ALERGIA A FÁRMACOS

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Las reacciones adversas.....................................................................................................1 ALERGIA A FRMACOS PRIMERA PARTE............................................................................................................7

Las reacciones adversas a medicamentos suelen verse cada vez ms frecuentemente en la prctica mdica diaria. Estadsticamente una reaccin adversa aparece en uno de cada mil pacientes tratados. Hace aos eran muy poco frecuentes, pero con el auge adquirido por el desarrollo de la industria farmacutica, que a menudo lanza al mercado nuevos frmacos, las reacciones adversas se han convertido en una patologa bastante habitual. Pero hay otros factores especialmente responsables del incremento continuo de dichas reacciones entre los cuales podemos citar: El abuso indiscriminado de frmacos, a veces automedicacin, no suficientemente justificado. Complejas asociaciones de principios activos en un solo medicamento. Dispensacin de bastantes medicamentos sin receta mdica. En 1969, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) defini la reaccin adversa a un medicamento como "el efecto que no es intencionado y que ocurre a las dosis normalmente usadas en el hombre para la profilaxis, el diagnstico o el tratamiento de sus enfermedades". Clasificacin de las Reacciones Adversas Medicamentosas

La sobredosificacin puede ocurrir si el sujeto padece alguna insuficiencia en los rganos responsables del metabolismo y excrecin del frmaco. Por lo tanto, los efectos txicos de la sobredosis estn directamente relacionados con la cantidad total de medicamentos en el organismo. Son efectos farmacolgicos previsibles. Efectos colaterales. La mayora de los medicamentos tiene ms de una accin farmacolgica. Tal es el caso de la somnolencia que producen los antihistamnicos o la taquicardia o los sntomas gastrointestinales. Son efectos farmacolgicos previsibles. Efectos secundarios. Se producen como consecuencia indirecta de la accin del medicamento. Uno de los efectos secundarios que observamos con mayor frecuencia es la aparicin de candidiasis en los pacientes tratados durante tiempo con antibiticos o corticoides.

Interacciones medicamentosas. La administracin simultnea de varios medicamentos a un mismo enfermo puede aumentar la probabilidad de sufrir reacciones adversas, puesto que hay principios activos que pueden potenciarse mutuamente. Son efectos farmacolgicos previsibles. Intolerancia. Hablaremos de intolerancia cuando una pequea dosis del medicamento produce un excesivo efecto farmacolgico caracterstico del mismo. Idiosincracia. Entendemos por idiosincracia la respuesta cualitativamente anormal, diferente a su accin farmacolgica esperada. Los pacientes susceptibles poseen, a menudo, un dficit enzimtico congnito que pasa desapercibido en condiciones normales, pero que se pone de manifiesto clnicamente al administrarle el medicamento. Hipersensibilidad. Es la respuesta anormal a un medicamento producida por un mecanismo inmunolgico. En muchas reacciones adversas a frmacos se sospecha firmemente la hipersensibilidad, pero es difcil probar el mecanismo inumunolgico. Cualquier sustancia extraa al organismo capaz de producir una respuesta inmunolgica es un alergeno. Los frmacos se vuelven alergenos, por lo general, cuando actan como haptenos que se unen de forma covalente con una protena portadora del hesped "carrier". En algunos casos el hapteno es el metabolito del frmaco.

Caractersticas del potencial alergnico de un frmaco La administracin tpica es ms sensibilizante que la bucal o la parenteral. La presencia de infeccin activa favorece tambin la sensibilizacin a frmacos, especialmente en los enfermos de Sida. El potencial alergnico de un frmaco es independiente de las propiedades farmacolgicas, pero depende de la capacidad del frmaco o de sus matabolitos para unirse de manera covalente a la protena transportadora, llamado proceso de haptenizacin, mediante enlaces acil, amida o disulfuro siempre con protenas de bajo peso molecular. Las protenas de elevado peso molecular (EPM) como sueros, vacunas y extractos biolgicos poseen un elevado riesgo de sensibilizacin per se. Caractersticas de las reacciones adversas por mecanismo inmunolgico Ocurre en una pequea proporcin de personas expuestas al frmaco. Entre la exposicin al frmaco y la aparicin de la reaccin hay un perodo de latencia.

La reaccin reaparece con dosis muy pequeas del frmaco. Se puede acompaar de eosinofilia. Una reaccin en la primera exposicin sugiere una sensibilizacin anterior o un antgeno de reaccin cruzada. Nuevas pruebas para monitorizar las reacciones de hipersensibilidad Triptasa de los matocitos. Valorable en suero y lquidos de lavado. Prostaglandina D2. Valorable en lquidos de lavados y orina. Anafilotoxinas C3a, C4a y C5a. Valorable en plasma, orina L.C.R. y lquidos de lavados. Cl Inhibidos. Valorable en plasma. Complejos C5b-9. Valorable en plasma, L.C.R. y secc. hsticas.

RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCION DE REACCIONES ADVERSAS A FARMACOS, DIRIGIDAS A MEDICOS Antes de prescribir un medicamento

Prescriba preparados con un solo principio activo o asociacin cuya eficacia est ampliamente contrastada. Interrogue al paciente sobre reacciones alrgicas o adversas previas y evale su riesgo.

Durante la administracin de un medicamento

Las dos primeras tomas reduzca la dosis a 1/4 y 1/2 respectivamente. Mientras dure el tratamiento el paciente debe ser controlado por el mdico prescritor. Siempre que sea posible d preferencia a la va oral.

Si prescribe varios medicamentos para un mismo proceso, recomiende a su paciente que al menos en las dos primeras tomas deje un intervalo de 12 horas entre cada uno de ellos. La utilizacin simultnea de antihistamnicos o corticoides con un frmaco al que supuestamente pudiera ser alrgico el paciente no previene la reaccin. Intente evitar las exposiciones intermitentes y repetidas a un medicamento, as como administraciones indebidamente prolongadas. Tras una administracin parenteral de cualquier frmaco el paciente debe permanecer media hora en observacin. Si el paciente es propenso a lipotimias, inyectar sentado o tumbado. Recuerde que la inyeccin distal en una extremidad permite el uso de un torniquete en caso de necesidad. Toda administracin parenteral debe llevarse a cabo disponiendo de anedralina, corticoides y antihistamnicos parenterales.

Si se presenta una reaccin Informe al paciente de lo que ha sucedido. Haga constar por escrito el frmaco responsable y los sntomas observados. Rellene la hoja adjunta Protocolo para la deteccin de Reaccin Adversa Medicamentosa. Esta informacin debe portarla siempre el enfermo. El hecho de que un paciente sea alrgico a un determinado medicamento, no implica mayor riesgo de alergia a otros medicamentos no relacionados, por lo que no existe contraindicacin para prescribirlos. Una vez definido con claridad el problema, indique al paciente la necesidad de portar una placa o tarjeta de identificacin donde se sealen el o los medicamentos prohibidos.

