Sergio Redondo Lozano MIR Anestesiologa y Reanimacin

La sepsis grave y el shock sptico suponen un desafo en las unidades de crticos por las elevadas tasas de mortalidad y morbilidad

28.6% en 2007

En pacientes crticos con sepsis severa y/o shock sptico, el tratamiento antibitico precoz y adecuado ha demostrado ser el factor predominante para la reduccin de la mortalidad

Bacteriemia: Presencia de bacterias en sangre (hemocultivo +)Septicemia: Presencia y crecimiento de germenes en sangre SRIS: conjunto de manifestaciones generales, comunes en la respuesta frente a agresiones diversas que suscitan inflamacin (no necesariamente infecciones). Para diagnosticar un SRIS se deben reunir, al menos, dos de los siguientes criterios:

Fiebre (>38 C) o hipotermia Taquipnea (>20 respiraciones por minuto) o PCO2 90 latidos por minuto) Leucocitosis (>12.000 leucocitos/cc) o leucopenia (10%)

Sepsis: infeccin que cursa con SRIS, entendiendo que esta infeccin supone la presencia de grmenes patgenos en cualquier tejido o fluido del organismo y no exclusiva ni necesariamente en la sangre. Por tanto, puede haber sepsis con o sin bacteriemia

Sepsis grave: sepsis con datos de hipoperfusin tisular (hipotensin arterial, acidosis, oliguria e incluso obnubilacin)Shock sptico: sepsis grave con hipotensin arterial que persiste a pesar de la infusin de volumen. Fallo Multiorgnico: fracaso de uno o varios rganos (generalmente varios), en el seno de una enfermedad aguda grave como el shock sptico

Farmacocintica: describe la relacin entre la dosis administrada y los cambios en la concentracin del frmaco hasta su eliminacin Farmacodinamia: describe la relacin entre la concentracin del frmaco y los efectos, tanto deseables como no deseables

Es esencial conocer estos dos conceptos para entender los cambios en las concentraciones de antibiticos que se producen en pacientes crticos dosis ptima

Parmetros farmacocinticas mas importantes que definen un frmaco: Vd:Se define como el volumen en el cual la cantidad administrada de frmaco necesitara estar uniformemente distribuida para que en todos los rganos o compartimentos haya una concentracin de ste igual a la que hay en el plasma sanguneo tiempoVolumen de sangre limpio del farmaco por unidad de

Aclaramiento:

Vida Media: es el tiempo necesario para eliminar el 50% del frmaco delorganismo. O bien el tiempo que tarda la concentracin plasmtica del frmaco en reducirse a la mitad de sus niveles mximos

C max Cmin

o En los pacientes crticos, como consecuencia de los cambios fisiopatolgicos, se producen alteraciones del Vd y del aclaramiento

Segn la relacin PK/PD los antibiticos se clasifican en varios grupos: Tiempo-dependientes: el xito de la teraputica viene dado por mantener concentraciones por encima de la CIM por el mayor tiempo posible interdosis (T >CIM) Concentracin-dependientes: el xito teraputico viene dado por lograr un buen pico srico de concentracin (Pico/CIM)

Meter Tabla 3

La patogenia de la sepsis implica la liberacin de endotoxinas (gram + y gram- ) y exotoxinas (gram + ). Producen dao endotelial y aumentar la permeabilidad capilar formando el tercer espacioLa administracin de grandes volmenes de liquido en la sepsis puede producir una expansin de volumen en el espacio intersticial y un aumento del Vd de los antimicrobianos hidroflicos Otras causas del aumento de Vd en pacientes crticos puede ser la retencin de lquidos por la IR y la IC

Durante el shock sptico, se disminuye la perfusin microvascular, alterando la distribucin de los frmacos y variando su concentracin en sangre ( estudio de

Jaukhadar)

Se produce fuga capilar, edema tisular e insuficiencia microvascular Es importante seleccionar el tipo de antibitico y dosis adecuada para conseguir alcanzar los niveles plasmticos adecuados al lugar de infeccin

