Farmacocinetica (Actividades 4 y 5)(1)

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Universidad Nacional de La Matanza - Carrera Medicina Unidad de Aprendizaje Nro 19: Teraputicas y Farmacologa

MODULO DE FARMACOCINETICA Actividades 4 y 5 Introduccin al mdulo de farmacocintica El estudio de los procesos que determinan la llegada, permanencia y salida del frmaco de sus sitios de accin y las velocidades con que se producen, constituyen los aspectos FARMACOCINTICOS que se considerarn en el presente mdulo. El propsito de la administracin de cualquier frmaco es lograr un efecto teraputico, optimizando los efectos beneficiosos y minimizando sus efectos adversos. Ambos tipos de efectos dependen en muchos casos de la concentracin del frmaco en los distintos rganos. Se trata entonces de mantener concentraciones teraputicas en los tejidos "blanco" durante periodos determinados. La aparicin, duracin e intensidad de los efectos producidos por un frmaco se relacionan con dos variables:

Sensibilidad de los rganos "blanco".

Concentracin del frmaco en el sitio de accin, lo cual depende de tres procesos que ocurren simultneamente: absorcin, distribucin y eliminacin.

A continuacin se presentan algunos principios a tener en cuanta cuando se estudian los efectos beneficiosos o txicos de un medicamento:

Para la obtencin de una respuesta determinada se requiere una concentracin mnima del frmaco en el rgano efector.

Para la mayora de los frmacos dicha concentracin se relaciona con un determinado nivel de frmaco en sangre, que se conoce como concentracin efectiva mnima (CEM).

Los efectos del frmaco sern directamente proporcionales a sus niveles sanguneos y la duracin de los efectos, en la mayora de los casos, depender del tiempo en que se mantenga el nivel sanguneo por encima de la CEM.

La velocidad con que se modifique la concentracin del frmaco en cualquier lugar del organismo (sangre, tejidos, etc) puede ser variable y directamente proporcional a la cantidad de frmaco presente (cintica de orden 1) o constante e independiente de la concentracin del medicamento (cintica de orden 0).

Diversas situaciones fisiopatolgicas exigen un cuidadoso anlisis cintico para realizar una terapia farmacolgica racional evitando la

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aparicin de efectos no deseados, particularmente con aquellos medicamentos que poseen un bajo ndice teraputico.

Objetivos generales del mdulo

1. Comprender la absorcin, distribucin y eliminacin de frmacos como procesos

integrados y simultneos. 2. Reconocer las variables que determinan la aparicin y duracin de los efectos de

los frmacos. 3. Seleccionar regmenes de dosificacin adecuados para alcanzar un objetivo

teraputico determinado y establecer la importancia de su cumplimiento por parte del paciente.

Metodologa de las actividades

Talleres a) Breve introduccin terica y planteo de objetivos. b) Resolucin grupal de problemas bsicos c) Discusin general.

Seminarios Exposicin terica del tema por el docente a cargo con participacin activa de los estudiantes.

Contenidos

- Procesos de transferencia de materia. Mecanismos de

pasaje por membranas. Ley de Fick. - La velocidad de los procesos farmacocinticos: Cinticas de

orden 1 y 0. - Graficacin de las variaciones de la concentracin srica en

funcin del tiempo: Curvas concentracin tiempo - Administracin y absorcin de frmacos. Formas farmacuticas. Vas de

administracin. Concepto de Biodisponibilidad. - Distribucin y eliminacin de frmacos. Factores que las determinan. Conceptos

generales. Permanencia de los frmacos en el organismo. Eliminacin heptica y renal. Metabolismo de drogas: caractersticas, fases, factores que la modifican. Excrecin de drogas: diferentes mecanismos, factores que la modifican.

- Parmetros farmacocinticos. Volumen de distribucin. Depuracin o clearance. Vida media y duracin de efectos.