Medicamentos raramente productores de reacciones alrgicas Antibiticos: Eritromicina. Espiramicina. Lincomicina. Rifampicina. Fosfomicina. Vancomicina. Colimicina. Aciudo fusdico (estafilococos productores de pelicininasa). Claritromicina. Roxitromicina. Midecamicina. Azitromicina. Diritromicina. Quimioterpicos Acido nalidxico. Acido oxilnico. Furantonas. Hidracidas. Analgsicos Salicilamida. Dextropropoxifeno. Diviminol. Tilidina. Paracetamol. Pentozocina oral. Espasmolticos Bromuro de hioscina. Bromuro de prifinio. Sulfato de magnesio-papaverina. Antitrmicos. Paracetamol o acetaminofn. Antiinflamatorios. Benizidamina.

Antimigraosos. Ergotamina. Tranquilizantes. Benzodiacepinas. Hidroxicina. Anestsicos locales. Xilocana (lidocana). Anestsicos generales Cualquiera de ellos, excepto barbitricos. Contrastes yodados. Contrastes Yodados no Tnicos. Bibliografa Bada JL: Fisiopatologa de las reacciones adversas de los medicamentos. En: Bada JL, Salva JA: Reacciones adversas de los medicamentos y enfermedades yatrogenas. Ediciones Toray, Barcelona 1980: 73-83. Pelta R. Vivas E: Reacciones adversas por medicamentos (I). Tribuna Mdica Hospitales 1991; ao IV, 66: 7-8. Pelta R. Vinas E.: Alergias medicamentosas. Tribuna Mdica Hospitales 1991; ao XXVI, nm 1; 333: 22-23. Senent CJ, ETR AL: Reacciones adversas a medicamentos, protocolos de estudio para el manejo de alergia a medicamentos. Rev Esp Alergol. Inmunol. Cln. IV Simposio de Alergia a Medicamentos. (Palma de Mallorca 3-4 de novbre. 1989) 1990; 5 (Supl 2): 1-29. Senent Snchez CJ: Urgencias en alergia. E: Senent Snchez CJ, Gozalo Reques F. (EDS). Pregrado de alergologa. Luzan 5 S.A. de Ediciones, Madrid 1985: 511-524. Ministerio de Sanidad y Consumo. Secretara General Tcnica. Manual del usuario. Normativa de codificacin clasificacin internacional de enfermedades 9 revisin modificacin clnica. Madrid 1993. Falagan Mota J. Rey Garca G.M. Indizacin de diagnsticos y

procedimientos (Resumen). 1 Congreso Nacional de Documentacin Mdica. Barcelona, mayo de 1993. Marcuo Cendrn Andrs Seminario Sistemas Informacin sanitaria. Master Documentacin y Sistemas de Informacin Sanitaria. Universidad Complutense. Madrid, mayo 1990. Comit de Inmunoterapia de la Sociedad Espaola de Alergologa e Inmunologa Clnica: Normativa sobre inmunoterapia en enfermedades alrgicas. Fundacin de la Sociedad Espaola de Alergologa e Inmunologa Clnica. Serie monogrfica. Saned-Laboratorios LETI. Madrid, 1990.

[ ALERGIA A FRMACOS PRIMERA PARTE Eduardo de Zubira Consuegra Profesor Titular de Medicina Interna. Pontificia Universidad Javeriana. Profesor Emrito del Hospital Universitario de la Samaritana. Bogot. Colombia. Correspondencia: correo electrnico: [email protected] Las reacciones alrgicas y frmacos pueden ser leves o catastrficas. algunas de ellas estn mediadas por mecanismos inmunolgicos claramente establecidos, pero muchas se desarrollan por mecanismos an desconocidos. algunas compromenten un slo rgano y otras, componentes tisulares de varios rganos. finalmente reacciones que aparentemente son alrgicas, no lo son. una vez un individuo se ha sensibilizado inmunolgicamente a un frmaco, presentar sntomas alrgicos cada vez que se exponga a este frmaco, esto sin embargo, no es absoluto. palabras clave: alergia, frmacos, sensibilizacin, hipersensibilidad. abstract allergic reactions to drugs may be trivial or they may be catastrophic. some are mediated by well defined immunologic mechanisms, but many of them develop in ways that still remain mysterious. some involve a single organ, and others, tissue components of many organs.

Finally, what appear to be clinically typical allergic reactions may not be allergic at all. once an individual has been immunologically sensitized to a drug, he or she becomes likely to present allergic symptoms when exposed again to that drug, this is however by no means absolut. key words: allergy, drugs, sensitization, hypersensitivity. Por lo extenso del tema hemos decidido dividirlo en dos partes: 1. Inmunopatogenia. 2. Las reacciones alrgicas ms frecuentemente producidas por frmacos. Definicin Las reacciones adversas a frmacos, pueden ser definidas como respuestas indeseables que ocurren a dosis aproximadamente normales, administradas con fines teraputicos, diagnsticos o profilcticos y que aparecen dentro de un tiempo razonable despus de la administracin. La alergia o hipersensibilidad a frmacos se refiere a una serie de sndromes clnicos en los cuales puede ser demostrada una respuesta inmunolgica especfica. Historia Las primeras reacciones se describen con el uso de la seroterapia. En 1902, con la introduccin del fenobarbital, comienzan a describirse los primeros casos de reaccin. En 1930 con la llegada de las sulfas se reportan frecuentes reacciones. A mediados de la dcada de los 40, comienza la era de la penicilina y poco tiempo despus comienzan a aparecer en la literatura los primeros reportes de reacciones alrgicas a la misma. Epidemiologa Con el desarrollo de la quimioterapia y el enorme incremento del nmero de frmacos que el mdico utiliza, el problema de las reacciones a stos se est haciendo cada vez mas importante en clnica. El siguiente cuadro nos da una idea del problema: 75 millones de adultos en EUA utilizan diariamente 1-2 frmacos. 15 millones toman cido acetil saliclico regularmente. 15 millones usan frmacos antihipertensivas. 15 millones toman anticonceptivos orales. 5 millones toman diazepam. La estadstica de Hersel Jick de monitoreo de reacciones adversas a frmacos en pacientes hospitalizados muestra: El promedio de pacientes recibi nueve frmacos durante la hospitalizacin. Entre 20%-30% de pacientes presentaron reacciones adversas.

