Fibrosis quistica pag 29

FIBROSIS QUÍSTICA

Monografías NEUMOMADRID

Rosa María Girón MorenoAntonio Salcedo Posadas

VOLUMEN VIII / 2005

NeumoFibrosis 15/12/05 10:10 Página 1

Reservados todos los derechos. Ni la totalidad ni parte de este libro pueden reproducirse o transmitirse por ningún procedimiento electrónico o mecánico, incluyendo fotocopias, grabación magnética o cualquier almacenamiento de información y sistema de recuperación, sin el previo permiso escrito del editor.

© NEUMOMADRID. Príncipe de Vergara, 112. 28002 Madrid

Edita: ERGON. C/ Arboleda, 1. 28220 Majadahonda (Madrid).

ISBN: 84-8473-347-5Depósito Legal: M-11552-2005


FIBROSIS QUÍSTICA

Monografías de la Sociedad Madrileñade Neumología y Cirugía Torácica


Junta Directiva

Presidenta: Dra. Mª Pilar de Lucas Ramos

Vicepresidente neumólogo: Dr. Germán Peces-Barba Romero

Vicepresidente cirujano torácico: Dr. Yatwah Pun Tam

Secretario: Dr. José Luis Izquierdo Alonso

Tesorero: Dra. Mª Pilar Navío Martín

Vocal congresos: Dra. Myriam Calle Rubio

Vocal científico: Dr. Javier Jareño Esteban

Vocal grupos de trabajo: Dra. Alicia de Pablo Gafas

Vocal pediatría: Dr. Antonio Salcedo Posadas

Vocal M.I.R.: Dra. Eva Mañas Baena

Expresidente en ejercicio: Dr. Carlos Jiménez Ruiz

Comité Científico

Presidente: Dr. José Javier Jareño Esteban

Secretario: Dr. Juan Luis Rodríguez Hermosa

Vocales:Dr. José María Echave Sustaeta

Dra. Susana Flórez Martín

Dr. José Luis García Satué

Dr. Javier de Miguel Díez

Dra. Ana Mª de Ramón y Casado

Dra. Rosa Mª Girón Moreno

Dr. Javier Flandes Aldeiturriaga

Dr. David Jiménez Castro

Dr. Prudencio Díaz-Agero Álvarez

Dra. Bárbara Steen

VOLUMEN VIII / 2005


PrólogoRosa María Girón Moreno, Antonio Salcedo Posadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Antecedentes históricos y epidemiologíaRosa María Girón Moreno, Antonio Salcedo Posadas, Álvaro Casanova Espinosa . . 9

Grupo multidisciplinarAntonio Salcedo Posadas, Rosa María Girón Moreno, Blanca Beltrán Bengoechea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

GenéticaTeresa Casals Senent . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

PatogeniaGloria García Hernández . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

MicrobiologíaRafael Cantón Moreno, Auxiliadora Molina García, Luis Máiz Carro . . . . . . . . . . . 57

Afectación respiratoria en el niñoMª Ángeles Neira Rodríguez, Adolfo Sequeiros González . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79

Afectación respiratoria en el adultoMª Concepción Prados Sánchez, Luis Gómez Carrera, Isabel Fernández Navarro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

Complicaciones respiratorias no infecciosas más frecuentesMª Teresa Martínez Martínez, Pilar Ausín Herrero . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99

Manifestaciónes digestivasMª Dolores García Novo, Cristina Garfia Castillo,Javier Manzanares López-Manzanares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113

Índice de capítulos


Otras manifestaciones prevalentesRosa María Girón Moreno, Antonio Salcedo Posadas, Dulce San Juan de Diego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131

DiagnósticoCarmen Antelo Landeira, Mª Isabel Barrio Gómez de Agüero, Mª del Carmen Martínez Carrasco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141

Tratamiento de la patología respiratoriaMª Isabel Barrio Gómez de Agüero, Mª del Carmen Martínez Carrasco, Carmen Antelo Landeira . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155

Trasplante pulmonarPiedad Ussetti Gil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175

Índice de autores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187

Índice de materias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189


La Fibrosis Quística es una de las enfermedades genéticas más frecuentes en la raza caucasianacon una incidencia en la población española, según recientes estudios de cribado neonatal, deaproximadamente1/5.000 nacidos vivos. Al presentar una herencia autosómica recesiva, se cal-cula que un 4-5% de la población general son portadores de esta entidad en la raza blanca.

Es ésta una enfermedad de las glándulas exocrinas que afecta a múltiples órganos y sistemas,debido a la existencia de alteraciones hidroelectrolíticas y de las mucoproteínas a nivel glandu-lar, originándose secreciones anómalas y espesas que producen obstrucción e infección con lasconsiguientes manifestaciones clínicas. La principal causa de morbilidad y mortalidad continúasiendo la afectación pulmonar, causante de un 95% de los fallecimientos.

Desde las primeras publicaciones sobre enfermos afectos de fibrosis quística en 1938, en cuyomomento menos del 50% de los pacientes superaban el año de vida, la supervivencia haido mejorando claramente, siendo la mediana de la supervivencia de 4 años hacia los años60, alcanzando los 28,3 años en varones y 31,8 en mujeres en 1996. Según datos recientesde la Fundación Americana de Fibrosis Quística (CFF), en 2003, la expectativa de vida llegahasta los 35 años. Estos datos sugieren que la fibrosis quística, es probablemente, la enfer-medad crónica en la que la supervivencia se ha incrementado más llamativamente en los últi-mos 25 años.

Este espectacular aumento en las expectativas de vida de estos enfermos es debido, sin lugara dudas, a los recientes avances en la asistencia con la puesta en marcha de unidades de fibro-sis quística especializadas y a la utilización de nuevas modalidades terapéuticas. Consecuenciade ello es que los pacientes con fibrosis quística de edad igual o superior a 18 años se incre-mentaron del 8% en 1969, al 30%, 33,9% y 40% en 1990, 1994 y 2003, respectivamente,según datos de la CFF. Ello ha originado una intensa actividad en los últimos años para implicara los médicos de adultos en el control y seguimiento de estos pacientes, con la implantaciónde unidades de adultos tras la formación, habitualmente de neumólogos, en las unidades infan-tiles y el traslado de estos pacientes, de una forma gradual, a los hospitales de adultos.

La transmisión del estado actual de los conocimientos de esta enfermedad ha sido el principalobjetivo de la publicación de esta monografía realizada por expertos cualificados en el segui-miento de enfermos con fibrosis quística.

No queremos dejar de resaltar, en una enfermedad crónica como ésta en la que los aspectos psi-cosociales son de suma importancia, la creación de las asociaciones laicas, Federación Espa-

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PRÓLOGO


ñola de lucha contra la fibrosis quística y el trabajo conjunto de la Sociedad Científica Españo-la desde la década de los 80, que ha conseguido aunar esfuerzos para promover el avance cien-tífico, así como dar apoyo a los enfermos y a sus familiares.

Actualmente conocemos mejor la base genética de la enfermedad, su defecto fundamental yla fisiopatología de la afectación pulmonar. Estos avances se irán reflejando en nuevas estrate-gias terapéuticas, de manera que se pueda concebir la posibilidad de corregir definitivamente,en un futuro, este trastorno hereditario.


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9

RESUMENLa fibrosis quística es una enfermedad auto-

sómica recesiva que en las últimas dos déca-das ha visto aumentada significativamente laesperanza de vida, y así, se refleja en la his-toria de la propia enfermedad. Los resultadosobtenidos de los estudios epidemiológicos yde detección precoz neonatal demuestran unagran variabilidad en su incidencia entre dife-rentes países y razas, presumiblemente debi-da a la desigual distribución del gen mutadoen las distintas poblaciones. En este capítulose describen y examinan aspectos de la epi-demiología clínica de esta enfermedad, in-cluyéndose hallazgos clínicos, indicadorespronósticos, sociales y demográficos. Los re-sultados están basados fundamentalmente endatos del Registro Americano de Fibrosis Quís-tica y del Registro de las Unidades de FibrosisQuística de la Comunidad de Madrid.

ANTECEDENTES HISTÓRICOSEl gen de la Fibrosis Quística (FQ) pudo

aparecer hace aproximadamente unos 52.000años, según los trabajos de X. Estivill, aunqueno hay testimonios tan antiguos de la enfer-medad. Las primeras observaciones sobre estaentidad patológica se recogen en el folclorepopular del Norte de Europa, en las que se ase-guraba que los niños que al besarlos tenían unsabor salado estaban embrujados y moriríanprematuramente. La referencia al sabor sala-do se recoge en un manuscrito alemán del sigloXV, la bendición de “Wilder Elbe” contra laenfermedad de niños encantados(1,2).

Las primeras descripciones histopatológi-cas de la FQ se realizaron en el siglo XVI, con-cretamente en 1595, por Peter Paaw en Holan-

da. Éste realizó la autopsia a una niña de 11años supuestamente hechizada que habíapadecido síntomas extraños durante ocho añosde su vida; la paciente estaba muy delgada ysu páncreas estaba abultado, cirroso, de colorblanco y brillante; después de cortarlo y abrir-lo determinó que la causa de muerte fue unaenfermedad del páncreas. También GerardusBlasius, en 1677, observó las mismas altera-ciones en la autopsia de un niño de nueveaños.

Un pediatra sueco, Nils Rosen von Rosens-tein (1706-1773), detalló en su libro sobre lasenfermedades infantiles, en el apartado de losprocesos diarreicos, una enfermedad deno-minada fluxus coeliasus, que consistía en dia-rrea, distrofia, falta de crecimiento, debilidad,edemas en manos y pies, vientre distendido ypáncreas endurecido. Probablemente la des-cripción correspondía a la FQ.

En 1936, Fanconi estableció una relaciónentre la afectación pancreática y la respirato-ria, publicando en una revista europea lascaracterísticas clínicas de una enfermedad quepresentaron algunos de los miembros de unafamilia, denominándola “fibromatosis con-génita familiar del páncreas con bronquiecta-sias”(3). En 1938, Dorothy H. Andersen, pató-loga de Nueva York, tras realizar estudiosexhaustivos en los órganos obtenidos de autop-sias, utilizó por primera vez el término de“fibrosis quística de páncreas”(4). Posterior-mente, en 1944, Farber esgrimió el vocablo“mucoviscidosis” y afirmó que se trataba deuna enfermedad generalizada que afectaba alas glándulas secretoras(5). ConsecutivamenteAndersen y Hodges, en 1954, concluyeron trassus estudios, que la incidencia familiar era con-

ANTECEDENTES HISTÓRICOS Y EPIDEMIOLOGÍA

Rosa María Girón Moreno, Antonio Salcedo Posadas, Álvaro Casanova Espinosa


cordante con una herencia autosómica rece-siva. En aquella época el diagnóstico se reali-zaba por la familiaridad y la afectación respi-ratoria y digestiva.

En 1952, Bodian elaboró la hipótesis acer-ca de la patogenia de la FQ explicando quesecreciones anormalmente espesas tapona-rían los conductos excretores de las glándulasexocrinas produciendo fibrosis y destruccióndel pulmón, páncreas, conductos deferentes ehígado. Fue el primer autor que describió laslesiones patognomónicas del hígado (cirrosisbiliar focal). Ese mismo año, en Nueva York,una ola de calor originó que muchos pacien-tes con FQ sufrieran deshidrataciones con alca-losis hipoclorémica. Di Sant´Agnese, Perea yEthel Shea comenzaron a investigar la causade esta pérdida electrolítica. Realizaron un estu-dio en 43 enfermos con FQ y 50 sujetos sanosexpuestos a una provocación térmica, obser-vando que la cantidad de sudor en los enfer-mos con FQ era semejante al grupo control,aunque las concentraciones de cloro y sodioeran de 2 a 4 veces mayores. Los investiga-dores concluyeron que en la FQ existía una eli-minación anormal de cloro y sodio por las glán-dulas sudoríparas(6).

La determinación de cloro y sodio en elsudor comenzó a constituir el método diag-nóstico de la FQ. Inicialmente se exponían alos pacientes a altas temperaturas para hacer-los sudar, pero en 1959 Gibson y Cook dise-ñaron la prueba de estimulación del sudormediante iontoforesis con pilocarpina, la cualpermitía de forma segura analizar las concen-traciones electrolíticas de cloro en el sudor(7).

En 1963 Shwachman describió que un15% de los enfermos no presentaban afecta-ción pancreática, definió un sistema de pun-tuación clínica de gravedad, que lleva su nom-bre, vigente en la actualidad, y describió elmétodo de conductividad, siendo ésta una téc-nica práctica y sencilla para realizar la pruebadel sudor(8).

En 1983, Paul M. Quinton, en la Univer-sidad de California, en Riverside, descubrióque en la capa epitelial de los conductos su-

doríparos existía un defecto específico en lareabsorción de cloro, y por ello los pacientescon FQ mostraban un sudor con sabor sala-do. A su vez, en la Universidad de Carolinadel Norte, Michael R. Knowles y Richard C.Boucher observaron en los tejidos epitelialespulmonares una disminución de la secreciónde cloro y un aumento de la absorción desodio.

El esfuerzo de estas y otras investigacio-nes culminó con la localización del gen res-ponsable de la FQ por un grupo de investiga-dores liderados por Lap-Chee Tsui y John RRiordan, del Hospital for Sick Children, enToronto, y por Francis S. Collins, en la Uni-versidad de Michigan(9,10). A la proteína codifi-cada por este gen y relacionada con el gra-diente del cloro la denominaron Cystic FibrosisTransmembrane Conductance Regulator (CFTR).También se identificó la anomalía genética másfrecuente que afectaba al 70% de los enfer-mos, conocida como F508del, consistente enuna deleción de tres nucleótidos que origina-ba la alteración del aminoácido fenilalaninaen la posición 508. Por técnicas de inmuno-histoquímica se ha identificado el ARN men-sajero de la CFTR en las glándulas sudoríparas,páncreas, criptas intestinales, conductos bilia-res y, en grandes cantidades, en los túbulosrenales, donde no se expresa la enfermedad,quizás debido a la existencia de un canal alter-nativo de cloro.

EPIDEMIOLOGÍALa epidemiología integra el estudio de la

distribución de una enfermedad en la pobla-ción humana y los diferentes aspectos deter-minantes de su frecuencia. La epidemiologíaclínica aplica los principios de la epidemiolo-gía a una población ya conocida que tiene unadeterminada enfermedad, incluyendo los fac-tores de riesgo y los agentes que influyen enel pronóstico(11).

En este apartado incluiremos datos acer-ca de la incidencia de la FQ, y aspectos rela-cionados con el diagnóstico, la clínica y losfactores demográficos y pronósticos, centrán-

R.M. GIRÓN MORENO ET AL.

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donos sobre informes del Registro Americanode enfermos con FQ de los años 1996 y2002(12,13). También haremos referencia a datosde la Comunidad de Madrid compilados porla Dra. García Hernández y el grupo de tra-bajo de FQ de la Sociedad Madrileña de Neu-mología y Cirugía Torácica(14).

IncidenciaLos datos obtenidos de los estudios epi-

demiológicos y cribado neonatal señalan unagran variabilidad de la incidencia de la FQ entrediferentes países y razas(15).

Población caucasianaLa mayoría de los autores citan una inci-

dencia de un enfermo de FQ cada 2.500-3.000nacidos vivos en la raza blanca, aunque tra-bajos recientes, documentados por estudiosde detección precoz neonatal, señalan cifrasinferiores(16). Existe una gran variabilidad entrelos distintos países; así, en Canadá, concreta-mente en Quebec, se reseña una incidenciade 1 por cada 891 recién nacidos vivos(17),mientras que en Finlandia es de 1 por cada25.000(18). Un estudio de cohortes realizado enel Reino Unido señala cifras de 1 por 2.500,mientras que el grupo de Wisconsin, basadoen un estudio sobre pacientes diagnosticadosmediante screening neonatal, observa un 1 por3.400(19,20). En España, en el año 1999 comen-zaron a realizarse en varias autonomías pro-gramas de detección precoz de FQ; así, en laComunidad de Canarias se ha reseñado unaincidencia de 1 por 2.810(21), mientras que enCataluña y Castilla–León se señalan cifras infe-riores (1 por cada 4.510 y 5.352, respectiva-mente) (Tabla 1)(22,23).

Población no caucasianaEn los grupos no caucasianos las cifras son

muy inferiores; así, en la población de razanegra americana se indica una incidencia de1 por cada 17.000, en la raza oriental deHawaii 1 por cada 90.000 y en Japón de 1 cada320.000 a 680.000 nacidos vivos(15,16). Estosresultados pueden estar influidos, además de

por factores genéticos, por la carencia de méto-dos diagnósticos para la detección de la enfer-medad, ya que en estos países existen otrosproblemas de salud que son mucho más prio-ritarios.

SupervivenciaDesde las primeras publicaciones sobre

enfermos afectos de FQ en 1938, en cuyomomento menos del 50% de los pacientessuperaban el año de vida, la supervivencia haido mejorando claramente, siendo la media-na de la supervivencia de 4 años hacia losaños 60, alcanzando los 28,3 años en varo-nes y 31,8 en mujeres en 1996. Para lospacientes nacidos en 1990 se estimaba quela esperanza media de vida podría ser de unos40 años(24). La diferencia de supervivencia sepueden observar en la figura 1 en los gruposde enfermos de las unidades de EE.UU. naci-dos entre 1980-2001(13). En el estudio reali-

TABLA 1. Incidencia de la FibrosisQuística en Europa

País Incidencia

Noruega 1/6.500

Suecia 1/4.000

Dinamarca 1/4.700

Finlandia 1/25.000

Francia 1/4.000

Italia 1/2.700

Suiza 1/2.000

Holanda 1/3.600

Irlanda 1/1.461

Reino Unido 1/2.500

España 1/5.352


11


zado por Kulich sobre un total de 31.012enfermos con FQ de las Unidades de EE.UU.(entre 1985 y 1999), se concluyó que el incre-mento de supervivencia observado desde1985 se limitaba principalmente a la pobla-ción infantil y adolescente (entre 2-20 años)objetivando que el sexo femenino a lo largode este periodo tenía peor supervivencia queel masculino(25).

Al incremento de la supervivencia hancontribuido decisivamente los avances en laterapia digestiva y antibiótica, traduciéndo-se por una mejoría del estado nutricional ydisminución de las infecciones respiratorias,aspectos muy importantes en la evolución dela enfermedad. Otro punto importante queha influido en el incremento de la supervi-vencia ha sido la creación y organización delas unidades multidisciplinares de FQ cons-tituidas por gastroenterólogos, neumólogos,nutricionistas, fisioterapeutas, psicólogos, tra-bajadores sociales, microbiólogos y radiólo-gos expertos(26). Claramente el seguimientode los pacientes en estas unidades especiali-zadas ha permitido un mejor control y segui-miento. Asimismo, la creación de las asocia-ciones laicas en la lucha contra la FQ, a partirde la década de los 80, ha conseguido aunar

fuerzas, junto con los profesionales sanita-rios, para producir mejoras en el campo dela FQ, e incrementar el apoyo psicosocial alos enfermos y su entorno familiar y profe-sional.

