CASO CLÍNICO CASO CLÍNICO

SÍNDROME METABÓLICO Y SÍNDROME METABÓLICO Y MICROBIOTAMICROBIOTA

Ponente: Alba Galdón Sanz-PastorResidente de 4º año de Endocrinología y Nutrición Hospital Universitario Ramón y Cajal

Moderadoras:Clotilde Vázquez MartínezJefa de la Unidad de Nutrición Clínica y Dietética Hospital UniversitarioRamón y Cajal

Rosa del CampoServicio de MicrobiologíaHospital Universitario Ramón y Cajal

MOTIVO DE CONSULTAMOTIVO DE CONSULTA

- Varón de 52 años que acude a Varón de 52 años que acude a consultas de Nutrición derivado consultas de Nutrición derivado desde Cirugía General.desde Cirugía General.

- Diagnosticado hace 2 años de Diagnosticado hace 2 años de ERGE con hernia de hiato, ERGE con hernia de hiato, esofagitis severa, esófago de esofagitis severa, esófago de Barret y síntomas de dispepsia Barret y síntomas de dispepsia grave con escasa respuesta a grave con escasa respuesta a tratamiento médico. tratamiento médico.

- Estaba pendiente de cirugía Estaba pendiente de cirugía anti-reflujo.anti-reflujo.

ANTECEDENTES PERSONALESANTECEDENTES PERSONALES- Hipertensión arterial esencial de 10 años de evolución sin LOD Hipertensión arterial esencial de 10 años de evolución sin LOD

conocida.conocida.- Diabetes Mellitus tipo 2 de reciente diagnóstico en tratamiento con Diabetes Mellitus tipo 2 de reciente diagnóstico en tratamiento con

antidiabéticos orales.antidiabéticos orales.- Dislipemia en tratamiento con estatinasDislipemia en tratamiento con estatinas- Esteatosis hepática no enólica.Esteatosis hepática no enólica.- Obesidad grado 1Obesidad grado 1- Apnea del sueño con somnolencia diurna.Apnea del sueño con somnolencia diurna.

- Enfermedad por reflujo gastroesofágico pendiente de cirugía.Enfermedad por reflujo gastroesofágico pendiente de cirugía.

- Hiperostosis anquilosante en seguimiento por servicio de Hiperostosis anquilosante en seguimiento por servicio de Reumatología.Reumatología.

- Poliartritis gotosaPoliartritis gotosa

- Síndrome ansioso depresivo.Síndrome ansioso depresivo.

- No RAMCNo RAMC

- No hábitos tóxicos.No hábitos tóxicos.

Tratamiento habitual: Colchicina 0.5 mg, Tratamiento habitual: Colchicina 0.5 mg, Alopurinol 300 mg, Levotiroxina 150 mcg, Alopurinol 300 mg, Levotiroxina 150 mcg, Atenolol 100 mg + Clortalidona 25 mg, Atenolol 100 mg + Clortalidona 25 mg, Simvastatina 10 mg, Metformina 850 mg Simvastatina 10 mg, Metformina 850 mg cada 12 horascada 12 horas

DATOS DESTACABLES HISTORIA CLÍNICADATOS DESTACABLES HISTORIA CLÍNICA

1.1. Ganancia ponderalGanancia ponderal que relaciona con el sedentarismo impuesto por su que relaciona con el sedentarismo impuesto por su artropatía. Niega aumento de la ingesta, no picoteo ni atracones. Niega artropatía. Niega aumento de la ingesta, no picoteo ni atracones. Niega síntomas sugestivos de TCA (0 puntos en cuestionario Eating Disorder síntomas sugestivos de TCA (0 puntos en cuestionario Eating Disorder Inventory Questionnaire).Inventory Questionnaire).

2.2. AsteniaAstenia con empeoramiento de su con empeoramiento de su dispepsia, distensión abdominaldispepsia, distensión abdominal, , náuseas con vómitos ocasionales y náuseas con vómitos ocasionales y estreñimientoestreñimiento..

