosol y se restituyen a través del denominadocomplejo F0-F1, energía que la ATPasa usa para generar ATP desde el ADP, pero que también

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aumenta la formación de superóxidos, hidrógenoperóxidos y ROS. Más aún, si el gradiente deprotones se eleva demasiado, el transporte de electrones se retarda y la formación de superóxidosy ROS aumenta. Una forma de evitar la producción excesiva de ROS sería por disminución delgradiente de protones de la mitocondria por desacoplamiento de la oxidación de sustratodesde la producción de ATP. Recientemente Echtay sugirió que existe un circuito decontrarregulación en el que adquieren importancia las proteínas desacoplantes.

Proteínas desacoplantes (UCPs)Las proteínas desacoplantes (UCP1, UCP2, UCP3L y UCP3S ) actúan en la cadena respiratoria dela fosforilación oxidativa, conforman un corto circuito en el recorrido de protones y disipan asíla energía en forma de calor sin que se produzca ATP. Las UCPs responden a distintos estímulosy se ha observado su mayor actividad cuando se requiere de un aumento del gasto energético.

En un estudio en sujetos no diabéticos se indicó que UCP3 podría ser un determinante del gastoenergético y de la eficiencia metabólica. Ello supondría que cuando existen niveles deprimidosde UCP3 habría un bajo consumo energético en reposo y aumento del peso. Los AG que no seoxidan (por ejemplo cuando no se convierten a AG-AcilCoA), forman ROS y lípido-peróxidos queconducen al daño oxidativo de DNA, RNA y enzimas dentro de la matriz. La activación de UCP3por los lípido-peróxidos facilitaría la exportación de aniones/peróxidos de AG, lo que resulta enun feedback negativo para evitar el daño mitocondrial. En el estado de IR disminuirían los nive-les de UCP3 y aumentaría la cantidad de lípido peróxidos. Esto podría finalmente conducir aldaño mitocondrial.

El corolario de estos fenómenos de limitaciones en la adipogénesis al que se suma elexceso calórico (más ingesta y menos movimiento) y los trastornos oxidativos, es eldepósito de grasa extra adipocitario, llamado también ectópico o “síndrome de grasametastático” (E. Danforth Jr.), de los AGL, en particular en músculo, hígado y páncreas.Se ha demostrado que este depósito ectópico de la grasa es una causa muy importantede IR.

Respuesta adipocitaria anómala a la insulinaLa insulina regula gran parte de las actividades del tejido adiposo y los adipocitos constituyen untipo celular con sensible respuesta a la hormona. La insulina facilita el depósito de TG, inclusopromueve la diferenciación que se inicia en preadipocito y finaliza como adipocito maduro.Estimula el transporte de glucosa y la lipogénesis, pero también inhibe la lipólisis. La insulinaaumenta la captación de AG que derivan de las lipoproteínas circulantes por estímulo delipoproteinlipasa en el tejido adiposo. La sensibilidad a la acción metabólica de la insulina difieresegún sus niveles, tal es así que el efecto antilipolítico requiere de una concentración notable-mente menor que la que se necesita para estimular el transporte de glucosa. Inclusive aún enestados de IR en los que se altera el transporte de glucosa, se suele preservar el efecto antilipolíticoque mantiene o incluso expande las reservas de grasas (Tabla 3).

TABLA 3FUNCIONES DE LA INSULINA

Regula gran parte de las actividades del tejido adiposo

Facilita el almacenamiento de TG

Promueve la diferenciación que se inicia en preadipocitoy finaliza como adipocito maduro

Estimula el transporte de glucosa y la lipogénesis

Inhibe la lipólisis

Aumenta la captación de AG que derivan de las lipoproteínas circulantespor estímulo de Lipoproteinlipasa en el tejido adiposo

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Los efectos metabólicos de la insulina se ejercen a través de acciones específicas de tejidos queincluyen cambios en la función y la fosforilación de proteínas y en la expresión de genes. Laseñal molecular inicial de la acción de la insulina incluye la activación del receptor de tirosinakinasa y también estimula la cascada de señal de la proteina-kinasa Ras Mitógena activada(Ras-MAPK) importante en los efectos mitogénicos de la hormona. Asimismo suele tener efectosque modifican la transcripción genética (factor de transcripción ADD-1/SREBP-1c: adipocytedetermination and differentiation factor-1/sterol regulatory element–binding protein-1c) porinducción de genes involucrados en la lipogénesis y en la oxidación de los AG.