DiagnósticoLa mayoría de los pacientes son diag-

nosticados por la aparición de una clínicasugestiva, siendo confirmado este diagnósti-co mediante la prueba del sudor (98% de lospacientes tienen una concentración de cloroen el sudor superior a 61mEq/L). Del 2% quepresentan una prueba del sudor normal sediagnostica un 75% por la detección de dosmutaciones FQ, un 1% por el estudio de ladiferencia de potencial transnasal, y un 24%exclusivamente por la clínica sugestiva. El90% de los enfermos son habitualmente diag-nosticados antes de los 8 años de edad, segúnlos datos del registro de la Fundación Ame-ricana de FQ, y el 70% antes del primer año;cifras similares, aunque algo inferiores, sonpresentadas por otros países como NuevaZelanda (61%) e Irlanda (55%)(27).

El diagnóstico tardío en edades superioresa los 16 años, se asocia, en general, a presen-taciones clínicas más leves, con alteración fun-cional respiratoria leve, buen estado nutricio-nal y menor prevalencia de colonización porPseudomonas aeruginosa(28). La presentaciónclínica más común son los síntomas y signosrespiratorios agudos o persistentes (51%), mal-nutrición (43%), esteatorrea (35%), íleo meco-nial u obstrucción intestinal (19,1%) (Fig.2)(28,29).

En lo que respecta al cribado neonatal,el diagnóstico precoz permite un control dela enfermedad desde el inicio en centrosespecializados; además los principales bene-ficios objetivados con mayor consistenciason los nutricionales. En cambio, las venta-jas desde el punto de vista respiratorio estánsiendo más difíciles de establecer, aunque esmuy probable que sean también puestas enevidencia. Existen también riesgos definidosque no deberían obviar la realización del cri-


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FIGURA 1. Variabilidad de los porcentajes de super-vivencia de los pacientes del Registro Americanode FQ desde 1980 hasta 2001. (Datos del RegistroAmericano de pacientes con FQ, 2002).

Porc

enta

je d

e su

perv

iven

cia

Edad (años)

1995-2001

1990-1994

1985-1989

1980-1984

100%

98%

96%

94%

92%

90%

88%

86%1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11121314151617


bado(30,31). Algunos autores opinan que es difí-cil establecer comparaciones entre un grupode enfermos diagnosticados por cribado conel grupo clásico, ya que el primero siempre

incluirá a pacientes con formas más leves deenfermedad que quizás no hubiesen sidodiagnosticados por el método tradicio-nal(11,32,33).

FIGURA 2. Porcentaje de pacientes diagnosticados por diferentes situaciones clínicas sugestivas de FQ.(Datos del Registro Americano de pacientes con FQ, 1996).

Otros

Diagnóstico prenatal

Problemas hepáticos

Genotipo

Problemas sinusales

Cribado neonatal

Prolapso rectal

Alteraciones electrolíticas

Historia familiar

Íleo meconial

Esteatorrea

Retraso crecimiento

Síntomas respiratorios

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

% Pacientes


13

FIGURA 3. Porcentaje de pacientes con FQ según datos de función pulmonar. (Datos del Registro Ameri-cano de pacientes con FQ, 1996).

0

5

10

15

20

25FEV1

Por d

ebajo

de 1

0

30

De 10

a 19

De 2

0 a 2

9De

30

a 39

De 4

0 a 4

9

De 5

0 a 5

9

De 6

0 a 6

9

De 7

0 a 7

9

De 8

0 a 8

9

De 9

0 a 9

910

0 en

adela

nte

Pobl

ació

n (%

)

FVC

FEV1/FVC (% predicho)


Clínica

Función pulmonarLas medias de los parámetros funcionales

respiratorios de los pacientes del registro ame-ricano del año 1996 fueron de 84,5% (±23,3)para el FVC y de 72,3 (±27,5) para el FEV1

(12).La distribución de la población según la situa-ción funcional y el número y porcentaje deniños y adultos según la gravedad de la fun-ción pulmonar se muestran en las figuras 3 y4. La mediana del FEV1 según el porcentaje delpredicho en relación con la edad, durante losaños 1990 y 2002, se recoge en la figura 5,observando una diferencia de mejora entreestos dos periodos de tiempo de un 5-10% entodas las edades(13).

En el estudio realizado en 387 pacientescontrolados en las unidades de FQ de la Comu-nidad de Madrid (CM) en el año 2001, los enfer-mos presentaban una edad media de 15,15(10,42) años, 209 eran varones (54%), 310(80,1%) mostraban insuficiencia pancreáticay la mutación más frecuente fue la F508del(52,8%) seguida de la G542X (4,78%) y de lasN1303K (1,42%) y R1162X (1,23%). Los mejo-res datos funcionales extraídos de la espiro-metría en fase estable de 309 de los enfermospresentaron unos valores de porcentaje del

valor predicho de FVC de 89,32 (21,86) y deFEV1 de 82,5 (27,11)(14). Los resultados de losparámetros de función pulmonar en compa-ración con los datos obtenidos en la poblaciónamericana se recogen en la tabla 2.

Colonización bacterianaEn cuanto a la colonización bronquial, la

Pseudomonas aeruginosa es el microorganis-mo más frecuente, encontrándose en el 60%de los pacientes del registro americano (Fig.6). Las cifras oscilan en otros países desde 69%en Irlanda y 62% en Francia, hasta 44% enNueva Zelanda(34) y 48% en Cánada(17). Sinembargo el porcentaje de colonización por Bur-kholderia cepacia es inferior en EE.UU. frentea Cánada (9,2 frente a 3,6%).

La edad es el factor más importante queinfluye en la colonización por los distintosgérmenes; otros factores menos importantesson el sexo (las mujeres se colonizan antesque los varones), la presencia de insuficien-


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FIGURA 4. Distribución de pacientes con FQ (niñosy adultos) según el porcentaje de FEV1. (Datos delRegistro Americano de pacientes con FQ, 2002).

0

5

10

15

25

30

20

35

40

45

Niños Adultos

Normal >90%Leve 70-89%Moderada 40-69%Grave <40%

TABLA 2. Distribución del porcentajede enfermos según edad (< 18 añosy ≥ 18 años) y gravedad (FEV1)

Edad y Unidades FQ Madrid EE.UU.gravedad

<18 años n (%) %

Normal 101 (55,5%) 44,3%

Leve 42 (23,1%) 33%

Moderada 34 (18,7%) 18,5%

Grave 5 (2,7%) 4,1%

≥ 18 años n (%) %

Normal 28 (22%) 15,1%

Leve 35 (27,6%) 22,6%

Moderada 51 (40,2%) 38,4%

Grave 13 (10,2%) 23,9%

Relación de datos de la Comunidad de Madrid y delRegistro Americano. (Datos de Registro de la Comu-nidad de Madrid de pacientes con FQ, 2001).


cia pancreática y la detección de genotiposmás graves.

En el estudio realizado en las unidades de laCM, el 33,1% (126 casos) del total de pacientespresentaron colonización por P. aeruginosa; enlos menores de 18 años fue el 24,4%, obser-vándose claramente la influencia de la edad enla colonización (Fig. 7). Nuestros enfermos mues-tran un porcentaje de colonización inferior de P.

aeruginosa que los pacientes americanos(14), qui-zás debido a la política agresiva antibiótica fren-te a este germen practicada en las unidades euro-peas de FQ desde hace varios años.

Estado nutricionalLa distribución de peso y talla de los

pacientes del registro americano recoge queel 20 y 25% de los enfermos estaban por


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FIGURA 5. Mediana del FEV1 (% del predicho) vs. Edad, 1990 y 2002. (Datos de Registro Americano depacientes con FQ, 2002).

60

70

90

100

80

Edad (años)

40

50

Porc

enta

je p

redi

cho

6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

19902002

FIGURA 6. Porcentaje de pacientes colonizados por diferentes gérmenes y grupos de edad. (Datos de Regis-tro Americano de pacientes con FQ, 2002).

90

70

50

30

10

0 a 1 2 a 5 6 a 10 11 a 17 18 a 24 25 a 34 35 a 44 45+

Edad

P. aeruginosaS. aureusH. influenzae

S. maltophiliaB. cepacia

A. xylosoxidans

Colonización bacteriana por grupos de edad

20

40

60

80

100

P. aeruginosa

S. aureus

H. influenzae

S. maltophiliaB. cepacia

A. xylosoxidans

% p

acie

ntes


debajo del percentil 5 en talla y peso respec-tivamente (Fig. 8). Los niños suelen ser infe-riores en talla que en peso, mientras que enlos adultos ocurre al contrario, llegando a cifrasde hasta un 35% de los enfermos que seencuentran por debajo del P5(13). Este bajopeso observado en los adultos puede habersido originado por el deterioro clínico de lapropia enfermedad o por un diagnóstico tar-dío de la misma, con la consecuente falta debeneficio de una estrategia nutricional precozy agresiva(11). La distribución de enfermossegún edad y estado nutricional se muestraen la figura 9.

Los datos sobre los aspectos nutriciona-les de los pacientes de las unidades de la CMvalorados mediante la puntuación Z del IMCfueron -0,0796 (1,18). En nuestro estudio seobservó que los enfermos peor nutridos fue-ron los de mayor edad, los que presentabaninsuficiencia pancreática y los que tenían unmayor deterioro de su función pulmonar(14).

ComplicacionesEntre las complicaciones que se desenca-

denan por la enfermedad, la más frecuentey relacionada con la edad es la diabetes, aun-

que la prevalencia varía de un país a otro. Lasdiferencias de prevalencia en la diabetes pue-de verse influenciada por la variabilidad de cri-terios diagnósticos y pruebas complementa-rias de esta complicación de la FQ (Fig. 10)(13).En nuestro estudio, sobre 30 enfermos, el 7,8%presentaron diabetes, y de ellos 7 tenían menosde 18 años (2,78%). Esta complicación eramás frecuente entre los homocigotos para lamutación F508del (12,5%) frente al resto delas mutaciones (6,5%)(14).

Otras complicaciones, aunque de menorfrecuencia, son la aspergilosis broncopulmo-nar alérgica, síndrome de obstrucción intesti-nal distal, osteoporosis, elevación de los enzi-mas hepáticos, depresión y hemoptisis masiva.

PronósticoEs importante establecer factores que deter-

minen el pronóstico y evolución de la enfer-medad, con la premisa de poder derivar deforma precoz un enfermo a una unidad de tras-plante. Los factores predictores que se barajanson los siguientes:

– Genotipo: aunque estudios iniciales ha-cían pensar que la mutación F508del conferíaun fenotipo grave de la enfermedad, este


16

FIGURA 7. Porcentaje de pacientes colonizados por P. aeruginosa en los diferentes grupos de edad (Datosde Registro de la Comunidad de Madrid de pacientes con FQ, 2001).

9,2

17,9

46,2

54,853,6

66,7

100

40

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0-5 años(n=65)

5-10 años(n=84)

10-15 años(n=71)

15-20 años(n=66)

20-25 años(n=42)

25-30 años(n=31)

30-35 años(n=9)

>35 años(n=8)


hallazgo no ha podido ser demostrado enpacientes homocigotos para esta mutación,por ello se establece que el pronóstico de laenfermedad no viene determinado por unadeterminada mutación(11). El factor más impor-tante que actúa sobre la morbimortalidad dela enfermedad es la afectación respiratoria,que no sólo se ve influenciada por factoresgenéticos sino también por factores ambien-tales.

No obstante, un estudio reciente en 27.703enfermos de las unidades de FQ de EE.UU.concluye que los pacientes con genotipos gra-ves (F508del, y otras mutaciones de clase I, IIy III) tienen más riesgos de una supervivenciareducida y una mayor posibilidad de la adqui-sición precoz de P. aeruginosa frente al grupocon genotipos leves (clases IV y V)(35).

– Suficiencia pancreática: se relaciona conun fenotipo más leve de enfermedad, aunquerealmente son pocos los estudios que demues-tran una clara mejoría en la supervivencia enestos pacientes(36).

– Edad: pocos estudios la consideran deter-minante de la supervivencia(11).

– Sexo: en la mayoría de países se reco-noce que la expectativa de vida está disminui-da en las mujeres con FQ con respecto a los

varones, observando sólo en el primer año devida una mejor supervivencia del sexo feme-nino. Esta reducción de la supervivencia en lamujer se ha relacionado en algunos casos, comolo indica el estudio canadiense, con una colo-nización más precoz por P. aeruginosa así comopeor estado nutricional(37). Un trabajo de corterealizado en EE.UU. después de ajustar unaserie de factores como la nutrición, función pul-monar, suficiencia pancreática, edad al diag-nóstico, presentación clínica de la enfermedad,raza y colonización bacteriana, demuestra queel sexo femenino tiene un riesgo relativo demuerte antes de los 20 años de 1,6 (95% IC1,4-1,8), aunque después de los 20 años estono se corrobora. Estos resultados no se demues-tran en todos los trabajos(38).

– Función pulmonar: la mayoría de los tra-bajos coinciden en que la función pulmonares el determinante fundamental en la super-vivencia de los pacientes con FQ(37-40). En algu-nos estudios se señala sólo el FEV1, en otros,el FVC o el volumen residual.

– Tolerancia al ejercicio: un trabajo reali-zado en EE.UU. sugiere que la tolerancia al


17

FIGURA 9. Porcentaje de pacientes en los gruposde edad según el riesgo nutricional. (Datos de Regis-tro Americano de pacientes con FQ, 2002).

0

20

60

40

100

< 1

Necesidad urgentede intervenciónnutricional

Porc

enta

je

80

1 a 45 a 10

11 a 17 Global18 a 30

Grupo de edad

En riesgo Nutrición adecuada

Estado nutricional vs. Edad

FIGURA 8. Distribución de los pacientes en los per-centiles de peso en función de edad y sexo. (Datosde Registro Americano de pacientes con FQ, 2002).

0

10

30

20

40

50

Edad (años)

MalesFemalesUS population

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Perc

entil

de

peso


ejercicio es un indicador más sensible que lapropia función pulmonar para determinarla supervivencia. En este estudio el consumomáximo de oxígeno (VO2max) y la colonizaciónpor B. cepacia fueron los únicos dos factoresque se relacionaron con la supervivencia; sinembargo la edad, el sexo, IMC, FEV1 y PCO2

después del ejercicio no se relacionaron(41).Un trabajo más reciente en UK identifica, enel análisis univariante, como factores pro-nósticos, además del VO2max, la frecuencia car-diaca máxima, ventilación minuto (VE) máxi-ma y el cociente VE/VO2; mientras que enel análisis multivariante sólo el FEV1 fue capazde predecir una supervivencia mayor de 5años en el 96% de los enfermos con FEV1

superior al 55%. En este estudio la B. cepa-cia no constituyó un factor pronóstico desupervivencia(11).

– Colonización bacteriana: la mayoría delos trabajos han considerado el papel de P.aeruginosa como determinante pronósti-co(42,43). Sin embargo, en los estudios en losque se ha empleado un análisis multivarianteno se ha podido demostrar que la P. aeru-ginosa, concretamente el morfotipo mucoi-de, esté implicada en la supervivencia, des-pués de separar este factor de la funciónpulmonar(37). En un trabajo realizado enpoblación pediátrica con FQ diagnosticadaantes de los 2 años y realizando un segui-

miento de 10 años se observó que los enfer-mos colonizados por P. aeruginosa antes delos 2 años tenían peor pronóstico que loscolonizados por Staphylococcus aureus(44). Lasituación está más clara con la colonizaciónpor Burkholderia cepacia asociándose a unpeor pronóstico y valores inferiores de lafunción pulmonar(45).

– Estado nutricional: en general la mayo-ría de los estudios coinciden que la nutrición,al igual que la función pulmonar, constituyeun factor pronóstico en la supervivencia(37,46).

– Situación socioeconómica: en pocos tra-bajos se valora el efecto de los factores socio-económicos en el pronóstico. En otras pato-logías está claramente establecido que un bajonivel socioeconómico se relaciona con mayormortalidad. En un estudio realizado en EE.UU.buscando factores pronósticos de muerte pre-coz en los pacientes con FQ se observó queuna clase social baja tenía un riesgo relativode 2,75(46,47).

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FIGURA 10. Complicaciones de los enfermos FQ relacionadas con la edad. (Datos de Registro Americanode Pacientes con FQ, 2002).

25

20

15

10

5

< 6 6 a 10 11 a 17 18 a 24 25 a 34 35 a 44 45+

Grupo de edad

0

% p

acie

ntes

Fracturas óseasDiabetesDepresión


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21

RESUMENLa creación de un grupo de trabajo mul-

tidisciplinar para el control y seguimiento deenfermos crónicos en general y pacientes confibrosis quística en particular es de trascen-dental importancia, requiriendo una claraestrategia de trabajo, con la implantación deobjetivos claros y definición de la previsibleproblemática que puede aparecer a lo largode la actuación de este complejo y diverso gru-po, en su camino hacia la mejora de la cali-dad de vida de esos enfermos crónicos y desus familias.

Es importante resaltar que todo lo quevamos a describir sobre normas de actuacióny problemática de estos grupos de trabajo seráampliamente asimilable a diferentes tipos deenfermos no afectos de fibrosis quística, conel cambio de ciertos aspectos especiales decada patología.

En todos los casos será imprescindible launión de entusiasmo, dedicación, colabora-ción, capacidad de trabajo en grupo, respetoy coordinación entre los miembros de la uni-dad y los enfermos y sus familias.

Gracias a esta dinámica de trabajo se haconseguido un espectacular aumento en lasexpectativas de vida de los enfermos confibrosis quística con mejora, no sólo de losaspectos físicos, sino también del compo-nente psicosocial que tan gran participacióntiene en todos los enfermos con patologíacrónica.

Vamos a describir en este capítulo las fun-ciones de los componentes de estas unidadesmultidisciplinares, realizando al mismo tiem-po una puesta al día de la situación actual deestos grupos de trabajo y los cambios que han

podido acontecer en orden a su mejor fun-cionamiento.

INTRODUCCIÓNLa importancia de la organización y fun-

cionamiento de grupos de trabajo multidisci-plinares para el control y seguimiento depacientes con enfermedades crónicas en gene-ral y con fibrosis quística (FQ) en particular hasido claramente demostrada y ampliamentedebatida y consensuada(1-7).

