.1. .. ···1·

UNfVERSlDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO . •' \ i ~ '~

FACULTAD DE MEDICINA

GLORIA OERTHA VEGA ROBLEDO

CIRROSIS HEPATlCA:

PROLIFERACION CELULAR ALTERADA A MITOGENOS Y SU RELACION

CON EL ZINC PLASMATICO

TESIS

DE MAESTRIA

EN CIENCIAS OIOMEDlCAS:

INMUNOLOGIA

MEXICO, 1990

TESIS CON fALt.A DE ORIGEN

. ·-~1 ',.'

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INDICE

RESUMEN l

INTRODUCCION 2

MATERIAL Y METO DOS 7

TABLA I 10

RESULTADOS 12

TABLA II 14

'rABLA III 15

DISCUSION 16

BIBLIOGRAFIA 24

L..os pac:lt~nT,•?S (:on l.'::.i1-r-osis hE~pática por alcohol Lienen un.a

pr ... _::-Llispeisie:ión. elevad.a a corit...raer inf.?cciones, lo q1.ie se traduce en

;_1.lt.erac1on.F:•s de l.a inmunidad. Pr-esentan ademAs, t.tna dlsminución

impo1-t:c1nte de constituyr~nles pl2sm8ticos coino el zinc::, . .la albümina

Y la tr..?tn~:;f~?l"'rin8., que se encuent.ra.n involucrados en la respuesta

i nrnune.

estudió la transformación blastoide de linfocitos

esU.mulados in vitre_ con fitohemaqlutin.ina M y P en pacientes con

cirrosis hepática por alcc>hol y se trató de correlacionar •asta

r•:>spuesta. con los constituyentes plasmáticos mencionados. El indice

de transformación blastoide fué significativamente menor Cp<.001.)

'2'n 81 grupo de pacientes, en relación con el grupo t.estigo, pero no

se correlac.ionó directamente con la concentración de zinct

albúmina, t.ransférrlna o globulinas circulantes.

El pl.a.sma de los pacient.es inhibió __ significativament..e l;;,,

de células normales a la eslimulación con

fitohernaqlu1,.inina y cor1.:anaval.ina A; sin embargo, la transformación

blast.i:;.ide de los linfocilos de los pacient.es, no se restableció a

niveles normales cuando s~ in1:ubar·on con el plasma df? los t....es+...igos.

Los paciS>nt.es con cirrosis hep.ál.ica, pr-esenla.n niveles bajo:;

L. ma!::¡nit.ud del daf'ío tisular. Eri los pacientes con cirros.is por

~.lcohol, def i cierici .d se presenla probabl em0nt.e como

consr?CUE>ncia de i<1 falta de ingestión o de alteraciones en la

bebidas alcohólicas persistl;o~ se puede suscitar uri aurnento en sus

riSiquer i.mi.ent,,os, debido a qt.1e en el m81..abolismo del alcohol

ir·d ... erv.ir-?nt?. la deshidrogen.21sa alcohOlic¿t, enzima d8'pendienle d1?l

~ir-1<::. Exist..é ta.rnb.i1:?n un descenso de proleínas t..ransport.ador_as, qut!'

corno la t1-a!)Sferri na y la al búmi na't> son sintelizadas en el

higado. En 1 os pacientes con enfermedad hepálica descompensada, se

obsr:r va no sól amente una deficiencia cuan ti ta ti V3. de al b(Jmi na, si no

también una disminución de su afinidad por el , c4.)

zinc Poi- otra

parte, se ha visto que el zinc unido a los aminoácidos se vuelve

mas di ali zabl e, por lo que es factible. que el aumento en su

excreción urinaria, se vea favorecido por la aminoaciduria que

presentar1 1()$ paciéhLes ct:.in cirrosis ht2pátir:aca,~i,Ci,?>; además. ~r1

correJ.<ición entr<o:> €-st,e y la. excreci.ón urinari.a del zinc<O>

La d1-?fici1.~ncia ci(~ zinc puedE..~ ma.nl.t'est.arse por infecciones

ri~curren.t.i:-:?5, retraso er-i, la c:icat .. r1za.cl.ón de las heridas y las

de y pelo. i nfr::~r t·i l J. da.d, C<:t1Hbi OS

n1;_.!!r> 1 ::_,_~nsori.ale<-;, tr·asto1~no~~ m8ntales, hJposrni:::t, hipo1_;¡0usic.t, 8f"Jt?rnia.