Actividades4. En la regulación de la actividad del tejido adiposo la insulina: (señale la opción incorrecta)

a. Facilita el almacenamiento de triglicéridosb. Inhibe la lipogénesisc. Estimula el transporte de glucosad. Promueve la diferenciación del preadipocito en adipocito

Ubicación o topografía del tejido adiposoEl patrón de distribución de la grasa es un fuerte predictor de insulinorresistencia.

Grasa visceral (obesidad “central”)Se destaca la “Hipótesis Portal” en la que el tejido adiposo con gran actividad metabólica, por sulipólisis libera AGL primariamente a la circulación portal, con producción de IR hepática y tam-bién a la circulación general con IR muscular.

La obesidad a menudo asociada con DM2 es predominantemente central lo cual es el resultadode una carga de TG en los adipocitos viscerales y una reducción en la capacidad de depósito paraproteger a tejidos no adiposos con respecto al uso de grandes proporciones de grasa dietaria. Encontraste a los adipocitos subcutáneos las células periviscerales muestran una alta capacidad delipólisis y son muy sensibles a las hormonas que movilizan grasas, pero responden escasamentea la actividad antilipolítica de la insulina. Los adipocitos viscerales agrandados inundan a lacirculación portal con AGL en momentos metabólicamente inapropiados, cuando en realidad losAGL deberían ser oxidados. Exponen así a los tejidos no adiposos a un exceso de grasas. Estoconduce a la acumulación ectópica de TG en músculo e hígado, lo que provoca IR, y sobre lacélula β a la que altera funcionalmente.

Depósito ectópico de grasasSi el tejido adiposo no es capaz de expandirse, su depósito y actividad se desviará hacia otrossitios no preparados para su acopio ni ubicación (ectópicos), lo que provoca disfunción en losórganos afectados. El acumulo de grasas en el músculo y en el hígado es un predictor de IR.

En la “hipótesis del sobreflujo”, la llegada intensa de grasas a tejidos no adiposos en los quese depositan interfiere con la señal de insulina. Por un lado alteran la fosforilación, el trans-porte de glucosa y la síntesis de glucógeno muscular y por otro, también favorecen laneoglucogénesis y la producción de glucosa hepática. Los efectos nocivos de las grasas se inclu-yen bajo el nombre de lipotoxicidad, un término acuñado por los infatigables Roger Unger yDaniel McGarry.

El aumento del contenido intramiocelular de TG se vincula estrechamente con la IR muscular ypara algunos autores manifiesta mejor el fenómeno que la adiposidad visceral, incluso la dismi-nución de la deposición ectópica muscular de grasa por adelgazamiento mejora la sensibilidad ala insulina.

Quizás sea más especulativo el efecto directo de las grasas sobre la disfunción beta celular, quese ha realizado en base a modelos en roedores, en la que un aumento de la formación de ceramidasestimularía la sintasa de óxido nítrico inducible y elevaría el óxido nítrico con mayores niveles decitoquinas inflamatorias (FNTα, IL-6, etc.) que favorecerían la apoptosis de la célula ß.

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Sin embargo, también hay otras posibles explicaciones sobre los mecanismos de producción dela ectopia grasa. Unger propuso que el estado de IR refleja el fracaso de un sistema intracelularliporregulador representado por la leptina. Esta hormona ejercería su acción antiesteatósica alestimular la oxidación lipídica y bloquear la lipogénesis, permitiendo que el depósito de grasacorporal ocurra sin dañar a los tejidos no adiposos.

