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INMUNOTERAPIA DEL SIGLO XXI

X JORNADA DE PEDIATRÍA HOSPITAL VIRGEN DEL CAMINO

(V CURSO DE ALERGIA INFANTIL)Sanlucar de Barrameda (Cádiz) 2-3 Octubre 2009

EFICACIA DE LA INMUNOTERAPIA

• Indicación correcta:

– Alergia respiratoria (Rinitis y Asma)– Alergia a venenos de algunos himenópteros

– Alergia a alimentos (sublingual)

– Dermatitis atópica

• Alérgeno = causa. Diagnóstico etiológico exacto

• Extractos de calidad. Estandarización

• Dosis apropiada. Dosis óptima

LIMITACIONES DE LA IT ACTUAL

� Eficacia parcial

� No válida en pacientes poli-prick (MonoT vsMultiT).

� Algunos productos no son eficaces

� Efectos adversos y logística

¿QUÉ NECESITAMOS CONSIDERAR PARA MEJORAR LA EFICACIA?

• Selección del paciente:

� Afinando el diagnóstico

• Producción de extractos:

� Optimizando la calidad

� Conociendo la dosis eficaz y segura

• Pensar en eficacia y eficiencia

� Caminos más rápidos

� Caminos más seguros

Rinitis Rinitis/Pólenes Rinitis/AcarosAsma Asma/Pólenes Asma/Acaros

2771

578 (41%)

1396

1115 (40%)

ALERGOLOGICA 2005

Nº PACIE

NTES

1437 (51,8%)

612 (43,8%)

DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO

2

EFICACIA DE LA INMUNOTERAPIA

• Alérgeno = causa. Diagnóstico etiológico exacto

� Prevalence of sensitization to major and minor allergens in pollen allergic patients

� Prevalence and risk-factors of sensitization to pan-allergens

Assessment of sensitization profile in pollinic patients by means of molecular diagnosis

OBJECTIVESOBJECTIVES

METHODOLOGYMETHODOLOGY

CRITERIA FOR INCLUSION

Patients with clinical history of pollinosis

Symptoms in 2 previous years

No previous AIT

5 years living in the same gaeographical area

Hipótesis: La determinación de IgE frente a alérgenos purificados mejora el diagnósticoetiológico en pacientes alérgicos a pólen y

modifica decisiones de indicación y/ocomposición de inmunoterapia

PARTICIPANTESPARTICIPANTES50 MUESTRAS/PROVINCIA

PARTICIPANTESPARTICIPANTES50 MUESTRAS/PROVINCIA

Fase I estudio EXPO (finalizada)

Fase II estudio EXPO (a iniciar)

Fase estudio EXPO (en marcha)

Estudiadas en Red FIS Vegetalia

FASE I 891Pac./34 GC

Prevalencia en areas con olivocomo polen dominante

FASE II 1329 Pac./60 GC

Prevalencia de sensibilización a pólen

Prevalencia de pan-allergenos

� MÉTODOS I: DIAGNÓSTICO TRADICIONAL

- ANAMNESIS- PRICK- IgE específica frente a extractos completos (CAP)

Polcalcina

Profilina

Melocotón

Platanus

Parietaria

Plantago

Artemisia

Salsola

Betula

Cupressus

Gramineae

Olea

� MÉTODOS II: PANEL DE ALÉRGENOS “IN VITRO”- ADVIA-CENTAUR, BAYER **- MICROARRAY-ISAC, PHADIA **

Panalérgenos

Alérgenos Minoritarios

Alérgenos Mayoritarios

LTP (Pru p 3)Polcalcina (Phl p 7)Polcalcina (Che a 3)Profilina (Phl p 12)Profilina (Mal d 4)

Ole e 9

Bet v 1Par j 1Pla l 1Art v 1

Cup a 1Cup s 1Sal k 1Ole e 1Phl p 5Phl p 1

****ALÉRGENOS

ADVIA-CENTUR, Bayer

Microarray-ISAC, Phadia

3

� RESULTADOS I

•En 26 pacientes (60%) el diagnóstico coincidió por los tres

métodos.

ADVIA-CENTUR, Bayer

PRICK

Microarray-ISAC, Phadia

•En 8 pacientes (18,6%) el diagnóstico tradicional fue modificado en = sentido por ambas técnicas.