/ v1,-_;1r>11 r1c<:t1.1r-r1;:, di·:::rnin1..tfd:.:i_t 4'9

-11

'; t:·n los riiñrJS predomin~n Ja

.t:iJ1c'l1~1-: .. ~ .. :1 :). ~ r.-?l rte:otr.:-)so en Ed c.rec1mient.o y el hipogonadisrnc} 12>.

En Los paci.E,nles con deficiencia de zinc, se han det.ectado

étlt.0raciorie" lnmunológio~as pr.incipalmento;, a nivel celular. "'ntre

oLras. involución prernat~lir:a dt.~l limo, linfocit..op.ania T, .3.nergia

cutanea. e inactivación de L;; limulina Cfactor tlmico sérico); puede

existir t;;mbi én un d.;.scenso en los nivel es de la hormoria ti mi ca

1.:it'culante'13

-14

', lo. producciór1 dE> linioc.inas y <7n la actividad

de las células asesinas naturalt:~s<t~>.

El zi ne es ~.:SE-"1nci al para T.J!) núme-ro de prOCl=?SOS

metabólicos que incluyen etapas en la sintesis de DNA, RNA y de

prole.inas116

-17

'. L.?. d1srninución d"'l mela.l en e.l organ.ismo or.igina

1 a ac umul a.ci ón de nucl ceól idos. fosfatos, aminoácidos y otros

cornpueslos'~", que afectan de man•?ra imporlanle el comparlimerrl.o

i ntracel u.lat' por la loxicidad que or::B.si ana Lal acúmulo,

pr l nci pal mr:: .. nl0 ,:1 de nuel eót l dOs nm.

El zinc •?stab.ili·z.a la configuración cuaternaria de numerosas

prote1nas, en algunas de las cuales se han idenU.ficado sil.íos

"'specifico:> de interacción prot.eina-met,a1'17

'; de esta manera, el

3

irnportant.p p:~pe.l A ni.v,¡,1

1.::.t i.nhibJ.ctc)rl d'°°! t~'Js~nt.os tan irnport.::int,~s-; como .la dt~s9ranulación d8'

c0l ul~:t. Cf~b.:-td.21 y l Z1 l.iber..:'J.ciúf.l de serotonina ' (1.9'-2J> pl aquet.ar J. a .

compl'-?mE•nt..-o y la citoli.si.na T~ ocasior1an poros sensibl12s a ,c2ttiones

dJv~lenti:s. Aunque el zinc no t?vita. la formdción de canal.es, si

d1;.splaza al ag<?nte hernoll tlco de la membraJ)a y logr.;;. mantener a los

poros con un.?i. r:onfi9t.11-ac16n cerrada'22).

Algunas de las •7nzi mas i t)vol ucr a das en 1 a di ví si ón celular

r 1..0qui er-E>n z i ne {7.tl-25> Asl se ha observado que, el zinc puede

p1-evenír c:o revertir La acción .inhibidora que ej0rce el ácido

etilendiaminotetraacét,ico sobr-•~ l;;, sintes.i.s de DNA, o la 1-10

hecho de que oCros metales· diva.lentes como el cobalto y el cobre en

ei prim'"w (26>

caso o el calcio y el magnesio én el

pr•~sontar1 un efeclo similar al del zinc.

- Ci5} segur1do ·• no

En c•.tlt-ivos de células, la slntesis de ONA se lleva a cabo de

4

011.:1 11:aner .<l 6pt1 ma. cuando 1-z.l medio se Sllf)l emen"L.3 con suer·o hum:.~no

En el m(~~di o de cul r.... i vo. la

~SLlSt i t..1.1c:i.ón d 1:?l suero hum.::1.no n.or·m.c=i.1. por P.l crnnpl '~jo

:::.1r1c.-·t.r,,:,nsf.:.~1-r1nd, t..;,.1mb.ien pr,oduc('.~ t.in;i P.st lmu.tacion dt.;- la división

Por obsr::-rvado la

Zi ric en el li rno e11 (31)

r·a"lones .

as.t como su t:°?'fr?clo mit.oqénir.::o sobre- linfocit.os'24'92

-3

m.