Modificaciones en la elaboración de sustanciaspor el adipocitoEl tejido adiposo además de sus funciones como reserva energética, es un activo órgano endócrino,parácrino y autacoide, pues produce y secreta una variedad de proteínas que incluyen citoquinas,quemoquinas y factores símil hormonales, que tienen funciones críticas muchas veces duales omúltiples en la regulación del ingreso y del gasto de energía, en el metabolismo de hidratos decarbono y de lípidos, influyen sobre la homeostasis vascular e incluso en actividades reproductivase inmunológicas. Se ha denominado adipoquinas a toda proteína que sintetice y segregue eladipocito y se excluye de esta denominación a las sustancias que se producen en otros sitios deltejido adiposo, por ejemplo los macrófagos.

Hay proteínas en comunicación (cross-talk) con otros sistemas integradores como el sistemanervioso central, el endocrino (hipotálamo-hipófiso-adrenal), inmune, etc. Por otro lado, la pro-ducción local de quemoquinas aterogénicas por el tejido adiposo perivascular podría significarun mecanismo más que justifique la asociación entre obesidad y enfermedad cardiovascular.

Asimismo, se han reconocido citoquinas aumentadas en la obesidad vinculadas con la inflama-ción (FNT-α, IL-1b, IL-6, IL-8, factor de crecimiento neuronal) y con la respuesta de fase aguda(Inhibidor del Activador del Plasminógeno-1 o PAI-1, haptoglobulinas). Esto ha llevado a quealgunos investigadores caractericen a la obesidad como un estado crónico de inflamación degrado leve y ligado con la IR.

LeptinaEs una hormona proteica de cadena simple de 167 aminoácidos, que se produce en los adipocitosmaduros, pero también se ha detectado en el fondo gástrico, en el músculo esquelético, elhígado y la placenta.

Se consideró que la leptina actuaba como un sensor de la cantidad de grasa corporal particular-mente sobre el hipotálamo por supresión de la ingesta de alimentos y aumento del gasto ener-gético. Sin embargo, la principal función estaría dirigida a la adaptación a la baja disponibilidadde energía más que a la prevención de la obesidad (Figura 3).

FIGURA 3GENERALIDADES DE LA LEPTINA

LEPTINA

Hormona producidaen los adipocitos maduros

Principal funciónadaptación a la baja disponibilidad de energía

Obesosinicialmente protección,cuando aparece leptinorresistenciapromueve depósito de grasaen tejidos no adiposos

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Además de las ya reconocidas consecuencias de la leptinodeficiencia absoluta en los ratones, engeneral en la obesidad humana el rasgo esencial es la hiperleptinemia. Por otro lado eltratamiento con leptina mejora la IR y la dislipemia en pacientes con deficiencia relativa deleptina por lipoatrofia. La hipótesis sobre la acción antiesteatósica de leptina, considera queregularía en tejidos no adiposos la homeostasis intracelular de los AG y TG con el objeto demantener un aporte apropiado para la función celular (membranas, energía, etc.) y evitar lasobrecarga lipídica. Por la llegada de TG los adipocitos envían una señal que no permite laacumulación de las grasas en otros tejidos sino que produce el monopolio de grasas por losadipocitos. Confina los TG en tejidos no adiposos a límites estrechos sin relación con la ingestade alimentos con vías metabólicas dirigidas a la oxidación de AG y no a la lipogénesis. Laleptina al comienzo de la obesidad protegería a través de la carga de TG a los adipocitos, perocuando se desarrolla una leptinorresistencia (aún no se conocen sus mecanismos moleculares)aparece el depósito de grasas en tejidos no adiposos (esteatosis). El metabolismo no oxidativo delos productos de los AG de cadena larga provoca el cúmulo de triacilglicerol y ceramidas (paraUnger incluso en la célula ß y causaría primero lipotoxicidad mediada por óxido nítrico y luegomuerte celular o lipoapoptosis.

AdiponectinaEs una proteína monomérica con 244 aminácidos y 30 kDa que se sintetiza exclusivamente en eltejido adiposo (los adipocitos omentales secretan más adiponectina que los subcutáneos) y sevincula con la sensibilidad sistémica a la insulina y con el metabolismo de la glucosa y las grasas(el “eslabón” entre lípidos y glúcidos). Se encuentra en altas concentraciones en sangre (500-30000 ug/l) y circula en 2 isoformas: como dímero – trímero de bajo PM o como moléculacompleja de alto PM. Actúa a través de la estimulación de la protein-kinasa activada por AMPc(AMPK) por efectos que no se asocian con el aumento de secreción de insulina.

