Antipsicóticos, síndrome metabólico y las nuevas

opciones del manejo integralPresenta: Dr. César Yehú Garfias RauCoordinador: Dr. Ismael Aguilar Salas

Introducción

◦ Antipsicóticos ◦ Segunda generación◦ Teoría monoaminergica◦ Vía del Cortisol◦ Vías de estudio

Mifepristona

Artículo

Orden del día

Típicos◦ Primera generación

Antagonista de receptores D2 Vías bloqueadas Uso a largo plazo Síntomas Extrapiramidales y Disquinesia tardía

Antipsicóticos

Sthal S; Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications; Third Edition; 1996

Atípicos◦ Segunda generación

Antagonista de receptores D2 Antagonismo de receptores 5HT2A ¿Qué lo hace atípico?

5HT2A 5HT1A Rápida disociación de receptores D2 Antagonismo parcial de receptores D2 Antagonismo parcial de 5HT1A

Antipsicóticos

Sthal S; Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications; Third Edition; 1996

Indicaciones◦ Esquizofrenia◦ Trastornos psicóticos ◦ Episodios de agitación◦ Trastorno bipolar◦ Manía◦ Depresión◦ Delirium ◦ Autismo

Antipsicoticos

Davis JM, A meta-analysis of the efficacy of secondgeneration antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003;60:553–564.

Beneficios◦ Síntomas positivos◦ Síntomas negativos◦ Síntomas cognitivos◦ Síntomas afectivos◦ Síntomas agresivos◦ Menos extrapiramidales

Segunda Generación

Leucht S A meta-analysis of head-tohead comparisons of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 2009;166:152–163.

Efectos secundarios

Clozapina Olanzapina Risperidona Quetiapina Ziprasidona Aripiprazol

Girgis R, Antipsychotic drug mechanisms: links between therapeutic effects, metabolic side effects and the insulin signaling pathway. Mol Psychiatry, 2008:13;918-929

Efectos secundarios◦ Somnolencia/sedación◦ Aumento en el apetito◦ Obesidad◦ Resistencia a la insulina◦ Dislipidemia◦ Hiperinsulinemia◦ Riesgo cardiovascular

Efectos secundarios

Baptista T. Pharmacological Management ofAtypical Antipsychotic-InducedWeight Gain CNS Drugs 2008;22:477–495.

Teoría Monoaminergica

Hipotálamo Hipófisis Adrenal

Vía del Cortisol

Tulipano G, Rizzetti C, Bianchi I et al. Clozapine-induced alteration of glucose homeostasis in the rat: the contribution of hypothalamic–pituitary– adrenal axis activation. Neuroendocrinology 2007;85:61–70.

Vía del Cortisol

Bays Harold E. American J. of Medicine. 2009 (122); S26-S37

Cortisol – Insulina - Adiposopatía

Bays Harold E. American J. of Medicine. 2009 (122); S26-S37

Síndrome Metabólico

Balance calórico +Predisposición genética

Vida sedentaria

ADIPOSIDAD Y ADIPOSOPATÍA

-Incremento Ac. Grasos libres-Liberación de factores inflamatorios

-Disfunción tejido adiposo

Anormalidades en Metabolismo de

Glucosa.Hipertensi

ónDislipidemia

Aterosclerosis y daño vascular

Bays Harold E. American J. of Medicine. 2009 (122); S26-S37

CARDIOPATIA ISQUEMICA

Síndrome metabólico

Zimmet, et al. Rev Esp Cardiol 2005;58(12):1371-6

Obesidad

Pandemia Obesidad: (IMC >30)

◦ 1980: 14.5% ◦ 2000: 30.5%

Sobrepeso: (IMC >25)◦ 2000: 64%

Diabetes Mellitus 2◦ 2000:

Afroamericanos: 13% Hisponoamericanos: 15.5% Norteamericanos 7.8%

Epidemiología

Kasper et al; Harrison Principios de Medicina Interna; 16ª edición Vol. II; 2368, 2369

Posibles opciones

Bays Harold E. American J. of Medicine. 2009 (122); S26-S37

Posibles opciones

Baptista T, ElFakih Y, Uzcategui E et al. Pharmacological management of

atypical antipsychotic-induced weight gain. CNS Drugs 2008;22:477–495.