Los pac:ter1tes con cirrosis hepat.ica p<~r alcohol, tienen tma

suscept..ibil.idad a contraer it)f8cciones, lo que indica la existencia

dP. alteraciones en su i nmt.mi dad. Er~ ·.los paciet)t.es descompensados,

se h3 obs~.?r va.do una al t.er ac.i ón en 1 as pruebas cut.áneas de

hipe:rsensibilid<.<d t.<.<rdia y una disminución de los linfocitos T

d1? linfocilos T Gslimuladores/supresores, pues mienlra.s a.lgtmos

la encon t.1- ado sin al ter ac i. ories <99-

4 º>, ot~ros han

dt';;.>le(..:l .. ~i.dO un,::., cíismir'luci-Ot't -- en la_ .?i.ctividad de las células T

(.\1-·17.> '51 tpr e~;or as

Los. estudios

pacientes con

de prol ife1·aci.ón

c.irrosis hepat.i ca.,

c:el ul ar en l infoci t.os de

han moslrado

que la

ri.i smi nui da., suero de esLos

i. r,hi be eL creci mi en lo los linfrn;itos normales

f?S ti. mul adr.)S algunas

encaminadas a relacionar diversas variables de disfunción hepálica

con E•St~e fE?nónU?flO d8 inhibición~ moslraron ur)a corr€•lación negali va

ent.re la respu•?sl.:'< Al eslimlJlo mitogénico indtJcido con PHA y lct

r~ncontrar

rnitocy·:.•no y b1lirr1.1bir1as, TGt._J o fosfatasa alcalina circulant-es«-'·7>,

Sin emb;:,i· gr;.. queda aún por di l t1ci dar la par U. ci pací ón de muchas

variable,-;, entxe las que se enct1entra el zinc;_. que de manera t.an

irnpo1-tante y contradicloria'52-!5m participa en la respuesta inmune

y cuya disminución t.mida la de albúmina y trar1sferrina

ci r·ctilanles, cont.r.ibuye a la alteración de la membrana del

linfoc.i t.o. Esto induce ;:t supot\er que la dep1·esi ón en la respuesta

al est t mulo mi logéni co, es Lé asoc:i a.da co11 la def i (;í enci a de

const.iluyenLes pla.smál.icos es(?nciales.

Con base en 1 o -'In ter i~or y con P.l propósi t.o de encontrar una

alt..~rctc1on susceptible de rnodificarse9 que permita mejorar el

1;,sLado clini.co del paciente, se investigó la relación exísle11t,e

entre la concenl.1-ación de zi ne, Lransfe1-rina, albúmina y otros

constiluyent..o;s plasrn<clicos y L:, sintesís de DNA inducida por

6

,;1 L .~.:l-;:.hc,l .

Se est.udiaron ,;-;5 paciente:> hospitalizados, adultos, 17 Ct58%)

dql se:.co rnasr::uiir.10 y 8 C3~=:~-;;) del femenino~ cuyas edades fluctuaron

entre lus 35 y los 60 afíos CX=48), con diagnóstico clin.ico y de

L::1.bor8lorio de c.irr•.:isJ'-.; hepática por alcohol. basa.do en los

<n1leced"Jnl•o,s de'> in•JesLion cr611ica de bebidas alcohólicas y en los

da.los de i i1suf i ci enci .?\ hepát i. C'-1. e hi pert.er1si ón por tal C i'-ct.er i ci a ..

hepa t omc~g al t a , telangieclasias). La mayoria de los pac1e1~les

prt-'.'::'senta.ron. trasl1_:irnr:is de la coagtJlación que contraindica.ron la

puncicm hep.3t..ica, por· lo que sólo <?ra un tercio de los casos, el

diagnóstico se confi1·mó por biopsia. Se excluyeron de ésle grupo en

estudio, los pacientes que habian 1·eci bido transfusiones sanguineas

o ter<).pia i nnn.tnodepr esor a; con endocr i nopa.ti a, .infección,

leucopenia sever;;i., asi como los que hab1.an inqerid•.:> bebidas

alcohóficas .en los _.ú.Ltimos _cuatro ,jías. El grupo testigo es!_11vo

formado por 35 it)d.ividttos adultos, cl.inicam<?nte sanos, 20 dei sexo

masc<Jlino y 15 del f•"'menino, d<? 25 a 'm af1os d .. ) edad ()("'39).

7

D12 cad~:t .indj_viduo mantenida en ay-uno duraril1-? 12 horas~ se

r..:1ht t1v_i_eron LO m.l de- s21ngre vi::...~nc.:isa en jeringa de pláslico est.éri l y

l.~. muestra se centrifugó dur-anlt? i5

1nin1Jlos a 500 g y el pl:asma se separó en condiciones de

1~·sterili(Jad. Una pa.r·le se ut.ili.zt~ de inmedialo en las pruebas de

1~~.t.irn11.l..:1cióri mitogi:;.nica y F.~1 rest ... c1 S•? ~or'igeló para ser US2t.do

pos ter i ot" 111enle .las de ter mi na(:i ones de zinc, albúmina y

El zinc se d~Lern1i110 segu1' el mét..odo de - . ~'5!)) Dav.1es . que

al

al seguido de centrifugación; en e1

libre de partlculas se cuantificó el zinc por

ab~sorr::.iüri .?i.lóntic:, 8n Ut) especlrc1f0Lómelro CUnicam S. P. 90). La

y J \60> co . y la albumina, a.si como 1·eslo de las fracciones

proléicas. por electroforesis r;n un densitómeLro mic1·ozonal Beckman

i nmunodi C us i ón r adi al <óZ>.