Para cada curso de frmacos el promedio de reacciones fue de 5%. Las reacciones ms comunes fueron: nusea, atontamiento, diarrea, vmito y brotes cutneos. Se presentaron reacciones severas, que pusieron en peligro la vida del paciente en 3%, las ms comunes fueron: arritmias, depresin medular, depresin de SNC, sobrecarga de lquidos y hemorragia. El porcentaje de muertes en otra estadstica en pacientes quirrgicos fue de 0.01% y de 0.10% para pacientes de servicios mdicos. Un meta-anlisis de estudios prospectivos ha estimado la incidencia de reacciones adversas severas en pacientes hospitalizados, en 6.7% y la de reacciones mortales en 0.32%. La mayora de las reacciones no son de mecanismo alrgico (6%-10%). De todas las reacciones a frmacos el riesgo de una reaccin alrgica es 1%-3% y cerca de 5% de los adultos pueden ser alrgicos a ms de dos frmacos. Clasificacin 1- Reacciones predecibles: se presentan en individuos normales, son dosis dependientes y estn relacionadas con las acciones farmacolgicas del frmaco. Toxicidad. Efectos colaterales: inmediatos y tardos. Efectos secundarios o indirectos: relacionados con la frmaco y relacionados con la enfermedad. Interacciones de frmacos. 2- Reacciones impredecibles: ocurren en individuos susceptibles, son independientes de la accin farmacolgica del frmaco administrado y no son dosis dependientes. Intolerancia Idiosincrasia Alrgicas Pseudoalrgicas Reacciones predecibles Toxicidad (sobredosificacin): en estos casos los efectos txicos dependen directamente de la cantidad total del frmaco administrado. En ocasiones este problema se presenta con dosis normales en individuos que son malos metabolizadores del mismo, o que tienen anormalidad en cualquiera de los mecanismos excretores de la misma. Efectos colaterales: este trmino deber quedar restringido para efectos del frmaco no separables de su accin farmacolgica principal, por ejemplo la somnolencia que producen la mayora de los antihistamnicos de primera generacin. Algunos de estos efectos pueden ser tardos: teratogenicidad por metotrexate y otros frmacos citotxicos. Efectos secundarios o indirectos: los ms importantes son: alteraciones del equilibrio ecolgico (superinfeccin): frmacos del tipo de

los antibiticos, producen destruccin de la flora normal intestinal, lo que permite la proliferacin de bacterias que no deben estar all normalmente: monilias, razas ms virulentas de estafilococo o de clostridium difcile. Reaccin de Harish Herrxheimer, con fiebre, rash, escalofrio, adenopata y exacerbacin de las lesiones cutneas previas. Esta reaccin aparece al comienzo del tratamiento de ciertas enfermedades infecciosas: sfilis, tifoidea, brucelosis, fiebre recurrente, lepra, micosis, por destruccin masiva de agentes infecciosos. Este grupo incluye igualmente el rash que se presenta en pacientes con mononucleosis cuando estn recibiendo ampicilina. Interacciones medicamentosas: definidas como una modificacin del efecto de un frmaco, por la administracin previa o concomitante de otra, por ejemplo, la terfenadina y el astemizol son metabolizadas por las oxidasas del citocromo P450 y cuando son usadas al tiempo con frmacos que inhiben este sistema, como ketotifeno y macrlidos, se aumenta la concentracin del frmaco y se produce prolongacin del espacio QT en el electrocardiograma, con riesgo de aparicin de arritmias cardacas. Reacciones impredecibles Intolerancia: ciertos individuos reaccionan ante dosis normales del frmaco, con manifestaciones parecidas a las que produce el uso de las mismas en dosis elevadas. Es el caso, por ejemplo, del individuo que con una tableta de cloroquina presenta manifestaciones de cinconismo. Reacciones de idiosincracia: son reacciones genticamente provocadas. En estos casos la administracin del frmaco desenmascara un defecto enzimtico del organismo, que en condiciones normales no se manifiesta. Ej: anemia hemoltica por primaquina, en pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato dehidrogenasa. En el momento actual se han descrito cerca de 40 frmacos que la desencadenan, los ms frecuentes, sulfas, nitrofuranos y anlogos de vitamina K; polineuritis despus de la ingestin de isoniazida por alteraciones en el metabolismo de la vitamina B6 y anemia megaloblstica en pacientes tratados con hidantonas, por alteracin del metabolismo del cido flico. Reacciones alrgicas. Reacciones pseudoalrgicas: son reacciones inmediatas generalizadas, con liberacin aguda de mediadores por mastocitos activados y de mecanismo no mediado por IgE, que son producidas por frmacos como opiceos, vancomicina, medios de contraste radiolgicos, o por alteraciones del metabolismo del cido araquidnico: Aspirina y AINEs. Reacciones alrgicas a frmacos Son reacciones en las que existe una respuesta mediada por clulas o por anticuerpos. Generalmente constituyen las reacciones ms severas y letales. Los parmetros que hacen sospechar este tipo de reaccin son:

No hay reaccin en la primera administracin del frmaco. Estn precedidas de un perodo de sensibilizacin. Generalmente aparecen varios das despus del comienzo del tratamiento. La reaccin se produce an con dosis muy pequeas. Hay frecuente eosinofilia tisular o sangunea. Los sntomas reaparecen al contacto con el frmaco y desaparecen al suspenderlo. Usualmente coinciden con un grupo restringido de sndromes clnicos bien conocidos y con bases inmunopatolgicas bien estudiadas. De acuerdo con el tiempo transcurrido entre la administracin del frmaco y el comienzo de la reaccin, pueden clasificarse as: 1. Inmediatas: comienzan en 0-1 hora. Los cuadros clnicos ms frecuentes son: anafilaxis, hipotensin, edema larngeo, urticaria, angioedema y asma. 2. Aceleradas: comienzo en 1-72 horas: urticaria, angioedema, edema larngeo y asma. 3. Tardas: ms de 72 horas, con rash morbidiforme, nefritis intersticial, anemia hemoltica, neutropenia, trombocitopenia, enfermedad del suero, fiebre por frmacos, sndrome de Stevens -Johnson, dermatitis exfoliativa. Mecanismos inmunes de la alergia a frmacos Haptenos y antgenos Un aspecto nico de los frmacos, que contrasta con otros alergenos, es que con unas pocas excepciones (L-asparginasa, insulina, heteroantisueros y factores de coagulacin), no son protenas y son de pequeo tamao (< 1000 d). El sistema inmune ha evolucionado para en forma primaria reconocer grandes protenas, las cuales luego metabolizan en pequeos pptidos que encienden la respuesta inmune. La especificidad antignica se deriva del reconocimiento por el sistema inmune de epitopes antignicos nicos que se ligan a receptores de inmunoglobulina en las clulas B, o a los especficos de las clulas T. En contraste, los frmacos son de molculas demasiado pequeas para interaccionar directamente con esos receptores y debern ligarse covalentemente a una substancia acarreadora de mayor tamao, generalmente un pptido, antes de poder ser inmunognicos y por ello se denominan haptenos, trmino que etimolgicamente significa medio antgeno. Muchos frmacos tienen poca o ninguna habilidad para formar puentes covalentes con los componentes de los tejidos y por lo tanto no son imunognicos. Algunos como los betalactmicos son altamente reactivos y rpidamente hacen uniones covalentes con protenas autlogas; finalmente otros tipos de frmacos no son intrnsecamente reactivos con protenas homlogas, sino que tienen que ser metabolizados en una forma en que puedan ligarse a la molcula acarreadora. Por ejemplo, la fenitoina,