Objetivo:◦ Determinar si la mifepristona, un antagonista de

los receptores de glucocorticoides, pudiera prevenir el aumento de peso inducido por el uso de risperidona Extender las observaciones del estudio realizado

para olanzapina Evaluar la eficacia y seguridad del uso de

mifepristona para prevenir el aumento de peso por el uso de risperidona a lo largo de 28 días

Artículo

Hipótesis◦ Los sujetos que reciban conjuntamente

risperidona y mifepristona ganarán menos peso comparado con aquellos que solo reciban risperidona. Los sujetos que reciban conjuntamente risperidona y

mifepristona presentaran menos alteraciones metabólicas comparado con aquellos que solo reciban risperidona. (hipertrigliceridemia y resistencia a la insulina.

Artículo

Ensayo clínico aleatorizado Placebo controlado Doble ciego Tres grupos Esquema de asignación 2:2:1

Diseño

Inclusión◦ Sanos◦ Hindúes◦ Hombres◦ IMC >18 y <23◦ 18 y 40 años◦ Voluntarios◦ Peso estable (6 meses)

Participantes Exclusión

◦ Insuficiencia adrenal Signos o síntomas

◦ Trastornos psiquiátricos Trastornos de

conducta alimentaria◦ Uso de drogas◦ Historia reciente de

ejercicio◦ Fármacos (peso o

apetito)

Consentimiento informado Realizado en conformidad con:

◦ Guías de la Conferencia Internacional en Armonización y Buena Practica Clínica.

◦ Declaración de Helsinki La aprobación de:

◦ Comité de ética independiente◦ Autoridad de Reglamentación de la India (Drug

Controller General Indian) bajo un Programa Abierto de Investigación Norteamericano para nuevas drogas

Ética

Risperidona + Placebo (R)◦ n= 30

Risperidona + Mifepristona (R+M)◦ n= 30

Mifepristona + Placebo (M)◦ n= 16

Grupos

Procedimientos Tamizaje

◦ 1º Semana ambulatoria◦ 2º Semana en

alojamiento Criterios de inclusión y

exclusión (1º) Determinar (2º)

◦ Estado nutricional basal◦ Ingesta calórica diaria

Dosificación◦ 28 días en alojamiento◦ Determinaciones

subsecuentes Seguimiento

◦ Día 29◦ Día 30◦ 28 días posteriores a la

última ingesta.

Determinaciones Peso Circunferencia abdominal Constitución corporal Evaluaciones de

seguridad estandarizadas◦ SV, exploración física y EA

Evaluaciones adicionales Estudios de laboratorio

◦ BH, QS, EGO, PL, IA◦ HOMAIR

Modelo de evaluación para la homeostasis en resistencia a la insulina

• HOMA Insulina en ayunas (uU/ml) x glucosa en ayunas

(mmol/l) / 405. Relación directa entre el grado de

resistencia a la insulina y el valor de HOMAIR.

HOMAIR

•Matthews et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetology1985; 28(7): 412-9.

Dual-energy X-ray absorptiometry

Densidades de Rayos x

Composición corporal◦ Tejidos blandos◦ Tejido óseo◦ Tejido graso

GE Lunar DPX-NT

Participantes

Mediciones

W PesoWC Circunferencia abdominalBC Constitución corporalSSE Evaluaciones de seguridad estandarizadasASSE Evaluaciones adicionalesCL Estudios de laboratorio

screening Días de administraciónSeguimiento

Extra Intrahospitalario

W1 W2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 28

W

WC

BC

SSE

ASSE

CL

Risperidona: 0.5-4 mg/día◦ Titulada con incrementos de 0.5 mg (8 días)◦ Dosis promedio de 3-4 mg/día◦ Repartido en 2 dosis al día

Mifepristona: 600 mg/día◦ Se administraba con la dosis del desayuno.