3.3. Mal estar generalMal estar general con percepción subjetiva de un empeoramiento con percepción subjetiva de un empeoramiento importante en su calidad de vida en los últimos meses (18 puntos en importante en su calidad de vida en los últimos meses (18 puntos en Goldberg General Health Questionnaire)Goldberg General Health Questionnaire)

4.4. Ha sido valorado en cirugía general por ERGE subsidiaria de Ha sido valorado en cirugía general por ERGE subsidiaria de tratamiento quirúrgico. Desde cirugía recomiendan pérdida ponderal tratamiento quirúrgico. Desde cirugía recomiendan pérdida ponderal previa a la intervención. previa a la intervención.

EXPLORACIÓN FÍSICAEXPLORACIÓN FÍSICATA:TA: 150/99mmHg 150/99mmHg FC 78 lpm Peso 97.6kg Talla 171cm FC 78 lpm Peso 97.6kg Talla 171cm IMC 33.4IMC 33.4 P.C: P.C:

117cm117cmCOMPOSICIÓN CORPORAL: COMPOSICIÓN CORPORAL: 36% M. Grasa36% M. Grasa (35,1kg) M. Magra 62,5kg (35,1kg) M. Magra 62,5kgGlucemia capilar basal: Glucemia capilar basal: 109mg/dl109mg/dl

Impresiona de regular estado general, aspecto congestivo, Impresiona de regular estado general, aspecto congestivo, acantosis acantosis nígricansnígricans en cuello y axilas. en cuello y axilas. HalitosisHalitosis importante con fetor cetósico. importante con fetor cetósico.

Cuello: glándula tiroidea aumentada de tamaño, no se palpan nódulos ni Cuello: glándula tiroidea aumentada de tamaño, no se palpan nódulos ni adenopatías, no soplos carotídeos.adenopatías, no soplos carotídeos.

Auscultación cardiopulmonar: rítmico, sin soplos, MVCAuscultación cardiopulmonar: rítmico, sin soplos, MVC

Abdomen: no estrías, distendido pero depresible, dolor a la palpación Abdomen: no estrías, distendido pero depresible, dolor a la palpación profunda, se palpa hepatomegalia no dolorosa de tres traveses de profunda, se palpa hepatomegalia no dolorosa de tres traveses de dedo, murphy -, rha +dedo, murphy -, rha +

Miembros inferiores: inflamación de ambos tobillos en relación con artritis Miembros inferiores: inflamación de ambos tobillos en relación con artritis gotosa, no edemas, pulsos pedios +.gotosa, no edemas, pulsos pedios +.

Pápulas marronáceas untuosas dispersas en región facial

PRUEBAS COMPLEMENTARIASPRUEBAS COMPLEMENTARIASAnalítica:Analítica:TSH: 13,96 Ui/mlTSH: 13,96 Ui/ml T4L 0.71 ng/dl Glucemia 92 mg/dl Función renal normal T4L 0.71 ng/dl Glucemia 92 mg/dl Función renal normalIones sin alteraciones. Proteínas totales: 7,7g/dl Bilirrubina 1.11mg/dl Iones sin alteraciones. Proteínas totales: 7,7g/dl Bilirrubina 1.11mg/dl GOT102U/l GOT102U/l

GPT 104U/l GGT 126U/l LDH 258U/lGPT 104U/l GGT 126U/l LDH 258U/l F. Alcalina 81U/l F. Alcalina 81U/l Colesterol total 204mg/dl HDL 61 mg/dl LDL 108mg/dl Colesterol total 204mg/dl HDL 61 mg/dl LDL 108mg/dl Triglicéridos 175mg/dlTriglicéridos 175mg/dlHb A1C: 6.8% 25-OH Vitamina D 6.6 mg/ml PTH 98 pg/ml Hb A1C: 6.8% 25-OH Vitamina D 6.6 mg/ml PTH 98 pg/ml Insulina basal 32 UI/mlInsulina basal 32 UI/ml

Ecografía abdominal:Ecografía abdominal: Hígado aumentado de ecogenicidad de forma difusa en Hígado aumentado de ecogenicidad de forma difusa en relación con relación con esteatosis hepáticaesteatosis hepática. .