Por ello se debe realizar la puesta en mar-cha de estos grupos especializados en centroscon enfermos crónicos mediante actuacionesclaras y adecuadas para conseguir unos obje-tivos definidos mediante una estrategia pre-viamente planificada. Es además imprescin-dible la valoración de previsibles problemaspara realizar una correcta prevención dirigidaal buen funcionamiento del grupo.

La selección del grupo de trabajo entre per-sonas especialmente sensibilizadas, entusias-tas y con dedicación preferente a la patolo-gía en cuestión es el factor más delicado ysustancial, puesto que de su óptima ejecuciónva a depender la mayor parte de la consecu-ción de los objetivos.

Este concepto de equipos interdisciplina-res, multidisciplinares o transdisciplinares fueya acuñado al inicio de los años 70 para mejo-rar el control y seguimiento de enfermos men-tales. Posteriormente se ha ido ampliando paraotros grupos específicos de pacientes comodiabéticos, enfermos oncológicos, ancianos,enfermos neuromusculares, pacientes VIH, FQu otros.

En estos grupos debe ser puesta en mar-cha una dinámica interpersonal, que haga al

GRUPO MULTIDISCIPLINAR

Antonio Salcedo Posadas, Rosa María Girón Moreno, Blanca Beltrán Bengoechea


equipo lo más compacto y unido posible man-teniendo el respeto entre los especialistas yfomentando la presencia de una gran flexibi-lidad que permita la participación de todoscomo individuos y como corporación al mis-mo tiempo. Por lo tanto, cada profesional debehacer un esfuerzo para conocer y comprenderel papel de cada uno y respetarlo.

Es importante dar una definición clara delas funciones de cada especialista de la unidadespecializada, aunque puedan existir entre-cruzamientos entre los diferentes expertos contareas comunes en muchos casos. Así una maladistribución del trabajo o una escasa coordi-nación puede influir muy negativamente en elgrupo y en la consecución de sus objetivos.

Las relaciones interpersonales, por lo tanto,pueden llegar a ser una pesada carga, hacien-do previsibles las grandes dificultades en la pues-ta en marcha de estos grupos de trabajo mul-tidisciplinares y también en el mantenimientode la actividad y eficacia de los mismos.

Por todo ello es necesario un estricto con-trol de calidad con evaluaciones periódicas dela efectividad del programa y de la consecu-ción de los objetivos del grupo, teniendo encuenta la premisa de que todos los equiposmultidisciplinares están en continuo cambioy es imprescindible que los miembros se man-tengan al día en el conocimiento de la enfer-medad y sigan los protocolos consensuados,

no olvidando que además de los aspectosestrictamente físicos, existen los aspectos edu-cacionales y psicosociales de gran interés paraun correcto funcionamiento.

La puesta en marcha de estas unidades FQespecializadas, compuestas por un amplio aba-nico de expertos en las diferentes patologíasque pueden afectar a estos pacientes, ha sidouno de los principales factores favorecedoresde la buena evolución de estos enfermos y delespectacular aumento en sus expectativas devida experimentado en las últimas décadas.

COMPOSICIÓN GRUPO DE TRABAJOA continuación vamos a describir las fun-

ciones de los componentes del Grupo de Tra-bajo de la unidad FQ (Tabla 1).

CoordinadorEl coordinador de la unidad FQ debe ser

habitualmente un técnico diplomado en enfer-mería con dedicación exclusiva, conocimien-to de la enfermedad y una especial sensibili-dad hacia este grupo de pacientes(8-11).

Es el núcleo de la unidad, quien va a encau-zar la buena relación y conocimiento entrepaciente, familia y especialistas asegurándosede que cada enfermo recibe el mejor cuida-do para sus necesidades individuales. Será porlo tanto el nexo de unión entre paciente-fami-lia-servicios de la comunidad-unidad FQ.

Sus áreas de trabajo van a ser la defensadel bienestar del enfermo y su familia ofre-ciendo consejo y soporte a los mismos, elmanejo clínico del paciente, la educación yla participación en proyectos de investigación.

Va a evaluar conflictos con el tratamientoy control de la enfermedad, o valorar proble-mas psicológicos, sociales o económicos, con-tactando con las personas del equipo multi-disciplinar más adecuadas en cada caso parala resolución de dichas anomalías.

Coordinará al resto de componentes del gru-po y asistirá a los pacientes vistos en policlíni-cas o ingresados en el hospital, favoreciendo elalta precoz y la asistencia en domicilio. Será res-ponsable de la conexión con asistencia prima-

A. SALCEDO POSADAS ET AL.

22

TABLA 1. Composición unidad FQGrupo de Trabajo

Coordinador-Diplomado en enfermería

Director-Neumólogo

Gastroenterólogo

Experto en Nutrición y Dietética

Rehabilitador-Fisioterapeuta

Trabajador Social

Psicólogo


ria organizando la atención domiciliaria (Fig. 1)(tratamiento intravenoso, nutrición enteral, oxi-genoterapia, ventilación no invasiva, manejo deaccesos venosos centrales y gastrostomía, asis-tencia y control evolutivo, asistencia a enfermoterminal...) y las relaciones con la escuela o elambiente de trabajo del enfermo y las asocia-ciones de padres y pacientes.

Otra de sus funciones será la de educar alos pacientes y sus familias, y servir de nexode unión entre los componentes de la unidady otros trabajadores o profesionales relacio-nados con la enfermedad, ya sean del ambien-te hospitalario o pertenecientes a asistenciaprimaria.

El control de los enfermos durante su ado-lescencia va a recibir gran parte de su tiempo,al igual que una buena planificación de la tran-sición de una unidad infantil a una unidad deadultos(12,13). Siempre estará cerca del pacien-te en momentos difíciles como el diagnóstico,la mala evolución de la enfermedad, tiempode espera del trasplante o estadio terminal.

DirectorLa necesidad de un líder que canalice las

sensaciones y necesidades del equipo, evalúelos problemas y ponga en marcha las directri-ces básicas del grupo, ha sido claramente defi-nida en las diferentes revisiones del tema(2,3,5).

Como hemos señalado previamente, esimportante la comunicación y coordinaciónentre los miembros a través de este líder que,por otra parte, mantendrá una conexión muyimportante con el enfermero/a especializado,el núcleo de la unidad.

Habitualmente es el especialista en apa-rato respiratorio el responsable máximo de launidad FQ, aunque puede ser cualquier miem-bro del grupo con dotes de liderazgo y grancapacidad de trabajo, actividad e ilusión.

En muchas ocasiones va a ser él el queenseñe al enfermo y su familia, en sucesivasy no excesivamente prolongadas entrevistas,todo lo relacionado con la enfermedad, insis-tiendo en los beneficios a corto, medio y lar-go plazo de su adecuado tratamiento.

Otra tarea de este especialista será la orga-nización de programas de actuación conpacientes en fase avanzada de la enfermedady relación con los centros de trasplante paraasesoramiento.También participará activa-mente en el cumplimento de las recomenda-ciones sobre higiene y plan de control de lainfección por todos los miembros de la unidady por los pacientes y sus familiares.

La educación sanitaria a personal no espe-cializado en esta patología y la docencia diri-gida a personal hospitalario y de asistencia pri-maria, con el fin de mejorar el conocimientode la enfermedad y posibilitar la creación deunidades especializadas de segundo orden enzonas alejadas de los centros especializados(2)

así como la participación en la creación de uni-dades FQ de adultos(14,15), deben ser objetivosprioritarios.

Incentivará la participación activa en con-gresos y reuniones de los diferentes miembrosde la unidad FQ, no debiendo olvidar en nin-gún momento el afán de investigación con larealización de estudios multicéntricos fruto dela colaboración con otras unidades FQ o espe-cialistas relacionados.

La instauración de reuniones para discu-sión y evaluación de los aspectos clínicos, psi-cosociales y educacionales de los pacientescontrolados en la unidad donde se protocoli-

FIGURA 1. Organización asistencia domiciliaria.

Farmacia Unidad FQEnfermero/aespecializado

Compañíasuministradora

Asistenciaprimaria

Paciente - Familia

Coordinación-Información-Comunicación

Planificación

Hospital


23


ce la asistencia y se evalúe la efectividad delprograma va a ser uno de los aspectos másimportantes a llevar a cabo por el director dela unidad. En nuestra propia experiencia, éstees uno de los caballos de batalla que más difi-cultades genera al ser muy difícil en nuestroentorno la puesta en marcha de esta dinámi-ca de trabajo donde se intenta, en última ins-tancia, unir la diversidad del grupo para mejo-rar la asistencia(3).

Gastroenterólogo y especialista ennutrición

La relación existente entre una adecuadanutrición, una función pulmonar óptima y elaumento de la supervivencia es de todos cono-cida.

Es responsabilidad de estos especialistasestablecer un adecuado estado nutricional(16),sobre todo en etapas con una especial predis-posición a problemas nutricionales como ocu-rre durante el primer año de vida o durante laadolescencia.

Por ello, el gastroenterólogo y el especia-lista en nutrición van a ser los responsables dela implantación de un programa de tratamientoindividualizado para conseguir un crecimien-to y desarrollo óptimos.

La revisión periódica de la dieta será nece-saria en todos los casos evaluando los dife-rentes grupos de edad, para prevenir en lo posi-ble la malnutrición y evitar transgresionesdietéticas. Habitualmente se ofrecen dietashipercalóricas sin restricción de grasas acom-pañadas del aporte de suplementos vitamíni-cos, oligoelementos y enzimas.

En determinados casos, el gastroenterólo-go remitirá al nutricionista, para que realiceintervención o soporte nutricional, a pacien-tes con necesidades especiales, con el fin desentar la indicación de dietas específicas, suple-mentos dietéticos, alimentación por sondanasogástrica o implantación de una sonda degastrostomía o yeyunostomía, sin olvidar quela ingesta por vía oral es la más fisiológica y laque debe primar siempre que sea posible. Ensituaciones especiales la actuación será más

agresiva y tutelada, como ocurre durante laépoca de lactante, adolescencia, embarazo,trasplante, diabetes, desórdenes alimentarioso mala cumplimentación de la dieta.

Será función de estos expertos la informa-ción y educación a los padres y pacientes o asus cuidadores, teniendo en cuenta siemprelos hábitos familiares y culturales y la situacióneconómica de la familia.

Al igual que la enfermera de la unidad par-ticipa activamente en el incremento de la asis-tencia a domicilio, el gastroenterólogo y elespecialista en nutrición insistirán también alos padres y pacientes sobre la posibilidad derealizar muchos de estos tratamientos en casa,con una educación previa adecuada sobre eluso de fórmulas especiales, suplementos y uti-lización de sondas de gastrostomía.

RehabilitadorLa rehabilitación en toda enfermedad cró-

nica es fundamental y va a estar íntimamen-te relacionada con la buena evolución del enfer-mo y la mejora de su calidad de vida ysupervivencia.

Este especialista es el responsable de orga-nizar un programa multidisciplinar (fisiotera-peuta, especialista en terapia ocupacional, res-to de componentes de la unidad FQ) derehabilitación a estos pacientes de una for-ma individualizada, intentando conseguir lamáxima actividad física y social con la mayorautonomía posible según el estadio de la enfer-medad.

Estas modalidades de asistencia, quedeben ser utilizadas precozmente tras el diag-nóstico, utilizan diferentes técnicas y apara-tos para la realización de fisioterapia respi-ratoria, establecen planes de ejercicio graduale individualizado, e instauran una terapia pos-tural dirigida a la prevención de las deformi-dades. También este especialista debe llevara cabo una buena educación sanitaria encar-gada de clarificar todos los aspectos relacio-nados con la FQ, sus síntomas y las posiblesterapias, así como intervenir en los aspectospsicosociales(17).


24


Sus objetivos serán la mejora de la sinto-matología y el incremento de la actividad fun-cional y, consecuentemente, de la actividadpersonal, en familia y en sociedad. Estos obje-tivos van a devolver al paciente al mayor nivelposible de funcionalidad, movilizar y drenarlas secreciones mediante la fisioterapia res-piratoria y el ejercicio aeróbico, prevenir y redu-cir la disnea, fortalecer los músculos inspira-torios, y proporcionar técnicas de relajación yrespiración controlada.

Realizará un control estricto sobre la utili-zación de las diferentes técnicas de rehabili-tación respiratoria y su cumplimiento, así comola instauración de técnicas de autocuidado enpacientes mayores y adultos para fomentar suindependencia y autonomía.

Además es necesario, al igual que ocu-rre con los otros miembros de la unidad,incentivar proyectos de investigación y eva-luación de nuevas técnicas y equipamiento,así como organizar la docencia y enseñanzaa enfermos, familiares y personal sanitariorelacionado sobre los cuidados específicosa llevar a cabo.

Trabajador socialLa labor de este especialista es fundamental

en la asistencia multidisciplinar del pacienteafecto de FQ. Esta enfermedad tiene impor-tantes implicaciones psicosociales que puedenser adecuadamente prevenidas con un plan-teamiento serio.

Será función primordial suya mantener ypromover el bienestar emocional del pacien-te y de su familia; particularmente en losmomentos críticos perfectamente definidoscomo el momento del diagnóstico, la entradaen el colegio, adolescencia, transición y pasoa etapa adulta con su problemática inherente(independencia de la familia, trabajo a tiempoparcial o total, relación de pareja, planificaciónfamiliar, agravamiento de la enfermedad, situa-ción terminal, trasplante y asistencia a la fami-lia tras el fallecimiento del paciente).

Todos estos objetivos pueden conseguirsecon las entrevistas habituales, ya sean indivi-

duales con los padres, hermanos o enfermo,o mediante trabajos en grupo.

También, en comunicación con diferen-tes asociaciones gubernamentales o privadas,dirigirá al paciente y a la familia hacia pro-gramas de rehabilitación y ayuda financieracon el fin de conseguir un bienestar y unapreparación para una vida independiente enla etapa adulta.

El asesoramiento continuo en la escuela yen el centro de trabajo con el fin de prevenirsituaciones conflictivas será también funciónde este especialista.

PsicólogoEs ampliamente conocido el impacto emo-

cional que sobre el paciente y la familia tieneel diagnóstico de FQ, las limitaciones que laenfermedad impone, las exigencias de adap-tación que su manejo requiere y la sobrecar-ga adicional de responsabilidades que debenasumir y que pueden entorpecer el ajuste delniño en todas las áreas de su desarrollo o deladulto en las diferentes fases de su vida.

Habitualmente será el diplomado en enfer-mería especializada el encargado de dar la vozde alarma sobre la necesidad de asistencia psi-cológica del enfermo o de su familia(18). Se pon-drá en contacto con el experto indicado paracada caso, sin necesidad en muchas ocasio-nes de acudir al psicólogo, evaluando la pro-blemática y el entorno social, escolar o de tra-bajo. En casos especiales, con aparición desufrimiento importante en el binomio pacien-te-familia, con aparición de depresión o ansie-dad o trastornos emocionales, la consulta conel psicólogo será ineludible. También los pro-blemas graves de adherencia al tratamiento oalteraciones en la alimentación serán tratadospor el mismo profesional.

Las complicaciones que a lo largo del pro-ceso de enfermedad van surgiendo afectan,por tanto, al funcionamiento psicosocial delpaciente y de su familia, que debe poner enmarcha todo tipo de recursos, no sólo físicos,sino cognitivos y emocionales para manejar elestrés que conlleva el diagnóstico inicial, la


25


impredecible naturaleza de la enfermedad, suagravamiento y, por último, la muerte delpaciente.

La actuación específica del psicólogo va air encaminada a ayudar a las familias ante lasreacciones de adaptación que producen losmomentos críticos de la enfermedad, bien deforma individual o a través de grupos de auto-ayuda. Además, este especialista asesorará ala familia en el desarrollo de habilidades quepermitan controlar la situación y evitar con-ductas sobreprotectoras. También será el res-ponsable de la detección de grupos de riesgopor falta de estrategias de afrontamiento o porpresencia adicional de psicopatología, con elfin de implantar orientaciones o intervencio-nes especializadas.

Por otra parte, será el encargado de eva-luar el bienestar emocional de los padres ypacientes con el fin de detectar potencialesdificultades de adaptación y mejorar su cali-dad de vida.

Por último, asistirá a las reuniones sema-nales donde aportará su conocimiento acercade los aspectos psicológicos de los enfermosy actuará sobre la problemática de la diná-mica del grupo de trabajo, con sus compleji-dades y traumas-luchas. También participaráen la educación e investigación específicas desu campo de acción.

COMPOSICIÓN GRUPO COOPERADOREn lo que hace referencia al Grupo Coo-

perador (Tabla 2), habitualmente no suelehaber grandes problemas en su organización,ya que en hospitales generales los diferentesespecialistas podrán atender los diversos pro-blemas relacionados con sus especialidades.Además la problemática de organización y rela-ción entre ellos, obviamente, no va a existir alser la suya una actuación puntual en casosseleccionados(3).

Como hemos comentado previamente, esmuy conveniente la educación y puesta al díade todos los especialistas implicados en elseguimiento de esta enfermedad mediantela elaboración de protocolos, seminarios y reu-

niones que serán responsabilidad del directorde la unidad.

CONCLUSIONESEs fundamental el trabajo en equipo para

conseguir los objetivos planteados en todo gru-po multidisciplinar de control y seguimientode enfermos crónicos.

La actuación de la unidad multidisciplinarno está exenta de riesgos ya que los conflictosde grupo pueden saltar con mayor o menorasiduidad impidiendo una asistencia cualifi-cada.

La relación con el paciente y su familia pue-de no tener el dinamismo que se necesita nila transmisión de la información ser la másadecuada para el caso.

Es preciso conocer toda la problemáticaesbozada previamente para evitar conflictosintragrupo multidisciplinar o con el paciente-familia.

El conocimiento de todas estas previsiblessituaciones servirá de ayuda a los componen-tes de la unidad para aliviar la ansiedad y darbienestar y equilibrio a sus actuaciones engeneral, con reciprocidad por parte del restodel grupo.

El objetivo global de todo equipo especia-lizado consiste en incrementar la participación


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TABLA 2. Composición unidad FQ.Grupo Cooperador

Psiquiatra

Microbiólogo

Reumatólogo

Obstetra

ORL

Urólogo

Genetista

Endocrinólogo

Radiólogo

Cirujano


de padres y pacientes en el control de la enfer-medad y aumentar la asistencia fuera del hos-pital con la última finalidad de mejorar su cali-dad de vida sin olvidar en ningún momento laestabilidad del grupo multidisciplinar.