8

-- '<".;·); L, '/ilJJt de est.,.rilidacl,

N. Y.) y el plasma en estudio a una

Difco) t.h-,sd>2 "'l irucio d"'l cultive) y de acuerdo con la Tabla I.

Todos los cul t. i vos se realiza ron por· Lr _t pl i c;.ido. Los l i nfoci. l.c::is se

i ncubarc:)n durante 72 horas a 37°C: eri una a:lrri;:'.>sfe.-a húmeda con co2

(5>;;); 24 hül' ;.s ar1tes de la cosecha se a9reg6 .a cada cul t,i vo 1 ¡;Ci

de ti mi dina tri tiada (3

H-TdR, Ne'"' England Nuclear Inc.. Boston

MA.). Al finalizar él tiempo de incubación. las células se lavaron

con solución salina y limidina C50 ¡1g/ml), se pre1;ipitaron con

ac11io lricloroacéLico frío al 6X y se centri~t1garon nuevamerile a

500 g_; el p.-.;,cipiLado se disolvió en 2 ml de liquido de centelleo.

La ine:cwJ:.'oc; .. u::ión de :-::H-TdR se determinó 1...!tn t.H't contador de cenleLleo

l i C..:fUi ck.i ( P~r:-k 2trd Tr 1 -Carb) .. El "1

indic.e Ü8 inc()rpor-acio11 de --H-TdR se

obt.tJvo pcw la d1!~?rE>nc1a de cuentas por m.tnut...o Ccpm) existente

los cul t.t vos es ti.mula dos con el milógeno y los no

f;.sti.mulados. Los resul t.~dos se expr0saron como L:.•l promedio de cpm ±

el err·or MSlandar.

g

TABLA I

CIRF:OSI S HEPATICA J.1.L ESTIMULU

MI TCX?HH co"'

Pl .:_..¡_srrta PHA-M b ,-

PHA-P- Cr.::iri Ad

----------

pacii.:-nt..e p:eici '-:.~nr_.~~ + NSJ·('

2 paclerile t.~;.sl 1 go + + NSH

~) T~.f7St .l go t (?St i. go 1· + NSH

¡J. Les t. i90 p~i-:--ient.e + + +

5 par.::i ente paciente r

6 lestigo testigo í

a. El cultivo de los línfocit.os y su estirnulacion nüt.ogénica se

real i :::aron corno se dt?scr l. br;. t-?11 Mat.er i al y 1::fét. ndo~.

b. PHA-M: grupos 1-6. IF'20.

c. PHA···P: grupos 1-3. n-=5; é:Jl'llp<:>o; :~c:B. n=t5.

d. Con A: grupos 3·-6, n=lO.

'~ NSH. ne"' se h.i :<.:r. ....

f. Cultivos con t. ro1 sin mi. t.ógr~no.

l(i''.·~. Si-7 inr::luyó un grupo cent.rol con f:'.-!l mismo numero de c:elt.11.as a

la us<'.lda en los p1-obl em<'.ls. El E>Sl l mulo mí togéni. co s~~ i ndliJ o cor1 l O

µ9 de PH/.\-P y 5 J19 r:ie Concanavalina A CCon A, Sigma, St. Louis

MO. ). Los cultivos se hicieron por triplicado y se procesaron como

s<? d•escr i bi ó preví amente.

Se probó también el efecto citotó:<ic.o d•?l plasma de los

pac i entf?S sobre los linfocitos normales. Con lal objeto ·~'"'

e·st.udi.os de celular en los cul tl vos

ant....E?riormentf=J de-scrilos~ la cual se df::"?terminó a los 60 minut~os y a

las ?2 hor<is de i.ncubación. Los cul t.i vos C•:>nlrol tenian el mismo

núme1-o de c8lulas ncwmales C5 X 105

) y plasma aut.ólogo (10%). La

viabilidad se d1,,ler mi no por 1 a exclusión del azul tripa ne) 164

'.