Panendoscopia oral:Panendoscopia oral: ESOFAGITIS MODERADA - GRAVE (GRADO B DE LOS ESOFAGITIS MODERADA - GRAVE (GRADO B DE LOS ANGELES). IMAGEN DE BARRETT EN ESOFAGO DISTAL.ANGELES). IMAGEN DE BARRETT EN ESOFAGO DISTAL.

pH metríapH metría: RGE ÁCIDO PATOLóGICO, DE INTENSIDAD LEVE, TIPO MIXTO. : RGE ÁCIDO PATOLóGICO, DE INTENSIDAD LEVE, TIPO MIXTO.

Manometría:Manometría: EEI NORMOTENSO, ALGO ASIMETRICO . TRASTORNO MOTOR EEI NORMOTENSO, ALGO ASIMETRICO . TRASTORNO MOTOR DE CUERPO DE CARACTER INESPECIFICO, CON PERISTALSIS DE CUERPO DE CARACTER INESPECIFICO, CON PERISTALSIS INEFICAZ. EES NORMAL.INEFICAZ. EES NORMAL.

MICROBIOLOGÍAMICROBIOLOGÍA

- Se solicita coprocultivo de rutina para descartar patógenos.

- Se determina la concentración de Lipopolisacárido (LPS)

bacteriano en sangre como valoración de la translocación

intestinal.

- Se explora la diversidad de la microbiota mediante técnicas de

amplificación de ARN 16S y DGGE.

JUICIO CLÍNICOJUICIO CLÍNICO

1. Síndrome metabólico:1. Síndrome metabólico: Obesidad abdominal + elevación TG + HTA + DM2.Obesidad abdominal + elevación TG + HTA + DM2.

2. Hipotiroidismo post radioyodo actualmente mal sustituido.2. Hipotiroidismo post radioyodo actualmente mal sustituido.

3. Enfermedad por reflujo gastroesofágico con gastritis y 3. Enfermedad por reflujo gastroesofágico con gastritis y esófago de barret.esófago de barret.

4. Déficit de vitamina D con elevación secundaria de PTH4. Déficit de vitamina D con elevación secundaria de PTH

5. Esteatosis hepática con hipertransaminasemia5. Esteatosis hepática con hipertransaminasemia

6. Sospecha clínica de disbiosis6. Sospecha clínica de disbiosis

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

Aumentamos Eutirox de 150ucg a 175ucg al día.Aumentamos Eutirox de 150ucg a 175ucg al día.

Indicamos dieta por intercambios para diabético de 1750cal/díaIndicamos dieta por intercambios para diabético de 1750cal/día

Añadimos al tratamiento Hidroferol 1 amp/mesAñadimos al tratamiento Hidroferol 1 amp/mes

Ante la sospecha de disbiosis intestinal se inicia tratamiento Ante la sospecha de disbiosis intestinal se inicia tratamiento empírico con probiótico VSL 3empírico con probiótico VSL 3

Se cita al paciente en consultas 6 meses después para valorar evolución Se cita al paciente en consultas 6 meses después para valorar evolución clínica, exploratoria, analítica, microbiológica y endoscópica del clínica, exploratoria, analítica, microbiológica y endoscópica del tratamiento.tratamiento.

Pasan los seis meses y…Pasan los seis meses y…

Reevaluación:Reevaluación:1. DATOS CLÍNICOS:1. DATOS CLÍNICOS:- El paciente refiere El paciente refiere mejor estado generalmejor estado general con con

atenuación de las síntomas de reflujo, menor atenuación de las síntomas de reflujo, menor distensión abdominal, regularización del ritmo distensión abdominal, regularización del ritmo intestinal y desaparición de las nauseas.intestinal y desaparición de las nauseas.