Sus niveles se relacionan con la insulinosensibilidad, la aterosclerosis y la enfermedadcardiovascular y tiene acción antiinflamatoria (con analogía estructural con FNT-α). La secre-ción desciende en la obesidad, la insulinorresistencia y en la DM2, pero desciende más aún siesas condiciones se acompañan de enfermedad cardiovascular.

La adiponectina se eleva cuando los obesos adelgazan, porque los adipocitos plenos de TG pro-ducirían menos hormona que los pequeños y maduros (mas insulinosensibles). Las tiazolidinedionas(TZD) agonistas del PPAR-γ mejoran la expresión y los niveles de adiponectina en roedores y endiabéticos tipo 2 y se ha propuesto que constituye uno de los mecanismos más importantes porel que las TZD inducen la mejoría de la insulinorresistencia vinculada a la obesidad. Para DeFronzola disminución de la adiponectina reflejaría “el síndrome de la célula grasa disfuncional”.

Otras hormonasHoy se investigan otras sustancias como la resistina, la proteína acetiladora, la adipsina, la visfatinae incluso la angiotensina II, para determinar el vínculo con la IR.

Actividades5. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones respecto a la leptina es correcta?

a. Tiene funciones de adaptación a la alta disponibilidad de energíab. Aumenta el depósito de grasa en leptinorresistenciac. Disminuye la carga de triglicéridos a los adipocitosd. Es producida por el preadipocito, entre otrose. Actúa como sensor de la cantidad de grasa corporal aumentando la ingesta y el gasto

energético

6. ¿Cuál de las siguientes adipoquinas está disminuida en el obeso?

a. Leptinab. TNFαc. PAI 1d. Adiponectina

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Inmunidad y metabolismo: respuesta inflamatoria asociadaa la insulinorresistenciaEnergía y defensas son elementales para la vida, por eso los sistemas metabólico e inmunológicosi bien son independientes, tienen funciones que se interrelacionan. Muchas hormonas, citoquinas,proteínas de señal, factores de transcripción y lípidos bioactivos pueden cumplir funciones tantometabólicas como inmunológicas. Además, los sistemas metabólico e inmune se regulan unocon el otro.

Se reconoce ampliamente el vínculo entre la desnutrición y la inmunodeficiencia, pero la epide-mia de obesidad alertó sobre la unión de estados inflamatorios con el sobrepeso, la DM, laenfermedad grasa del hígado y la aterosclerosis. En estas afecciones se asocian como fenómenocausal a una respuesta inflamatoria crónica con una producción anormal de citoquinas, con elaumento de reactantes de fase aguda y la activación de vías de señal inflamatoria, al menos enmodelos animales.

Se especula que la respuesta inflamatoria amplia y de grado leve que se observa en la obesidad,se inicia en los propios adipocitos disfuncionales o potencialmente en sus estructuras vecinasperturbadas por el crecimiento adipocitario, como células reticuloendoteliales y precursoresadipocitarios. También hay macrófagos que infiltran el tejido adiposo en expansión. Se consideraque hay una superposición biológica y funcional entre macrófagos y adipocitos. Existe unrepertorio de genes inflamatorios en el tejido adiposo y a su vez, los macrófagos pueden expre-sar la mayoría de los productos génicos adipocitarios, como las Proteínas de Unión de AcidosGrasos (FABPs) y PPAR-γ y a su vez los adipocitos expresan proteínas macrofágicas como elFNT-α, IL-6 y MMPs. Los macrófagos pueden guardar lípidos y transformarse en células espumo-sas del proceso aterosclerótico y se conoce que los preadipocitos tienen potentes propiedadesfagocíticas y antimicrobianas e incluso suelen transformarse en macrófagos si se los coloca en elmedio apropiado. Ambos se localizan en el tejido adiposo de la obesidad y es probable que lascélulas conectivas y los macrófagos produzcan mediadores inflamatorios solos o en coaccióncon los adipocitos.