carbamazepina, dapsona, rifampicina son metabolizados por N-acetilacin heptica o por oxidacin por el citocromo P-450, hacia sus formas inmunolgicamente activas, en estos casos, las variaciones en las vas metablicas, como las ratas de acetilacin, pueden contribuir a la suceptibilidad individual, para el desarrollo de alergia a frmacos y para la agrupacin familiar de las mismas. Por ejemplo, los efectos hereditarios en la enzima que metaboliza arylaminas, pueden ser responsables del sndrome de hipersensibilidad a la fenitona. La susceptibilidad hacia el desarrollo de alergia a frmacos guarda cierta analoga con lo que se observa en la alergia atpica en la que el componente familiar involucra una predisposicin no especfica hacia el desarrollo de reactividad IgE, hacia inhalantes. Cada individuo desarrolla, sin embargo, un patrn de reactividad IgE especfica, basado en exposiciones alergnicas individuales y respuesta inmune (genes de histocompatibilidad). Para la alergia a frmacos de tipo hapteno, el componente familiar podra involucrar vas metablicas y de procesamiento de antgenos genticamente determinadas. Esto podra explicar la tendencia familiar de la hipersensibilidad a frmacos, pero los patrones individuales de los mismos no son necesariamente heredados, reflejando patrones individuales de exposicin, genes de respuesta inmune y un posible papel de la infeccin concurrente. Uno de los desafos en el estudio de la alergia a frmacos, es nuestra pobre capacidad tecnolgica para estudiar sus formas haptenizadas. Aun cuando los puntos de contacto entre la forma antignica completa del hapteno y los receptores de Ig de la clula T, presumiblemente incluyen el frmaco, estos dominios ligadores de antgeno incluyen tambin interacciones no covalentes con la molcula acarreadora. Varias conclusiones pueden sacarse de este concepto: 1) es imposible estudiar adecuadamente la inmunologa de la alergia a frmacos, sin disponer de la forma actual inmunognica, metabolizada o haptenada de los mismos. 2) Es importante conocer qu clase de linfocitos T estn respondiendo al hapteno, el fenotipo y repertorio de citocinas de las clulas activadas y la localizacin tisular de las mismas. Tericamente no hay nada que limite la habilidad teraputica del frmaco de ligarse covalentemente a un limitado nmero de protenas acarreadoras propias del individuo. 3) hay, por lo tanto, un potencial de cientos y de miles de formas de antgenos haptenizados derivados de frmacos, que pueden desarrollarse en cualquier tejido del organismo, cada uno con capacidad de producir diferentes tipos de respuesta inmune. As por ejemplo, una respuesta especfica celular citotxica, o inmune humoral a un frmaco que est covalentemente unido a un sustrato tisular, claramente tiene el potencial de producir dao en el tejido por mecanismo de inocente espectador (erupciones cutneas inducidas por frmacos o anemia hemoltica). Alternativamente, por cuanto las protenas propias se

convierten en un componente de la forma inmunognica del frmaco completo o del complejo antignico-hapteno, la respuesta inmune puede desarrollarse contra la protena acarreadora, conectando los mecanismos de tolerancia hacia lo propio y conduciendo al desarrollo de enfermedades autoinmunes (ej. : anemia hemoltica anti RH) o tambin la habilidad de algunos frmacos (procainamida, isoniazida, hidralazina, penicilamina y quinidina) de inducir anticuerpos antihistona y desarrollar lupus eritematoso inducido por frmacos. Procesamiento y presentacin de antgenos Cualquiera que sea la estructura funcional que tome el frmaco haptenizado, el proceso que conduce al desarrollo de la respuesta de hipersensibilidad deber involucrar vas antignicas de presentacin del antgeno. Existen dos vas dominantes: la primera involucra el procesamiento de antgenos internamente generados, su presentacin por molculas de la clase I del HLA y la activacin de linfocitos T CD8 citotxicos o alternativamente son procesados por una va externa, representada por molculas de la clase II del HLA, resultando en la activacin de linfocitos ayudadores CD4+. Todas las respuestas a frmacos haptenizados e inmunolgicamente procesados en estas dos formas, muestran restriccin HLA, mecanismo que puede contribuir a la tendencia familiar de la alergia a frmacos. Los polimorfismos en las enzimas transportadoras involucradas en el procesamiento y presentacin del antgeno, pueden contribuir a la susceptibilidad gentica. Una tercera va por la cual los frmacos podran inducir activacin inmune, sera por interaccin directa con la molcula HLA y el pptido presentado por la misma, as, epitopes especficos inmunognicos de penicilina podran ser presentados a clonas de clulas T sin el requerimiento del procesamiento del antgeno. La va interna de procesamiento de antgenos ha sido desarrollada primariamente para permitir al sistema inmune confrontar las infecciones virales. Tpicamente las protenas sintetizadas por el virus en el retculo endoplsmico de las clulas infectadas, son ligadas por uniones no covalentes a molculas de la Clase I del HLA. Este proceso es iniciado por el clivado proteoltico de pptidos nuevos virales en el proteosoma de la clula por un grupo de enzimas polimrficas denominadas grandes partculas proteolticas multicatalticas (LMP). Estos proteosomas lizan los pptidos intactos en pptidos ms pequeos, de 10-12 aminocidos que tienen tamao ptimo para ligarse al HLA-1, son activamente transportados a travs del retculo endoplsmico por complejos transportadores no especficos, denominados transportadores asociados con la presentacin del antgeno (TAP-1 y TAP-2). Una vez que son colocados en el retculo endoplsmico, los pptidos virales se ligan a las molculas HLA-1 y luego se dirigen hacia la superficie de la clula, donde son reconocidos por los