- Repetimos cuestionario Goldberg General Health Repetimos cuestionario Goldberg General Health para evaluar cambios en la percepción del paciente para evaluar cambios en la percepción del paciente sobre su sobre su calidad de vidacalidad de vida confirmándose mejoría: confirmándose mejoría: valoración inical 18 puntosvaloración inical 18 puntos valoración actual 12 valoración actual 12 puntospuntos

1º visita1º visita 2º visita2º visita

Weight (kg)Weight (kg) 97.6 97.6 89.989.9

BMI (kg/m2)BMI (kg/m2) 33.4 33.4 30.730.7

Waist circumference (cm)Waist circumference (cm) 117 117 115115

Fat mass (kg)Fat mass (kg) 35.135.1 28.128.1

Blood glucose (mg/dl)Blood glucose (mg/dl) 109109 102102

Blood pressure (mmHg)Blood pressure (mmHg) 150/99150/99 130/81130/81

2. DATOS EXPLORATORIOS:El paciente tiene un aspecto menos congestivo y la halitosis ha desaparecido, menos acantosis.

3. Pruebas complementarias:3. Pruebas complementarias:

Analítica:Analítica:

Panendoscopia: NO HAY DATOS DE ESOFAGITIS. Panendoscopia: NO HAY DATOS DE ESOFAGITIS. SIGUEN DESCRIBIENDO ESOFAGO DE BARRETTSIGUEN DESCRIBIENDO ESOFAGO DE BARRETT

1º visita1º visita 2º visita2º visita

Triglicéridos:Triglicéridos: 175mg/dl175mg/dl 134mg/dl134mg/dl

Hb A1C:Hb A1C: 6.8%6.8% 5.5%5.5%

TSH:TSH: 13,96 Ui/ml13,96 Ui/ml 0.96 Ui/ml0.96 Ui/ml

GOT:GOT: 102U/l102U/l 14U/l14U/l

GPT:GPT: 104U/l104U/l 18U/l18U/l

GGT:GGT: 126U/l126U/l 34U/l34U/l

Vit. D/PTH:Vit. D/PTH: 6.6 mg/ml/98pg/ml6.6 mg/ml/98pg/ml ??

4. Evolución microbiológica:4. Evolución microbiológica:

- Coprocultivo al inicio del tratamiento y después de los probióticos:

ambos sin hallazgos de interés con flora habitual en recuentos normales.

Las bacterias que crecieron se identificaron como Escherichia coli.

- Concentración de Lipopolisacárido (LPS) en sangre como indicador de

translocación bacteriana disminuye a la mitad

- Antes del tto 0.52 ng/ml

- Después del tto: 0.23 ng/ml

- Las técnicas moleculares revelan una mayor diversidad de especies

después del Tto con probióticos, disminuyendo la disbiosis del principio.

DISCUSIÓNDISCUSIÓN

MICROBIOTA Y SÍNDROME METABÓLICO

MIROBIOTA INTESTINAL

La microbiota intestinal se define como el conjunto de microorganismos que residen en el intestino humano y que establecen relaciones simbióticas entre ellos y con el hospedador.

Este ecosistema es parcialmente responsable del mantenimiento de la salud del hospedador.

En este momento hay muchos estudios que relacionan el papel que juega la microbiota intestinal en desarrollo de desórdenes metabólicos como obesidad, diabetes y enfermedades cardiovasculares.

Entre las estrategias para la prevención y tratamiento del SM destaca el papel de la dieta a través del uso de prebióticos y probióticos. Éstos parecen ejercer un efecto beneficioso sobre la salud del hospedador mediante la modulación de la microbiota intestinal. La utilización de biomarcadores (tanto a nivel del hospedador como a nivel de la microbiota intestinal) que permitan medir cambios correlacionados con el uso de prebióticos y probióticos, nos permitirán valorar el efecto beneficioso o neutro que éstos puedan ejercer sobre la salud del hospedador.

Los factores genéticos y ambientales (estilo de vida) están bien caracterizados en el desarrollo de la obesidad y alteraciones metabólicas pero ambos no explican la totalidad de la alta prevalencia de esta patología.

En este aspecto, la microbiota intestinal ha sido propuesta como un nuevo factor que contribuye en el desarrollo de aumento de peso, resistencia a insulina, alteraciones del metabolismo de glucosa y otros riesgos cardiometabólicos entre los individuos

Diamant M, Blaak EE, de Vos WM.Do nutrient gut microbiota interactions play a role in human obesity, insulin resistance and type 2 diabetes? Obes Rev. 2011 Apr;12(4):272 81.