Se utilizó la p1-ueb<i de y los coeficienl.es de

cor r 81 aci On de Spe.ctr Jllf1.n y t~endal l {ó(j-ó?>.

10

con c1.rros1s n.1 ve·l e~:;

pi .;.i-:-~m.~ r. i. cris ch? :..:i ne::. a 1 búrrd. na y t.r ansfer r i. n,~ si iJni f i cat i va.mente

rn1_:;,,nor- f-?-S ( p<. Ot) qu1s- 1 os observados:; t:n los i ndi vi duos r1cirmctl es

ID. /\si mi srno, los n.1 ve.les prot ei r1.as tot. ;1.1 es

(.:H ~:::mi r1u1 dos s.ignifie:at.i vameriLI'? ( p<. 001) en los

p¿\c.1 t-?rtlf-:>S; por otra par t..e, las gl obul i n .. ts vaf' i ar·on, obser váridose

que l ;;s Ot-2 estaban Cp<. 001),

mientras qul-: las o-1 • (3 y r mosl.r aron at.tment.os ~ los que a exctapci ón

ch;.:. 1 as O. fueron si gni f'i cat.í. vo·3 Cp<. 01) en relación con los

valor· es d~? los sujetos normales C.Tabl<i. II).

Cuando los linfocitos de los pacient..es cirrót...icos

l.~·stimularon con m1tógr~nos~ se observó en 24 de li:is 25 individuos

•'-'S+.<1d i. ados, una respuest. a disminuida en compar aci ór1 a la observada

él1 suj•?l.os sanos, (Tabla III, grupos 1 y 3); est..a. clife1·encia í'u<?

significativa Cp<001). Al incubar· los linfocitos de los pacientes

con ~:l plasma. normal~ SE~ .::1preció una llger;:1 r-ecuppración en 11

(45'7;,) de los ¡:_:4 .. p.a.ci8riles ~.1'~.·ctados. r.~ro sóJ.o en 3 (12%) a.lc:anzó

val cw .o•s sum l. ar •?S a l<0s del t1;,sti. go (Tabla I I T, grupos 2 y 3). Por

olr;:t p .. ~rte. l.os linfocitos de los individuos norma.les Cr1;:;::35) qu€' se

incubaron con 1:;-l plasm:.:\ cir? los pacientes~ moslraron eri 29 (82~~) de

35 e: ~1$0S.. s1gnificativaJner1te .i rü'E:'r .i or al

•?:; t.i mula dos con FHA-M (!-".O.\). PHA-F' C p':. 01) y Con A C p<. 01), en

f'\~~l ~ 1 ~ i ón .:".t. la obt•?:in1d.a ccin el pl<i:sma ,3_ulólo90 n0rmal CTabl;)_ ITI ~

Al t~·xami r1ar 1 os resulte.dos i ndi vi dual mentt-.? ~ no se encontró una

cHrect,a encr-1--? la resp11esla celular al est.imulo

11ntor:y~nico y la di~~minuci.ór1 en lé3 c.::oncentr·3ción plasma.tica de ·zincf

,:ilburnino. y t..rar1sferrina~ así como con la dE· proleinas totales y

91.obL.11 ln.:~s 01., (~ y y. F.n t.odos los c;~sos el valcw de r fui:? menor de

o. 34-.

El plasma de los pacientes no rnost,ro efe1:to •:.i tot.óxico sobre

los linfocitos de los sujetos normales Ctest.igos). La viabilidad

celula1' d.;-t.errninada J?<)r la exclusión del. azul tripano, í'ué si~tllar

a la que se obtuvo con el plasma de los individuos normales. La

via.bilidad a los CiO minulos de incubación, fu>2 d•oo 95~; y a las 72

hor· as fui;,. de 90~~-

l2

·-·---------·-------------------·· ---------------------------~-·------

12.

de:

-----·-·------------·----

:r_:1 ne 86 :!' 4. 5 <. 01

Al btín1.i r1a 2. 3 i o . .l l 4. l :!: o. 08 ,, . OJ.

(~¡J\l.)