1 G+O = O4 G = G+O2 Ps = G1 Ps = G+Cu

� RESULTADOS II

PRICK

ADVIA-CENTAUR, Bayer

Microarray-ISAC, Phadia

� CONCLUSIONES

� El diagnóstico molecular ayuda en el diagnóstico de polinosis: en el 40% de nuestros casos aporta datos para un diagnóstico más específico

� Ambos métodos discrepan en un 21% de los casos

SalsolaPlantago

Cupressus

ADVIA-CENTUR, BayerMicroarray-ISAC, Phadia

¿QUÉ NECESITAMOS CONSIDERAR PARA MEJORAR LA EFICACIA?

• Selección del paciente:

� Afinando el diagnóstico

• Producción de extractos:

� Optimizando la calidad

� Conociendo la dosis eficaz y segura

• Pensar en eficacia y eficiencia

� Caminos más rápidos

� Caminos más seguros

EFECTO DOSIS

• Dosis terapéutica de alérgeno relevante

– Bajas dosis = no efecto

– Altas dosis = alto riesgo de RAM

CENSO DE DOSIS ÓPTIMA:La Dosis Optima debería ser la dosis de mantenimiento.

La cuantificación de alergenos mayoritarios debe definir la dosis de la inmunoterapia efectiva.

4

26,4

4,8

0

25

50

75

100

Vial 1 Vial 2 Vial 3 Vial 4

% Eficacia

0

10

20

30

% R. Adversas

Eficacia Seguridad

3.2 mcg Der p1 16 mcg Der p1

Allergy 1997; 52: 168-78

DOSIS ÓPTIMA

J Allergy Clin Immunol; Diciembre 2004;114:1339-44

J Allergy Clin Immunol; January 2003;111:155:61

J Allergy Clin Immunol; Diciembre 2004: 114:1339

Journal Allergy Clin Immunol; December 2006;118:1249-56

¿QUÉ NECESITAMOS CONSIDERAR PARA MEJORAR LA EFICACIA?

• Selección del paciente:

� Afinando el diagnóstico

• Producción de extractos:

� Optimizando la calidad

� Conociendo la dosis eficaz y segura

• Pensar en eficacia y eficiencia

� Caminos más rápidos

� Caminos más seguros

5

J Allergy Clin Immunol. 2005 Jul;116(1):109-18.

Ensayo clínico fase IVProspectivoEnmascaramiento doble ciego de pauta agrupada o convencionalAsignación aleatoria por bloquesN= 293 pac con R y/o AB

Visitas 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

10,1 UB0,20,40,60,8

21 UB

0,1 0,6 0,2 0,80,4

310 UB

0,1 0,2 0,3 0,80,2 0,3 0,4

Agr

upad

aC

onve

ncio

nal

Activo

Placebo

10,1 UB

0,1 0,2 0,4 0,8

21 UB

0,1 0,2 0,4 0,8

310 UB

0,1 0,2 0,4 0,6 0,8

PAUTA DE TRATAMIENTO

0

0,5

1

1,5

2

2,5

T0 T1 (6 sem) T1* (12 sem) TF

Cluster Conv.

SCORE SÍNTOMAS EN ASMA

p<0.001

32%

60%

52%70%S

core (media)

Tabar et al. JACI 2005;116: 1109-18

p<0.05

DCP

EFICACIA A CORTO PLAZO

0

1

2

3

4

5

6

7

T0 T1 (6 sem) T1* (12 sem) TF

Cluster Conv.

SCORE SÍNTOMAS Y MEDICACIÓN EN RINITIS

Diferencias desde T0 (Wilcoxon, p<0.001)

35% 42%

43%59%

Score (media)

Tabar et al. JACI 2005;116: 1109-18

DCP

EFICACIA A CORTO PLAZO

1

10

0

SEMANAS

ITC

AgrupadaConvencional

P0 P1 P2 P3 PF

6 12 18 52

*

* * *

*

**“

Diferencia evolutiva agrupada-convencional, p<0,05

PLA - EVOLUCIÓN

PARÁMETROS “IN VIVO”

0,1

1

10

S2 S4 S6 S8 S10 S12 S14 S16 S52

Diferencia de cada tiempo con T0

AgrupadaConvencional

**

*

* **

* p<0,05

**

*

**

“ Diferencia evolutiva agrupada-convencional, p<0,05

“

“

Evolución de IgG4 frente a D. pteronyssinus

PARÁMETROS “IN VITRO”