Muchos de los mediadores de inflamación que se observan en la respuesta inflamatoria de laobesidad y en el tejido adiposo disfuncional, que incluyen al FNT-α, la IL-6, las SustanciasSupresoras de la Señal de Citoquinas (SOCS) y las especies de óxido nítrico (iNOS), exhibenpatrones de expresión o influyen en la actividad de la insulina. Asimismo, moléculas de adipoquinascon funciones metabólicas bien establecidas, parecen que intervienen en la regulación de lafunción inmune. Por ejemplo en los déficit de leptina en animales y hombres, aparece unainmunodeficiencia. También se propone algo similar con adiponectina, visfatina y resistina. LasSOCS además de estar involucradas en la inhibición de la señal de insulina por citoquinas,interfieren con la fosforilación de los sustratos de receptor de insulina o favorecen la degrada-ción proteosomal del IRS-1 e IRS-2. Asimismo se postula la posibilidad de polimorfismos no sólode FNT-α o de IL-6, sino de PPAR-γ que afectaría su actividad antiinflamatoria que se estima seejerce sobre el FNT-α.

Los lípidos también participan en la regulación coordinada de inflamación y de metabolismo. Enestados con infección o inflamación se elevan los lípidos y así como son beneficiosos en la faseaguda o en el corto plazo, resultan perjudiciales cuando aquellas condiciones se mantienencrónicamente. Aún en ausencia de obesidad, en animales la infusión de lípidos o de citoquinasproinflamatorias provocan inflamación.

Pareciera que uno de los lugares sensibles de influencia de la respuesta inflamatoria sobrela actividad de insulina, es la inhibición de la señal desde el receptor de insulina. Tanto elFNT-α como los AGL estimulan la fosforilación de residuos serina del IRS-1, se inhibe lafosforilación de tirosina y la capacidad del IRS-1 para asociarse al receptor. También la vía deseñal inflamatoria podría precipitarse por estrés metabólico del retículo endoplásmico ya queen el adipocito disfuncional hay cambios en la arquitectura, se modifican la síntesis de proteínasy de lípidos y se perturba la producción de energía. Wellens y Hostamisligil plantean incluso, laposibilidad de considerar a la inflamación como un rasgo favorable en el curso de la obesidad enla medida que de hecho pone un límite a la expansión grasa.

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Actividades7. Los estados de inflamación producen:

a. Disminución del ingreso de lípidos a los macrófagosb. Aumento de los lípidos plasmáticosc. Aumento del colesterol HDLd. Disminución de la lipogénesis

Insulinorresistencia a nivel hepático. Hígado grasoLa insulinorresistencia hepática afecta tanto al metabolismo de los glúcidos como al de loslípidos. La insulinorresistencia a nivel del músculo esquelético y del tejido adiposo se caracterizapor una menor captación y utilización de la glucosa que depende de la insulina.

En cambio la resistencia del hígado a las actividad de la hormona se pone de manifiesto por unincremento en la producción hepática de glucosa, que conduce a la hiperglucemia en ayunasy también prandial. Existe aceleración de la gluconeogénesis, descenso del aclaramiento hepá-tico de la insulina (que contribuye a la hiperinsulinemia), falta de respuesta a la acción inhibidorade la insulina sobre la glucogenolisis y gran producción de VLDL (Tabla 4).

Tabla 4Insulinorresistencia

Músculo esqueléticoy tejido adiposo

La IR hepática se originaría primariamente en una alteración en la propagación de su señaldentro de la célula por compromiso a nivel del sustrato del receptor de la Insulina (IRS). De lasdos isoformas que se conocen, el IRS-1 intervendría fundamentalmente en la homeostasis de laglucosa y el IRS-2 en la regulación del metabolismo lipídico.