Datos experimentales apuntan al uso de prebióticos y probióticos como elementos esenciales en la terapia de estas patologías mejorando el equilibrio de la microbiota, disminuyendo la sensación de hambre, disminuyendo la adiposidad central, mejorando el perfil lipídico y la integridad de la mucosa intestinal con descenso del tono inflamatorio.

Pero la evidencia sobre el impacto en la mejora de los factores asociados al SM es aún escasa en lo que a estudios en humanos se refiere.

¿Cómo actúa la microbiota intestinal en el desarrollo del Síndrome Metabólico?

Existe una relación recíproca entre el hospedador y su microbiota intestinal. Las modificaciones en la alimentación provocan cambios en el número de bacterias, en la proporción de ciertos filotipos y en transcripción de sus genes jugando un papel importante en desarrollo de factores asociados al Síndrome metabólico.

Los cambios en los hábitos alimentarios podrían explicar hasta el 57% de la variación en la composición de la microbiota intestinal, mientras que los polimorfismos genéticos del hospedador no explicarían más del 12% de la predisposición a padecer SM.

Esto indica que la dieta juega un papel importante en el cambio de poblaciones clave de la microbiota intestinal pudiendo transformar el fenotipo saludable en una entidad inductora de enfermedad o viceversa

Brown K, DeCoffe D, Molcan E, Gibson DL. Diet Induced Dysbiosis of the Intestinal Microbiota and the Effects on Immunity and Disease. Nutrients 2012, 4, 10951119.

¿Qué son los probióticos?

El concepto de probiótico fue definido por la FAO/OMS como ‘preparación de o un producto con contenido viable de microorganismos en un número suficiente como para alterar la flora del hospedador y ejercer un efecto saludable en él’.

Los probióticos mayormente utilizados pertenecen a los géneros Lactobacillus y Bifidobacterium y otros utilizados en menor grado que pertenecen a los géneros Saccharomyces, Streptococcus y Enterococcus.

Cho SS, Finocchiaro ET. Handbook of prebiotics and probiotics ingredients. Health Benefits and Food Applications. New York. CRC PRESS.2009

Los beneficios incluyen la inmunomodulación, actividad antagonista hacia los patógenos gastrointestinales, efectos en el metabolismo lipídico y de la lactosa y propiedades antimutagénicas y anticarcinogenéticas.

VSL#3™: combinación de 8 bacterias gram positivas de las cepas: Streptococcus thermophilus DSM 24731, Bifidobacterium longum DSM 24736, Bifidobacterium breve DSM 24732, Bifidobacterium infantis DSM 24737, Lactobacillus acidophilus DSM 24735, Lactobacillus plantarum DSM 24730, Lactobacillus paracasei DSM 24733, Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus DSM 24734.

Efectos de los PROBIÓTICOS en Síndrome Metabólico

1. Metabolismo lipídico. En humanos no se han llevado a cabo muchos estudios acerca del efecto de los

prebióticos y probióticos en el metabolismo lipídico

Se ha postulado que el descenso en los niveles de colesterol en sangre puede deberse a distintos mecanismos:

• Asimilación de colesterol por las células de la microbiota intestinal en crecimiento o su incorporación a la membrana bacteriana.

• Deconjugación de sales biliares mediante rotura del enlace amida que une el ácido biliar a la taurina o glicina

• Precipitación y conversión de colesterol a coprosterol que es excretado por las heces. Kumar M, Nagpal R, Kumar R, Hemalatha R, Verma V, Kumar A, et

al. Cholesterol lowering probiotics as potential biotherapeutics for metabolic diseases. Exp Diabetes Res. 2012(2012):902917.

2. Obesidad:

Lee et al. comprobaron en ratones obesos que la administración de Lactobacillus rhamnosus PL60 reducía el peso sin disminuir la ingesta. Esta pérdida era debida a la producción de ácido linoleico conjugado (ALC) por esta cepa y su efecto en la masa grasa.