6

Linda CoxAnn Allergy Asthma Immunol, 2006;97:126-138

R.A.:0,5%

Sin R.A.: 99,5% dosis

Pauta Convencional

0,1 / 0,2 / 0,4 / 0,811

0,1 / 0,2 / 0,4 / 0,822

0,1 / 0,2 / 0,4 / 0,6 / 0,833

R.A.:0,3%

Sin R.A.: 99,7% dosis

R.A.:0,3%

Sin R.A.: 99,7% dosis

Pauta Cluster

0,1 / 0,2 / 0,4 / 0,622

0,1 / 0,2 / 0,4 / 0,633

R.A.:0,6%

Sin R.A.: 99,4% dosis

Pauta Plus

0,2 / 0,4 / 0,822

0,1 / 0,2 / 0,4 / 0,833

% DE EA SISTÉMICOS SEGÚN PAUTA

PAUTA CLUSTER EFICACIA: EL SIGNIFICADO DE LA “EVIDENCIA”

� La eficacia debería ser documentada a través de un desarrollo clínico apropiado, acorde a la Medicina Basada en Pruebas (MBE):

� Estudios clínicos con suficiente número de pacientes

� Un diseño y metodología adecuado

�Unos resultados consistentes

� Y en línea y concordancia con las guías de la Agencia Europea del Medicamento(EMEA):

�Eficacia en los síntomas durante el primer año, tanto en adultos como en niños

�Efecto a largo plazo: después de 3 años de tratamiento

�Efecto prolongado, después de la interrupción del tratamiento

� Seguridad: perfil de EA conocido

-

INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL EN COMPRIMIDOS

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

GTGTGTGT----01010101Seguridad en RC +/- Asma

GTGTGTGT----02020202Dosis respuesta enRC +/- Asma

GTGTGTGT----03030303Seguridad en RC +/- Asma

GTGTGTGT----04040404Seguridad en RC + Asma

GTGTGTGT----07070707Seguridad / Eficaciaen RC + Asma

GTGTGTGT----08080808Seguimiento de la eficaciaa largo plazo

GTGTGTGT----08080808Eficacia/seguridad en RC +/- Asma

DESARROLLO CLÍNICO DEL COMPRIMIDO DE ALK-ABELLÓ

Liofilizado oral de rápida disolución- Administración diaria sublingual- Principio activo: Phleum pratense 75,000 SQ-T

(aprox 15 µg Phl p5)

Malling HJ et al. JIACI 2006, Vol 16 pp 162-168;

Kleine-Tebbe J et al. Allergy 2006, Vol 61 pp 181-184

Durham S et al. JACI 2006, Vol 117 pp 802-809;

Calderon M et al. JIACI 2006, Vol 16 (6) pp 338-344;

Dahl R et al. Allergy 2006, Vol 61 pp 185-190;

Dahl R et al. JACI 2006, Vol 118 pp 434-440

7

Nuevos datos:

Eficacia a los dos años y tres años: TRATAMIENTO PEREMNER Dahl et al JACI 2008, 121:512-8

NIÑOS : Datos similares a adultosA Bufe et al, JACI 2009, 123:167-73

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

VO52.06DBPC confirmatory trial over 1 season Efficacy and safety 300IR vs placebo

VO56.07ADBPC Pharmacodynamic Study Onset of Action & Biological markers

VO33.04DK DBPC – Safety and Tolerability of rising doses and high dose regimens

VO53.06*

DBPC confirmatory trial on efficacy and safety

Completed

On going

* VO53.06 includes Canadian patients

DBPC dose ranging study over 1 pollen season Efficacy and safety of 100IR, 300IR, 500IR vs placeboVO34.04

VO60.08DBPC confirmatory trial

Direct administration 300IR from D1 - 2M preseasonal ttt

Planned

VO61.08USADBPC confirmatory trial over 1 season Efficacy and safety 300IR vs placebo

DBPC confirmatory trial over 1 season Efficacy and safety 300IR vs placebo

VO62.08USA

DESARROLLO CLÍNICO CON POLEN 5 GRAMÍNEAS DE STALLERGENES

Extracto de 5 gramíneas de la familia Poaceae.

300 IR corresponde a ≈ 25 µg de alérgenos grupo 5.

Grama de olor (Anthoxanthum odoratum L.)Poa común (Poa pratensis L.)Ballico (Lolium perenne L.)Fleo de los prados (Phleum pratense L.)Dáctilo (Dactylis glomerata L.)

� Eficacia y seguridad de 3 dosis de ITSL administradaen forma de comprimidos.

� Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.

� 10 países, 45 centros.

� Pacientes con rinoconjuntivitis alérgica por polen de gramíneas.

•Didier A et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:1338-45•Malling H-J et al..Clin Exp Allergy 2008; 39:387-93•Horak F.et al. Clin Exp Allergy 2009; 39:394-400

•Didier A et al. Allergy 2009; 64:166-71

�Estudio VO34 – Dosis óptima, eficacia, y seguridad de dosisdiarias de inmunoterapia sublingual con comprimidos de 5 gramíneas para la rinitis estacional. Estudio fundamental.