La esteato hepatitis no alcohólica (EHNA), que une a la esteatosis con la cirrosis en el espectrode la hepatopatía grasa no alcohólica, se considera particularmente frecuente en sujetos conSM y en la DM2. La edad, la actividad de la esteatohepatitis y la fibrosis predisponen a la cirrosisque en término de 10 años podría conducir a la muerte del 12 al 25% de los sujetos afectados.La EHNA se caracteriza por esteatosis con hepatocitos abalonados y cuerpos de Mallory, fibrosispericelular y perivenular con o sin fibrosis e infiltración celular inflamatoria lobular. Es unaafección en general oligosintomática y para su diagnóstico requiere que se descarten lahepatopatía alcohólica y las hepatitis virales (aunque podrían existir cuadros mixtos). Sueleobservarse aumento de enzimas transaminasas hepáticas (2 a 4 veces); el estudio ecográfico,aunque depende del sonógrafo que se utilice, es de gran importancia (alrededor de 80% desensibilidad y de 90% de especificidad) y es de menor costo que la RMN o la TC. Si bien la biopsiahepática confirma el diagnóstico, se aconseja utilizarla en casos de duda, evolutivos o severos.Los conceptos patogenéticos se apoyan en el conjunto de lipotoxicidad, estrés oxidativo, citoquinasy mediadores proinflamatorios que serían los responsables de la evolución de esteatosis a EHNA.

A través de la hipótesis lipotóxica se intenta explicar el mecanismo por el que la grasa infiltraal hígado (ectopia grasa) a través de AG (que tienen un ingreso no regulado):

a) no esterificados desde la lipólisis del tejido adiposo (60% de las grasas intrahepáticas)b) de la dietac) de la lipogénesis de novo dentro del hepatocito bajo estímulo de factores de trascripción

inducidos por Insulina y glucosa (25% del contenido hepático de grasas)

Se caracterizan poruna menor captacióny utilización de laglucosa que dependede la insulina.

Incremento en la producción hepática de glucosa, que conducea la hiperglucemia en ayunas y también prandial.Aceleración de la gluconeogénesis, descenso del aclaramientohepático de la insulina (que contribuye a la hiperinsulinemia).Falta de respuesta a la acción inhibidora de la insulina sobrela glucogenolisis y gran producción de VLDL.

HígadoMúsculo esquelécticoy tejido adiposo

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Los AG son estímulos naturales de la secreción de insulina, pero la llegada masiva, crónica,persistente y no controlada de AGL al hepatocito, superaría el efecto inhibitorio de la insulinasobre la oxidación de los lípidos intracelulares y genera mayor resistencia celular. Los AG produ-cen múltiples alteraciones cuando interfieren en la unión de la insulina a su receptor y ademásafectan la propagación intracelular de la señal de la hormona (porque induce fosforilación enserina del IRS-1). Se postulan otros múltiples mecanismos que favorecerían la IR, al facilitar laexpresión de proteínas vinculadas a la trascripción y expresión de genes en relación con lasíntesis de TG e incluso para la producción de una respuesta inflamatoria.

Las nuevas hipótesis afirman que en la IR aumenta la producción hepática de glucosa porque sealtera la habilidad de la insulina para suprimir la expresión/actividad de las enzimasgluconeogenéticas. Esta anomalía coexiste con un aumento de la síntesis de TG y reducción dela oxidación de AG. El control del metabolismo de la glucosa y de los lípidos por la insulina seconducen por dos caminos diferentes, con el IRS-2 que actúa sobre la producción de glucosa porvía del FoxO1 y el IRS-1 con actividad sobre los lípidos por vía del factor que une los elementosregulatorios de esteroles o Srebf1 y FoxO2.

La subfamilia FoxO o Forkhead Box “Other” son proteínas de trascripción de vías que tienen unimportante papel para mediar efectos de la insulina y de factores de crecimiento sobre diversasfunciones fisiológicas, que incluyen la diferenciación, la proliferación, la apoptosis y el metabo-lismo celular. Su producción transcripcional se controla por un doble mecanismo de fosforilacióny acetilación. Ejercen efectos positivos y negativos sobre la expresión de genes a través de suunión directa al DNA, sitios específicos e interacciones de proteína a proteína con otros factoresy coactivadores de transcripción. Las alteraciones moderadas en su balance pueden provocarprofundos efectos. Se ha mostrado que el implante adenoviral del FoxO1 en el hígado de rataprovoca una esteatosis con cúmulo de TG y disminución de la oxidación de AG.