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29

RESUMENLa fibrosis quística se transmite con un

patrón de herencia autosómica recesiva, sien-do de este grupo la enfermedad más frecuen-te en la población de origen caucasoide(1/2.500). En 1989 la caracterización del genCFTR abre la posibilidad del diagnóstico mole-cular a los afectados y su entorno familiar, pro-piciando la detección de portadores, el diag-nóstico prenatal y, en los últimos años, eldiagnóstico preimplantacional. El análisis gené-tico pone en evidencia la alta heterogeneidadmolecular y su variable expresión fenotípica,dependiente, no sólo del gen CFTR, sino tam-bién de su interacción con otros factores gené-ticos y ambientales. La evolución de la tecno-logía en este campo es prometedora, desdelos equipos comerciales, técnicas de cribaje,secuenciadores multicanal y DHPLC, al des-arrollo de los microchips.

Por otro lado, se inician diferentes líneasde investigación dirigidas a acrecentar el cono-cimiento sobre el gen (estructura, regulación,relación con otros genes), la proteína (madu-ración, actividad, fisiopatología, mecanismosde disfunción) y la fisiología celular. Los resul-tados derivados de esta investigación, losmodelos animales y las innovaciones tecno-lógicas, serán fundamentales para el de-sarrollo y aplicación de la terapia génica yfuncional.

PATRÓN DE HERENCIALa fibrosis quística (FQ; MIM# 219700) es

una enfermedad genética con herencia auto-sómica recesiva que afecta a 1/2.000-4.000neonatos(1). El portador de la enfermedad pre-senta una sola mutación y es asintomático.

En una pareja de portadores el riesgo de FQen la descendencia es del 25%, un 50% deportadores y el 25% restante no tendrá nin-guna mutación. Un afectado de FQ presentados mutaciones, una de cada progenitor. Sinembargo, considerando la alta heterogenei-dad molecular, la identificación de genotiposcomplejos y la posibilidad de una deleciónenmascarada, es importante, en cada núcleofamiliar, determinar el origen paterno / mater-no de las mutaciones identificadas en elpaciente. La confirmación inequívoca del geno-tipo es indispensable para el consiguiente ase-soramiento genético del enfermo y su entor-no familiar.

EL GEN CFTR

Localización y estructuraA partir de 1985, los estudios de ligamiento

genético basados en un importante númerode familias permitieron identificar marcado-res polimórficos útiles para el diagnóstico mole-cular(2). Este hallazgo supuso un avance fun-damental, tanto por la posibilidad de ofrecera las familias la detección de portadores y eldiagnóstico prenatal, como por la definiciónde una región candidata en el brazo largo delcromosoma 7 (Fig. 1).

Las técnicas de clonaje posicional lograrondelimitar esta región del genoma, localizandonuevos marcadores flanqueantes al locus delgen, marcadores que mostraron desequilibriode ligamiento(3) dando mayor fiabilidad al estu-dio genético. Las distintas frecuencias de loshaplotipos obtenidos con estos marcadoresindicaban una distribución heterogénea, enbase a la cual se postuló una mayor diversidad

GENÉTICA

Teresa Casals Senent


de mutaciones en las poblaciones mediterrá-neas respecto a las del Norte de Europa(4).

Un análisis exhaustivo de la región con-dujo, finalmente, a la caracterización del genCFTR (cystic fibrosis transmembrane conduc-tance regulator; MIM# 602421) en 7q31.2(5). Elgen CFTR abarca una secuencia genómica de230 kb organizada en 27 exones. El cDNA iden-tifica un transcrito de 6,1 kb con 4.400 nucle-ótidos que codifican una proteína de 1.480aminoácidos y 170kDa(6) (Fig. 2). Los estudiosde la región promotora indican la presencia dediferentes puntos de inicio de la transcripcióny un complejo mecanismo de regulación res-ponsable de su expresión tejido dependientey de la especificidad observada a lo largo deldesarrollo(7).

Tipos de mutaciónLa denominación de las mutaciones des-

cribe el cambio de secuencia a nivel de DNA,RNA o proteína(8). En el gen CFTR predominanlas mutaciones puntuales que afectan a uno opocos nucleótidos. En las mutaciones “errorde sentido” el cambio de nucleótido deter-mina, a su vez, un cambio de aminoácido. Porejemplo, la mutación R334W en la cual la argi-nina del codón 334 es sustituida por triptófa-

no. Estas mutaciones constituyen el grupo másnumeroso y representan casi el 50% del total.

Las mutaciones con “cambio de pauta” sonproducidas por la inserción / deleción de unoo pocos nucleótidos que acaban generandouna proteína truncada. La mutación 1609del-CA indica la pérdida de las bases citosina yadenina. Un 23% de las mutaciones CFTR per-tenecen a este grupo.

Las mutaciones que modifican la señal desplicing producen proteínas inestables de dis-tinto tamaño, bien por la incorporación de unasecuencia codificante como ocurre en la muta-ción 1811+1,6kbA>G, que adiciona 16 ami-noácidos a la proteína en el intrón 11, bien porsu eliminación; la pérdida del exón 5 se debea la mutación 711+1G>T. El 16% de las muta-ciones CFTR afectan al correcto splicing.

Un porcentaje similar corresponde a muta-ciones “sin sentido” que originan un codón determinación. Esta señal prematura impide lasíntesis de la proteína. Su nomenclatura conla letra “X” señala el codón en el cual se pro-duce la interrupción (G542X, R1162X).

Las deleciones / inserciones de tamañovariable comprenden un 5%. La mutaciónF508del es la consecuencia de la pérdida deun único triplete, mientras que la deleción de21 kb, CFTRdele2,3, abarca los exones 2, 3, ybuena parte de los intrones flanqueantes.

Heterogeneidad molecularLa mutación F508del es la más prevalen-

te del gen CFTR y fue la primera identificada.Esta mutación, producida por la pérdida del tri-plete CTT, determina la deleción de la fenilala-nina en el codón 508(9). En la población mun-dial, alrededor de 2/3 de los genes CFTRpresentan esta deleción; sin embargo, se hadescrito un amplio rango de frecuencias. EnEuropa, su frecuencia oscila desde el 87% enDinamarca hasta el 21% en Turquía y, en gene-ral, se observa un gradiente Norte–Sur, indi-cando la mayor heterogeneidad molecular dela región mediterránea(10). Actualmente, la basede datos del consorcio FQ reúne más de 1.000mutaciones(11), de las cuales sólo cinco, F508del,

T. CASALS SENENT

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FIGURA 1. Localización del gen CFTR en el brazolargo del cromosoma 7 (7q31.2).

Cromosoma 7

CenCOL1A2D7S15POND7S16METCFTRD7S8TCRBTel

GCKDiabetes

ELNWilliams syndrome

PendrinPendred syndrome

CFTRCystic fibrosis

OBObesity


G542X, G551D, N1303K y W1282X, puedenconsiderarse ampliamente representadas, conuna frecuencia global superior al 1%(12).

El grado de heterogeneidad moleculardepende del grupo étnico de origen y/o de laregión geográfica. En la población Hutterita,las mutaciones F508del y M1101K represen-tan el total de los alelos FQ(13). En contraste, lapoblación francesa presenta una alta hetero-geneidad con más de 300 mutaciones(14). Elanálisis molecular en la población españolatambién evidencia un amplio espectro sobre-pasando el centenar de mutaciones; de éstas,únicamente 12 presentan una frecuencia supe-rior al 1%(15) (Casals, datos no publicados)(Tablas 1, 2). Además, las colonizaciones acae-cidas a lo largo de la historia ponen de mani-fiesto diferencias en nuestra geografía(16,17),entre las que destacan la mutación F508delque con una frecuencia media del 51%, alcan-za el 80% en el norte peninsular, País Vasco(18)

y Asturias(19), y la mutación G542X con unamayor prevalencia en el área mediterránea(20).

La especificidad de mutaciones en regionesgeográficas definidas indica un origen común.La mutación CFTRdele2,3 se ha identificado enel Este y Centro de Europa con frecuencias del2-6%. El mismo haplotipo observado utilizandomarcadores intragénicos fundamenta la hipó-tesis del origen común de esta mutación(21).

La asociación haplotipo–mutación no essiempre tan específica, de manera que algu-nas mutaciones presentan diferentes haplotiposasociados, lo que sugiere un fenómeno de recom-binación génica o de mutación recurrente. Ejem-plos de recombinación génica son característi-cos entre las primeras mutaciones originadas(F508del)(22), mientras que la recurrencia se hapropuesto como hipótesis más probable en aque-llas mutaciones que afectan un dinucleótido CpG(R347P, 3849+ 10kbC>T), secuencias cono-cidas por su alto índice de mutaciones(23).

La alta heterogeneidad molecular y elespectro específico de cada población señalanla importancia de su documentación en el aná-lisis molecular.

FIGURA 2. Esquema de la estructura genómica de CFTR (230 kb). Producto de la transcripción, RNA(6,1 kb) y la proteína con los dominios en la membrana celular (TM1, TM2) y el citosol (R, NB1, NB2, NH2-terminal y COOH-terminal).

GENÉTICA

31


PROTEÍNA CFTR

Estructura y mecanismoLa proteína CFTR pertenece a la familia de

transportadores ABC (ATP-Binding Cassette)(24).A diferencia de otras proteínas de transporte,CFTR presenta un dominio regulador (R) queune dos motivos, cada uno formado por undominio transmembrana de seis segmentos(TM1, TM2) y un dominio de unión al ATP

T. CASALS SENENT

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TABLA 1. Mutaciones prevalentes enla población española*

Mutación Exón / Intrón Porcentaje

F508del E.10 51,15

G542X E.11 7,95

N1303K E.21 3,33

R334W E.7 2,05

1811+1.6kbA>G I.11 1,99

711+1G>T I.5 1,73

R1162X E.19 1,47

L206W E.6a 1,41

Q890X E.15 1,41

R1066C E.17b 1,28

2789+5G>A I.14b 1,22

I507del E.10 1,09

G85E E.3 0,96

1609delCA E.10 0,96

2869insG E.15 0,90

712-1G>T I.5 0,90

W1282X E.20 0,90

3272-26A>G I.17a 0,83

2183AA>G E.13 0,77

2184insA E.13 0,64

K710X E.13 0,64

A1006E, 5T E.17a 0,64

1078delT E.7 0,58

621+1G>T I.4 0,51

V232D E.6a 0,51

R347H E.7 0,45

R553X E.11 0,45

R709X E.13 0,45

3849+10kbC>T I.19 0,45

TOTAL 87,62

*Resultados del análisis molecular en 780 familias FQ(CGMM-IRO).

TABLA 2. Mutaciones rarasidentificadas en la población FQespañola

Porcentaje Mutación

0,4 - 0,3 G85V, R347P, G551D, 1812-1G>A, W1089X, CFTR50kbdel,296+3insT, R117H, P205S,S549R, 1949del84, Y1092X

0.2 – 0,1 H199Y, 936delTA, 1717-8G>A,2603delT, G1244E, Q2X,CFTRdele2,3, 405+1G>A,E92K, I148T, L558S, 1717-1G>A, A561E, Q1100P, M1101K,CFTRdele19, 3849+1G>A,G1244V, D1270N, Q1281X,Y1381X

< 0,1 P5L, Q30X, W57X, E60K, Q98R,A120T, L159S, 711+3A>T,875+1G>A, W202X, E278del,L320V, L365P, A399D,1548delG, 1677delTA, K536X,R560G, 1782delA, L571S,T582R, E585X, 1898+3A>G,G673X, E692X, 2051delTT,D836Y, R851X, R851L, 2711delT,2751+3A>G, 3121-1G>A,V1008D, L1065R, F1074L,R1158X, 3659delC, 3667del4,3737delA, 3860ins31, 3905insT,4005+1G>A, E1308X,Q1313X, 4095+2T>A, Y1014C


(NB1, NB2). Los dominios NB1, NB2 y los extre-mos NH2- y COOH- terminal se encuentran enel citosol(6) (Fig. 2).

CFTR es un canal de cloruro regulado porAMPc. La activación del canal depende de unacompleja regulación en la que intervienen lafosforilación del dominio R mediante proteí-na quinasa A y la posterior unión e hidrólisisde ATP en los dominios NBs. Mientras la uniónATP-NB1 produce la hidrólisis de ATP e iniciala apertura del canal, la unión ATP-NB2 esta-biliza el canal abierto y, finalmente, la hidró-lisis de ATP en NB2 conduce al cierre del canal.Si el dominio R se mantiene fosforilado, losciclos de unión e hidrólisis de ATP se sucedeny el canal se abre y cierra regularmente(25). Elporo del canal está formado por los dominiosTM y se ha postulado que los bucles trans-membrana del citosol contienen señales deinteracción con los dominios NBs para llevara cabo el transporte de cloruro(26). Este com-plejo mecanismo evidencia la precisa interac-ción entre los diferentes dominios.

Además, la regulación del canal dependede la interacción de CFTR con otras proteínasdel citosol que contribuyen al cambio confor-macional necesario para su apertura. Final-mente, estudios recientes han demostrado lapresencia de dímeros CFTR que abren nuevaslíneas de investigación sobre su papel en laactividad del canal(27).

Funciones del canalCFTR es un componente esencial para la

permeabilidad iónica de las células epiteliales.Por consiguiente, la disfunción total o parcialdel canal aumenta la viscosidad de las secre-ciones y desencadena los procesos patológicosen los tejidos donde se expresa. Además decontrolar el transporte de cloruro, CFTR regu-la otros canales iónicos (ENaC, ORCC, Cl- /HCO3

-, CaCC). Esta regulación de CFTR es espe-cífica de tejido; así, se ha observado que enausencia de CFTR, la absorción de Na+ aumen-ta en el epitelio pulmonar y disminuye en lasglándulas sudoríparas, sugiriendo la interven-ción específica de factores moduladores(28).

Asimismo, se especula sobre el control deCFTR en la liberación del ATP extracelular, elpH intracelular y en la inmunidad celular(29).

Causas de la disfunciónEs previsible que cualquier alteración en

la secuencia del gen afecte la compleja regula-ción del canal, modificando la síntesis y/o estruc-tura de la proteína. El efecto sobre la proteínadepende del tipo de mutación y su localización.Basándose en los estudios funcionales de pro-teínas anómalas se ha propuesto la clasificaciónde las mutaciones en 6 grupos(30,31). La clase Iincluye mutaciones que introducen una señalprematura de terminación, produciendo trans-critos inestables y/o proteínas truncadas. Lasmutaciones de este grupo pueden ser “sin sen-tido” (G542X), “cambio de pauta” (3905insT) osplicing (621+ 1G>T).

Las mutaciones de clase II afectan la madu-ración de la proteína. En el proceso de biosín-tesis intervienen chaperonas (hsp70, calnexi-na) que interaccionan con CFTR. Las proteínasinmaduras quedan ancladas por estas chape-ronas y son degradadas en el retículo endo-plásmico, sólo excepcionalmente consiguenalcanzar la membrana celular. La mutaciónF508del es la más relevante de este grupo.

Las mutaciones de clase III alteran la regu-lación del canal reduciendo su actividad. Inte-gran este grupo mutaciones de los dominiosR y NBs de los que depende la fosforilación yunión de ATP (G551D).

La clase IV está constituida por mutacio-nes que cambian los aminoácidos que formanel poro del canal. Se localizan en los dominiosTM y reducen la conducción iónica (R117H,R347P).

En la clase V se agrupan las mutacionesque producen una disminución en la síntesisde proteína. Aunque la mayoría son mutacio-nes de splicing que producen transcritos alter-nativos (2789+5G>A, 3849+10kbC>T, 5T),también se ha demostrado este mismo efec-to en mutaciones “error de sentido” (D565G,G576A) mediante el análisis de los transcritosy la construcción de mini-genes(32).

GENÉTICA

33


Finalmente, la clase VI está formada pormutaciones que determinan la pérdida delextremo COOH- terminal, reduciendo la esta-bilidad de la molécula (Q1412X, 4279insA).

En general, las mutaciones de clase I y IIimpiden la maduración de la proteína y se aso-cian a un fenotipo de FQ grave, mientras quelas mutaciones de clase III-VI están asocia-das a una amplia variabilidad fenotípica. Sinembargo, hay que tener en cuenta que algu-nas mutaciones alteran varias funciones deCFTR y, por consiguiente, pueden ser inclui-das en más de una clase, o producen una dis-función distinta a la esperada. En particular,las mutaciones “error de sentido” requieren elestudio funcional de las proteínas mutantespara determinar las consecuencias sobre laactividad del canal. Así, el análisis de la muta-ción M1137R en el dominio TM12, hipotéti-camente en la clase IV, demuestra que la muta-ción afecta al proceso de maduración de laproteína (clase II)(33). Bajo esta óptica, la cla-sificación propuesta debe ser considerada concierta flexibilidad.

CORRELACIÓN GENOTIPO - FENOTIPO

Fibrosis quística clásicaEn su forma clásica, las manifestaciones

clínicas de la FQ afectan a las glándulas su-doríparas y los tejidos pulmonar, digestivo yreproductor, un fenotipo producido por laausencia de proteína funcional. Es habitual enestos pacientes un diagnóstico temprano, yaque la sintomatología aparece en los prime-ros meses / años de vida. Ante la sospecha clí-nica, parámetros como el test del sudor y elanálisis molecular corroboran el diagnóstico.Los criterios diagnósticos de FQ fueron esta-blecidos por la Cystic Fibrosis Fundation en1998(34).

Aproximadamente un 50% de los pacientespresentan un genotipo F508del / F508del aso-ciado a un cuadro clínico de FQ grave. Mutacio-nes “sin sentido” (G542X, R553X), “cambio depauta” (1609delCA, 2183AA>G) y mutacionesque afectan las secuencias consensus AG/GT de

splicing (621+1G>T, 711+1G>T)(35-37) produ-cen proteínas truncadas que determinan unfenotipo similar al de la mutación F508del enhomocigosis. En cambio, las mutaciones “errorde sentido” se observan en un amplio espec-tro fenotípico, en el que no falta la forma seve-ra de FQ asociada a este tipo de mutación(N1303K, R1066C)(38,39).

Formas atípicasLa gran heterogeneidad molecular del gen

CFTR y la influencia de genes modificadoresdeterminan una amplia variabilidad clínica.Mutaciones que producen nivel de proteínareducido pero suficiente (3272-26A>G)(40) ouna proteína parcialmente funcional (P205S,L206W)(41,42) dan lugar a fenotipos con sufi-ciencia pancreática, test de sudor en el ran-go intermedio, mejor estado nutricional ymejor evolución de la enfermedad pulmonar.

También entre las mutaciones leves se hadescrito variabilidad clínica; así, aunque lainfertilidad masculina afecta prácticamentea la totalidad de los pacientes, la mutación3849+10kbC>T se ha encontrado en pacien-tes fértiles e infértiles, sugiriendo que la com-petencia entre las señales de splicing, normaly alternativo, puede producir el nivel de pro-teína suficiente para preservar la estructura deltracto genital(43). En general, genotipos con almenos una mutación leve se asocian a FQmoderada con diagnóstico en edad más avan-zada.