- Rango teraputico. Dosificacin de los frmacos. Regmenes de dosificacin. Dosis nica. Dosis mltiples: concepto de concentracin meseta. Conveniencia de los regmenes de dosificacin.

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Pre requisitos. Revisar conceptos sobre: Mecanismos de transferencia de compuestos a travs de las

membranas biolgicas. Propiedades de los compuestos: peso molecular, liposolubilidad,

carcter cido o bsico. Importancia del pKa de cidos y bases. Caractersticas de los distintos compartimentos corporales. Agua

corporal. Caractersticas de las membranas que separan distintos compartimentos.

Mecanismos de eliminacin de compuestos endgenos. Enzimas metabolizantes. Familias de citocromos P450. Procesos renales. Filtracin, secrecin y reabsorcin tubular. La saturabilidad de los procesos. Tipos de cintica.

Bibliografa recomendada para el desarrollo de las actividades

Textos de Fisiologa. Las bases farmacolgicas de la teraputica. Goodman & Gilman, 12a

ed. 2008. Farmacologa. Rang, H.P., Dale, M. Ritter, J.M., Moore,T. Ed.

Harcourt-Churchill Livingstone.6 ed. 2007. Farmacologa bsica y clnica, B. Katzung. Ed. Manual Moderno. 9

ed. 2005.

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Actividad 4 TRANSFERENCIA DE FRMACOS. CLEARENCE. BIOTRANSFORMACIN

Objetivos de la actividad 4

1.Identificar factores farmacocinticos que determinan la velocidad de aparicin y

duracin de los efectos de los frmacos.

Taller Resolucin de problemas.

1. Julio P. de 55 aos, consulta por inflamacin de su

tobillo derecho luego de recibir un intenso golpe durante un partido de ftbol. El mdico que lo asisti le administr una dosis de 250 mg de naproxeno (AINE) por va oral.

Dibuje una hipottica curva concentracin tiempo para esta situacin (donde veamos la concentracin plasmtica de la droga a lo largo de las horas).

Que ocurrir si la dosis en lugar de ser de 250 mg, fuera de 500 mg?. Dibuje una nueva curva concentracin tiempo, para esta situacin.

El paciente dice tener en su domicilio un preparado de naproxeno de 500 mg de liberacin prolongada. Tendr la misma absorcin? Grafique una curva concentracin tiempo para esta situacin.

2. Un mdico atiende en el centro de salud al Sr. Juan Castro, diagnosticndole angina de pecho estable. Decide iniciar tratamiento con beta bloqueantes. Encuentra en el botiqun Remediar dos bloqueantes adrenrgicos beta: atenolol y propranolol, quienes poseen un Cp Lip/agua de 2 y 4000 respectivamente.

Analice las caractersticas de absorcin de los mismos por va oral. Cul

considera que se absorver mejor?

La biodisponibilidad por va oral del atenolol es 50%, y la del propanolol 26%. Identifique claramente el concepto de biodisponibilidad, y las razones por las cuales considera que se da esta diferencia.

Cul ser la va de eliminacin probable de cada uno de estos medicamentos? Generalice identificando mecanismos de eliminacin de las drogas, y el concepto de clearance.

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Si el paciente en la misma consulta le refiere al mdico que presenta migraas a repeticin, influir este dato en la seleccin de uno de estos betabloqueantes?

3. Un nio de 3 aos ingiere accidentalmente una sobredosis de propranolol (frmaco

bsico, pKa= 9,4) y es llevado inmediatamente a la sala de emergencias de su hospital.

Discuta sobre lo que se afirma a continuacin:

- Como el frmaco es una base, en el estmago (pH=2,4) estar totalmente en su forma cargada y no hay riesgo de absorcin.

- Usted podra evitar la absorcin de la mayora del frmaco aumentando el vaciamiento gstrico.

- Generalice sobre el concepto de primer paso heptico.