linfocitos T citotxicos los cuales destruyen las clulas infectadas por el virus, previniendo la replicacin del mismo. Existe una gran cantidad de evidencias que soportan un papel importante de estos mecanismos en la hipersensibilidad a frmacos, pues muchos de ellos son bases dbiles con cargas neutras a pH fisiolgicos y por consiguiente pueden rpidamente difundirse a travs las membranas celulares y ganar acceso a estructuras citoplsmicas. Los transportadores TAP tambin pueden ser capaces de bombear frmacos a travs de las membranas y permitir que sean presentadas por molculas HLA-1 a linfocitos CD8. La citotoxicidad mediada por linfocitos CD8+ dependiente de HLA-1, sera iniciada en forma independiente del procesamiento de antgenos si el frmaco o su metabolito directamente se ligan a la molcula HLA-1 o al antgeno que presentan. Aun cuando este tipo de respuestas no produce reacciones IgE mediadas, puede ser relevante en muchas formas de hipersensibilidad a frmacos. Existen numerosos reportes de generacin de clonas CD8 en individuos con hipersensibilidad a frmacos como betalactanos, sulfametoxazol, fenitona, carbamazepina, las mismas se han demostrado especialmente en exantemas ampollosos, necrlisis txica epidrmica y exantemas mculo-papulares. Las respuestas inmunes celulares contra frmacos y el desarrollo de respuestas IgE mediadas, son iniciadas por la va que involucra antgenos externos. Aqu los frmacos y sus metabolitos haptenizados son inicialmente endocitados en fagolisozomas por clulas profesionales presentadoras de antgenos (ASPCs) que incluyen fagocitos mononucleares, linfocitos B, clulas dendrticas y clulas cutneas de Langerhans. Este proceso no es tan eficiente y requiere de la existencia de altas concentraciones del antgeno durante perodos largos de tiempo, pero puede acelerarse en presencia de anticuerpos preexistentes ligados a la membrana de la clula presentadora de antgenos, que obviamente puede ocurrir solo por una respuesta de memoria inmunolgica despus de repetidas exposiciones al frmaco y por la aparicin de anticuerpos especficos contra el mismo. Los anticuerpos IgG median este proceso a travs de los receptores (Fc g) que son ampliamente expresados en las clulas presentadoras de antgenos. Tambin puede ser mediado eficientemente por receptores para IgE de baja afinidad (Fc e RII), expresados en fagocitos mononucleares, clulas dendrticas y linfocitos B y los de alta afinidad (Fc e RI), expresados en las clulas dendrticas y que pueden realizar la funcin de capturar el frmaco e internalizarlo eficientemente para su procesamiento y presentacin. Una vez internalizado el antgeno dentro del fagosoma de la clula presentadora de antgeno, es metabolizado por encimas catablicas y proteolticas, con ello se generan fragmentos peptdicos antignicos. Posteriormente el fagolisozoma se fusiona con vacuolas derivadas del

retculo endoplsmico conteniendo molculas HLA2 nuevamente sintetizadas, ligadas en forma no covalente con la cadena invariante. El complejo es transportado a la membrana de la clula, donde la cadena invariante se disocia de la molcula de HLA y el antgeno asume su lugar en el surco ligador del antgeno y el complejo HLA antgeno hace su trnsito para fusionarse con la membrana de la clula, donde es capaz de interaccionar con el receptor de la clula T que media la siguiente fase de la respuesta inmune al frmaco. Ayuda de clulas t El encajamiento del receptor de antgeno de la clula T por el frmaco o la protena acarreadora en el surco de ligacin de la molcula HLA-2, proporciona especificidad del antgeno, que es lo que se denomina la primera seal de la activacin de la clula T. Solamente la presencia adicional de una segunda seal, permite que el linfocito T sea activado y responda con una respuesta de proliferacin y de fabricacin de citocinas. La segunda seal ms importante de activacin es proporcionada por las molculas B7 en la clula presentadora de antgeno (B7.1=CD80 B7.2=CD88) que se liga con la molcula CD28 en la superficie de la clula T. Unas segundas seales adicionales pueden ser proporcionadas por la interaccin LFA-3 en la clula presentadora, con LFA-2 (CD2) del linfocito. La unin del antgeno con el receptor T en ausencia de esta segunda seal, como sucede en condiciones de exceso de antgeno o de antgeno inapropiadamente procesado o presentado, no solamente impide la activacin de la clula T, sino que la misma puede impedirse en forma irreversible (tolerancia). Este linfocito tolerante permanece incapaz de responder al antgeno an si es subsecuentemente presentado en forma apropiada. Este proceso puede estar implicado en la induccin de la falta de respuesta al alergeno que ocurre con la desensibilizacin lenta a frmacos. Una vez que la dosificacin del frmaco termina y con ello la presentacin del antgeno, un reservorio de nuevas clonas especficas contra ste, se acumula en el trmino de das o semanas que quizs estimulado por las reservas de antgeno reasume la orquestacin de la respuesta inmune. La activacin de los linfocitos T ayudadores, est asociada con la proliferacin y secrecin de citocinas. La proliferacin linfocitaria ha sido reportada con frecuencia variable en asociacin con la exposicin a frmacos y reacciones de hipersensibilidad especialmente con betalactanos y sulfas. El repertorio de citocinas producido por estos linfocitos ayudadores, determina la forma que tomar la respuesta inmune a realizarse. La produccin de linfocitos ayudadores tipo TH1 y de sus citocinas que incluyen TNF a e IF g, lleva a la activacin de monocitos y de su contraparte los macrfagos, que adquieren una mayor capacidad de matar patgenos, clulas tumorales y otros blancos de la respuesta inmune. Esta

respuesta inmune celular es la responsable de las dermatitis de contacto y puede tambin contribuir a las respuestas pulmonares de hipersensibilidad, que aparecen por nitrofurantoina, nefritis intersticial y exantemas por frmacos, que pueden estar asociados con el desarrollo de test de parche positivos con el agente causal. En contraste con las respuestas celulares, la produccin de citocinas inductoras de respuestas humorales tales como IL-7, IL-10 e IL-14 pueden conducir a respuestas inmunes mediadas por anticuerpos. stas incluyen la induccin de IgG dirigida contra el frmaco, que puede inducir ya sea respuestas de complejos inmunes (enfermedad del suero) o dao como espectador inocente (trombocitopenias y anemias hemolticas). Una reactividad inmune sin respuesta patolgica hacia agentes teraputicos, puede ocurrir frecuentemente y puede ser reconocida en sujetos que demuestran transformacin linfoctica a un agente en ausencia de reaccin de hipersensibilidad. As, un 40% de pacientes que recibe mas de 2 g de penicilina por perodos mayores de l0 das, demuestra anticuerpos IgE contra el determinante antignico mayor de la penicilina, en ausencia de hipersensibilidad clnica. Reacciones alrgicas a frmacos (ige mediadas) Las ms importantes respuestas de hipersensibilidad a frmacos y que ponen frecuentemente en peligro de la vida del paciente, son las alrgicas o IgE mediadas. Son causadas por la tendencia de los alergenos a diferenciar linfocitos T ayudadores en fenotipos TH2, que se caracterizan por la produccin de citocinas asociadas con la enfermedad alrgica, incluyendo aquellas responsables del swich a isotipo IgE (IL-4 e IL-13), reclutamiento de eosinfilos, sobrevivencia y activacin de los mismos (IL5, GM-CSF e IL-3), expresin de las molculas especficas de adhesin (VCAM-1 e IL-13) y proliferacin y diferenciacin de mastocitos (factor de crecimiento de mastocitos, IL-3, IL-9 e IL-10). Se han podido demostrar altos niveles de IL-5, producidos por linfocitos especficos activados por sulfametoxazol, fenitoina y carbamazepina. Predisposicin gentica An cuando el estado atpico es definido como una predisposicin gentica hacia la diferenciacin de linfocitos TH2, esta predisposicin gentica no determina el desarrollo de alergias a frmacos, como se comprueba al no existir una incrementada frecuencia de estas reacciones en individuos alrgicos. Parte de la predisposicin gentica a la alergia puede reflejar una tendencia aumentada a generar respuestas inmunes a plenes, pelos de animales, partes de insectos y otros bioaerosoles benignos que son llevados al sistema inmune por la va del tracto respiratorio. En contraste con la respuesta inmune a inhalantes, los frmacos son habitualmente llevados al sistema inmune por la va del tejido linfoide asociado al intestino o a travs de la circulacin, donde el tejido linfoide esplnico es el responsable de la