Actividades8. La insulinorresistencia hepática: (A: Acuerdo; D: Desacuerdo)

Se origina en una alteración en la propagación de su señal dentro de la célula

Produce disminución de la gluconeogénesis

Disminuye la producción de VLDL

Aumenta la producción hepática de glucosa

Produce aumento de la glucemia principalmente postprandial

Aumenta la aclaración hepática de insulina

9. En la EHNA los factores que predisponen a cirrosis son: (A: Acuerdo; D: Desacuerdo)

Edad

Género masculino

Actividad de la esteatohepatitis

Etnia

Grado de fibrosis

10. Para confirmar el diagnóstico de EHNA se debe realizar:

a. Resonancia Nuclear Magnéticab. Tomografía Axial Computadac. Ecografíad. Punción Biopsia Hepáticae. Enzimas hepáticas

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Músculo y síndrome metabólicoBajo la acción de la insulina, el músculo esquelético es el sitio más amplio para el depósito deglucosa. Por eso, los defectos en la captación, guarda o utilización de la glucosa muscular tienenuna importante influencia en la fisiopatología de la IR y la DM2.

Randle en 1963 planteó un modelo que pareció el más consistente hasta hace corto tiempo,cuando describió el ciclo glucosa-ácidos grasos, en el cual básicamente señalaba que la exce-siva lipólisis originada en la obesidad determinaba una entrada masiva de AGL al músculo, conaumento de la oxidación por grasas que restringía la oxidación de glucosa al alterar el potencialredox de la célula e inhibir las enzimas clave glucolíticas. Como consecuencia se produciría unbloqueo en la entrada de glucosa a la célula que junto a las modificaciones de su oxidación,determinaría a su vez la IR.

Este modelo explicativo de competencia de sustratos, se proclamó durante cerca de cuatrodécadas pero tuvo sólo base experimental en músculo aislado de diafragma y corazón y muchosinvestigadores no pudieron demostrar los mismos resultados que Randle. Precisamente, aunqueel aumento de los AGL y la oxidación de grasas disminuyen la oxidación de glucosa y estánacoplados, como describió originalmente Randle, el mecanismo sería otro. La explicación hoy seencuentra en la inhibición de los pasos tempranos del metabolismo de glucosa muscular: eltransporte de glucosa por GLUT-4, la fosforilación por hexoquinasa y el depósito de glucógeno.En humanos hay una relación negativa entre el metabolismo de la glucosa estimulado por lainsulina y el cúmulo de lípidos intramusculares que incluye triglicéridos, diacilglicerol, CoA deácidos grasos de cadena larga (o FA-CoA) y ceramidas.

El grupo de Gerald Shulman con Gianluca Perseghin y muchos colaboradores, han investigado enuna secuencia de estudios mediante técnicas muy refinadas de espectroscopia de resonanciamagnética con C13/P31 (que permite medir entre otras cosas, la incorporación de glucosa en elglucógeno) y han demostrado que el defecto estaba en la actividad del transporte de glucosamuscular estimulado por insulina. Observaron que bajo condiciones de hiperglucemia ehiperinsulinemia, la síntesis de glucógeno muscular es la vía mayor para el metabolismo de laglucosa y que el defecto en la síntesis de glucógeno tiene una importancia primordial en laproducción de IR. Primero hallaron que la glucosa-6-fosfato, que es un metabolito intermediarioentre el transporte de glucosa/hexoquinasa y la síntesis de glucógeno, se hallaba disminuida (siel fallo fuese a nivel de síntesis de glucógeno se elevaría) con lo que se infirió que la alteraciónse hallaba a nivel del transporte de glusosa/hexoquinasa y debilitó así, en parte, el modelo decompetencia de sustratos.

Posteriormente determinaron que el defecto se encontraba en las actividades de transporte/fosforilación. Hallaron la concentración de glucosa libre en el músculo francamente descendida(si el fallo fuese de hexoquinasa II estaría elevada) lo que confirmó que el primordial defecto enla síntesis de glucógeno muscular estimulado por insulina se encuentra a nivel del transportadorde glucosa (principalmente GLUT-4).