Las diferencias clínicas entre pacientes conigual genotipo se han descrito incluso enmiembros de la misma familia (R334W,G85E)(44,45) y sugieren la intervención de fac-tores genéticos y ambientales. Variaciones enla secuencia del gen CFTR consideradas poli-morfismos sin expresión clínica se han iden-tificado en posición cis con otras mutaciones,formando alelos complejos que pueden mejo-rar (-102T>A + S549R)(46) o empeorar (G576A+ R668C) el efecto de la mutación principal(32).

Nuevas líneas de investigación para iden-tificar la interacción de CFTR con otros geneshan conducido a la localización de dos regio-

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nes candidatas. Una región en 19q13 fue loca-lizada a través del modelo murino Cftr-/-(47). Elanálisis de marcadores en hermanos afecta-dos concordantes y discordantes para la pre-sencia de íleo meconial redujo a 3 Mb la regiónque correlaciona con el fenotipo digestivo(48).Un estudio posterior analiza la región 7q31 entres grupos de pacientes, concordantes confenotipo grave, concordantes con fenotipo levey discordantes. Los autores postulan que elfenotipo FQ podría ser modificado por el genLEP, un gen relacionado con la respuesta infla-matoria y el estado nutricional(49).

Fenotipos relacionadosParalelamente a los fenotipos FQ, también

han sido motivo de estudio las patologíasmonosistémicas que comparten su clínica conFQ y en las que se desconoce la etiología. Estosestudios evidencian, por un lado, el predo-minio de mutaciones “error de sentido”, en lasque es difícil predecir si se produce alguna dis-función y, por otro, la identificación de unasola mutación en un porcentaje considerablede pacientes(50-52). Ante esta situación se espe-cula sobre el papel de CFTR como un factor depredisposición. En este sentido y a la esperade resultados más concluyentes se ha pro-puesto el término de “fenotipos relaciona-dos”(53).

Una de las patologías más extensamenteanalizadas y en la que no hay discrepanciassobre el papel de CFTR es la infertilidad poragenesia bilateral de conductos deferentes(ABCD). El análisis mutacional evidencia laespecificidad entre este fenotipo y la variante5T [IVS8-6(5T)](54,55). La eficiencia del splicingdel intrón 8 depende de la secuencia de timi-dinas (5T, 7T, 9T), de forma que disminuye conla longitud de ésta. Por consiguiente, el alelo5T determina el mayor número de transcritoscon ausencia del exón 9 y el nivel más bajo deproteína. Sin embargo, la variante 5T se haidentificado en individuos sanos, portadoresfértiles, pacientes ABCD y pacientes FQ, evi-denciando la interacción de otros factores enla expresión del fenotipo. Diferentes estudios

relacionan la penetrancia de la variante 5T conel haplotipo (T)n-(TG)m, donde (T)n es lasecuencia de timidinas y (TG)m el dinucleóti-do flanqueante. Cuanto mayor es la secuencia(TG) mayor es la penetrancia de la variante 5Ty peor el fenotipo. En pacientes ABCD el haplo-tipo 5T-12TG es el más prevalente, mientrasque algunos pacientes FQ presentan el haplo-tipo 5T-13TG. Los haplotipos con expresión clí-nica se encuentran muy raramente en el feno-tipo normal(56).

En las otras patologías relacionadas con elgen CFTR (pancreatitis crónica, bronquiecta-sias, aspergilosis broncopulmonar alérgica,hipertripsinemia, colangitis esclerosante) (51,

52,57-61) no se ha podido identificar, al menos deforma unánime, una especificidad similar a laencontrada en el fenotipo ABCD.

DIAGNÓSTICO MOLECULAREl análisis molecular tiene como objetivo

la caracterización de las dos mutaciones res-ponsables de la enfermedad. La mutación deorigen paterno y materno puede ser la mis-ma cuando se trata de una mutación preva-lente en la población. Por ejemplo, la muta-ción F508del representa un 50% de los alelosen la población FQ española y se encuentraen homocigosis en un 27% de los pacien-tes. Por el contrario, un paciente homocigo-to para una mutación poco frecuente sólo seríaesperable en casos de endogamia o consan-guinidad.

Puesto que se ha descrito una alta especi-ficidad molecular respecto al país y/o etnia deorigen, es importante identificar las mutacio-nes presentes y su frecuencia y evaluar cuáles la estrategia más idónea en cada caso(62)

(Fig. 3). Las diferencias entre áreas geográfi-cas son evidentes y la población española noes una excepción como ya se ha mencionadopreviamente(15-20).

Técnicas y nivel de detecciónEl análisis molecular se ha simplificado

con la llegada de equipos comerciales quepermiten analizar de forma simultánea y rápi-

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da las mutaciones de mayor prevalencia enla población mundial. El nivel de detecciónque ofrecen depende de la frecuencia de lasmutaciones analizadas y debe ser estimadoen cada región. Por término medio varía entreel 70% y el 90%. En nuestro país, su sensi-bilidad oscila alrededor del 76%, lo que sig-nifica que un 60% de los pacientes puedenser totalmente caracterizados, otro 35% loson parcialmente y en un 5% no se detectaninguna mutación.

Alternativamente, frente a un diagnósticoclínico inequívoco, el estudio familiar y pre-natal se puede llevar a cabo combinando elanálisis directo (mutación conocida) con lainformación obtenida del análisis de marca-dores intragénicos (SNP’s, microsatélites).

La búsqueda de mutaciones raras viene con-dicionada por el tamaño del gen CFTR. En losúltimos años, su abordaje se ha realizadomediante técnicas de cribaje que requierenmayor formación e infraestructura, por lo quese han desarrollado en laboratorios de refe-

rencia. Estas técnicas incluyen, fundamental-mente, el análisis de la conformación poli-mórfica de la cadena sencilla (SSCP)(63) (Gene-phor Amersham Pharmacia Biotech, UK) y laelectroforesis en gel de gradiente desnaturali-zante (DGGE)(64). Ambas técnicas de cribaje tie-nen una alta sensibilidad para la detección decambios puntuales en la secuencia de DNA loque permite seleccionar las regiones candida-tas. Finalmente, el análisis de la secuencia per-mitirá identificar la mutación o polimorfismoresponsable del patrón anómalo. Esta estra-tegia permite aumentar el nivel de detecciónhasta un 95-98%.

Un porcentaje de mutaciones CFTR sondeleciones / inserciones de gran tamaño queno pueden ser detectadas mediante las téc-nicas de cribaje. Para su caracterización senecesitan técnicas más complejas como el Sou-thern blot, la electroforesis en campos pulsantes(PFGE) o la más reciente, PCR múltiplex cuan-titativa de pequeños fragmentos fluorescentes(QMPSF)(65).

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FIGURA 3. Distribución de las mutaciones CFTR en base a la casuística de la población FQ española.

0

2

4

6

8

10

12

14

E.1E.2

E.3 E.5 E.6b E.8 E.10 E.12 E.14a E.15 E.17a E.18 E.20 E.24E.4 E.6a E.7 E.9 E.11 E.13 E.14b E.16 E.17b E.19 E.21

Del

ecio

nes


Probablemente, el continuo avance de latecnología será un factor decisivo en la implan-tación de nuevos métodos de análisis más efi-caces, algunos ya disponibles, como los secuen-ciadores multicanal y el análisis encromatografía líquida de alto rendimiento des-naturalizante (DHPLC)(66) y otros, todavía enfase experimental (microchips).

Indicaciones del estudio molecularEl estudio genético está totalmente indi-

cado en pacientes que refieren antecedentesfamiliares y ante una sospecha clínica, consi-derando la gran variabilidad fenotípica que tie-ne la enfermedad y que, excepcionalmente,puede ir acompañada de un test de sudor nor-mal o en el límite. En pacientes con clínicadudosa, la identificación de las mutacionesconfirma el diagnóstico y permite el control ytratamiento del paciente en una unidad espe-cializada(62).

En el periodo perinatal, se debe realizar elestudio molecular ante la presencia de íleomeconial y/o cribaje neonatal positivo. Tam-bién es preceptivo el análisis a los padres, cuan-do la ecografía del feto muestra hiperrefrin-gencia intestinal. Estas situaciones se asociancon relativa frecuencia a FQ. La presencia deíleo meconial se ha descrito en un 10-15% delos afectados(1). En los Programas de Detec-ción Precoz (PDP), una tripsina inmunorre-activa elevada (0,5%-1% de neonatos) seráindicativa de seguimiento clínico y molecu-lar(67). Del PDP desarrollado en Cataluña duran-te un periodo de tres años, se estima una pre-valencia de 1/5.500 neonatos(68). Asimismo,entre los casos de hiperrefringencia intestinalun 3% serán diagnosticados de FQ(69).

Detección de portadoresSe aconseja a todos los adultos con ante-

cedentes familiares de la enfermedad que lesuponen un riesgo a priori superior al de lapoblación general (1/25-30). La capacidad diag-nóstica del estudio depende de la informacióndisponible y, por consiguiente, el primer pasoes determinar el genotipo del caso índice. Si

este análisis no es factible, se recomienda ana-lizar las mutaciones frecuentes en la poblaciónconsiderando que el resultado positivo confir-ma el diagnóstico, pero un resultado negativoconduce a una nueva estimación de riesgo, sinque se pueda descartar totalmente el status deportador(62).

La detección de portadores en la poblacióngeneral se ha planteado repetidamente, sinembargo, no se dan las condiciones (eficacia,rapidez, bajo coste) para su abordaje, salvoregiones muy concretas con población redu-cida y baja heterogeneidad molecular. Además,un protocolo de este tipo debe considerar elimpacto psicológico sobre el individuo y la con-fidencialidad del estudio. En base a estas limi-taciones, se aconseja el análisis de las muta-ciones frecuentes a los individuos de lapoblación general que establecen vínculos depareja con afectados o portadores de la enfer-medad, a fin de estimar el riesgo en la des-cendencia(62). Es previsible que en el futuro seproduzcan cambios importantes en este plan-teamiento, a medida que las nuevas tecnolo-gías moleculares propicien este tipo de estu-dios en un tiempo y coste razonables.

Diagnóstico prenatalUna vez identificado el genotipo del pacien-

te y su núcleo familiar se puede ofrecer el ase-soramiento genético adecuado y las posibili-dades diagnósticas ante un embarazo.

Las parejas que solicitan diagnóstico pre-natal se consideran en dos grupos. El primerocomprende las parejas de alto riesgo (1/4) enlas que ambos progenitores son portadores deuna mutación. El segundo incluye parejas debajo riesgo, en las que uno es portador y elotro pertenece a la población general; en estecaso el riesgo a priori de FQ en la descenden-cia es ≤ 1/100, en función de la incidencia encada población. Descartar las mutaciones fre-cuentes al miembro de la población generalpermite reducir este riesgo(62).

El tipo de muestra fetal depende del ries-go estimado, del tiempo de gestación y de lainformación molecular disponible. Por lo gene-

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ral, se obtiene vellosidad corial alrededor delas 10 semanas en parejas de alto riesgo y líqui-do amniótico, entre las semanas 16-19, si setrata de una pareja de bajo riesgo. En este últi-mo caso, se aconseja complementar el análi-sis molecular, limitado al 50%, con el bioquí-mico (enzimas pancreáticos). La combinaciónde ambos resultados permite un diagnósticomás preciso.

Diagnóstico preimplantacionalA partir de los años 90, los progresos tec-

nológicos en reproducción asistida y diag-nóstico molecular posibilitan el diagnósticopreimplantacional como alternativa al diag-nóstico prenatal. El objetivo del diagnósticogenético preimplantacional (DGP) es deter-minar las características genéticas del embrióna partir de una sola célula obtenida median-te biopsia embrionaria, sin perjuicio para laviabilidad del embrión. Por consiguiente, elDGP requiere la obtención de embrionesmediante fecundación in vitro, análisis de unacélula de cada embrión y, por último, la selec-ción de aquellos que no presentarán la enfer-medad para su implante. El porcentaje deembarazos conseguidos en enfermedadesmonogénicas es similar al de una fecundaciónin vitro por otras causas, alcanzando a un 40%de las parejas.

El DGP se ha visto condicionado por laoptimización en el aislamiento y análisis delos blastómeros. Por otro lado, aunque la FQse encuentra entre las enfermedades mono-génicas susceptibles del DGP, el número ele-vado de mutaciones (>1.000) representa unsegundo inconveniente a la hora de disponerde protocolos eficientes. Para salvar estas difi-cultades, los protocolos actuales abordan elanálisis de la mutación más frecuente(F508del) y uno o dos marcadores polimór-ficos (IVS8CA, IVS17bTA) mediante PCR múl-tiple(70). Este tipo de análisis puede ser apli-cado prácticamente a la totalidad de lasparejas, eliminando el análisis específico demutaciones raras que requieren un largoperiodo de puesta a punto.

MODELOS ANIMALES

La obtención de modelos animales con unfenotipo similar al observado en los pacienteshumanos es uno de los objetivos planteadosen muchas enfermedades para el ensayo denuevas terapias. El ratón knockout Cftr-/- (sinexpresión de CFTR) manifiesta desde el naci-miento el fenotipo FQ digestivo y una de estascepas fue relevante en la búsqueda de genesmoduladores de CFTR(47,48).

Sin embargo, en FQ, la enfermedad pul-monar es la mayor responsable de la morta-lidad entre los afectados y, por consiguiente,el máximo interés de la investigación es lograrun modelo animal que presente la enferme-dad pulmonar. En este sentido, un paso impor-tante es el trabajo presentado por Koehler etal.(71) utilizando un nuevo vector adenoviral enel cual se ha insertado el cassette que contie-ne un promotor y el cDNA de CFTR. El estu-dio muestra que únicamente los ratones knock-out Cftr-/- previamente tratados son capacesde proteger el pulmón de la posterior infec-ción, dejando el agente patógeno a un nivelbasal indistinguible del de los ratones control.Aunque algunos aspectos son mejorables yrequieren ser contrastados, el trabajo demues-tra, por primera vez, que la terapia génica pue-de ser evaluada a nivel pulmonar.

TERAPIALos avances en el tratamiento sintomáti-

co, mediante fármacos que actúan sobre lainfección, inflamación, función pancreáticay la viscosidad de las secreciones, así como lafisioterapia y el trasplante pulmonar, han sidoy son, junto al diagnóstico precoz, los ele-mentos fundamentales en la mejor expecta-tiva y calidad de vida de los pacientes.

Con todo, el objetivo primordial sigue sien-do la recuperación de una proteína funcionalque evite la aparición del fenotipo FQ. En estesentido, las líneas de investigación se centrantanto en la proteína como en el gen CFTR.

Dada la prevalencia de la mutaciónF508del, numerosos proyectos están focaliza-dos en el rescate de la proteína que, debido

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a su conformación anómala, no logra la formaglicosilada funcional, siendo degradada por losmecanismos de control celular. Estudios encultivos celulares han conseguido la expresiónde la proteína-F508del reduciendo la tempe-ratura de incubación o añadiendo chaperonas;sin embargo, la proteína-F508del presentamenor estabilidad y actividad que la proteí-na salvaje. Por consiguiente, el objetivo de laterapia funcional es identificar fármacos efi-caces para producir la correcta conformaciónde la proteína-F508del sin interferir negati-vamente en la actividad del canal. Se ha pos-tulado el butirato sódico como un posiblecandidato, ya que se trata de un activadortranscripcional con acción sinérgica a tem-peratura reducida, condiciones que aumenta-rían la proporción de proteína con la confor-mación adecuada(72).

Alternativamente, el objetivo de la terapiagénica es introducir una molécula de DNA oRNA en la célula diana para su expresión. Másallá de las expectativas iniciales, los ensayoshan evidenciado múltiples obstáculos que difi-cultan su aplicación clínica. Por tanto, es requi-sito previo optimizar su eficacia evaluando loselementos que intervienen y la respuesta celu-lar que genera. Esto incluye, fundamental-mente, el tipo de vector (viral, no-viral), la res-puesta inmune, la eficacia de la transferenciay el nivel de expresión génica en las célulasdiana.

Los adenovirus asociados (AAV) se postu-lan como los vectores virales más eficaces debi-do a su cadena única de DNA, falta de capa-cidad para la replicación y ausencia detoxicidad. Compiten con ellos los liposomascatiónicos, vectores no-virales, que cuentancon mayor potencial en cuanto a la cantidady longitud de DNA; sin embargo, presentan unrelativo gran volumen que limita su eficaciapara atravesar la membrana celular(73,74).

Estrategias dirigidas a minimizar estos pro-blemas proponen una terapia de reparaciónutilizando pequeños polipéptidos capaces decorregir únicamente la secuencia mutada. Lacoexpresión de proteína-F508del y un mini-

gen con la secuencia salvaje de la región muta-da permitiría, por la interacción entre los domi-nios de CFTR, la maduración de la proteína-F508del(75). Otra propuesta de terapiareparadora utiliza el mecanismo de splicing delpre-RNAm, este mecanismo forma híbridos deRNAm funcional mediante splicing intermo-lecular de distintos pre-RNAm(73).

A pesar de los adelantos producidos en estecampo, el desarrollo de nuevas tecnologías, elconocimiento más profundo de la biología celu-lar y la disponibilidad de modelos animales,son condiciones indispensables para la apli-cación de estas terapias en el futuro.

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GENÉTICA

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45

RESUMENLa fibrosis quística está producida por un

defecto genético localizado en el brazo largodel cromosoma 7 que codifica para una pro-teína denominada regulador de la conductan-cia transmembrana de la fibrosis quística(CFTR). Esta proteína se expresa en las célu-las epiteliales del aparato respiratorio, pán-creas, vías biliares, glándulas sudoríparas y sis-tema genitourinario. En el aparato respiratorio,además, se expresa en las células serosas delas glándulas submucosas. La CFTR se com-porta como un canal para el cloro. Su disfun-ción afecta tanto al transporte de este ion comoal de otros iones y al transporte de agua, loque origina un espesamiento de las secrecio-nes, una alteración del transporte mucociliary de las defensas locales facilitándose la colo-nización bacteriana y propiciándose la libe-ración de mediadores proinflamatorios en lavía aérea. La afectación gradual del aparatorespiratorio determinará la aparición de bron-quiectasias, destrucción del tejido pulmonar y,finalmente, la aparición de insuficiencia res-piratoria, cor pulmonale y muerte.

INTRODUCCIÓNLa fibrosis quística (FQ) es la enfermedad

autosómica recesiva grave más frecuente enla raza blanca. Está producida por un defectogenético localizado en el brazo largo del cro-mosoma 7. El gen en cuestión comprende unaregión de 250 Kb con 27 exones que codificanpara una proteína que regula el transporte ióni-co y se denomina regulador de la conductan-cia transmembrana de la fibrosis quística (cysticfibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)(1).