respuesta inmune primaria. Cada da el tejido linfoide asociado al intestino es confrontado con varios kilos de antgenos extraos que le son presentados y que son derivados de los alimentos y de antgenos bacterianos, lo cual induce el desarrollo de repuestas de tolerancia. Los antgenos sistmicamente presentados, incluyendo aquellos que son administrados teraputicamente por va parenteral, resultan en el desarrollo de respuestas inmunes en el bazo con tendencia aumentada a la produccin de respuestas inmunes humorales. Es pues importante observar que las alergias a frmacos, a alimentos o a himenpteros no son enfermedades atpicas, porque ellas se desarrollan sin ninguna predisposicin familiar alrgica. Mecanismos de diferenciacin de los linfocitos TH2 Uno de los descubrimientos ms importantes ha sido el reconocimiento del papel de la IL-4 en la generacin de los linfocitos TH2 productores de IL-4 e IL-5. La IL-4 es absolutamente indispensable en el desarrollo de la inflamacin alrgica por cuanto tiene la habilidad nica de promover la diferenciacin de los linfocitos TH0 vrgenes, hacia el fenotipo TH2. En presencia de la IL-4 los linfocitos TH0 tienden a secretar IL-4, IL-5 y otras citocinas asociadas con los linfocitos TH2 y pierde su tendencia a producir IF g. El papel de la IL-4 en la diferenciacin hacia el fenotipo TH2 ha sido establecido en estudios utilizando ratones transgnicos con receptores T nicos. La tendencia de estas clulas a producir IL-4 es aumentada en forma dosis - dependiente en presencia de IL-4 adicional, en tanto que con anticuerpos anti IL-4 se suprime la habilidad de producir citocinas TH2. Estas observaciones implican, que para que se desarrolle una alergia a frmacos, las mismas debern ser presentadas a poblaciones vrgenes de linfocitos TH0 en un medio caracterizado por la presencia de IL-4. La fuente principal de produccin de la misma, parecen ser las clulas NT naturales. Clulas NT naturales Son una poblacin especializada de clulas que difieren de las convencionales, con receptor alfa/beta en varios aspectos: coexpresan receptores tpicos de clulas mononucleares de la lnea asesina natural (NK). En contraste con los linfocitos CD4 y CD8, los linfocitos NT reconocen el antgeno en asociacin con una estructura nica similar a los del HLA-1, con genes denominados CD1a, incluyendo el que comparten con la cadena B2 de microglobulina. Las clulas NT constituyen aproximadamente un 0.5% de los timocitos y l% de las clulas mononucleares maduras. Su caracterstica ms notoria es su tendencia a producir rpidamente grandes cantidades de citocinas y en particular Il-4 por estimulacin del complejo de su receptor T. Por ejemplo, su estimulacin por anticuerpo monoclonal anti CD3, resulta en la produccin de cantidades gigantescas de IL-4 en las 2 horas siguientes a la

estimulacin in vivo. Se podra especular que la induccin de respuestas alrgicas a frmacos involucra la activacin de clulas NT, con lo que se crea un medio caracterizado por altas concentraciones de IL-4. El reconocimiento del antgeno en asociacin al CD1 se caracteriza por la habilidad para ligar antgenos inusuales incluyendo substancias hidrofbicas. Muchos frmacos pueden ser reconocidos en esa forma y as, al ser presentados por molculas CD1 es ms probable que produzcan una respuesta de hipersensibilidad alrgica independiente de la tendencia atpica. Factores de riesgo de alergia a frmacos Se han identificado numerosos factores que pueden influenciar la induccin de respuestas inmunes especficas contra los frmacos y la produccin de reacciones clnicas contra los mismos. Los mismos pueden clasificarse as: 1. Dependientes del frmaco Los frmacos de tipo macromolecular, con pesos moleculares por encima de 5.000 D. producen reacciones alrgicas o inmunolgicas por mecanismo antignico directo: antisueros heterlogos, quimotripsina, vacunas, estreptokinasa. Un segundo grupo, ms frecuente, est constituido por frmacos de bajo peso molecular, la mayora de ellos tiene pesos que oscilan entre 500 y 1.000 D. Por consiguiente, carecen de capacidad antignica por s mismos y para producir sensibilizacin debern hacer uniones covalentes a protenas del organismo que les sirvan como molcula acarreadora. El tamao mnimo de una molcula para que pueda actuar como hapteno es el correspondiente a un heptapptido. Pesos hasta de 5.000 D requieren actuar por este mecanismo. As, la inmunogenicidad depender fundamentalmente del potencial del frmaco o de sus metabolitos para formar conjugados con protenas acarreadoras. Los antibiticos betalactmicos, Aspirina, AINEs y las sulfas son responsables del 80% de las reacciones alrgicas o pseudoalrgicas a frmacos. Un antgeno para ser inmunognico debe ser multivalente, es decir, poseer mltiples sitios de combinacin, en cambio, los metabolistos univalentes libres del frmaco, cuando estn en exceso, inhiben la reaccin al competir por los mismos receptores. Algunos frmacos derivados de amonios cuaternarios, como los relajantes musculares y aminoglucsidos, poseen suficiente distancia entre sus determinantes antignicos, para actuar como antgenos bivalentes, y no requieren de la asociacin con la protena acarreadora. Ciertos frmacos de molcula qumica parecida, son capaces de producir reacciones cruzadas. Este fenmeno parece ser producido, o bien por las estrechas relaciones estructurales de las molculas, o por la formacin de compuestos metablicos con determinantes antignicos