4. Se presenta un paciente con un cuadro de cetoacidosis diabtica. Ud. debe seleccionar un preparado y una va de administracin para disminuir la glucemia en forma rpida. Dispone de dos preparados que contienen INSULINA. En uno de ellos la hormona se encuentra en solucin acuosa (insulina corriente) y en el otro en suspensin acuosa (insulina NPH). Justifique su eleccin.

5. Ud. concurre al odontlogo para realizar un procedimiento que requiere anestesia local. El agente anestsico de eleccin es la lidocana. El profesional le administra lidocana + adrenalina. Por qu cree que prefiri la asociacin a la lidocana sola?

Generalice sobre los factores dependientes de los frmacos y del organismo que determinan la velocidad de transferencia de los frmacos.

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Seminario Se desarrollarn los siguientes contenidos

- Procesos de Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin - El modelo mono y bicompartimental. - Curvas concentracin-tiempo.

Ejercicios para completar en tiempo protegido:

1.J.M. de 45 aos presenta angina de pecho. La nitroglicerina (NG) es un frmaco vasodilatador que mejora el consumo de oxgeno y disminuye el dolor precordial. Ud. debe seleccionar una va de administracin para tratar el episodio agudo de dolor.

Analice los siguientes datos obtenidos despus de la administracin de NG por distintas vas. Discuta estos resultados y trate de explicar a qu se deben las diferencias en las concentraciones plasmticas

obtenidas, los tiempos necesarios para alcanzar dichas concentraciones y proyecte la aplicabilidad de estos conocimientos.

Va de administracin Dosis [plasmtica pico] y tiempo en alcanzar la [pico]

Oral (cpsulas) 6 mg 0.25 g/l 40 minutos Sublingual (tabletas) 0.6 mg 1.6 g/l 5 minutos Drmica (ungento) 45 mg 2.0 g/l 1 hora Transdrmico (parche) 10 mg 0.1 g/l / 24 horas (c.e.)

c.e.= concentracin estacionaria 2.El lorazepam es una benzodiazepina cuyo metabolismo se realiza por conjugacin

con cido glucurnico. El diazepam en cambio sufre una desalquilacin y posterior hidroxilacin (con la participacin de la familia de Citocromos P450, en particular CYP3A4), y finalmente se conjuga con cido glucurnico.

Considere las posibles consecuencias cuando alguno de estos frmacos se

administran conjuntamente con el antibitico claritromicina, o con rifampicina que posee capacidad para modificar la actividad de algunas enzimas del metabolismo heptico de frmacos.

Analice diferentes situaciones dnde pueda modificarse el metabolismo heptico: edades extremas de la vida, inductores e inhibidores enzimticos.

Discuta sobre la importancia de estos datos en la dosificacin de los frmacos por diferentes vas. Investigue sobre el rol del hgado en la transformacin de los frmacos y los mecanismos responsables de ella.

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Actividad 5 PARMETROS FARMACOCINTICOS. VOLUMEN DE DISTRIBUCIN. DEPURACIN. VIDA MEDIA Y DURACIN DE EFECTOS. DOSIFICACIN

Objetivos

1. Comprender la absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin de frmacos como procesos integrados y simultneos.

2. Analizar diferentes regmenes de dosificacin para alcanzar un objetivo teraputico determinado

Taller Resolucin de Problemas

1. L. M de 27 aos, adicto a narcticos, de 66 Kg de peso, es llevado a emergencias en coma. Un amigo que lo acompaa, refiere que 6 horas antes se haba administrado una dosis alta de morfina por va intravenosa. Un anlisis inmediato revela que la concentracin plasmtica del opioide es de 0,25 mg/l.

El Vd aparente de la droga es de 3 l/Kg. y su t1/2 de 3 horas.

Qu dosis consumi el paciente?

Podramos haber utilizado el mismo clculo si la sustancia ingerida hubiese sido alcohol?

Generalice sobre

La utilidad prctica del concepto de volumen de distribucin aparente

Los tipos de cintica (orden 1 y 0) involucrados en la eliminacin de los frmacos y la relacin con la vida media de los frmacos.