Pese al tiempo transcurrido desde la iden-tificación del defecto genético, todavía no estánclaras las acciones de la proteína CFTR, ni lafisiopatogenia de la enfermedad. En este capí-tulo expondremos los aspectos más impor-tantes de esta última.

LA PROTEÍNA CFTREsta proteína se expresa en las células epi-

teliales del aparato respiratorio, páncreas, víasbiliares, glándulas sudoríparas y sistema geni-tourinario. Está formada por una cadena úni-ca compuesta por 1.480 aminoácidos (Fig. 1).Contiene 12 regiones hidrofóbicas embutidasen la membrana lipídica. También existen undominio llamado NBD-1 (nucleotide bindingdomain), que es un lugar para la unión e hidró-lisis de ATP, y una región hidrofílica de más de400 aminoácidos denominada dominio R(regulatory domain), en el que se efectúa la fos-forilación dependiente de las proteinquinasasA y C. Finalmente, hay otro dominio NBD-2que puede servir de enlace al ATP(2). Esta estruc-tura clasifica la CFTR dentro de la familia delas proteínas ABC (ATP-bindig cassette) quese asocian al transporte de iones mediante lahidrólisis de ATP(3).

Por técnicas de hibridación, capaces dedetectar ARNm-CFTR, se ha comprobado queesta proteína se expresa en la superficie epi-telial y células de las glándulas de la vía aérea(4),y también lo hace en la membrana apical delas células de los conductos intralobulares delpáncreas y del epitelio ductal de las glándulasexocrinas.

El metabolismo de la CFTR se inicia en elretículo endoplásmico, donde un polipéptidoglicosilado queda rodeado por una membra-

PATOGENIA

Gloria García Hernández


na lipídica y se traslada al aparato de Golgi.Allí se glicosila de nuevo para después tras-ladarse a la zona apical de la membrana plas-mática. Tanto en el retículo endoplásmicocomo en los pasos siguientes, hasta llegar alaparato de Golgi, la CFTR interacciona conunas proteínas llamadas chaperonas, sin queesté claro hasta qué punto éstas intervienenen su degradación o ayudan a su procesa-miento(5).

En el intestino puede haber un paso pos-terior desde la membrana apical a unas vesí-culas submembranosas, donde queda alma-cenada para después retornar a la superficiecelular. En el resto de los órganos, después de4-6 horas, la proteína se degrada y es reem-plazada por nuevas moléculas.

Las mutaciones causantes de la FQ se agru-pan en cinco clases. Las de tipo I dan lugar auna iniciación anómala de la transcripción y,por tanto, a una producción defectuosa de laproteína. Las de tipo II ocasionan problemasdurante el procesamiento de la CFTR en el retí-culo endoplásmico; al no ser reconocida porlas chaperonas termina siendo degradada antesde llegar a la membrana apical de la célula. Lasde tipo III alteran la regulación del canal CFTR,las de tipo IV ocasionan una conducción anó-

mala del flujo del cloro (Cl-) y las del tipo V serelacionan con la escasa expresión de la pro-teína a nivel de la membrana apical.

La CFTR parece que actúa como un canalpara el Cl- dependiente del AMPc, aunque tam-bién regularía otros canales iónicos(6). En con-diciones normales es capaz de transportar conmás rapidez aniones que cationes, en una pro-porción de 10:1.

La glándula sudorípara normal produce unlíquido isotónico, gracias a su contenido en Cl-

y sodio (Na+). Cuando pasa por el conductoexcretor, que es impermeable al agua, se pro-duce la entrada de Na+ en la célula, a través dela membrana apical y gracias a la existencia deun gradiente electroquímico favorable. Este ionabandona la célula a través de la membranabaso-lateral, intercambiándose por potasio (K+),en la bomba Na+- K+-ATPasa. El K+ entra enla célula por los canales para este ion que exis-ten en la membrana basolateral. El Na+ intra-celular establece un gradiente favorable paraque penetre el Cl-, tanto por los canales apica-les de CFTR como por los basolaterales. En laFQ la pérdida de función de la CFTR hace queel Cl- no pueda entrar en la célula y por lo tan-to tampoco lo haga el Na+, dando lugar a unaumento de estos iones en el sudor.

G. GARCÍA HERNÁNDEZ

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FIGURA 1. Estructura de la proteína CFTR.

NBD 1 R NBD 2


En el aparato respiratorio la CFTR se com-porta de forma diferente según su localización.Así, en el epitelio de la vía aérea proximal seproduce una absorción neta de Na+ desde laluz bronquial. El gradiente electroquímico nece-sario para ello lo proporciona la bomba de Na+-K+-ATPasa localizada basolateralmente. El Na+

penetra en la célula, desde la vía aérea, a tra-vés de un canal epitelial para el Na+ (epithe-lial Na+ channel, ENaC) que es sensible al ami-loride. Para mantener el equilibrio eléctricodebe reabsorberse Cl- a través de una vía para-celular, mientras que el agua se mueve, tantopor la vía celular como por la paracelular, enrespuesta a los gradientes generados por eltransporte de iones. En la membrana apicalde la célula hay dos canales para el Cl-. El canalCFTR es el más importante y tiene una activi-dad dos veces mayor que el canal para el Na+.El otro se denomina canal alternativo para elCl- (alternative Cl- channel, Cl-a) y está regula-do por el calcio (Ca++) intracelular (Fig. 2). Enla FQ, al funcionar mal la CFTR, queda dismi-nuida la permeabilidad de la membrana api-cal para el Cl-, mientras que el canal para elNa+ mantiene una actividad doble que la quese observa en los sujetos normales (Fig. 3).Como consecuencia aumenta la diferencia depotencial a través del epitelio, que en el enfer-mo resulta más negativo que en el sano.

Los niveles más altos de expresión de laproteína CFTR se encuentran en las células

serosas de las glándulas submucosas de la víaaérea proximal. En ellas se produce la salidade Cl- hacia el exterior. Además, existen cana-les para el Na+, a través de los cuales se segre-ga también este ion en la misma dirección.Estos movimientos acarrean el desplazamientode agua y también de mucinas, originadas enlas glándulas submucosas, permitiendo su pre-sencia en la superficie de la vía aérea. Para quetodo ello se produzca normalmente debe fun-cionar un cotransportador basolateral Na+- K+-ATPasa, otro cotransportador basolateral for-mado por Na+, K+ y 2 Cl-, que permite queentre este último en la célula, y un canal CFTRapical por el que sale el Cl- de la célula haciala luz acinar. El Na+ sale de la célula siguien-do al Cl- por una vía paracelular acompañadode agua. Cuando la CFTR funciona defectuo-samente no se produce la salida del Cl- por estecanal y esto implica la disminución de Na+ yagua en la luz canalicular, con el consiguien-te espesamiento de las secreciones.

En las pequeñas vías aéreas no hay glán-dulas submucosas y son las células epitelialeslas encargadas de mantener el equilibrio hidro-electrolítico. A este nivel dicho epitelio se com-porta predominantemente como reabsortivo.

Finalmente se ha identificado cierta expre-sividad de CFTR en el epitelio alveolar de suje-tos adultos, habiéndose especulado sobre supapel en el mantenimiento de la homeostasisen esta zona(7).

FIGURA 2. Transporte electrolítico en la vía aéreadel sujeto normal.

Luz bronquialNa+Cl- Na+ Cl- Cl-a

CFTR

K+K+

Na+ Na+K+2Cl-Submucosa

(-) (-)Cl-

~

FIGURA 3. Transporte electrolítico en la vía aéreadel paciente FQ.

Luz bronquialNa+Cl- Na+

Cl-

Cl-a

CFTR

K+

K+

Na+Na+ K+Cl-Submucosa

~ ~

K+

K+

Na+

PATOGENIA

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Un aspecto importante, pero poco estu-diado, es el papel que la CFTR puede jugar enla vida intrauterina. Su máxima expresividadse produce entre el 4º y 6º mes, haciéndolopredominantemente en las células epitelialesde la vía aérea y en las células alveolares pro-genitoras a nivel de las terminaciones bron-quiales(8). La secreción de líquido en el pulmóngeneraría una presión positiva y constituiría elmayor estímulo para que se produjera el cre-cimiento del mismo. Como el recién nacidocon FQ no presenta aparentemente alteracio-nes a este nivel, se especula sobre la existen-cia de otros canales alternativos que durantela vida fetal permitieran que se produjera untransporte hidroelectrolítico normal.

A nivel pancreático se ha visto que la CFTRse expresa fundamentalmente en el ápice delas células epiteliales de sus conductos. Estascélulas contribuyen a segregar un líquido ricoen Na+ y bicarbonato que transporta enzimaspancreáticos y se vierte en el duodeno. Al pare-cer, el Cl- entraría en la célula ayudado por unabomba energética basolateral Na+- K+-ATPa-sa, y saldría a la luz canalicular a través delcanal del Cl- constituido por la CFTR, inter-cambiándose con bicarbonato.

En otros órganos y aparatos también esposible encontrar CFTR funcionante. Tal suce-de en el intestino delgado y grueso, en los con-ductos biliares y en el epitelio que reviste losconductos del aparato reproductor masculi-no y femenino.

LA SECRECIÓN EN LA VÍA AÉREALa vía aérea normal, desde las fosas nasa-

les a los bronquíolos terminales, está tapizadapor un epitelio revestido de una delgada capalíquida. En ella se distingue una fase periciliar,que rodea los cilios, y otra más externa, don-de el moco es más abundante y quedan atra-padas las partículas extrañas.

Aún no se conoce del todo cómo se formaesta capa líquida. La teoría isotónica planteaque durante el movimiento, desde la perife-ria hasta las vías aéreas centrales, se produ-ciría un transporte hidrolectrolítico, a través

de las células epiteliales, que mantendría laisotonicidad del medio(9). En los pacientes conFQ se produciría una absorción isotónica exce-siva que daría lugar a una escasa cantidad delíquido, insuficiente para mantener hidratadala capa de moco. Al espesarse ésta se difi-cultaría el movimiento ciliar, propiciando elacúmulo de secreciones y su posterior infec-ción. La teoría hipotónica supone que la con-centración normal de iones se mantiene enla vía aérea mediante su absorción, pero nose produce la absorción de líquido. En los suje-tos con FQ la imposibilidad de reabsorber Cl-

y Na+ daría lugar a altas concentraciones desales en la vía aérea(10), lo que a su vez alte-raría su capacidad de defensa frente a lasinfecciones por afectar a unos péptidos sen-sibles a la presencia de sales llamados defen-sinas(11). Los trabajos más recientes que hananalizado el líquido de la superficie de la víaaérea en sujetos sanos y en enfermos con FQhan mostrado que ambos son isotónicos, porlo que parece que la teoría isotónica se acer-ca más a la verdad(12).

En cuanto a la secreción de moco se sabeque dos componentes de la vía aérea, las célu-las caliciformes y las glándulas submucosas,son las principales responsables, pues fabri-can glicoproteínas y otras proteínas glico-conjugadas de alto peso molecular. En lospacientes con FQ se produce un aumento delnúmero de células caliciformes que se extien-den metaplásicamente hasta los bronquíolos,lo que habitualmente no sucede. Además, secree que la presencia de sustancias como laelastasa neutrófila, proteasas bacterianas, pro-teínas séricas y catepsina G, podrían aumen-tar la secreción de moco por parte de estascélulas.

Por otra parte, las glándulas submucosassegregan glicoproteínas del tipo de las muci-nas, mientras que sus células serosas produ-cen lisozima, lactoferrina, proteínas ricas enprolina, proteoglicanos y antiproteasas. En losenfermos con FQ hay una hipertrofia de estasglándulas, de forma constante y precoz(13). Sepostula que ciertas metaloproteínas y sustan-


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cias activadoras del plasminógeno, así comociertas citoquinas proinflamatorias, darían lugara la expresión de enzimas degradantes de lamatriz extracelular, capaces de impedir la pro-liferación de las glándulas submucosas. Ade-más, se observa que los conductos de estasglándulas están dilatados, bien porque estéaumentada la producción de moco o, más pro-bablemente, porque este moco sea espeso yquede retenido(14).

La secreción de las glándulas submucosasestá modulada neurológicamente y se sabeque la estimulación del nervio vago aumentasu secreción. Asimismo, se ha observado queagentes colinérgicos, como la metacolina yla acetilcolina, estimulan su secreción, mien-tras que antagonistas colinérgicos, como laatropina, bloquean la respuesta frente al estí-mulo con agentes agonistas. Las glándulas sub-mucosas también están inervadas por fibrasno adrenérgicas no colinérgicas, pero su papelen la FQ no está claro. Tampoco se conoce has-ta qué punto estas fibras nerviosas pueden serestimuladas por mediadores proinflamatorios,como las proteasas de los neutrófilos(15) y cier-tos productos bacterianos liberados en el cur-so de la infección.

El elemento que más determina el gra-do de viscosidad del moco es la presencia deunas glicoproteínas de alto peso molecularllamadas mucinas. Están formadas por unpéptido rodeado de oligosacáridos, como L-fucosa, D-N-acetilgalactosamina, galactosa,D-N-acetilglucosamina y ácido siálico. El pép-tido se une a estos azúcares por medio deenlaces O-glicosídicos constituidos por unaN-acetilgalactosamina del oligosacárido y unaserina o treonina del péptido. Algunas cade-nas de los azúcares están sulfatadas. Estossulfatos y el ácido siálico tienen cargas nega-tivas que, al repelerse, pueden variar la con-formación de la molécula. El péptido centralcontiene en sus extremos residuos de cisteí-na que pueden enlazarse con otros péptidosmediante enlaces disulfuro y, al aumentarel tamaño de la molécula, hacerlo tambiénsu viscosidad(16).

En estudios muy antiguos se encontró queel moco de los pacientes con FQ contenía másfucosa y menos ácido siálico que el de los suje-tos normales. Los trabajos posteriores no hanconfirmado estos hallazgos, aunque sí unaumento de la sulfatación de las mucinas, quese eleva a medida que empeora la enferme-dad respiratoria. Como dicha sulfatación estápresente aun en ausencia de infección, se pos-tula que pueda tratarse de un defecto intrín-seco de la enfermedad(17). Al parecer, la incor-poración de sulfato a las células se relacionaríacon el tráfico de Cl- y, por lo tanto, estaría alte-rado en la FQ.

De los neutrófilos presentes en la vía aéreay destruidos, provienen dos sustancias quecontribuyen a aumentar la viscosidad del espu-to. Una de ellas la constituyen las moléculasde ADN que interactúan con las mucinas, yotra son los filamentos de actina (F-actin), queson resistentes a la acción de las proteasas. Laadición de DNasa recombinante humana, quedespolimeriza las cadenas de ADN(18), o la degelsolin, que ataca los filamentos de actina,reducen la viscosidad del esputo(19).

EL TRANSPORTE MUCOCILIAR No está claro hasta qué punto el enfermo

con FQ presenta alteraciones del transportemucociliar. Los trabajos realizados al respectohan mostrado resultados contradictorios.Empleando partículas coloidales marcadas conTecnecio99, se ha visto que los pacientes conescasa afectación respiratoria y función pul-monar normal presentan un aumento del acla-ramiento, mientras que éste es escaso o nuloen los pacientes más afectados, probablementepor la elevada producción de moco y su mayorviscosidad(20).

Los cilios de los pacientes con FQ tienenun aspecto ultraestructural normal y sus movi-mientos también son normales(21). Sin embar-go, como consecuencia de las infecciones y lapresencia de inflamación crónica en la víaaérea, se produce metaplasia escamosa delepitelio y pérdida de las células ciliadas quecontribuirá a empeorar el transporte del moco.

PATOGENIA

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LA INFECCIÓN BACTERIANA

Los enfermos con FQ tienden a colonizar-se por ciertas bacterias, como Staphylococcusaureus y Pseudomonas aeruginosa, siendo espe-cialmente preocupante la presencia de estaúltima al haberse relacionado este hecho conel deterioro progresivo de la función pulmo-nar.

Pseudomonas aeruginosa es un bacilo aero-bio, móvil, perteneciente a la familia de lasPseudomonadaceae. Posee una serie de facto-res virulentos entre los que se incluyen unaendotoxina, una enterotoxina y enzimas extra-celulares, como lecitinasa, colagenasa, lipasa,elastasa, gelatinasa, fibrinolisina, hemolina, fos-folipasa C y enterotoxina A, todos ellos capa-ces de causar necrosis localizada en los tejidosvecinos. Además, se sabe que la fosfolipasa Cdegrada los fosfolípidos de la membrana celu-lar, la lecitinasa destruye la lecitina y con elloal surfactante, y las proteasas son capaces dedestruir numerosas proteínas plasmáticas,como factores del complemento y factores dela coagulación.

La patogenia de la infección por Pseudo-monas aeruginosa es compleja y se asocia a sucapacidad de invasión y de ataque a los teji-dos. Tras su contacto con el huésped se dis-tinguirían las siguientes fases: unión y coloni-zación del tracto respiratorio, invasión local,y, finalmente, diseminación y aparición deenfermedad sistémica, siendo esta última cir-cunstancia extremadamente rara en los pacien-tes con FQ.

Aún no se conocen bien cuáles son losmecanismos que propician la colonización ini-cial por Pseudomonas aeruginosa. Los pili o fim-brias son estructuras proteicas situadas en lasuperficie de la bacteria que se han relaciona-do con la adherencia a la superficie de las célu-las del epitelio respiratorio(22). La fibronectinaevitaría esta adhesión, pero las proteasas se-rían capaces de romper la capa de fibronecti-na que protege a las células epiteliales, per-mitiendo el proceso de adherencia(23). Por otraparte, se ha visto que los receptores de adhe-sión para Pseudomonas aeruginosa son dos

veces más frecuentes en las células epitelia-les de la vía aérea de los enfermos con FQ queen los sujetos normales, especulándose a esterespecto que la CFTR mutada podría dar lugara una mayor expresión de estos receptores(24),probablemente por ejercer cierta influenciasobre las glicoproteínas que sirven como recep-tores para Pseudomonas aeruginosa(25). Las fim-brias bacterianas se unen al gangliósido quecontiene la secuencia GalNacβ1-4 Gal (asia-loGM1), pero no a sus formas siálicas(26). El pri-mero se encuentra más frecuentemente en lasuperficie de las células epiteliales de los pacien-tes con FQ y se ha formulado la hipótesis deque la ausencia de CFTR daría lugar a una aci-dificación del aparato de Golgi. Como el enzi-ma encargado de sializar al gangliósido actúamejor cuando el pH está más elevado, no seefectuaría dicho proceso. Para otros autoressería la neuraminidasa de Pseudomonas aeru-ginosa la encargada de eliminar el ácido siáli-co mediante un proceso enzimático. La expre-sión de esta enzima aumentaría en situacionesde hiperosmolaridad(27). En el caso de Bur-kholderia cepacia se han identificado lugaresespecíficos en las mucinas capaces de adhe-rirse a adhesinas de la bacteria(28), pero no enel caso de Pseudomonas aeruginosa.