Estudios similares resultaron con la cepa de Lactobacillus plantarum PL62. S

Kadooka et al. mostraron que el empleo de Lactobacillus gasseri 2055 en humanos, redujo significativamente varios parámetros como son la grasa visceral y subcutánea, el peso corporal, el IMC, la circunferencia de cadera y cintura y el total de masa grasa

Hanning IB, Linbeck JM, Ricke SC. Probiotics and Heart Health: Reduction of Risk Factors Associated with Cardiovascular Disease and Complications Due to Foodborne Illness. Bioactive Foods in Promoting Health: Probiotics and Prebiotics. 2010. Cap26:423 439. ‐

Kadooka Y, Sato M, Imaizumi K, Ogawa A, Ikuyama K, Akai Y, Okano M, Kagoshima M, Tsuchida T. Regulation of abdominal adiposity by probiotics (Lactobacillus gasseri SBT2055) in adults with obese tendencies in a randomized controlled trial. Eur J Clin Mutra. 2010 Jun;64(6):636 43.‐

3. Hipertensión Arterial:Productos lácteos fermentados especialmente con Lactobacillus,

producen péptidos bioactivos que inhiben la actividad de la enzima convertidora de angiotensina ECA, y esto disminuye la PA.

Nakamura et al. utilizaron leche agria Calpis fermentada con L.helveticus y S.cerevisiae e identificaron dos péptidos con actividad inhibitoria de ECA in vitro.

Posteriormente, estos autores comprobaron que la administración de esta leche o los péptidos de forma oral, disminuía la PA sistólica en ratas hipertensas

En humanos, el estudio de Seppo et al. en pacientes hipertensos que tomaron leche fermentada con L.helveticus LBK16H con biopéptidos activos durante un periodo de 21 semanas, mostraron al término del estudio una reducción significativa de la PA.

En concordancia con este resultado, Aihara et al. comprobaron también una reducción de los niveles de PA en pacientes con niveles incipientes de hipertensión adminisitrándoles diariamente comprimidos que contenían leche en polvo fermentada con L.hevéticus CM4 durante 4 semanas

Hanning IB, Linbeck JM, Ricke SC. Probiotics and Heart Health: Reduction of Risk Factors Associated with Cardiovascular Disease and Complications Due to Foodborne Illness. Bioactive Foods in Promoting Health: Probiotics and Prebiotics. 2010. Cap26:423 439.‐

4. Metabolismo Hidrocarbonado:

La administración de Lactobacillus acidophilus NCFM mejora la sensibilidad a insulina en una cohorte de pacientes con DMII.

La suplementación de fructosa con L.acidophilus NCDC14 y L.casei NCDC19 en ratas, se ha visto que retrasa el desarrollo de resistencia a insulina, la hiperglucemia e hiperinsulinemia

Angelakis E, Armougom F, Million M, Raoult D. The relationship between gut microbiota and weight gain in humans. Future Microbiol. 2012 Jan;7(1):91 109. ‐Sanz Y, Santacruz A. Probiotics and Prebiotics in Metabolic Disorders and Obesity. Bioactive Foods in Promoting Health: Probiotics and Prebiotics. 2010. Cap16: 237 258.‐

CONCLUSIONESEl descubrimiento de que diferentes patologías muestran un patrón

ligeramente distinto en la composición de la microbiota intestinal, nos permite estudiar cómo podemos mejorar estas situaciones a través de intervenciones dietéticas, con las que se consiga alterar esta composición hacia un estado de equilibrio protector.

Gracias a los avances científicos, podemos conocer cómo actúan los alimentos en el organismo y así poder manejar una gama de productos que ejerzan una acción determinada en el organismo para obtener una mejora en la salud del individuo.

Entre estos productos, se ha sugerido que los prebióticos y los probióticos podrían ser elementos válidos en el tratamiento de diversas patologías como el Síndrome metabólico.

Modulación de la microbiota intestinal: efecto de los prebióticos y probióticos en la prevención y tratamiento del Síndrome metabólico Autora: Rosa Fernández Palomares Consultora: Begoña Manuel Keenoy