Tr;.Lnsf1-?rT i nd 189 :!: 1?.7. 2 286 ± 11. l <. 01

Crnq/dl)

Prot r?i nas tot.ciles 6. 'T ..- o. 24 7. 5 ± o. 08 <. 01

(g/d}')

Gl ol:-.1ul i na::'.: c:.i·-1 o. ('.~/"'" ± o. 02 o. 20 ± o. 01 ·". 001

(g/dl) c~·-2 o. fj() ± o. 03 o. tJ4. ± o. 02 <. 001

¡i 1. 34 "': o. 12 1 10 .t o. 05 MS

'" 2. 25 :': o. 18 . 1 46 :.t O. i)6 <. 01

TABLA TI I

¡:: .. ~":TT ~FiL.¡\1.:1 (l~l DE LI MFcx:1 TOS DE P/\<.:r ENTES CON C:T PROSIS HEPATI CA CON Mf TOGE~40S

c~í··r~'.:T<~· [1EL PL1\SM11 DE E:::~f(¡S PA<:I ENTES SOBRE LA PP.Ol.1 FERACI OH DE Ll. HFC>Ll TOS

Dr~ :=:uJETOS tK;PM/1LES

<.:UL TT \/\)

b F'HA-M

-----------------------~-.--~--~---------------------------

pdciente p2\ci.1=:-nte 12t30~::t194.6 2574~3±12941

2 l 642U:!:l >:.<11

~".'> tf?':-: 1. i ~JC• t,~st~ i rJO 26t.S20:t"3-348 90208t2:"=>:'.<l 7 l. (~841~ 7-t236f-J:~ 82188~tl 57g~

4 t &Si. .i ~~o p.8.t'.";i E•nl 12 J. 8t)46±'3<)60 504-40:!:C~l 569 -/()4~1-3!2~3087 ~50188±2271.:)3

d. Prnmedic· d0 10 muest.r~s ± ~rror esl~ndar.

Lo~-: resuJ.L~dos d1;. ~st..i;;a ~·st.udio indi.r:-.:::).tt qH~ lr::is linfocitos de

Jt:is pacir.?11.t ... ~·,:. cor1 cirri:isis h1;;ip,':tlica. por alcohol, presentan una

al t.eir.a.c:ión r.:ari su cap,::ic.i.dad par·a. rF"""'-:;ponder a los mi Cógenos. Esla

inca.pacicl;:i.d se ma.ni!'iF.!'3t.a por un~, d.i.sminución en la divisíon

1~-a.lul:u~~ r)¡~-terminadr:\ por la ín<:orporación de 3H-TdR. Asirnism~::.i. el

pia~.::m.~ cit? los p..: .. cienl~?s mosl.ro un efect.o inhi.bi.d(.1r sobt"'f:> la

sintPsis de DNA. en los linfocitc)S de su,jolos norm~les esi.imulados

ambas obs.er va.ci or1es coinciden con lo

e?St.Fe <':f'E,clo, S8 observó t.ambién en el plasma de; los pacienle.s

al tnar.::enaclo a -¿~oºc dur antei un año.

Le\ alteraci•'.:>n gtf<i" pres€•ntan los linfocitos de los p«ciente-s no

es rc~versi.ble en la mayorl<>. ch> los casos, pu.o•s cuando las células

se- incubaron con plasmr.t. normal, ne) obst.ante el haber mejora.do

l igerament~.;. en 11 di2 los 24 suj1::it.os af'er:t.ado$, sólo t...~n tres alcanzó

v.üores norm«les. similares a .los d•?l t6'sligo CTabla III). Lo

eint.~ri.or di. fi1?r1:::- de -lo rE.~por-t..ado por Dowd y ma,47>

Hsll , qui811es

obsf?r· v;:u- on ur1~1 respuest.8. norma.l a PHA cuando 1 as células ch? los

pétcii-.:-nt17s -:::;; .. : incubaron con plasma norm.al.

Dado que en los pacienLe-s con cirrosis hepálic.a por alcohol,

exi s lf? di sini nuci Ól""l sJgnificat..i va las concenl r ,;,ci ones

albumi.na. y (:?-Xpl.or.3H\OS i a,

d.::-.·.~: -::1 r· ...::.ir· Lt111aciZtm.-:>nt. F}, no d! r~·c·t. :::.

1ndir:t~ de ~st.imul21_ciC.Jn

!n1.t.ugr·:!nic.::'.,t E.•n cada Jndivlduo. Estos resultados son simi.larr>s a los

Duchal1: ..... ~.u<6m en suj~Los normales:-, con supl ement(::i

rata·s desnutridas, quit..~nes t.a111poco

~nconlraron una correlación enlr8 la C•lncent.ración sér·i~a de 21nc y

de inmunidad Siri

en pací~ntes con HocigkJ n,

r eiar:::1óri direct..:~J. ontr~e el i ndi CE.• de estirnulaci ón mi Lr.)r~¡énica y los

valores de zinc serico.