Las cepas de Pseudomonas aeruginosa, bajociertas condiciones, pueden producir una cáp-sula de polisacárido que recibe el nombre deglicocalix o exopolisacárido mucoide (mucoidexopolysaccaride, MEP). Está formada por molé-culas de ácido manurónico y glucurónico quese repiten formando una estructura denomi-nada alginato. Esta estructura es capaz deenglobar a las bacterias y de fijarlas a su entor-no, formando una muralla de protección fren-te a la acción de los cilios, células fagocíticas,anticuerpos, factores del complemento y anti-bióticos(29). Se denomina biofilm al conjuntode cepas mucoides rodeadas de exopolisacá-rido. Estas formaciones son más frecuentes enlos pacientes más afectados y de más largaevolución(30).

La capacidad de invasión local e infecciónse relaciona con la presencia de ciertas sus-


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tancias de origen bacteriano. Se sabe que laelastasa y la proteasa alcalina son capaces deocasionar necrosis de la piel, tejido pulmonary córnea. La elastasa degrada la elastina con-tenida en el tejido pulmonar y en los vasossanguíneos. Además, es capaz de romper lasfibras de colágeno y atacar a inmunoglobuli-nas (IgG e IgA) y factores del complemento.Tanto ella como la proteasa alcalina puedencausar inactivación proteolítica del interferón-γ (INF-γ) y del factor de necrosis tumoral-α(TNF-α). Por último, la proteasa alcalina tie-ne una actividad anticoagulante similar a la dela plasmina, provocando la hidrólisis del fibri-nógeno y de la fibrina.

Por otra parte la elastasa propiciaría laadherencia bacteriana al tejido pulmonar oca-sionando la proteólisis de la fibronectina y desus receptores en los fibroblastos, rompien-do el epitelio respiratorio y alterando el movi-miento ciliar. Las proteasas en general se mues-tran menos nocivas que la elastasa, perotambién destruyen estructuras de soporte,como fibrina y elastina. También se ha suge-rido que al romper los tejidos del paciente da-rían un soporte nutricional al germen y conello aumentarían su proliferación.

La citotoxina o leucocidina es otra proteí-na de origen bacteriano que ejerce una accióncitotóxica sobre la mayoría de las células. Ade-más, inhibe la función fagocítica por parte delos neutrófilos y activa la formación de meta-bolitos del ácido araquidónico.

Pseudomonas aeruginosa produce doshemolisinas. Una es termolábil y se llama fos-folipasa C. La otra es termoestable y se deno-mina ramnolípido. Las dos parecen actuar deforma conjunta para romper lípidos y leciti-na. También ejercen una acción citotóxicasobre los tejidos. La fosfolipasa C propicia laformación de metabolitos del ácido araqui-dónico y la hemolisina termoestable inhibeel transporte mucociliar al actuar sobre loscilios.

Una sustancia responsable de la pigmen-tación azul de las cepas de Pseudomonas aeru-ginosa es la piocianina. También altera el fun-

cionamiento normal de los cilios y destruye eltejido pulmonar.

Por último, otros productos del germen,como la exotoxina A y la endotoxina (lipopo-lisacárido), están más relacionados con la toxi-cidad sistémica.

En cuanto a Staphyylococcus aureus, se cono-ce menos sobre su proceso de adhesión a lascélulas epiteliales de la vía aérea, aunque se hacomprobado que está aumentada en las cepasaisladas de pacientes con FQ. Una toxina a delgermen intervendría en el proceso de adhesióna las células epiteliales y sería responsable desu destrucción posterior. Frente a ella inter-vendría la sustancia SLPI (secretory leukoprotei-nase inhibitor), segregada por las propias célu-las epiteliales(31). Además, las cepas productorasde una proteína capaz de unirse a la fibronec-tina (FN-binding protein, FnBP) aumentaríanla adherencia a las células epiteliales, y por tan-to, favorecerían la colonización(32).

LA INFLAMACIÓN EN LA VÍA AÉREA Tanto la infección como la inflamación de

la vía aérea son las causas principales quedeterminan la evolución de la enfermedad anivel del aparato respiratorio. Los trabajos másantiguos apoyaban la idea de que la infecciónde las secreciones respiratorias propiciaba laaparición de la inflamación. Sin embargo, esposible que la inflamación esté presente enestadios muy precoces y se deba a la existen-cia de la propia CFTR anómala(33,34).

En lactantes y niños pequeños, diagnosti-cados de FQ por despistaje neonatal, se hapodido observar la presencia de marcadoresde inflamación en ausencia de infección, enlas muestras obtenidas por lavado broncoal-veolar(35,36). Con el mismo procedimiento seha podido observar mayor número de neu-trófilos y de interleucina 8 (IL-8)(37), sugirien-do la presencia de una respuesta inmune exa-gerada, independientemente de la presenciade gérmenes en la vía aérea. En este sentidose ha observado in vitro una mayor produc-ción de IL-8 por parte de las células epitelialesrespiratorias de sujetos homocigotos para

PATOGENIA

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F508del(38), que se correlaciona con la falta deexpresión de la proteína citosólica IκBα y laactivación del factor de transcripción NF-κB.La IL-8 atraería neutrófilos hacia la membra-na basal y en el momento de la infección éstosmigrarían hacia la luz bronquial(39).

Por otra parte, en la FQ se ha observadoque la producción de interleucina 10 (IL-10)por parte de las células epiteliales está dismi-nuida(40). Esta citoquina actúa frenando la res-puesta inflamatoria, por lo que su ausenciafacilitaría la aparición de una respuesta inmu-nológica exagerada.

También se ha encontrado una menorexpresión de la forma inducible de sintetasadel ácido nítrico (NOS) en las células del epi-telio respiratorio(41). La expresión de NOSdepende de la activación del factor nuclearNFκB y del INF-γ, mientras que sustanciascomo el TGF-β1 (transforming growth factor β-1) y la quinasa PI3 (phosphatidylinositol-3 kina-se) influyen negativamente. La actividad de laPI3 está aumentada en los pacientes con FQ.Esta quinasa aumenta la producción de IL-8por parte de las células epiteliales de los enfer-mos, pero no de los sujetos sanos.


52

FIGURA 4. Esquema patogénico de la FQ en la vía aérea.

CFTR defectuosa

Transportehidroelectrolítico

alterado en epitelio

Secreciones espesas

Alteración del transportemucociliar

Aumento de la viscosidaddel moco

Disminuciónbatido ciliar

Aumento de ADNy actina

en el moco

Colonización bacteriana

Inflamación vía aérea

Bronquiectasias

Insuficienciarespiratoria

Aumento elastasaneutrófila

Aumento de laproducción de

moco

Hiperplasia ymetaplasia

c. caliciformesInducción de IL-8

Destrucciónproteínas

estructurales


Como ya se ha señalado, un rasgo carac-terístico de la FQ es la presencia de neutrófi-los y sus enzimas proteolíticos en la vía aérea,incluso en sujetos con escasa afectación pul-monar(42). De todos los productos originadosen el neutrófilo, es la elastasa la que más seha relacionado con el daño al tejido pulmonar.El aparato respiratorio se defiende de su acciónuniéndose a ella mediante el inhibidor de laα-1 proteasa (α-1 protease inhibitor), e inacti-vándola a través del inhibidor de la leucopro-teasa (secretory leukoprotease inhibitor, SLPI).Sin embargo, en el enfermo con FQ hay talabundancia de elastasa que la capacidad debloqueo por parte de estas antiproteasas se vesuperada, incluso durante el primer año devida(43). A su vez, la elastasa propiciaría la pro-ducción de IL-8 por parte de las células epite-liales bronquiales. Como ya se ha comentado,esta citocina se comporta como una sustanciaquimioatrayente y activadora de los neutrófi-los, con lo que se cerraría un circulo activo(44).

Otras sustancias derivadas del neutrófilo,como las mieloperoxidasas y enzimas deriva-dos del mismo (polimorphonuclear neutrophil,PMN-derived enzyme) activan la vía de la oxi-dación y dan lugar a la aparición de radicaleslibres de oxígeno, altamente dañinos para eltejido pulmonar(45). Por otra parte, se ha vistoque el glutatión, el mayor antioxidante del pul-món, está disminuido en los pacientes conFQ(46).

Dentro del proceso inflamatorio de laenfermedad se ha señalado que células comolos eosinófilos podrían jugar algún papel através de mediadores como la proteína catió-nica(47).

Otras sustancias que podrían intervenir enel proceso inflamatorio serían la catepsina G,las proteínas séricas trasudadas y los meta-bolitos del ácido araquidónico. Todas ellaspodrían estimular la secreción de las célulascaliciformes y de las glándulas submucosas.

Como resumen podríamos decir que laafectación respiratoria se debe a una respuestainflamatoria intensa provocada por la presen-cia de gérmenes en la vía aérea o por la pro-

pia existencia de una proteína CFTR anóma-la. La combinación de infección e inflamaciónocasiona daño pulmonar, con frecuencia deforma temprana. A lo largo de meses o añosdan lugar a una obstrucción crónica de las víasaéreas que termina ocasionando insuficienciarespiratoria, cor pulmonale, hipertensión pul-monar, y, en última instancia, la muerte.

Finalmente, remitimos al lector al esque-ma propuesto en la figura 4 sobre la patoge-nia de la fibrosis quística.

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PATOGENIA

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57

RESUMENEl conocimiento microbiológico de la colo-

nización e infección en el paciente con fibro-sis quística ha sido determinante para esta-blecer las pautas de seguimiento y tratamientode estos pacientes. Se han elaborado diferen-tes teorías etiopatogénicas de la enfermedadque tratan de explicar, entre otros aspectos, lafacilidad con la que se produce la colonizacióndel pulmón en estos pacientes. Pseudomonasaeruginosa constituye el patógeno por exce-lencia en la FQ y es el que está más relacio-nado con el progresivo deterioro de la funciónpulmonar. Otros patógenos importantes sonStaphylococcus aureus, Haemophilus influenzaey el complejo Burkholderia cepacia. La aplica-ción de técnicas moleculares ha contribuido ala descripción de posibles nuevos patógenos,aunque su papel en el deterioro de la funciónpulmonar está aún por definir. El seguimien-to microbiológico de los pacientes con fibro-sis quística incluye el cultivo de las secrecio-nes y el estudio de la sensibilidad a losantimicrobianos de los patógenos aislados.Además, el estudio del estado inmunológicofrente a algunos patógenos (P. aeruginosa yAspergillus fumigatus) es frecuentemente uti-lizado como indicador de la colonización cró-nica en estos pacientes y del riesgo de apari-ción de exacerbaciones. El seguimientomicrobiológico continuo en este tipo de enfer-mos constituye una práctica clínica adecuadae imprescindible para el control de la coloni-zación y su progresión.

INTRODUCCIÓNEl estudio microbiológico de las secrecio-

nes respiratorias ha constituido durante años

una parte importante del seguimiento de lospacientes con fibrosis quística (FQ) y conti-núa vigente en las recomendaciones para sumanejo(1-6). El conocimiento de los patronesde colonización y el control de la infecciónmediante el tratamiento antimicrobiano hancontribuido al aumento de la calidad y expec-tativa de vida en estos pacientes. Asimismo,la aplicación de las nuevas técnicas de biolo-gía molecular al estudio microbiológico y elanálisis de los patrones de colonización bajoel prisma de la biología de poblaciones ha con-tribuido a la definición de los diferentes esta-dios de la enfermedad (primoinfección, colo-nización esporádica y colonización e infeccióncrónica) con proyección práctica en el trata-miento antimicrobiano. Además, el conoci-miento microbiológico ha sido imprescindi-ble para la estructuración de las diferentesteorías etiopatogénicas de la enfermedad y laconstatación de las implicaciones que presentala colonización bacteriana persistente en eldeterioro de la función pulmonar. En este capí-tulo se revisarán las diferentes teorías etio-patogénicas y se definirán los diferentes esta-dios de la enfermedad, los métodos de estudiomicrobiológicos y la valoración de los datosdel cultivo y serología frente a P. aeruginosapara el seguimiento de los pacientes con FQ.

COLONIZACIÓN / INFECCIÓN PULMONAREN EL PACIENTE CON FQ

EtiopatogeniaEn condiciones normales, el líquido situa-

do en la superficie de la vía aérea está cons-tituido por dos capas: una formada por el líqui-do periciliar y otra capa mucosa más viscosa

MICROBIOLOGÍA

Rafael Cantón Moreno, Auxiliadora Molina García, Luis Máiz Carro


(Fig. 1). El volumen de la primera está estre-chamente regulado para proporcionar una vis-cosidad baja que permita una adecuada lubri-cación de las mucinas y que los cilios puedanbatir sin dificultad y eliminar los posibles micro-organismos que hayan alcanzado el aparatorespiratorio. La capa mucosa está formada pormucinas de alto peso molecular cuyas pro-piedades se alteran según el contenido de agua,las concentraciones de iones y el pH. La diver-sidad de las cadenas laterales de los carbohi-dratos dentro del gel de mucina permite atra-par una gran variedad de partículas yeliminarlas de la vía aérea(7).

La FQ es el resultado de una alteración delgen CFTR que determina la formación de unaglicoproteína, denominada cystic fibrosis trans-membrane conductance regulator, que se sitúasobre todo en la membrana apical de las célu-las epiteliales y exocrinas. Se trata de un trans-portador de cloro que también se relacionacon la regulación de los canales de transpor-te de sodio y potasio y con la hidrólisis de ATP.El defecto de esta proteína ocasiona una alte-ración en el transporte iónico a través de lasuperficie del epitelio de múltiples órganosy sistemas que expresan el CFTR, entre los

que destacan páncreas y pulmón. Este últimoes el que se afecta de manera más llamati-va. Una consecuencia de la alteración en eltransporte de iones es la deshidratación yaumento de la viscosidad de las secrecionesde la vía aérea con lo que se crea un excelentemedio de cultivo que favorece el crecimien-to bacteriano.

Los pulmones en el paciente con FQ nopresentan ninguna alteración histológica alnacer. Poco después, las bacterias colonizan einfectan las vías aéreas de estos pacientes yeste hecho se asocia a una intensa, aunqueineficaz, respuesta inflamatoria con predomi-nio de neutrófilos que se localiza en los tejidosendo y peribronquiales(8-10). Además, existe unaelevación de interleucina (IL) 8 y elastasa neu-trofílica que produce una importante quimio-taxis de neutrófilos al pulmón(11). Estudios rea-lizados en niños con FQ demuestran una granrespuesta inflamatoria en la vía aérea tanto delos pacientes con cultivos bacterianos positi-vos como en los que los presentan negativos.Asimismo, parece ser que esta respuesta esmayor cuando el recuento bacteriano en lasmuestras obtenidas por lavado broncoalveo-lar es de al menos 5x104 ufc/mL(12). Al final,

R. CANTÓN MORENO ET AL.

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FIGURA 1. Flujo del moco del tracto respiratorio inferior en individuos normales y pacientes con fibrosisquística.


debido a la proteólisis de los tejidos que sos-tienen las vías aéreas, se favorece la dilataciónde éstas y la aparición de bronquiectasias, conlo que hay predisposición a la infección bac-teriana crónica.

Los mediadores de la afluencia de neutró-filos al pulmón del paciente con FQ incluyenIL-8, IL-1, TNF, leucotrieno B4 y factores deri-vados del complemento. IL-8 es producida porla estimulación de las células epiteliales, macró-fagos y neutrófilos, y constituye el principalfactor quimiotáctico en la vía aérea. Los neu-trófilos activados son las células que juegan elpapel más importante en la patogénesis dela enfermedad pulmonar en la FQ. Estas célu-las liberan elastasa y otras proteasas que blo-quean las defensas locales del huésped. Cuan-do los neutrófilos se rompen, se liberangrandes cantidades de DNA de alto peso mole-cular que aumentan la viscosidad de la secre-ción endobronquial, con lo que se reduce laeliminación mucociliar(11).

En la actualidad, la infección pulmonarsigue siendo la principal causa de morbilidady mortalidad en el paciente con FQ, aunqueson pocos los microorganismos que estánimplicados en ella. Los patógenos más fre-cuentemente aislados son Pseudomonas aeru-ginosa y Staphylococcus aureus y, en menormedida, Haemophilus influenzae, Stenotropho-monas maltophilia, Achromobacter xylosoxidansy Burkholderia cepacia(13,14).

Se han generado algunas hipótesis que rela-cionarían las mutaciones en el CFTR con eldesarrollo de las infecciones pulmonares y queintentarían explicar la cantidad excesiva democo en las vías aéreas, la aparición de infec-ciones bacterianas, especialmente por P. aeru-ginosa, y la intensa respuesta inflamatoria quese observa en el tracto respiratorio de estospacientes:

1. Hipótesis de la inflamación primaria.Inmunidad innata y persistencia de infeccionesbacterianas. La respuesta inmunitaria innata,junto con la eliminación mucociliar, consti-tuyen la primera línea de defensa contra lainfección en la vía aérea. Además, el líquido

que existe en la superficie de la vía respira-toria está compuesto por proteínas y pépti-dos (lisozima, lactoferrina, fosfolipasa A2),con actividad antibacteriana. En la FQ no hayevidencia de que exista déficit en su produc-ción. Sin embargo, se ha descrito una dismi-nución en la concentración de una proteínasérica (mannose-binding lectin) importante enla inmunidad innata frente a bacterias y virusya que, al unirse a la manosa y a la N–acetil-glucosamina de la superficie de los microor-ganismos, activa el complemento y favorecela fagocitosis. Este déficit podría contribuir aldeterioro más rápido de la función pulmonary a la menor supervivencia de aquellospacientes colonizados por P. aeruginosa y B.cepacia(4,15). Esta hipótesis sugiere que la infla-mación en la vía aérea del paciente con FQestaría presente desde los primeros meses devida, incluso antes de la aparición de la infec-ción. Otros investigadores consideran que lainflamación es posterior. Existen evidenciasde que muestras obtenidas por lavado bron-coalveolar presentarían bajas concentracio-nes de IL10, una citocina antiinflamatoriacuyo déficit podría dar lugar a inflamaciónpulmonar severa(16).