Dosis

Fase Intahospitalaria Ad libitum (libre demanda)

◦ 3 comidas diarias y colaciones ilimitadas Dosis estandarizada

Nutriólogos calificados y entrenados◦ Preparación◦ Repartición◦ Calculo

No se les permitió realizar ejercicio vigoroso

Alimentación

Análisis de covarianza simple (ANCOVA)◦ Intención de Tratamiento (ITT) – Criterio: al menos

recibieron una dosis.◦ Solo con sujetos que concluyeron

Mann-Whitney cuando no se cumplían criterios de heterocedasticidad.

Análisis Estadístico

Resultados

Resultados

Resultados

Cambios promedio en la grasa corporal total y regional

R (n=30) R+M (n=30) P

Grasa corporal total (g)

+3,764 (1,246) +2,442 (998) =0.002ª

Grasa corporal truncal (g)

+1,934 (636) +1,114 (535) <0.001ª

Resultados

ANCOVA análisis de covarianza aRisperidona + placebo vs Risperidona + Mifepristona de ANCOVAbRisperidona + placebo vs Risperidona + Mifepristona de ANCOVA

Porcentaje de ingesta calórica diaria

R (n=30) R+M (n=30) M (n=16) P

Ingesta diaria (kcal)

3,137 (322) 2,816 (254) 3,243 (337) <0.0001

Resultados

ANCOVA análisis de covarianza Risperidona + placebo vs Risperidona + Mifepristona de ANCOVA

• Al comparar el grupo R vs M no se encontraron diferencias estadísticamente significativas. (p = 0.31)

Ambos fármacos fueron en general bien tolerados a lo largo del estudio.

Efectos adversos reportados:◦ Congestión nasal 5.8%◦ Tremor 4.8%◦ Sensación de pesadez 4.6%◦ Insomnio 4.3%◦ Rash 4.1%

El efecto adverso más común para el abandono del tratamiento fue rash◦ R= 1; R+M= 2; M= 1

EL total de pacientes que descontinuaron el tratamiento fue◦ R= 4; R+M= 5; M = 1

Seguridad

Hombres sanos que reciben risperidona presentan:◦ Aumento de peso significativo.◦ Incremento en circunferencia abdominal.◦ Reducción en la sensibilidad a la insulina.◦ Incremento en los niveles de trigliceridos

Existe consistencia en los resultados obtenidos a partir de este estudio y los observado con el uso de Olanzapina.

Conclusiones

La reducción de peso concomitante al uso de mifepristona y risperidona observada durante el estudio, es similar a la reportada en estudios previos con olanzapina.

Existe consistencia en los resultados mostrados con el uso de otros antipsicóticos.

Mifepristona reduce la ganancia de peso asociada a el uso de antipsicóticos.

Los resultados sugieren el uso de mifepristona como una estrategia rápida y eficaz para el incremento de peso con el uso de antipsicóticos

Conclusiones

La reducción en la sensibilidad a la insulina puede ser una respuesta directa al uso de antipsicóticos y no una consecuencia al incremento de peso.

El bloqueo en la vía del cortisol a través del uso de la mifepristona, incrementará la sensibilidad a la insulina y reducirá la ganancia de peso secundaria al uso de antipsicóticos.

Mifepristona puede tener un efecto directo en la reducción de grasa corporal regional (truncal) mediante un antagonismo en la vía del cortisol y su señalización en la grasa visceral.

Conclusiones

La baja ingesta calórica en el grupo R+M también puede correlacionar con la diferencia en el incremento de peso que se obtuvo a corto plazo para este grupo.

Si éste efecto continúa a largo plazo, también se obtendrá un beneficio mediante la baja ingesta calórica en la dieta diaria.

Conclusiones

Efectos observados por el uso de risperidona:◦ Deterioro en la sensibilidad a insulina.◦ Incremento en la grasa corporal total y regional.◦ Resistencia a la insulina.◦ Incremento en la grasa abdominal.

Incremento en el riesgo cardiovascular. Mifepristona podría reducir el riesgo

cardiovascular asociado al uso de antipsicóticos.

Conclusiones

Validación externa◦ Población voluntaria, joven, sana, con un peso

normal. (Validación Interna).◦ Diferencias en respuesta a poblaciones de otra

raza o grupo étnico. Información faltante por el abandono del

tratamiento. (ITT)

Limitaciones

GRACIAS