RADIOINMUNOTERAPIA EN LOS TUMORES CEREBRALES

RADIOINMUNOTERAPIA EN

LOS TUMORES CEREBRALES

Ana Illescas Vacas

Hospital Universitario Virgen Macarena

RT-IT

TUMORES CEREBRALES

COMBINACIÓN INMUNO-RT

SISTÉMICO

LOCAL

EFECTO INMUNE DE LA RADIOTERAPIA

RADIACIÓN

IONIZANTE

Muerte

celular

• Cáncer

• Inmunosupresor:

- Trasplantes alogénicos

- Segundos tumores

Antígenos tumorales

Señales inflamatorias:

ACTIVACIÓN DEL

SISTEMA INMUNE

Radiotherapy

Irradiated tumor cell

Tumor cells

de la Cruz-Merino L, Illescas-Vacas A, Grueso-López A et al. Front Immunol. 2014 Mar 14;5:10.2

Radiotherapy


Tumor cells Dendritic Cell


Radiotherapy



CTL activation


Radiotherapy



CTL activation

NKG2D receptor cells

-NK cell -γδ T cells -NkT -CD8 Memory

Proinflammatory cytokines

cytokines


Radiotherapy



CTL activation




cytokines Tumor cell death

TAAS


Radiotherapy



CTL activation





TAAS

HGMB 1

CTL activation


ZONA IRRADIADA GANGLIO LINFÁTICO

• Gradiente de quimiocinas

- CXCL 9, CXCL 10, CXCL 16 reclutan Linfocitos T citotóxicos a la zona

irradiada (Matsumura S et al. Radiat Res. 2010).

- CXCL 16 favorece el sinergismo entre RT y anti-CTLA4 (Matsumura S

et al. J Immunol. 2008; Demaria et al. Clin Cancer Res. 2005).

• Aumento VCAM-I en el endotelio tumoral (Lugade AA et al. J Immunol. 2008)


SISTÉMICO

LOCAL

RADIOINMUNOTERAPIA

Radiotherapy



CTL activation





TAAS

HGMB 1

CTL activation

EFECTO

ABSCOPAL


SISTÉMICO

LOCAL

RADIOINMUNOTERAPIA

Formenti S et al. JNCI. 2013

COMBINACIÓN INMUNO-RT:

Tipo tumoral Inmunoterapia Radioterapia

Dosis/fx

Resultado

Hepatocarcinoma

metastásico

CD 8 Gy x 2 Inducción

inmunidad innata

y adquirida

LNH bajo grado CpG 2 Gy x 2 Efecto abscopal

Cáncer próstata

localizado

rv-PSA ≥70 Gy Inducción linf T

antitumorales

Tumores sólidos

metastásicos

(pulmón, tímico,

mama, vejiga,

ecrino)

GM-CSF 3,5 Gy x 10 Efecto abscopal

Chi KH. J Immunother. 2005 Brody JD. JCO. 2010

Formenti SC. IFROBP. 2008 Gulley JL. Clin Cancer Res. 2005

COMBINACIÓN INMUNO-RT:

EFECTO INMUNE DE LA RADIOTERAPIA

RT-IT

TUMORES CEREBRALES

GBM pronóstico pobre, a pesar del

tratamiento (CIA, RT Y TMZ)

Stupp et al. N Engl J Med. 2005/ Lancet Oncol. 2009


tratamiento (CIA, RT Y TMZ) Gliomas de alto grado generan

un microambiente inmunosupresor, obstáculo

importante para la eficacia de los tratamientos

RT-IT

TUMORES CEREBRALES

Albesiano et al. Neurosurg Clin N. 2010


tratamiento (CIA, RT Y TMZ)

Los gliomas malignos presentan bordes

indefinidos que impiden su eliminación completa con

tratamientos locales

RT-IT

TUMORES CEREBRALES

Gliomas de alto grado generan un microambiente

inmunosupresor, obstáculo importante para la eficacia de

los tratamientos

RT-IT TUMORES CEREBRALES:

Estudios

FACTORES DE CRECIMIENTO TERAPIA GÉNICA

SUICIDA

AGONISTAS RECEPTOR TIPO

TOLL (TLR)