2. Ud decide utilizar un antibitico para el tratamiento de una infeccin respiratoria en

un paciente de 80 kg de peso, con funcin heptica y renal normal.

La concentracin efectiva es de 0.75-3 mg/l. Los parmetros cinticos del frmaco son: t1/2=90 minutos, clearence= 400ml/minuto (100% renal), biodisponibilidad oral = 50%, Vd=1 l/kg)

Qu dosis debe administrar para lograr una concentracin de 3 mg/dl? a) por va IV ....................... mg.del frmaco. b) por va oral ................... mg del frmaco

Si el paciente presentara una disminucin de la funcin renal del 50%, debera modificar las dosis calculadas?

Luego de cunto tiempo las concentraciones comenzarn a estar por debajo de la concentracin efectiva mnima?

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3. Un paciente recibe CLONAZEPAM 0.5 mg por noche, como hipntico por presentar insomnio. El paciente refiere que el efecto dura aproximadamente 3 hs. Pregunta si duplicando la dosis puede esperar una duracin del doble de tiempo.

Generalice sobre los conceptos de: Velocidad de obtencin de niveles efectivos, magnitud de las concentraciones y duracin de las mismas dentro del rango teraputico, segn las diferentes vas de administracin.

4. Ud inicia el tratamiento de un paciente de 70- Kg. con un frmaco anticonvulsivante

(Vd aparente= 5 l/Kg) administrado por infusin continua a un ritmo de 2 mg/min y con lo que logra concentraciones estacionarias de 1 mg/l al cabo de 4 hs de infusin.

Cul es la vida media del frmaco? Cunto tardara en alcanzarse el nivel de meseta si se administrara a un ritmo

de 4 mg/min? Cul es la velocidad de eliminacin en el estado estacionario?

5.Ingresa a la Unidad Coronaria un paciente de 54 aos con una fibrilacin auricular

con alta respuesta ventricular (122 /minuto). El paciente pesa 83 kg y su funcin renal es normal. Se requiere un rpido control de la frecuencia ventricular por lo que se decide administrar DIGOXINA (por su efecto de estimulacin vagal disminuye el pasaje aurculo-ventricular)

Parmetros cinticos de la DIGOXINA: Rango teraputico = 1.4 +/- 0.7 mcg/L. Concentracin objetivo inicial 1.5 mcg/L Concentracin objetivo de mantenimiento 0.75 mcg/L Vdap. = 6 L / Kg. Depuracin = 0.166 L/ hora /Kg. T1/2 36 hs

Dada la necesidad de lograr inmediatos niveles teraputicos se indica tratamiento I.V comenzando con una dosis de carga. Calcule la dosis de carga La dosis utilizada en un estudio clnico que demostr la utilidad de la digoxina

en este contexto, y la recomendada en los libros de texto en el uso clnico de digoxina para este paciente sera 0.5 mg (500 mcg) inicialmente y luego una dosis suplementaria de 0.25 mg luego de algunas horas para completar la dosis de digitalizacin. Intente explicar las razones de esta recomendacin?

Calcule la dosis de mantenimiento para lograr mantener la concentracin objetivo de mantenimiento.

Cuanto tiempo se hubiese requerido para alcanzar la concentracin estacionaria (meseta o estado estable) si se administra solamente la dosis de mantenimiento?

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Generalice sobre los conceptos de: Velocidad de obtencin, magnitud y fluctuaciones de las concentraciones en estado estable en regmenes de dosificacin de dosis mltiples. Dosificacin en distintos tipos de pacientes y situaciones clnicas de acuerdo a los parmetros de Vd, vida media, clearence, en condiciones normales y de deterioro de los rganos encargados de la eliminacin.

Seminario Se desarrollarn los siguientes contenidos

- Conceptualizar cinticas de orden 0 y 1. - Regmenes de dosificacin. - Dosis de carga y de mantenimiento. - Interacciones farmacolgicas.

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