Es posible que los niveles circulantes del zinc no refleje!) .la

canLidad "activa" del metal, ya que en los pacientes cor1 dafio

hepálico disminuye l~°\ concentración plasmática de albúmina, qu&

·~onsti luye uno de los t.ra.nsportaclorE>s más <?ficaces del zinc. Otro

.a.car- reador qu•:- tarnbit-'>n disminuye en la circulación de estos

paciE.·nt(:•s y qtJe r?s especialmentf~ i1nportanl(-? p8r8. J?l sist.ema de los

lir1fociLüS T. t?S la cransít:-rr·ina(!:iS,?i>, protefr.1;\. a. 13 que el rnetd.l

Sf? une l?ll m1.=::inor r::.o-1nt .i d8d ~ p~r·o d8 mar1~r- a más Ct')nslante que .~-t la

~1.l bumi na y para la c1-ta.l se han r2'1Jconlrado r ecept...or·es de al l.a

df i nl diJd i os As1 el zinc, p1·obablem•?nle

c.irr::tJ.la un.ido a prote.tnas como J.a IgG y la ci1-2 m~~croglobulin.a, que

h0p0t. .it::·.~ y qtie por~ .la f'icmezZ\ o .i.rí-t-vt=.>r·sibl id~:td dE" Sll union,

t m¡:11 di::-n l ~ d.c:t u.:..c1 ón d.;.1 met...'.i.l <73-

75>,

por dist. inl<is CúUS.a.s,

<'?!lli-8 la disminución 1:.:.•n l.; p1~oliferaci6n de 1infocil.os est.imul~do~

pnr Con A y la c1~ncentracio11 de L1~ansferri1'a en st1erc1 auto.Lego, lo

qu0 no ·se obsE)rvr:i al cultiva!~ los linfoci t.os de los p3.cientes con

suer•:i 11ormal CAB), donde la 1-esp•.tesla celular se norm;).U.zó y no se

1·elacion6 con la concentración de lransferrina.

E:dsl.en otros f'acl.ores ci.rcuLantes capaces de deprimir la

tr:;:\.nsformación bl a-:!>t~oide de los linfoci \..os, .;.ntre ellos una

moléf.";ula. no incluida Gn nuest..rci est.udir .. .":l, la n.-feLo proCei.na; sin

emba1·go la canlidad ci1·cu.lanl.e de est" prQteina en la cirrosis

hE.•f-1.:Jtica sin h8p.:i.tom~~ r10 par{:oce ser suficiente p.ar8 deprimir la

l r aris f 01 rnac i óri Por otr21 parte, el <?f ect.o

inhibidor de est...e faclor se pierdl~ er~ cuando el lir¡f'oci t..o se coloca

Lo an'Lerior sugiere dos cosas: L.::.. primera, que en los

r::.on c.i..rrosis hepática al cahol pueden exisl1r

alLeracionF?s celulares que no l .. E.lvi.erten con faGi.1.idad. A este

l '3

de COfl el

Ct1ando el GTP 3.UHlf:?r1t3.

Este

ut .. .i.liza1~ .~los metabol)tos en la s1nt..:~s1s de prott?-1.nas y/o ácicic)·5

nucleicos. t..iene l;.l capacidad de est.irnu.lar

mencionados. La disminución dr~ los 1~eci71pt..c1rl'.::;.:; de.:? .ader'1osinc:i s6J o se

obsei·vo en pacienles con ci1·rc,s1s hepática poi- alcohol y no en

en fer m•:>dad hepática de otra eti ol ogi a'70

', lo que puede E-Xpl i car·

parcialment,e las diferencias observadas en estos pacientes. Por

oLra par~e, secundaria a l.a deficiencia del zinc intracelular y del

Cr)mplejo zi ne -t .. i mosi na circul~nte, puede verse afeclad.3. la

rnadtlí~lción de 1;1 ce.lula. T y l.=, ger1eraciórl de linfociriasceo-at>,

rE·duciendr:i·:.se df~ n1.21.r1et-a impo1·tante l,;i. cant.idad de~ IL-3 y su ntJ:miS•r-o

e\!.:·· las (:1-:~lul.as T .C\CLiv.~:i.das. al j_ndur::ir la exprE•sión de un nlmter·o

zinc y fierro al interior de la célula.