iguales en el curso de su metabolismo. Los grupos qumicos mas frecuentemente involucrados en este tipo de reacciones son: Frmacos que tienen el grupo PARA en el anillo de benceno: procaina, novocaina, benzocaina, cido paraamino benzoico, para-fenilendiamina y sulfas. Frmacos que dan reaccin cruzada son sulfas: clorotiazidas, sulfonil reas, acetazolamida. La misma no est bien sustentada en la literatura. Los antgenos, se definen como aquellas substancias capaces de desarrollar en el organismo una respuesta inmulgica humoral o celular. Se denomina inmunogenicidad a la mayor capacidad que tiene una sustancia de producir una respuesta alrgica o inmune. stas dependen de varios factores: tamao de la molcula; en general a mayor tamao; mayor inmunogenicidad, peso molecular, forma de la molcula, se requiere que la forma de la misma, permita una mayor exposicin de sus ms importantes determinantes antignicos y capacidad de metabolizacin. Ruta de administracin: la aplicacin tpica es la que tiene mayor tendencia a producir sensibilizaciones, luego siguen en orden de importancia la va perenteral y la va oral. Debe anotarse que esta ltima tambin conlleva la posibilidad de reacciones severas. Grado de exposicin: el uso irregular del frmaco y en dosis insuficientes parece ser un factor predisponente de sensibilizacin, ha sido demostrado especialmente con el uso de insulina y penicilina. Ciertos aditivos y solventes como aceites vegetales, carboximetilcelulosa y emulsificadores, pueden tener un efecto de adyuvante favoreciendo la retencin del antgeno o produciendo inflamacin local. As, laadministracin de insulinas de larga accin produce mayor frecuencia de sensibilizacin que las formas de absorcin rpida. 2. Dependientes del individuo Edad : las reacciones son mucho menos frecuentes en nios que en adultos, en general por debajo de los dos aos son muy raras. En el viejo parecen ser menos frecuentes. No existen diferencias entre los sexos. Factores genticos: aunque se pens por muchos aos que la constitucin atpica podra ser un factor predisponente muy importante en el desarrollo de este tipo de reacciones, estudios multicntricos recientes no confirman esta posibilidad. Sin embargo, cuando el individuo alrgico hace una reaccin a frmacos, sta es en general ms severa. Genes HLA especficos han sido asociados con mayor riesgo de desarrollar ciertos tipos de reacciones alrgicas, as, fenotipos HLDDrw3 y HLA B8, se asocian con nefropata inducida por frmacos en pacientes reumticos. La posibilidad de alergia familiar a frmacos ha sido reportada. Entre adolescentes cuyos padres haban presentado reacciones alrgicas a antibiticos, 25.6% experimentaron reaccin alrgica a un agente

antimicrobiano, en tanto que solamente 1.7% reaccionaron cuando sus padres toleraron antibiticos sin presentar reacciones alrgicas. Enfermedad concurrente: la incidencia de las reacciones puede ser aumentada por enfermedades que afecten el metabolismo y excrecin del frmaco: enfermedad heptica o renal. Igualmente en enfermedades que de alguna manera pueden afectar los mecanismos normales de respuesta inmune (sarcoidosis) hay una menor frecuencia de aparicin de dermatitis de contacto o de exantemas medicamentosos, pero no disminuyen las reacciones urticarianas o anafilcticas. Ciertas enfermedades como la mononucleosis infecciosa, producen una mayor frecuencia de reacciones cutneas a la penicilina. Los nios con fibrosis qustica son ms suceptibles a las reacciones alrgicas por frmacos, lo mismo los que presentan inmunodeficiencias. Los pacientes con SIDA presentan hasta 45% de reacciones al trimetoprim-sulfa, comparado con 12% en otras inmunodeficiencias. Las ms frecuentes son rash, fiebre, trastornos hematolgicos, sndrome de Stevens Johnson. Las reacciones son ms comunes en enfermedad avanzada y aparecen tambin con otros frmacos como pentamidina, rifampicina, clindamicina, amoxacilina. Reacciones previas a frmacos: sin lugar a dudas, el factor de riesgo ms importante, es una historia de reaccin previa a frmacos, especialmente si se usan los que tienen similitudes inmunoqumicas. Mecanismos inmunopatognicos Desde un punto de vista patognico, las reacciones a frmacos pueden ser producidas por cualquiera de los mecanismos definidos en la clasificacin de Gell y Coombs, aislados o combinados as (tabla 1): Tabla 1. Factores de riesgo de alergia a frmacos

Dependientes del frmacoNaturaleza del frmaco Reactividad inmunolgica Actividad no inmunolgica

Dependientes del paciente Edad Factores genticos Papel de la atopia Status acetilador Tipo HLA Alergia familiar a frmacos Reacciones previas a frmacos Sensibilidad cruzada Sndrome de alergia mltiple a frmacos Variabilidad de procesamiento y presentacin de antgenosExposicin Ruta de administracin Dosis, duracin y frecuencia del tratamiento

Enfermedades concurrentes Fibrosis qustica Mononucleosis SIDA Terapia mdica concomitante Betabloqueadores

Antgenos intracelulares Fenotipo HLA-1 Polimorfismo LMP Polimorfismo TAP

Antgenos extracelulares Dosis y concentracin del antgeno Ig especficas en membrana de las clulas presentadoras

Variabilidad respuesta T ayudadora Variabilidad respuesta NT 1- Reacciones de hipersensibilidad tipo I Mediadas por mastocitos y basfilos con dos subgrupos: IgE mediadas: anafilaxis, urticaria, angioedema, rinitisconjuntivitis, asma, prurito, algunas urticarias por fro y dermografismo. IgE independientes: pseudoalergia: alergia a Aspirina y AINEs, reacciones a medios de contraste radiolgico. 2- Hipersensibilidad tipo II Citotxica: mediada por anticuerpos IgG e IgM, sndrome de good pasture por penicilina, transfusin de sangre incompatible y de otros productos sanguneos y lesiones tisulares. 3- Tipo III (complejos inmunes) Anticuerpos IgG-IgM: enfermedad del suero, es muy frecuente y puede aparecer desde unas horas despus de la administracin del frmaco hasta varias semanas despus, lupus eritematoso, vasculitis, anemia hemoltica, (agranulocitocis, prpura trombocitopnica). 4- Tipo IV

Mediada por linfocitos T: dermatitis por contacto, fotodermatitis y toxnides. 5- Reacciones de mecanismo no clasificado Eritema multiforme, sndrome de Stevens - Johnson, dermatitis exfoliativa, colestasis intraheptica, hepatitis, nefritis intersticial y fiebre. Clasificacin clnica de las reacciones alrgicas a frmacos Como no siempre las reacciones alrgicas a frmacos pueden ser claramente clasificadas de acuerdo con la clasificacin de Gell y Coombs, puede en la prctica recurrirse a una clasificacin clnica de las mismas, que se muestra (Tabla 2). Tabla 2. Afectacin generalizada o multisistmica Inmediatas generalizadas Retardadas Anafilaxis: IgE Dependiente Fiebre por frmacos Anafilaxis IgE independiente Lupus eritematoso Enfermedad del suero Vasculitis de hipersensibilidad Reacciones predominantemente rgano-especficas Manifestaciones dermatolgicas Urticaria, angioedema,exantemas morbidiformes, dermatitis exfoliativa, S. Stevens - Johnson, necrlisis txica, fotosensibilidad, dermatitis por contacto Manifestaciones pulmonares Asma Infiltrados con eosinofilia Neumona y fibrositis Edema pulmonar no cardiognico Manifestaciones renales Glomerulitis, S. nefrtico, nefritis intersiticial Manifestaciones hepticas Colestasis, hepatitis, patrn mixto

Manifestaciones del sistema linfoide Pseudolinfoma Sndrome similar a mononucleosis Manifestaciones cardacas

Manifestaciones hematolgicas Manifestaciones neurolgicas Eosinofilia, anemia hemoltica, agranulocitosis, trombocitopenia Ciertos tipos de frmacos tienen predileccin por afectar determinados rganos o sistemas as: 1. Reacciones hematolgicas: fenacetina, quinina, quinidina, alfametildopa, fenotiazinas, sulfas, cloramfenicol, sales de oro, anticonvulsivantes.

