Hipersensibilidad I, II, III y IV a medicamentosMoreno Ortiz Juan Carlos7cm86

REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS (RAM)Es un efecto perjudicial que aparece con dosis utilizadas para profilaxis, diagnstico o teraputica.Riesgo de reaccin alrgica es del 1 al 3%.Relacin con sistema inmunolgico 20 a 30% de los casos.No relacin sistema inmunolgico: Intolerancia Efectos colateralesToxicidad farmacolgicaReacciones idiosincrsicas

FACTORES INFLUYENTESDependientes del frmaco:Peso molecular alto.HAPTENACIONCapacidad de unin a protenas.Va de administracinDosis, duracin y n de tratamientos.Dependientes de los pacientes:Edad adulta.Enfermedades subyacentes renales o hepticas.Reacciones alrgicas previas.Gentica.

Gentica del pacienteMetabolismo: existen diferencias genticas en los procesos enzimticos del metabolismo de los medicamentos que hacen que varie:- N de metabolitos.- Rapidez de su degradacin.

Susceptibilidades individuales en la respuesta inmunitaria:- Pacientes atpicos mismas probabilidades que poblacin general (reacciones pseudoalrgicas con los contrastes radiolgicos).- Pacientes VIH son ms predispuestos (antimicrobianos y antirretrovirales).

HIPERSENSIBILIDAD: REACCION ALTERADA, ADQUIRIDA Y ESPECIFICA DEL SISTEMA INMUNOLOGICO ANTE UN ANTIGENO.

GELL Y COOMS definieron 4 tipos de hipersensibilidad.HIPERSENSIBILIDAD : I, II,III y IV

ANTIGENO: ES TODA SUSTANCIA EXTRAA QUE NO ES RECONOCIDA COMO PROPIA POR EL SISTEMA INMUNOLOGICO E INDUCEN LA REACCION DE ESTE. SON DE NATURALEZA PROTEICA.

HAPTENO: SON PRODUCTOS QUE POR SI SOLO NO TIENEN CARCTER ANTIGENICO,PERO PUEDEN ADQUIRIRLO SI SE UNEN A UNA PROTEINA PORTADORA.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDADI Hipersensibilidad IgE InmediataIII Complejos IgG Ag-Ac IGM IV Hipersensibilidad Linfocitos retardada sensibilizados Clasificacin Gell y CoombsTipo Reaccin Mecanismo II Citotxica IgG IgM

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IInducida por antgenos especficos llamados alergenos, provocadas por la exposicin repetida al mismo antigeno, por contacto, inhalacin o ingestin.La respuesta mediada por IgE, lo cual genera la liberacin de histamina y otros mediadores vasoactivos, produciendose una reaccin inmediata, local o sistmica (anafilaxis).

HIPERSENSIBILIDAD TIPO IESTA REACCIN OCURRE SEGUNDOS A MINUTOS DESPUS DEL CONTACTO CON EL AG. PREVIA SENSIBILIZACIONES MEDIADA POR IgE (REAGINAS)HAY FIJACIN DE IgE A RECEPTORES DE Fc DE MASTOCITOS Y BASOFILOSEL Ag DEBE SER SOLUBLE

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IPocos minutos entre la exposicin del antgeno y la aparicin de sintomatologa clnica.

Atopia: Estado de hipersensibilidad geneticamente determinado, donde el individuo produce IgE despus del contacto con cantidades muy pequeas del Antgeno.

Antgenos: Polen Acaros Escama cutneas de animalesCaractersticas:

Sensibilizacin : unin de la IgE a los receptores Fc ( FcRI) de la IgE de los Mastocitos. Activacin: por la unin del antgeno a las IgE de membrana del mastocitoEntrecruzamiento de los receptores: degranulacin del Mastocito

MEDIADORES POSEEN 3 FUNCIONES1- QUIMIOATRAYENTES (CITOCINAS) : Atraen a neutrofilos, eosinofilos y basofilos.2-ACTIVADORES INFLAMATORIOSPAF (Activador de plaquetas ): Formacin de microtrombos3- ESPASMOGENOS Histamina, prostaglandinas, leucotrienos.