La $r?.'(JlJ!"'lda ubser Vc"\Ci ón que surr~e de es los r·esul tados, e~-; que

pl.asm~ de est.os pacientes hay t...ino o varios f:a.ct..ores

inhibidon;s, no <:itoló:<icos, enlre Los qu.;> se encuentran molécL1las

16

¡~ert~An~cientes al gr upo de las a--gl obul i ri..;ts. Los hepa.Locitos

i 11crt2m1:7rd.a.n lá. secrecit.Jn de las globulinas durc-.t.nt(-?' lé"' . .-s respuestas

di~ fas¡:"'-=- .~qudct y ést~s. rn0dJB.nt.e su ?Lcurnulo en los sit1os de

rJ~Sl)UéS rle la l.esiOI) t1st1la!· y la inf"eccion. Al dismint1ir Al ~1nc.

a.lgun;..s de e.! las los

linfocllüs<Ot·-D2); irih.lb¡-:_:.n as.t. lc.t ·31?Cr1.-:-cion ~:le ciertas citocinas

1~nt.re l ds qUE-? se 8nc1.1entr-a el facLor d1~· nl:::?Cf'C.'SÍ s tumoral CTNF'). que

En los pac.it~nt.es cirróticos .t\Ltrnenló slgnif.1caLivamentG l~

fracción a-1 d1-::i .las globulinas. que incluye lipo y glicoprotein._1s;

de estas; Ltl t.i mas. la ác.i dd. sE.~ reconoce como polen te i nmunosupr-esor ~

sin embargo, no erv.:oritr-amos una C()rrelacir.'.'ln ent.re la cor1cent..ración

de la fracción a-1 y la transformación blasloide de los linfocitos.

Por corit~rar10, los pací en le~::; presenLaJC-'n un descenso

si\:Jnifical.ivo df? l.-3. fr-::1.cción r:t-2 qne c.ornprc~·ndt~ entre otr;i.s a. la

1)r0Lr-c>10b1na. c . ..;,•ruloplasmina y macroglobulina; el aumento de t~st.a

úl t. ima Sf~ r-:incuentra posiblemente ~nrn.:?i.scar-ado en la C(:incentrac.ión

por la disminución tan

i.mpor·t .. 8nt.c~ ck.• los otros intf?g1~anles; tampoco se correlacionó ccin la

repli.c.'lción de los linfocitos. LE< fracción (1 aumentó, pr-obablen1enle

a ro·xpens.c,s d,, las l i poprol>O'i nas. ya que el met-abol i smo de las

qr;.1sa-:; pu~·r:h:·;o ver-::.;e afr~ctado cuando hay deficiencia de prolelnas

t.ransport.8.dciras y zinc; la marcada disminución de la LransfB>rrina

17

Asi m.L ~~rno ~ Sf? observó en estos pac10n~es ·' ~J.

t::C)rno f1C•'·:.;1bi.o<? P>q.:-1 1.ic:=-:tc.1 ón l .?t i-~-">::istenci:::s de un est1mul.n anli9é1tlco

dr.:• la f l Oí ,8. y por· l.3. r·r:cur-rencl a de

Mo t;.ncont ramos una

ccirr'"?l.?.tcion e1)t.re la cor1ct>ntración de est ... as 9lobtüinas y la

¡~.:?,"";puesla ch? los linfocitos al eslirnulo mitoqérüco, lo qr.ie difiere

e.le 1 o 1- e por- l. ~do pcir ;i.l gunos . <·l·I> autores

Otr 1.:i P•-)Si.ble inhib.tdor es el corlisoJ.. qtie aument.a en la

cirl.'°:Ul;)cir."'ln di:.~ los pacientes cirróticos: sin embargo, su e.fecl.o

y pri.r1c1pal1w?r'lt ... e 1-?n r-oedore·srn3

). En éslos se ha implicado, que el

aun1"."::-nlo d~ l ~ hor·1no11a Pos S1-':!"r..undario a la hipert~rofia suprarrenal

d;::~Lerrnin;~¡ la relación del cortisol con 1?l met..al y su efecto real

en los pac1~nl.es con ci.rrosis hepática.

La. it"lflt.tencia tan importante que ejercen el zinc, la albtJmina

y l:J. t.ransferriria sobre la i..nmu11ida.d ۥn eslos pacientes, amerita

1.8

:.._nhi..t.•1d1.Jr·s-·:::..; f:>n 1.ct •·irct.ti.:1r:ión. l.:.-:i ;:tJ tera.r~iün dl~ l1.)S 1~ec0:)ptcJre~:; de

l O'.~; F.;"..¡-S r_ Ut! i OS de i n1nurii dad . ('52-50,04 \

y z1 ne en los

rJ:i..r.:ieril~s r:.·cn) cirro'::-;is hepá.tit.::,_l y 81'1 aquellos .i.r'ldividuos con

patologla similar pero de diferenLe eliologia.

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