2. Reacciones hepticas: halotano, isoniazida, rifampicina, metildopa, fenotiazinas, anovulatorios. 3. Reacciones pulmonares: nitrofurantoina, penicilina, sulfas, cromoglicato, metotrexate methisergida. 4. Vasculitis: ampicilina, tiazidas, clorpropamida, colchicina, griseofulvina, penicilina, sulfas. 5. Nefritis intersticial: meticilina, penicilina, ampicilina, rifampicina, sulfas, fenindiona, fenitona, allopurinol. 6. Enfermedades autoinmunes: hidralazina, procainamida, isoniazida, penicilina, penicilamina, amfetaminas, practolol (Sjogren). En la prctica, casi el 90% de las reacciones son producidas por penicilina, sulfas y Aspirina. Diagnstico La evaluacin e identificacin de los frmacos responsables de una reaccin alrgica a stos depende en medida de evidencias circunstanciales y de la experiencia del clnico. La prueba definitiva de que un frmaco es la responsable del cuadro estudiado, generalmente no se obtiene, por cuanto, con unas pocas excepciones, los mtodos diagnsticos utilizados para enfermedades alrgicas no siempre son realizables ni confiables. En la evaluacin de un paciente sospechoso de reacciones a frmacos se utilizan los siguientes mtodos diagnsticos . Historia clnica Una historia clnica detallada es la base del diagnstico. Siempre debe considerarse la posibilidad de alergia a frmacos, en un paciente que presenta sntomas o signos nuevos y no explicables por la enfermedad para la cual est recibiendo tratamiento. Deber obtenerse una lista completa de la medicacin utilizada, la relacin temporal con la misma y la compatibilidad de la manifestacin clnica con los cuadros conocidos de reacciones alrgicas a frmacos. 2. Tests in vivo Los principales tests in vivo son: Los tests cutneos utilizados para el diagstico de reacciones IgE mediadas, que se inician siempre por mtodo de Prick y despus por va intradrmica. Para los agentes de alto peso molecular (antisueros, hormonas, encimas, vacunas que contienen protena de huevo, ltex), las reacciones tipo roncha o eritema, identifican con bastante precisin aquellos pacientes con riesgo de anafilaxis. Con frmacos de bajo peso molecular los test cutneos tienen valor para el diagnstico de reacciones IgE mediadas por antibiticos betalactmicos, relajantes

musculares, aminoglicsidos y sulfametoxazol. Para otros frmacos en los cuales la utilidad de estos tests no ha sido previamente validada, es aconsejable intentar provocar la respuesta utilizando diluciones adecuadas de los mismos, pero siempre utilizando controles normales para eliminar la posibilidad de reacciones falsas positivas. Los test de parche y fotoparche, son valiosos para el diagnstico de dermatitis de contacto a medicamentos utilizados en forma tpica. En las reacciones fotoalrgicas el test de parche solo, se hace positivo despus de exposicin a luz ultravioleta. En casos en que la medicacin haya sido utilizada en forma sistmica, el valor del test de parche no est claramente demostrado, sin embargo se han obtenido reacciones positivas con carbamazepina, practolol y diazepam. Test de provocacin: el test de provocacin con dosis graduadas del frmaco, constituye el nico mtodo absoluto para establecer o excluir una relacin etiolgica entre un frmaco sospechoso y las manifestaciones clnicas producidas. El principio bsico del test consiste en administrar inicialmente dosis muy pequeas del frmaco, generalmente 1% de la dosis teraputica o 100-1000 veces menores, si la reaccin ha sido severa y posteriormente hacer incrementos de las mismas de 2 a 10 veces la dosis. Cuando la reaccin en estudio ha sido aguda (ej.anafilaxis), las dosis debern ser incrementadas en intervalos de 15-30 minutos y el procedimiento termina generalmente en 4 horas. Cuando se trata de reacciones retardadas (ej. dermatitis morbidiformes) el intervalo entre las dosis deber ser de 24-48 horas y requiere de varias semanas para su realizacin. Los tests de provocacin son potencialmente peligrosos y no debern ser utilizados sino en pacientes con reacciones a frmacos para los cuales no existe ningn sustituto, o en casos de reacciones poco sugestivas de involucrar un mecanismo alrgico. No deben ser utilizados nunca en ssdrome de Stevens Johnson, necrlisis txica epidrmica, dermatitis exfoliativa y citopenias por frmacos. 3. Tests in vivo El test de radiolergoabsorcin (RAST) ha sido utilizado y validado principalmente en la deteccin de anticuerpos IgE contra el derminante mayor de penicilina (penicilloyl) y se correlaciona bastante bien con los tests cutneos, ha sido utilizado tambin para otros antibiticos betalactmicos, sulfametoxazol, trimetoprim, relajantes musculares, quimopapaina y ltex. La sensibilidad es menor que la del test de Prick y un test negativo no excluye la posibilidad de una reaccin al frmaco.

Dosificacin de anticuerpos IgG-IgM especficos contra el frmaco: con excepcin de citopenias inmunes inducidas por frmacos, existe una muy pequea correlacin entre estos anticuerpos y otros tipos de reaccion inmunopatolgica. Para la hemlisis inducida por frmacos un test de Coombs positivo es til para iniciar el estudio y puede ser seguido de un test con anticuerpos especficos contra el frmaco cuando ellos se pueden obtener. Los anticuerpos antiplaquetarios pueden ser mejor investigados por test de fijacin del complemento. Test de blastognesis de linfocitos: no existe acuerdo sobre el valor de este procedimiento en el diagnstico de la alergia a frmacos, debido a la alta incidencia de resultados falsos negativos y positivos. Los tests de mediadores liberados por el mastocito durante las reacciones anafilcticas o anafilactoides, parecen ser muy prometedores, especialmente el test de triptasa, que permanece en el suero por ms de 3 horas despus de la reaccin. 4. Supresin del frmaco sospechoso Con una historia clnica sospechosa de alergia a frmacos y en ausencia de tests confiables para el diagnostico de la misma, la supresin del uso del medicamento sospechoso, seguida de la resolucin del cuadro clnico en unos das o semanas, constituye una evidencia presuntiva y usualmente es suficiente para los propsitos clnicos. En pacientes que estn recibiendo varios frmacos, deber iniciarse suprimiendo el ltimo que fue administrado. Si no hay respuesta, se suprimen los frmacos que no estn claramente indicados y los otros en lo posible sern remplazados por frmacos con acciones similares de molcula qumica distinta. Si la reaccin desaparece, deber reanudarse el tratamiento con el que parezca menos probable. En algunas circunstancias en que la supresin del frmaco, no sea una alternativa adecuada por no existir sustitutos para el mismo, si la reaccin presentada es moderada, puede continuarse la administracin bajo tratamiento por antihistamnicos o dosis bajas de corticosteroides.

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