HistaminaBroncoconstriccin, Vasodilatacin,Aumento permeabilidad vascular

TriptasaProtelisis

Cininogenasas Vasodilatacin, Aumento permeabilidad vascular y edemaECF-A (tetrapeptidos) Quimiotaxis de Eosinfilos y neutrfilosHIPERSENSIBILIDAD TIPO IMediadores Preformados Liberados por el Mastocito

El alergeno es presentado por las CPA (clulas dendrticas de la va area) a los linfocitos Th2.Las citoquinas producidas por los Th2 estimulan la sntesis de IgE por las clulas B (IL-4 e IL-13) y el reclutamiento de eosinfilos.La IgE se fija a receptores de alta afinidad en los mastocitos.El reingreso del alergeno provoca el entrecruzamiento de molculas IgE en la membrana del mastocito y la liberacin de los mediadores qumicos primarios y secundarios que ocasionan contraccin del msculo liso bronquial, vasodilatacin, edema, hipersecrecin glandular, etc.TIPO I

TIPO IMEDIADORES QUMICOSPrimarios o preformados:Contenidos en grnulos, se liberan en forma inmediata a la reaccin: Histamina, Heparina, Proteasas, Factores quimiotcticos para eosinfilos y neutrfilosSecundarios o sintetizados de novo:Producidos a partir de los fosfolpidos de la membrana celular. Derivan del cido araquidnico por accin de enzimas: de la ciclooxigensa (Prostaglandinas) y de la lipooxigenasa (Leucotrienos)Derivados del ncleo:Comprenden diversas citoquinas (IL-4, IL6, IL-8)

ALERGIAS FARMACO-ESPECFICASANTIBITICOS: + comunes B-Lactmicos +comn Penicilina (10-50/100.000)Tambin Sulfonamidas, Quinolonas, CefalosporinasAc IgE especficos contra anillo, cadena lateralReacciones cruzadas ej.Anillo -lactmico (penicilina-cefalosporina, carbapenems)

Hipersensibilidad a la Penicilina Antibitico ampliamente usado en quimioterapia bacteriana. Molcula intacta no genera reaccin adversa. La reaccin adversa: se desencadena por sus productos de degradacin (bencilpeniciloil y productos de hidrlisis alcalina), los cuales al unirse a protenas del husped se transforman en determinantes antignicos. Hapteno.

Sntomas: Shock anafilctico (0,05% de los casos) Enfermedad del suero: urticaria, fiebre, inflamacin, prurito intenso, edema angioneuritico, dificultad respiratoria. Exantemas cutneos

Se presenta hipersensibilidad clase: I, II ,III, IV.Por Sensibilizacin y por vehculo.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO IIMediada por IgM-IgG (Citotoxica)Ocurre minutos hasta 72 horas posteriores al contactoEsta dirigida contra los Ag presentes en la superficie de las celulas y otros componentes tisulares.

TIPO IIVARIANTESReacciones citotxicas dependientes de la activacin del complementoCitotoxicidad mediada por clulas, dependiente de anticuerpos (ADCC)Reacciones estimulatorias y disfuncin celular mediada por anticuerpos

TIPO IICITOTOXICIDAD MEDIADA POR COMPLEMENTOLos anticuerpos de la clase IgG e IgM activan el complemento por la va clsica.C8 y C9 constituyen el complejo de ataque de membrana que genera poros en la superficie de la clula blanco y lisis osmtica por prdida de fluidos intracelulares.

REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD IIAnticuerpos IgM o IgG

Dirigido contra Antgenos Celulares o TisularesIgM Activacin complemento Hemlisis IntravascularIgG Destruccin por clulas fagocticas Fagocitosis

Reaccin Hipersensibilidad II

Reacciones frente a Antgenos CelularesReacciones Hemolticas Anemia Hemoltica Autoinmune Eritroblastosis Fetal Reacciones Transfucionales

Reacciones frente a Antgenos TisularesMiastenia Gravis PnfigoLisis de Clulas Activacin de Clulas Fagocticas Produccin de Radicales Libres Destruccin del TejidoMecanismo de Dao

Anemia Hemoltica AutoinmuneAnticuerpos contra antgenos presentes en la membrana de los glbulos rojos

Hemlisis:IgG Destruccin por clulas fagocticasREACCIONES HIPERSENSIBILIDAD IIIgM Activacin Complemento Hemlisis Intravascular

HIPERSENSIBILIDAD TIPO II Reacciones inducidas por medicamentosHay tres formas en que el tratamiento con un medicamento puede causar dao en este mecanismo:

1) El medicamento se adhiere a la membrana y los anticuerpos producidos se adhieren a la clula, activan el complemento y causan su lisis.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO II Reacciones inducidas por medicamentos

2) Se forman complejos del medicamento con el anticuerpo y se adhiere a la clula, por medio del receptor Fc de la Ig o por el receptor de C3b, Cr1 y al activarse el complemento el dao ocurre por lisis de la clula.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO II Reaccin inducida por medicamentos3) El medicamento se une a la membrana celular e induce una tolerancia posiblemente por estmulo de clulas T, esto provoca la formacin de anticuerpos a otro grupo sanguneo en la superficie celular, pero el dao no ocurre si el medicamento no se une a la superficie celular.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO IIILlamada lesin por complejos inmunesHay activacin del complementoMediada por inmunoglobulinas IgG, IgM.Los complejos inmunes se depositan en los tejidosHay liberacin de enzimas lisosomicasHay respuesta inflamatoria con activacin del complemento.

En la circulacin se forman Immunocomplejos y se depositan en los tejidos, donde pueden activar la va clsica del complemento.En el sitio de depsito de estos tejidos se liberan mediadores de la inflamacin aguda. Reaccin Hipersensibilidad III

Reaccin de Hipersensibilidad III Anemia hemoltica inducida por medicamentos Lupus Eritematoso Sistmico Reacciones de Hipersensibilidad asociadas a Infecciones persistentesEnfermedades causadas por el depsito de Inmunocomplejos en los tejidos:

AnticuerpoEnzimas lisosomalesNecrosis fibrinoidePMNComplementoEndotelioREACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO III

HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV1-Las reacciones inmunitarias son mediadas por celulas (LINFOCITO T)2-Tardan mas de 12 horas en desarrollarse3-Las celulas T responsables de estas reacciones son celulas especificamente sensibilizadas para un Ag determinado a travez de un contacto previo.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV-VARIANTESA- De contacto (48-72 horas) a nivel epidermico de la pielB-Tuberculina (48-72 horas) a nivel dermico de la pielC- Granulomatosa (21-28 dias )

HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTOOrigina reaccin eccematosa en el lugar de contacto con el alergeno como niquel, cromato,caucho,hiedra venenosa etc. Los cuales son haptenos; es decir moleculas demasiado pequeas para ser Ag, necesitan conjugarse con las proteinas del organizmo.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO TUBERCULINACELULAS T MIGRAN HACIA FUERA DE LOS CAPILARES 12 HORAS POSTERIORES A LA APLICACIN DE LA TUBERCULINAHAY PRESENCIA DE MACROFAGOSHAY MIGRACION DE LAS CELULAS DE LANGERHANS HACIA LA EPIDERMIS DURANTE 24 HORASAPARECEN MOLECULAS DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC) TIPO II.

HIPERSENSISBILIDAD GRANULOMATOSASe produce por la presencia de microorganizmos y otras particulas que las celulas no son capaces de destruir.EL proceso conduce a la formacin de granulomas de celulas epitelioides.