ESTIMULACIÓN FUNCIÓN EFECTORA DE LOS LTCs

PROMOCIÓN DE LA PRESENTACIÓN CRUZADA


RT-IT TUMORES CEREBRALES:

Estudios


TOLL (TLR)

FACTORES DE CRECIMIENTO: TERAPIA GÉNICA

SUICIDA - Newcomb et al. Clin Cancer Res. 2006

Modelo murino de gliomas GL261

Resultados:

- Supervivencia a 75 días:

WBRT + GM-CSF 80% vs control 0% vs WBRT 40%

o GM-CSF 20% (p < 0.002)

- RT aumentó MHC clase I, linfocitos CD4 y CD8

en el microambiente tumoral

Brazos (n=9 por grupo):

- GM-CSF

- WBRT (4 Gy × 2)

- WBRT (4 Gy × 2) + GM-CSF

- Control

80%

(p < 0,002)

RT-IT

TUMORES CEREBRALES


AGONISTAS RECEPTOR TIPO TOLL (TLR)

- Agonista TLR-3: Poly ICLC

- Agonista TLR-7: Imiquimod

FACTORES DE CRECIMIENTO

TERAPIA GÉNICA SUICIDA

Medzhitov R. Nat Rev Immunol. 2001

RT-IT

TUMORES CEREBRALES


AGONISTAS RECEPTOR TIPO TOLL (TLR):





n=97 GBM

Estudio en fase II multicéntrico, no comparativo y abierto del tratamiento con RT/TMZ/Poly-ICLC en GBM recién diagnosticado

FASE III EORTC (Stupp. NJEM. 2005)

FASE II RT + TMZ + Poly-ICLC

El estudio sugiere que la combinación de Poli-ICLC + TMZ + RT mejora la supervivencia de

RT + TMZ, sin toxicidad significativa adicional

RT-IT

TUMORES CEREBRALES


AGONISTAS RECEPTOR TIPO TOLL (TLR):





Gliomas pontinos intrínsecos difusos tratados con RT 55,8 Gy y RMN post-RT sin progresión

Edad: 3-25 años

Vacuna con células tumorales lisadas

1º) cada 2 sem x 4 dosis 2º) cada 4 sem 1 año

Imiquimod (12,5 mg)

1ª aplicación: día vacuna 2ª aplicación: a las 24 h.

RT 1,8 Gy x 2

Día 1 vacuna Día 3 vacuna

Tratamiento

Objetivo primario: seguridad del tratamiento

Objetivo secundario: SLP

RT-IT

TUMORES CEREBRALES



TOLL (TLR)



Kwiatkowska A. et al. Cancers. 2013

GENES CITOTÓXICOS

RT-IT

TUMORES CEREBRALES



TOLL (TLR)


TERAPIA GÉNICA SUICIDA:

- Chiocca et al. JCO. 2011

- Chiocca (in process)

- Kieran (in process)

n=12 10 Glioblastoma multiforme/ 2 Astracitoma anaplásico

Gen de la timidina-cinasa vector adenovirus (AdV-TK)

VALACICLOVIR

PROFÁRMACO

GEN SUICIDA

12,4 m 9,1 m

SG a los 2 años: 33% SG a los 3 años: 25%

33% 25%

Tratamiento combinado aumentó linfocitos T infiltrantes CD3+

y macrófagos CD68+ en el microambiente tumoral

El estudio sugiere que la combinación de terapia génica + RT puede mejorar la supervivencia en gliomas de alto grado.

El incremento de linfocitos T en el tumor indica un efecto antitumoral mediado por el sistema inmune.