ALBMINA: protena plasmtica que se une a las drogas cidasEn pacientes crticos se produce un descenso de albmina ( hipoalbuminemia) aumentando la fraccin libre de drogas Sin embargo, el gran aporte de lquidos, hace que el volumen de lquido intersticial en los tejidos este aumentado ATB: ceftriaxona, ertapenem y flucloxaciclina (fuertemente unidos a proteinas)

Un alto GC y alto flujo sanguneo renal, aumentan el aclaramiento y eliminacin de los frmacosEl importante aporte de fluidos que requieren los pacientes crticos hacen que aumente el flujo sanguneo renal La Hipoalbuminemia en pacientes con sepsis se traduce en un aumento del aclaramiento de los frmacos en el paciente crtico

En pacientes con sepsis se produce una disminucin de la perfusin de rganos (renal

y heptica)

La disminucin del CL y metabolismo de frmacos producir acumulacin de frmacos y mayor riesgo de toxicidad

El metabolismo heptico depende fundamentalmente del flujo sanguneo La disminucin del flujo sanguneo heptico en pacientes en situacin de sepsis grave, disminuye el metabolismo de los frmacos, pudiendo provocar toxicidad

En pacientes en situacin de sepsis grave existe una redistribucin del flujo sanguneo rganos como riones y tracto gastrointestinal estn menos perfundidosLa pobre perfusin sangunea en la periferia altera la absorcin sistmica de frmacos en tej muscular y subcutneo VIA PREFERIBLE: administracin intravenosa

Hidroflicos y de aclaramiento renal (excepto la ceftriaxona y oxiciclina aclaramiento biliar)Unin variable a protenas Tiempo-dependientes (T> MIC)Cambios en el Vd y en el CL que ocurren en el paciente con sepsis pueden influir en el mantenimiento adecuado de la relacin T>MIC

En pacientes crticos con sepsis se ha observado un aumento del Vd y del Aclaramiento de los betalactmicos respecto a pacientes sanos 2,3 Pacientes crticos con niveles sricos de creatinina normales han demostrado niveles subterapeuticos del antibiotico en plasma4En pacientes con niveles sricos de creatinina normales, el aclaramiento de creatinina es un predictor independiente del aclaramiento del frmaco4

En estos pacientes, podra ser til medir el aclaramiento de creatinina para predecir quienes estaran en riesgo de tener una dosis menor de la que le corresponde5-6Modelos farmacocinticos y simulaciones de dosis indican que el perfil farmacodinmico mejora con dosificaciones mas frecuentes o con una bomba de infusin continua de betalactamicos en pacientes crticos6

Caracteristicas similares a los betalactmicos, aunque presentan tambin efecto post-antibitoico(PAE)En diferentes estudios, tambin se han observado aumentos del aclaramiento del frmaco o del Vd en pacientes crticos7,8Pacientes con infusin continua presentan una mejor relacin farmacocintica/farmacodinamia8

Son concentracin-dependiente, es decir, su xito teraputico viene dado por lograr un buen pico srico de concentracin ( Cmax/ MIC)57Muestran un PAE por el cual se prolonga la actividad antibacteriana incluso cuando la concentracin esta por debajo de la MIC58Esto hace que en principio se recomiende extender las dosis de aminoglucosidos para evitar toxicidad

Los pacientes crticos tienden a mostrar un mayor Vd para los aminoglucosidos y esto se traduce en una disminucin de la Cmax59-61Se recomienda comenzar con dosis de 7 mg/kg para la gentamicina y la tobramicina y de 20 mg/kg para la amikacina y la monitorizacin teraputica del frmaco tras la primera dosis

La vancomicina muestra moderada unin a protenas, mientras que la teicoplanina se une altamente a protenas63En pacientes crticos, existe un aumento de la fraccin libre de teicoplanina aumenta el Vd y el Aclaramiento se recomiendan dosis de de 6mg/kg cada 12 horas por lo menos tres dosis seguidas65

El aumento de la permeabilidad capilar y el aporte de fluidos en los pacientes crticos pueden aumentar el Vd de la vancomicina66-68Dosis de mantenimiento de en torno a 30-40 mg/kg/dia pueden ser necesarias en pacientes crticos que presentan un aumento del Vd y un Aumento del Aclaramiento72 La vancomicina puede ser administrada en infusin continua para mejorar la farmacodinamia y disminuir el riesgo de toxicidad asociada con el uso de largas dosis intermitentes72 En pacientes con fallo renal, la disminucin de la dosis esta justificada para disminuir la toxicidad