LEPRA TUBERCULOSIS-SARCOIDOSIS

Dermatitis por ContactoPneumona por hipersensibilidadGranulomas por organismos Intracelulares:Tuberculosis, Leishmania. Tiroiditis de HashimotoREACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV

TIPO IVHIPERSENSIBILIDAD RETARDADALas CPA (macrfagos) fagocitan bacterias, las procesan y presentan en las molculas MHC clase II a los linfocitos Th1 estimulados por la IL-12. Los Th1 liberan IL-2 que estimula su proliferacin e INF-gamma que atraen monocitos de la circulacin para que se conviertan en macrfagos tisulares, clulas epiteliodes y clulas gigantes formando un granuloma.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IVLangerhansEstimulacin QueratinocitosTNF-GM-CSFMonocitos/MacrfagosBasfilos, EosinfilosActivacin de Linfocitos TMemoria InmunolgicaSegunda ExposicinLiberacin de Citokinas Quimiotcticos Dermatitis por ContactoActivacin Respuesta Innata EpidermisLiberacin de Citokinas Inflamatorias

Clasificacin inmunopatognica de las reacciones inmunolgicas a frmacos.

REACCIONES SISTMICASSntomaCaractersticasMedicamentoAnafilaxia(y reacciones anafilactoides)B-Lactmicos (penicilina), AINES (pirazoles), quimioterapia, contrast yod; etc

Enf. del suero(H.S.III)Fiebre, MG, erupcin cutnea, edema, linfadenopataPenicilina, sulfonamidas, hidantonas, fenilbutazona y tiazidas.Vasculitis por hipersensibilidad II y IIIExantema, fiebre, eosinoflia y posible afectacin rganos Gran variedadLupus inducido por frmacos (HS III)Tpico en tto. crnico y recupera al suspenderloProcainamida, Hidrazalina (sobretodo, xro tambin muchos otros)

REACCIONES ORGANO-ESPECFICASCutneasSntomaCaractersticasMedicamentoExantema (+++) (HS IV)Erupcin eritematosa, maculopapular o morbiliforme; polimorfica; eosinofilia perifrica1% mayora medicamentosUrticaria-angioedema (HS I)Ppulas eritematosas, edematosas; placasHS I-Atb,anestsicos, pirazolesNo IgE-Contrastes yodados, opiaceos o miorrelajante scurarizantesInterf. Metab.AA-AINESEnf.suero-cefaclor, penicilina, estreptoquinasaInhib. Metab.bradicinina-IECADermatitis de contacto (HS IV) Riesgo aumentado en dermatosis crnicaLesiones eccematosas, puede llegar a sistmicoAnestesicos locales, AINES, neomicina, nitrofurazona, antihistamnicos, corticoesteroides o aditivosFotosensibilidad (HS IV)Similar dermatitis contacto (adems de la fotoalergia existe la fototoxicidad, no inmune)AINE y fluoroquinolonasSd Stevens-Johnson(necrolisis epidrmica txica)HS IVMculas con vesculas y necrosis, se extiende y hay despegamiento epidermico, importantes lesiones mucosa, piel y org.int.Sulfamidas, Anticonvulsionantes, Barbitricos, , Fenilbutazona, Pirioxam, Alopurinol, Aminopenicilinas, Nevirapina

AngioedemaUrticariaDermatitis contactoSd. Stevens-JohnsonExantema

REACCIONES ORGANO-ESPECFICASHematolgicasSntomaCaractersticasMedicamento

Trombocitopenia (HS III)Destruccin plaquetas por activ. complementoHeparinaAnemia hemolticaHapteno-transportador; Inmunocomplejos; AutoinmunidadPenicilinas; Cefalosporinas y otrosREACCIONES ORGANO-ESPECFICASSntomaMedicamentoBroncoespasmoAAS; AINE; B-BloqueanteInfiltrado pulmonarAtb; AINENefritis Intersticial AgudaB-lactmicos; Sulfamidas; Rifampicina; Vancomicina; Ciprofloxacino; AINE; Fenitoina y DiurticosSd.NefrticoD-penilcilamina; Captopril

DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO

Tcnicas Diagnsticas

Historia clnica orientada

In vitro: Determinacin IgEOtras (triptasa,...)In vivo:Pruebas cutneasProvocacin oral (DBPC)

DIAGNSTICO DE LAS ALERGIASPrueba cutneaDeterminacin de la IgE especficaRecuento de eosinfiloCuantificacin de la carga de alrgenos en los domiciliosMedicin de oxido ntrico exhalado

Provocacin

METODOS DIAGNSTICOS

Reaccin inmunolgicaIn vivoIn vitroIHabn cutneoReaccin intradrmicaRAST, ELISAIINinguno CoombsIIIPrueba de Arthus intradrmicaPrueba de la precipitina, RAST, ELISAIVPrueba del parcheProliferacin de linfocitos

Antihistamnicos Bloqueo de receptoresH1 Vasodilatacin, Prurito Permeabilidad vascularQuimiotaxis de Leucocitos Metil-xantinas TeofilinasBloqueo fosfodiesterasa

AMPcDegranulacin Liberacin Histamina FARMACO ACCION EFECTOFase Temprana de ActivacinHipersensibilidad Tipo I Estimulador Receptor AdrenrgicoEstimulacin AdenilciclasaAMPcDegranulacin Liberacin Histamina EpinefrinaIsoproterenolSalbutamol

Corticosteroides Disminucin progresinFase Crnica CromoglicatoDisodiumDegranulacin Liberacin Histamina FARMACO MECANISMO EFECTOFase Tarda de ActivacinHipersensibilidad Tipo IModificadores delos LeucotrienosInhibicin degranulacinEosinfiloBloque entrada de calcio en los mastocitos.Inhibicin de la sntesiso de la unin a losReceptores de losleukotrienos Permeabilidad vascularContraccin msculo lisoSecrecin de moco

DesensibilizacinEn escasas ocasiones, un frmaco puede ser la nica indicacin teraputica para una determinada patologa (neurosfilis, sfilis en embarazadas, etc).

En estas circunstancias es posible realizar de manera exitosa desensibilizacin a la penicilina.

Tambin se han descrito desensibilizaciones para otros frmacos (sulfamidas en pacientes HIV, quimioterapia)

ORAL: Penicilina V cada 15 minutosPARENTERAL:Penicilina G cada 20 minutos

PasoDosis (unidades)Dosis (unidades/ml)Volumen (ml)Va

11001000,2i.d22001000,3s.c.34001000,4s.c.48001000,8s.c.51.6001.0000,1i.d.63.2001.0000,3s.c.76.4001.0000,6s.c.812.00010.0000,1i.d.924.00010.0000,2s.c.1048.00010.0000,4s.c.1180.00010.0000,8s.c.12160.000100.0000,1i.d.13320.000100.0000,3s.c.14640.000100.0000,6s.c.

Ej.: Algoritmo diagnostico en alergias a betalactamicos

Dx AINEs

TRATAMIENTO Urgencia en anafilaxia.Evitar el frmaco implicado.Tratamiento alternativo.Desensibilizacin.Antihistamnicos H1.Corticoides orales.

BIBLIOGRAFIAJanis Kuby; Thomas J. Kindt; Richard A. Goldsby; Barbara A. Osborne (Mayo de 2007). Inmunologa de Kuby (6a edicin). Mxico: McGraw-Hill interamericana.. Fernndez J. Alergia elemental. International Pharmaceutical inmunology. S.A. Guzmn M M. Antonieta, Salinas L Jessica, Toche P Paola, Afani S Alejandro. Alergia a beta-lactmicos. Rev. chil. infectol. [revista en la Internet]. 2004 Dic [citado 2015 Jul 02] ; 21( 4 ): 285-298. Disponible en: http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0716-10182004000400002&lng=es.

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