RT-IT

TUMORES CEREBRALES



TOLL (TLR)


TERAPIA GÉNICA SUICIDA:

- Chiocca et al. JCO. 2011

- Chiocca (in process)

- Kieran (in process)

RT-IT

TUMORES CEREBRALES



MEJORA CO-ESTIMULACIÓN DE LINFOCITOS T BLOQUEO DE CHECKPOINT

RT-IT

TUMORES CEREBRALES


MEJORA CO-ESTIMULACIÓN DE LINFOCITOS T:

- Newcomb et al. Radiat Res. 2010

BLOQUEO DE CHECKPOINT

T-cell

Demaria et al. Radiat Res. 2014

Modelo murino GL261

Brazos (n=9 por grupo):

- Control

- CD137 mAb

- WBRT (4 Gy × 2)

- WBRT (4 Gy × 2) + CD137 mAb

Modelo murino GL261

Brazos (n=9 /grupo):

- Control

- CD137 mAb

38%

(p < 0,001)

- WBRT (4 Gy × 2)

- WBRT (4 Gy × 2) + CD137 mAb

Resultado: Mediana de supervivencia (días): 114 RT + CD137 mAb vs 37 RT vs 42 CD137 mAb vs 31 control (p<0,05)

RT-IT

TUMORES CEREBRALES


MEJORA CO-ESTIMULACIÓN DE

LINFOCITOS T

BLOQUEO DE CHECKPOINT:

- Zeng et al. IJROBP. 2013

ANTI-PD-1/ANTI-PD-L1: MECANISMO DE ACCIÓN

Modelo murino GL261

Brazos (n=4/grupo)

-Control

-SRS 10 Gy sesión única

-Anti-PD-1

-SRS 10 Gy sesión única + Anti-PD-1

SUPERVIVENCIA mediana (días)

25

27

28

53

53 días

(p < 0,05)

Los resultados sugieren que SRS + Anti-PD-1 superan el microambiente supresor del tumor, principalmente a través del aumento de linfocitos T citotóxicos

RT-IT

TUMORES CEREBRALES


MEJORA CO-ESTIMULACIÓN DE LINFOCITOS T

BLOQUEO DE CHECKPOINT

T cell

TCR CTLA4

APC

MHC B7

T-cell

inhibition

T cell

TCR

CTLA4

APC

MHC B7

T-cell

activation

T cell

TCR

CTLA4

APC

MHC B7

T-cell

potentiation

IPILIMUMAB blocks

CTLA-4

CD28 CD28

IPILIMUMAB: MECANISMO DE ACCIÓN

Modelo murino GL261

Brazos (n=18/grupo)

-Control

-RT 10 Gy sesión única

-Anti-4-1BB + anti-CTLA-4

-Triple tratamiento

El estudio sugiere que RT junto al doble tratamiento inmune con anti 4-1BB y anti-CLTA-4 aumenta la supervivencia y genera una memoria inmunológica específica

RT-IT

METÁSTASTIS CEREBRALES

DE MELANOMA

RT (8Gy x 3fx) tumor primario regresión metástasis en tránsito. Metástasis ganglionares y cerebral: SRS + ipilimumab RC

36 meses

• n=77 (metástasis cerebrales de melanoma tratadas con radiocirugía)

• Análisis retrospectivo (ipilimumab vs no ipilimumab)

• n=70 (metástasis cerebrales de melanoma tratadas con RT holocraneal o radiocirugía)

• Análisis retrospectivo (ipilimumab vs no ipilimumab)

METÁSTASIS CEREBRALES MELANOMA IPILIMUMAB + RT: Estudios prospectivos

País y número de centros: España, 12 centros

Los pacientes con melanoma y

metástasis cerebrales, ipilimumab añade un beneficio

clínicamente relevante a la radioterapia

HIPÓTESIS

CONCLUSIONES

Los datos disponibles apoyan la hipótesis de una actividad anti-tumoral

inmune mediada por RT

La combinación inmuno-RT tiene un efecto sinérgico y puede provocar

la eliminación de células tumorales no irradiadas (Efecto abscopal)

En los gliomas de alto grado la RT-IT parece ser útil para la vencer el

microambiente inmunosupresor y provocar la muerte tumoral de

células no eliminadas con la cirugía y la radioterapia exclusiva,

pudiendo de esta manera mejorar la supervivencia

Son necesarios estudios sobre el impacto inmunológico de la dosis

administrada, el fraccionamiento aplicado y la asociación de

inmunomoduladores para evaluar la efectividad del tratamiento

http://pixhost.me/pictures/1301066

RADIOINMUNOTERAPIA EN LOS TUMORES CEREBRALES

Documents

Transcript of RADIOINMUNOTERAPIA EN LOS TUMORES CEREBRALES