0

5

10

15

20

25

30

Prurito ótico Edema bucal Prurito oral Edema lengua Irr itación faríngea

Pac

ient

es%

Placebo n=156

100 IR n=157

300 IR n=155

500 IR n=160

� Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.

� Eficacia y seguridad de la inmunoterapia sublingual administrada en forma de comprimidos a una dosis de 300 IR.

� Niños (5-17 años) con rinoconjuntivitis alérgica por polen de gramíneas.

� Criterio principal: Rhinoconjunctivitis Total Symptoms Score (RTSS).

� 5 países: Alemania, Dinamarca, España, Francia, Polonia.

J Allergy Clin Immunol 2009; 123:160-66

�ESTUDIO VO52 – ESTUDIO PEDIÁTRICO

Inclusión

N = 278 niñosAleatorización

Final de la estaciónpolínica

Final delestudio

Placebo

300 IRInicio: 100 – 200 – 300

4 semanas

2 semanas

4 meses

Inicio estimadode la estación

polínica

Final estimado de la estación

polínica

Periodo de tratamiento

Estaciónpolínica de

las gramíneas

Screening Seguimiento

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Edema bucal Prurito oral Irritación de garganta

% de patients

Placebo (n=139)

300 IR (n=139)

8

� La Inmunoterapia sublingual en comprimidos para la rinitis alérgica porgramíneas:

� Es eficaz y segura, tanto en adultos como en niños y adolescentes¿ todo lo que esperábamos?

� Aporta una importante robustez a la evidencia científica y contribuye a validar la Inmunoterapia en general.

� Guiará, en gran medida, el futuro de la Inmunoterapia

CONCLUSIONES GENERALES

� Siguientes pasos…., demostrar su eficacia en:

� Efecto a largo plazo: después de 3 años de tratamiento( 1er año)

� Efecto prolongado, después de la interrupción del tratamiento( 1er año)

INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL EN COMPRIMIDOS CLINICAL DOCUMENTATION OF GRASS POLLEN IMMUNOTHERAPY

Medline- Embase – Cochrane library – until Jan 2009

SIT modalitiesSCIT

natural extract

Allergoids

ITSL drops

ITSL tablets

Number of studies Adults

Children70

30

115

32

Total number of patients in the studies

443 168 906 1605

Randomized DBPC “large” studies (at least 100 subjects in each arm)

1/7 0/3 0/16 5/5

Number of significant studies(p<0.05)

5/7 2/3 5/16 5/5

� Evitación del alérgeno

� Inmunoterapia con alimentos

INMUNOTERAPIA CON ALIMENTOS

� Inmunoterapia con pólenes y su efecto en alimentos� Efecto en otros alimentos y pólenes relacionados� Técnicas de diagnóstico molecular (alérgenos recombinantes)

Sublingual immunotherapy for hazelnut food allergy: A randomized, double-blind, placebo-controlled study with a standardized hazelnut extract.

Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2006;116(5):1073-1079

E Enrique, F. Pineda, T. Malek, ;r. Bartra, M. Basagm1a, R. Tella, J. Castelló, R. Alonso, l. de Mateo, T. Cerdá-Trias

INMUNOTERAPIA CON ALIMENTOS

� Bicéntrico: Sº Alergología HVC-FHA

� 49 pacientes entre los 2 centros

� Eficacia clínica mediante PODCCP

Randomized double-blind, placebo-controlled trial of sublingual immunotherapy with a Pru p 3 quantified peach extractFernández-Rivas M, Garrido-Fernández S, Nadal JA, Alonso Díaz de DuranaMD, García BE, González-Mancebo E, Martín S, Barber D, Rico P, Tabar AI.Allergy 2009 Jun; 64(6):876-83

INMUNOTERAPIA CON ALIMENTOS

Pru p 3

Melocotón(Prunus persica)

EFICACIA versus FÁRMACOS

•Sabina Rak, JACI 2001,108

9

OPINIÓN: ¿QUÉ NECESITAMOS CONSIDERAR PARA MEJORAR LA EFICACIA?

• Selección del paciente:

� Afinando el diagnóstico

� Producción de extractos:

� Optimizando la calidad

� Conociendo la dosis eficaz y segura

• Pensar en eficacia y eficiencia

� Caminos más rápidos

� Caminos más seguros

+ Y/O

�DIAGNÓSTICO POR COMPONENTES etc

DESARROLLO FARMACOLÓGICO

CLUSTERDOSIS DE INICIO=MANTENIMIENTO