LipofilicoMnimo efecto del aporte de lquidos en el Vd73 Son concentracin-dependiente El resultado de muchos estudios sobre la farmacocintica del ciprofloxacino en pacientes crticos, ha demostrado que dosis de 1200mg /dia son necesarias en pacientes con funcin renal normal76-78 Dosis inferiores a estas, se ha demostrado que parecen favorecer la aparicin de resistencias en los pacientes crticos.

LipofilicoTiempo-dependiente La concentracin libre del frmaco debe exceder en un 40-50% la MIC para que sea la dosis optima necesaria antibacteriana En pacientes criticos con sepsis, el aclaramiento hepatico de la clindamicina esta disminuido, por lo que dosis bajas son necesarias En el trasplante renal, tambin es necesario ajustar la lincomicina

En los pacientes crticos, las alteraciones fisiopatolgicas pueden producir alteracin, de sobre todo, el Vd y el aclaramiento Estos cambios impiden lograr los objetivos farmacodinamicos adecuados, lo que se traduce en un mal resultado clnico por dosis subterapeuticos del frmacoConocer las propiedades fsico-qumicas y la relacin entre PK/PD puede ayudar a establecer la dosis adecuada para cada paciente

Figuras 2 y 3: Diagrama donde se resumen los efectos de los cambios fisiopatolgicos en relacin a los parmetros PK/PD para antibiticos Hidroflicos y lipofilicos

EJEMPLO: VANCOMICINA

- LA dosis: 2g/d (1g/12h) - Aclaramiento plasmtico poblacional: Clp: 65 mL/min - Clcr normal: 90-120 mL/min

Mujer 30 aos Hemorragia intracerebral espontnea abierta a ventrculos Portadora de DVE por hidrocefalia Micro: SCN en LCR

Clcr (6h) 03/04/09: 205 mL/min ()

Cl de vancomicina estimado ( 60% de Clcr) Cl: 123 mL/min

Cpss objetivo (perfusin continua) Cpss: 30 g/mL

Dosis diaria de mantenimiento Dosis = Cl x Cpss: 5313 mg/24h

Inicio tratamiento 03/04/09

Dosis inicial: 6000 mg/24h pc iv Dosis de mantenimiento: 5000 mg/24h pc iv

Continuacin del tto 04/04/09

Monitorizacin de vancomicina 07/04/09: Cpss: 30,3 g/mL

Cl de vancomicina calculado para esta paciente Clp vanco: 114mL/min (estimado 123 mL/min) (175% mayor que Cl poblacional!!) Cpss = Dosis / Clp: 12 g/mL

De haberse tratado con 500mg/6h pc iv (2g/d):

Varn 36 aos Politraumatismo 29 das atrs Fiebre con dudoso foco pulmonar Micro: CGP racimos en hemocultivos

Clcr (5h) 11/04/09: 500 mL/min () Cl de vancomicina estimado ( 60% de Clcr) Cl vanco: 300 mL/min

Cpss objetivo (perfusin continua) Cpss: 15mcg/mL

Dosis diaria necesaria

Dosis = Cl x Cpss: 6480 mg/24h

Inicio tratamiento 11/04/09

Dosis inicial: 1000 mg bolo + 6000 mg/24h pc iv

Continuacin del tto 12/04/09

Dosis de mantenimiento: 6000 mg/24h pc iv Cpss: 33,1 g/mL ?

Monitorizacin de vancomicina 13/04/09: Nueva pauta 13/04/09:

Dosis: 4000 mg/24h pc iv

Reevaluacin el 14/04/09:

Paciente afebril >36h Clcr (5h): 240mL/min () (previo 500mL/min)

Cl de vancomicina calculado el 13/04/09Cpss prevista para 4000mg/24h pc iv Cpss: 22 g/mL

Cl vanco: 126 mL/min (194% del poblacional!!)

Cpss de vancomicina medida el 14/04/09 Cpss: 24,1 g/mL

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