ESTUDIO DE LA FARMACOCINETICA ESTUDIO DE LA FARMACOCINETICA POBLACIONAL DE BENZNIDAZOL EN POBLACIONAL DE BENZNIDAZOL EN

NIÑOS CON ENFERMEDAD DE CHAGASNIÑOS CON ENFERMEDAD DE CHAGAS

Becario: Moscatelli, Guillermo Fernando

Director de Beca: Freilij, HéctorParasitología, Htal de Niños R. Gutiérrez Buenos Aires;

LASEICIC,Dto de Química, Cs. Exactas, Univ. de La Plata. Clinical Pharmacology Htal for Sick Children, Toronto, Canada.

Introducción:

La falta de conocimiento sobre la farmacocinética del benznidazol en niños, genera entre los pediatras el dilema entre

privar a un paciente de la medicación posiblemente adecuada, iniciar

tratamientos con medicación insuficiente, o extrapolar a la población pediátrica la

información que existe en adultos.

•Objetivo: – Estudiar la farmacocinética de

benznidazol en niños con enfermedad de Chagas

•Diseño: – Estudio abierto de Fase 1 en

Poblaciones Especiales – Farmacocinética poblacional

Criterios de inclusión

• Niños de 2-12 años con diagnóstico de enfermedad de Chagas. – Criterio diagnóstico Chagas: 2 técnicas

serológicas reactivas (ELISA, Hemaglutinación y/o aglutinación de particulas).

• Consentimiento informado y asentimiento

Criterios de exclusión

• Hipersensibilidad conocida a benznidazol.• Inmunosupresión.• Función hepatica alterada (TGO/TGP x3).• Función renal alterada (creatinina x3).• Embarazo

Tratamiento

• Benznidazol (RADANIL®, Roche).

• Dosis: 5-8 mg/kg/d VO, cada 12 hs, por 60 días

• Se valorará adhesión al tratamiento por conteo de comprimidos.

Periodo Pretratamiento (-30-0 días)

Periodo de tratamiento (1- 60 días) Periodo Postratamiento(61-63 días)

Historia Clínica-Examen Físico-Hemograma-Serología para Chagas-Hepatograma-Creatinina

(-30 a 0 días; a los 7; 30 y 60 días)

Grupo 1: N:12Pacientes de primera dosis

(día 0 al 1)Toma de muestra

(0 a 2 hs;2 a 6 hs y6 a 12 hs

post primera dosis)

Grupo 2: N=26

Pacientes en estadío estacionario (dia 3 al 59)

Toma de muestra(predosis; 0 a 2 hs y 2 a 6 hs post dosis)

Grupo 3: N=12Pacientes que

reciben la última dosis

(día 61 al 63)Toma de muestra

(12 a 18 hs; 18 a 24 hs y24 a 36 hs

post ultima dosis)

Registro de Eventos Adversos

Día 0 Día 30 Día 60Día 7

Niños de 2-12 años con Chagas en tratamiento con benznidazol,5-8 mg/kg/día en 2 dosis, vía oral

Visitas de rutina de

pacientes en tratamiento

Análisis

• Análisis de los datos: se aplicará un modelo de cinética poblacional.

• Los parámetros farmacocinéticos poblacionales a estimar serán: Volumen de Distribución (VD); Cleareance (CL); Constante de Absorción (Ka/F); Constante de Eliminación (Ke).

• El modelo farmacocinético de distribución de la droga se determinará en función del análisis de los datos obtenidos aplicando el método estadísticos de Akaike incluido en el paquete estadístico de farmacocinética poblacional ADAPT II.

Datos preliminaresSe diagnosticaron

27 niños con Chagas

Potencialmente elegibles: 12

Aceptaron participar: 8

3♀ / 5♂

Edad media: 3a 11m

Grupo A (1º dosis): 3

Grupo B (Fase estacionaria): 5

Se negaron: 2

Más de 100 Km: 2

Datos preliminares• PCR (+) en 7/8• Extracción por catéter venoso en

hospital de día, sin complicaciones ni eventos adversos.

• Eventos adversos leves en 2 casos– 1 cefalea– 1 urticaria

• Todos con buena evolución• 7 completaron el tratamiento• 1 suspendió por decisión materna

Hospital de Día

Procesamiento de las muestras

1 V Muestra liofilizada + 1,5 V acetato de etilo

agitación enérgica

columna de silicagel

elusión con 2 x 2 ml acetato de etilo

Evaporación del extracto bajo corriente de N2

Resuspensión en buffer glicina (pH 2,5)/acetonitrilo (7:3)

HPLC

Se comprobó la pureza cromatográfica del BZ puro, en las condiciones de

corrida, observándose la ausencia de impurezas significativas.

En el siguiente cromatograma se observa el resultado de una muestra (plasma) dosada con BZ en una concentración final de 0,90

g/ml.

Dosaje de Benznidazol

Tiempos de extracción y resultados de dosaje de benznidazol en plasma

Tiempo entre toma de BNZ

y 1º extracción (minutos)

Concentración plasmática de

BNZ (ug/l)

Tiempo entre toma de BNZ

y 2º extracción (minutos)

Concentración plasmática de

BNZ (ug/l)

Tiempo entre toma de BNZ

y 3º extracción (minutos)

Concentración plasmática de

BNZ (ug/l)Identificación del paciente

(grupo)

Iniciales del

paciente

Dosis de BNZ

(mg/kg/día)

B01 CAFL 8,6 818 0,27 61 1,2 168 2,00

B02 JOFL 8,3 829 1,4 62 1,76 169 0,69

B03 NAMA 8,4 745 1,71 77 1,08 191 2,04

B04 BOCH 5 800 No realizada 64 2,09 173 1,02

B05 BRCH 5,5 691 0,54 64 0,52 183 0,29

A01 NOSU 5,2 25 0,8 175 1,93 390 3,98

A02 FECA 5 8 No dosable 211 2,33 462 1,80

A03 CAGA 7,1 70 3,1 174 11,07 375 6,21