También determinaron que los AGL causan insulinorresistencia en humanos debido a la disminu-ción de actividad de transporte de glucosa muscular dependiente de insulina que podría atri-buirse a la reducción del sustrato del IRS-1 asociado a la actividad de la fosfatidilinositol 3kinasa (PI-3 kinasa), que se trata de un paso fundamental en el transporte de la glucosa estimu-lado por insulina en el músculo. Por último, han propuesto que este defecto se podría deber a laactivación de una cascada de serina quinasa que involucra a la proteina quinasa 0 y a IKK-beta(que además son mediadores claves también en procesos inflamatorios) y que provocan unaumento de fosforilación de serina de IRS-1, una posición crítica en la que interfiere y bloqueaen los sitios de fosforilación de tirosina en IRS-1 que son necesarios para unir y activar la PI 3-kinasa. Estiman además que cualquier proceso que conduzca al aumento intramiocelular delípidos por el metabolismo de los AGL, sean estos trastornos heredados o adquiridos, talescomo los defectos en la oxidación mitocondrial de los AGL, las anormalidades en el meta-bolismo de las grasas o simplemente por la sobreoferta, terminará en insulinorresistenciapor esta vía común.

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Además, se ha propuesto una regulación recíproca entre tejido adiposo y músculo esquelético.Los estudios sobre el papel de PPAR-γ en el músculo esquelético, lo ubicaría también como unórgano capaz de producir sustancias endocrinas, algo similar a lo que sucedió con el adipocito yel endotelio hace corto tiempo atrás.

La importancia de los adipocitos locales: tejido perivasculardisfuncionalEl corazón y las arterias (excepto las del cerebro) están rodeadas por tejido adiposo (epicardio ytejido adiposo perivascular o TAPV).

El TAPV y el epicárdico aportan AGL como fuente de energía y constituyen un órgano endo-paracrino que libera adipoquinas. Tiene tejido adiposo blanco y marrón y una matriz con origenembriológico común con la grasa mesentérica y omental.

En la obesidad, al igual que la grasa abdominal, aumenta el espesor de la TAPV y la grasa delepicárdio. Se ha observado incluso que los macrófagos son más numerosos y densos en la grasaperiadventicial de las arterias ateroscleróticas humanas con cores de lípidos.

El TAPV y epicárdico influirían en la aterogénesis y en la función del miocardio (no hay una capafibrosa que impida la difusión de AGL y adipoquinas).

ConclusionesEl fenómeno de insulinorresistencia tiene en la diabetes de tipo 2 y en la enfermedad cardiovascularsus consecuencias más relevantes.

Lo que demarca la aparición de diabetes ante la insulinorresistencia es el fallo de la célula beta.Si bien tiene una influencia primordial, en la actualidad se considera que la IR no es el únicofenómeno que conduce o agrava a la diabetes tipo 2.

La asociación entre el SM y la aterosclerosis mantiene un sinnúmero de interrogantes. Entreellos se mantiene la pregunta sobre si los cambios vasculares responden a una alteración molecularcomún en relación a las señales del receptor de insulina o si la enfermedad vascular es secunda-ria a las anormalidades que provoca la IR (dislipemia, hipertensión arterial, trastornos reológicos,diabetes, etc.). Es lógico de pensar, que ambas situaciones influyen en el vínculo entre síndromemetabólico y enfermedad vascular.

El enfoque terapéutico debe tener siempre fundamentos fisiopatológicos.

ActividadesClave de respuestas

1.

Órganos Interprandial Prandial

Cerebro No No

Hígado Sí No

Tejido adiposo No No

Célula ß pancreática No No

Músculo No Sí

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2.

CondiciónHipertrigliceridemia A

Hipertensión A

Insulinorresistencia D

Perímetro de cintura aumentado D

Hipercolesterolemia D

Microalbuminuria D

Diversos grados de tolerancia a la glucosa D

IMC > 30 Kg/m2 D

Hiperinsulinemia A

Colesterol HDL bajo A

3. c

4. b

5. b

6. d

7. d

8.

Se origina en una alteración en la propagaciónde su señal dentro de la célula

Produce disminución de la gluconeogénesis D

Disminuye la producción de VLDL D

Aumenta la producción hepática de glucosa A

Produce aumento de la glucemia principalmente postprandial D

Aumenta la aclaración hepática de insulina D

9.

Edad A

Género masculino D

Actividad de la esteatohepatitis A

Etnia D

Grado de fibrosis A

10. d

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