2. Hipótesis del receptor celular. Adherenciabacteriana anormal en las células epiteliales. Lainfección inicial puede estar relacionada conun incremento en la adherencia de patógenos,principalmente P. aeruginosa, a receptoressituados en la superficie apical de las célulasepiteliales en la vía aérea del paciente con FQ.Esta hipótesis defiende que las organelas celu-lares en la FQ tienen modificado el pH, lo quereduciría la sialización de glucoconjugados.Este hecho conduciría al incremento en elnúmero de moléculas de asialo-GM1 (asialo-gangliósido-1), un receptor para muchas bac-terias, y que estaría aumentado en las célu-las que expresan la mutación en el CFTR, conlo que se favorecería la unión de P. aeruginosay S. aureus. Sin embargo, se ha demostradoque asialo-GM1 no es un receptor para formasmucoides sin pilli o flagelos, variantes habi-tuales en la FQ.

MICROBIOLOGÍA

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Por otra parte, se ha sugerido que el CFTRno alterado podría servir como receptor paraP. aeruginosa en el proceso de internalización,fagocitosis y eliminación por descamación enel epitelio de la vía aérea. En la FQ, estaría dis-minuida la unión de estos patógenos al CFTRcon mutaciones como la F508del, lo que per-mitiría la libre multiplicación de P. aerugino-sa(16,17). Es poco probable que la fagocitosis delas células epiteliales juegue un papel impor-tante en el establecimiento de la infección yaque, tanto S. aureus como P. aeruginosa, seobservan al principio en el moco endobron-quial y no adheridas al epitelio.

3. Hipótesis asociada a la concentración desal y alteración de las defensinas. En condicio-nes normales el epitelio de la vía aérea regulala concentración de sal del líquido que existeen su superficie y que es crítica para un correc-to funcionamiento de los péptidos naturalescon actividad antimicrobiana que aparecen enel pulmón. En la FQ, el líquido de la superficiede la vía respiratoria tendría una mayor con-centración de sal comparada con los individuosno afectados con lo que se inactivarían los pép-tidos antimicrobianos y esto permitiría el ini-cio de la colonización bacteriana. Esta hipóte-sis se basa en el hecho de que las célulasepiteliales de la vía aérea de los pacientes conFQ tienen propiedades similares a las glándu-las sudoríparas. Debido a que las defensinasson inactivadas por una concentración de salsuperior a 50 mmol/L, las bacterias podríanmultiplicarse en la superficie del epitelio res-piratorio de los pacientes con FQ(16,18).

4. Hipótesis de la disminución del fluido iso-tónico y moco anóxico. El epitelio de la vía aérea,permeable al agua, controla el volumen del líqui-do que existe en su superficie a través de untransporte isotónico que mantendría una ade-cuada capa mucosa y una óptima eliminaciónmucociliar. Esta teoría propone la concentra-ción isotónica de sal como resultado de la absor-ción anormal de sodio desde la luz de la víaaérea junto con el fallo del CFTR para secretarclorhídrico, conduciendo a deshidratación dellíquido periciliar. La pérdida de agua aumenta

la viscosidad del moco y perjudica la elimina-ción mucociliar. Las bacterias que invaden elpulmón del paciente con FQ son atrapadas enesta viscosa capa mucosa de la zona apical delas células epiteliales respiratorias, en las queencuentran unas condiciones de crecimientomicroaerófilo o anaeróbico atribuible al consu-mo anormal de oxígeno de las células en la FQ.Estas condiciones de crecimiento desencade-nan un cambio de P. aeruginosa no mucoide amucoide, el principal fenotipo en la FQ(16,19,20).

Aunque estas hipótesis pueden ser discu-tidas, es un hecho aceptado que el pulmón enla FQ presenta una exagerada, sostenida yextendida respuesta inflamatoria como con-secuencia de la presencia de patógenos víri-cos y bacterianos. La inflamación está presenteincluso en los pacientes clínicamente establesy en niños diagnosticados por cribado neo-natal. La inflamación endobronquial persis-tente es deletérea para el curso de la enfer-medad pulmonar.

Por otra parte, la eliminación mucociliar esun mecanismo de defensa innata en las víasrespiratorias que muchos estudios muestranque está disminuida en la FQ. Existe una regu-lación alterada del volumen del líquido de lasuperficie de la vía aérea que contribuye a redu-cir el aclarado mucociliar. El descenso del volu-men del líquido periciliar favorece la interac-ción entre el gel mucinoso y la capa mucosacon mucinas de la superficie celular que entor-pecen la eliminación de las partículas desdelas vías aéreas. En condiciones normales, esteproceso requiere unas 6 horas. Pero en las víasaéreas afectadas en la FQ, este tiempo pue-de estar aumentado. La alteración de la vis-cosidad y regulación de las glándulas submu-cosas también alteran las defensas delhuésped. Parece ser que estas glándulas juga-rían un papel importante en la patofisiologíade la enfermedad. El CFTR se expresa enmayor cantidad en el epitelio de las glándulassubmucosas. Las secreciones de éstas en lospacientes con FQ presentan un pH y un con-tenido de sodio similar a los tejidos controlpero con el doble de viscosidad.


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En resumen, en el epitelio respiratorio nor-mal, la presencia de una capa periciliar conbaja viscosidad y volumen normal favorece laeliminación mucociliar. Un consumo normalde oxígeno por parte de las células epitelia-les provoca que no aparezca un gradiente enla presión parcial de oxígeno dentro del líqui-do de la superficie de las vías aéreas. En el trac-to respiratorio en la FQ, la depleción isotóni-ca del volumen del líquido de su superficiefacilita una disminución del transporte muco-ciliar y persistencia de hipersecreción de mococon lo que aumenta la altura de la capa muco-sa. Esto genera un excesivo consumo de oxí-geno por parte de las células epiteliales y, comoconsecuencia, se produce un gradiente de hipo-xia en esta capa de moco tan engrosada. P.aeruginosa, al llegar a esta superficie mucosahipóxica, penetra activa o pasivamente, adap-tándose a este ambiente aumentando la expre-sión de alginato y la formación de microcolo-nias con posterior evolución a biopelículas. Deesta forma las bacterias en la capa mucosaresistirían las defensas pulmonares del hués-ped, incluyendo neutrófilos, con lo que se pro-duciría la infección crónica(20,21).

La enfermedad pulmonar en la FQ es unreflejo del fallo en la respuesta inmunitaria inna-ta. No hay evidencias que demuestren que enla FQ existan inmunodeficiencias que expli-quen la infección crónica. Tampoco existe unaumento de la frecuencia o gravedad de lasinfecciones fuera del aparato respiratorio. Qui-zás sí presentarían una significativa respuestahumoral dirigida frente a los antígenos de P.aeruginosa (aunque el huésped sería incapazde eliminar este patógeno de la vía aérea) y losanticuerpos dirigidos contra esta bacteria podrí-an ser el primer marcador de infección por estemicroorganismo en los niños con FQ.

Hay muchos factores que contribuirían ala ineficacia de la respuesta inmunitaria adqui-rida. La opsofagocitosis bacteriana estaría dis-minuida. La reducción en la eliminación muco-ciliar disminuye la efectividad de la respuestainmune para eliminar P. aeruginosa de las víasaéreas. La exposición crónica a los antígenos

de esta bacteria en los pacientes con FQ pro-duce una falta de maduración de los anti-cuerpos anti-P. aeruginosa con lo que tambiéndisminuiría su eliminación(22,23).

Cronoinfección pulmonarLos patógenos bacterianos que colonizan la

vía aérea en los pacientes con FQ lo hacen fre-cuentemente siguiendo una secuencia, más omenos establecida, dependiente de la edad. Lamayoría son colonizados en los estadios ini-ciales por S. aureus y H. influenzae, que sonmicroorganismos que pueden ser detectados enniños con enfermedades crónicas y en adultoscon bronquiectasias no debidas a la FQ(13). Enesta fase, la profilaxis con agentes antimicro-bianos es controvertida ya que, no sólo no exis-ten evidencias claras sobre los beneficios deri-vados de este enfoque terapéutico, sino quepodría adelantar la colonización por P. aerugi-nosa.

S. aureus es a menudo el primer microor-ganismo que se aísla en los niños pequeñoscon FQ, aunque su significado en la patogé-nesis de la infección pulmonar sigue siendomotivo de debate. Mientras que la coloniza-ción por S. aureus decrece con la edad de lospacientes, la debida a P. aeruginosa se incre-menta de forma gradual hasta convertirse enel patógeno más frecuente.

Debido a la mayor expectativa de vida deestos pacientes y al hecho de que se utilicenciclos repetidos de antibióticos para controlarlas exacerbaciones, se ha favorecido la colo-nización por otros patógenos oportunistas mul-tirresistentes como B. cepacia, A. xylosoxidanso S. maltophilia. Hay una tendencia general aincrementar su incidencia a partir de los 10años y se alcanzan valores máximos a partirde los 18 años para S. maltophilia y B. cepa-cia y de los 24 para Achromobacter spp.

Patógenos más importantes en lacolonización / infección en el paciente con FQ

La infección pulmonar crónica en el pacien-te con FQ se asocia con un número limitado

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de microorganismos. Los más frecuentes sonS. aureus y P. aeruginosa. Otros con menor fre-cuencia de aparición son H. influenzae y Strep-tococcus pneumoniae. En los últimos años se haincrementado el aislamiento de otras bacterias(S. maltophilia, B. cepacia y A. xylosoxidans) queen algunos pacientes se asocian a un peor pro-nóstico de la enfermedad. No es raro encon-trar en el tracto respiratorio Aspergillus spp,diversas especies de Candida y micobacteriasatípicas (sobre todo Mycobacterium avium).Otros microorganismos, como micoplasmas,virus respiratorios y Chlamydia spp, puedenaparecer sin que su papel en la enfermedadpulmonar esté totalmente aclarado. El hechode que se encuentre un mayor número demicroorganismos se debe en parte al incre-mento de la expectativa de vida en estos pacien-tes, al uso de antibióticos y a la utilización demedios más selectivos que permite el aisla-miento de nuevas especies bacterianas. Detodos ellos, son pocos los claramente asocia-dos con infección pulmonar en la FQ. En esteapartado se incluirían S. aureus, P. aeruginosay B. cepacia. De los microorganismos causan-tes de infección en la FQ, sólo S. aureus puedeser patógeno en inmunocompetentes. El restose consideran patógenos oportunistas y no pro-ducen enfermedad en el huésped sano. S. mal-tophilia y A. xylosoxidans se han visto con másfrecuencia que B. cepacia en pacientes con FQy enfermedad pulmonar avanzada. Pero songeneralmente menos virulentos. En la figura 2se presentan los patógenos más frecuente-mente aislados en los pacientes con FQ segui-dos por la Unidad de FQ del Hospital Ramón yCajal.

Staphylococcus aureusFue el primer patógeno reconocido como

causa de infección pulmonar crónica en la FQy es a menudo también el primero que se aís-la en los pacientes afectados por esta enfer-medad. Hoy en día continúa el debate sobresu importancia en la patogénesis de la enfer-medad pulmonar. Durante la era preantibióti-ca fue responsable de una elevada tasa de mor-

talidad pero, con la aparición de penicilinasantiestafilocócicas, la morbilidad y mortalidaddebida a este microorganismo ha descendidoaunque sigue siendo un patógeno frecuente,sobre todo en los pacientes menores de 10años. Algunos de estos enfermos están cró-nicamente infectados por esta bacteria, mien-tras que otros sólo presentan una infeccióntransitoria(24).

La virulencia de S. aureus depende de dosfactores:

1. Capacidad para adherirse al epitelio res-piratorio. Esto lo lleva a cabo gracias al ácidoteicoico y a la producción de slime, que es unpolisacárido asociado a la pared y que contie-ne azúcares, ácidos urónicos y aminoácidos.

2. Habilidad para evadir al sistema inmu-ne a través de la producción de factores devirulencia como leucocidinas, hemolisinas, hia-luronidasa, catalasa, coagulasa y varias exo-toxinas(24).

La frecuencia de aislados de S. aureus resis-tentes a la meticilina (SARM) está aumentan-do en estos pacientes posiblemente debido alamplio uso de antibióticos y a la mayor inci-dencia de infecciones por SARM en los hospi-tales(25). La hospitalización frecuente o pro-


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FIGURA 2. Pacientes (%) colonizados por los pató-genos más comunes durante el año 2000 en lospacientes con cultivo positivo (84 pacientes) segui-dos durante el año 2002 por el Servicio de Micro-biología y la Unidad de Fibrosis Quística del Hos-pital Universitario Ramón y Cajal de Madrid.

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longada y la realización de procedimientos qui-rúrgicos son factores de riesgo para la coloni-zación por SARM que en muchos centros y, aligual que ocurre con B. cepacia, puede con-traindicar el trasplante, aunque no pareceaumentar la morbimortalidad en la FQ. Enestos pacientes existe una importante limita-ción terapéutica ya que la mayoría de estosaislamientos son también resistentes a ami-noglucósidos, macrólidos y quinolonas.

El uso continuo de antibióticos antiestafi-locócicos ha sido una práctica común duran-te la última mitad del siglo XX ya que se creíaque contribuía a disminuir la mortalidad enpacientes jóvenes. En la actualidad, tanto porensayos clínicos aleatorizados como por estu-dios retrospectivos se cuestiona su validez aligual que la profilaxis antiestafilocócica, ya quealgunos autores han demostrado que podríaacelerar la adquisición de P. aeruginosa.

El aislamiento de formas auxótrofas de S.aureus en estos pacientes ha aumentado en losúltimos años. Los pacientes generalmente hanrecibido tratamiento antiestafilocócico prolon-gado, sobre todo trimetoprim-sulfametoxazol.Son aislados de crecimiento lento, no hemolí-ticos, no pigmentados y que no crecen en todoslos medios de cultivo, por lo que a veces es difí-cil su reconocimiento. Actualmente se deno-minan small colony variants y tienen repercu-sión en el tratamiento antimicrobiano(26). Estasvariantes probablemente aparecen como resul-tado de la presión antibiótica junto con el entor-no único de las vías aéreas que existe en la FQ.Esta variedad fenotípica deficiente de paredtiene la habilidad de sobrevivir intracelular-mente en los neutrófilos evadiendo las defen-sas del huésped. Además, algunos antibióticosson menos activos, incluyendo aminoglucósi-dos, trimetoprim-sulfametoxazol y agentes queactúan sobre la pared celular (β-lactámicos).No se conoce el papel que desempeñan en laprogresión de la enfermedad.

Pseudomonas aeruginosaEs, con diferencia, el microorganismo más

prevalente y característico de todos los pató-

genos implicados en la infección pulmonar enla FQ y ha sido claramente relacionado con elempeoramiento del estado pulmonar(27,28). Esla principal causa de mortalidad y morbilidaden estos pacientes y, una vez establecida en eltracto respiratorio inferior, es prácticamenteimposible erradicarla a pesar del tratamientoantibacteriano. Más del 80% de los pacientescon FQ, están infectados por este microorga-nismo(13).

Según los estudios de respuesta inmune(anticuerpos anti-P. aeruginosa) en los niñospequeños, la colonización parece producirseantes de que se obtengan los cultivos positivosen las muestras respiratorias. Este hecho se hapodido también demostrar por técnicas mole-culares. Los factores de riesgo para la infecciónpulmonar inicial por este microorganismo enlos pacientes con FQ diagnosticada por criba-do neonatal, serían sexo femenino, genotipohomocigoto F508del y aislamiento previo deS. aureus. No está aclarado totalmente cuál esla fuente de donde proceden los aislados de P.aeruginosa en el paciente con FQ, aunque seha sugerido que podrían adquirirse desde reser-vorios medioambientales.

Los aislados de P. aeruginosa que seencuentran en el pulmón del paciente con FQtienen características distintas a las que cau-san infección aguda en otros pacientes. Losaislados en las fases precoces tienen un feno-tipo muy parecido a los de los aislados ambien-tales, son rugosos (Fig. 3), móviles, sensiblesa los antimicrobianos, prototrópicos y con lipo-polisacáridos lisos. Sólo en este momento conun tratamiento antibacteriano agresivo es posi-ble erradicar al microorganismo(29). Más tarde,P. aeruginosa presenta cambios fenotípicostales como resistencia a los antibióticos, mor-fotipos mucoides (Fig. 3), pierden la motilidaddependiente de los flagelos y las cadenas late-rales(30). Además, son capaces de formar bio-películas generalmente ante situaciones deestrés (antibióticos, deprivación de oxígenoy nutrientes)(31). En biopelículas la bacteria per-manece en un estado de semilatencia con pocatensión de oxígeno y replicándose a un nivel

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bajo. La hipoxia desencadena el paso de la bac-teria desde el fenotipo no mucoide al mucoi-de y así favorece la producción de una gruesacapa de alginato, que formaría la matriz dela biopelícula y que permitiría a la bacteriaresistir a su eliminación por parte del sistemainmune. Este proceso, denominado de quorumsensing, está regulado por señales en las queparticipan pequeños péptidos regulados pordos grupos de genes: R/lasl y rhlR/rhll(20,32). Laaparición de aislados mucosos es señal delcomienzo de la fase crónica de la infección quese caracteriza por exacerbaciones y la necesi-dad de tratamiento antibacteriano(33).

Algunas de las características de las bac-terias con crecimiento en biopelículas son: len-to crecimiento, estimulación de la producciónde anticuerpos ineficaces para eliminar la bac-teria, resistencia intrínseca a los antibióticosy la imposibilidad de erradicación incluso enun huésped con el sistema inmune intacto.Esto sería debido a varios hechos:

1. Determinados mecanismos de resis-tencia (bombas de eflujo, β-lactamasas) pue-den hiperexpresarse cuando cambia el modode crecimiento, proporcionando a la bacteriamayor resistencia a los antibióticos(34)

2. La mayoría de los antimicrobianos ac-túan mejor sobre microorganismos que se

encuentran en la fase de crecimiento rápido.Como el ambiente anaeróbico en las biopelí-culas conlleva a un crecimiento más lento, laeficacia antibiótica disminuiría y se reduciríala capacidad de transporte de sustancias a tra-vés de la membrana celular, un mecanismoque es crítico para que los aminoglucósidossean eficaces(32).

Muchas de las consecuencias que se pro-ducen durante la infección crónica por P. aeru-ginosa en el pulmón son debidas a una impor-tante respuesta inmune dirigida contra sucrecimiento en biopelículas. En los pacientescon FQ se pueden detectar altos niveles de cito-cinas y proteasas derivadas de los leucocitosen el fluido de las vías respiratorias que oca-sionan daño pulmonar(33). Asimismo, existeuna correlación entre el deterioro de la fun-ción pulmonar, las exacerbaciones y el incre-mento de los recuentos de P. aeruginosa.

Los mecanismos por los cuales P. aerugi-nosa se hace resistente a los antibióticos sonprincipalmente: a) utilización de las bombasde expulsión que eliminan el antibiótico de labacteria; b) inducción e hiperproducción deβ-lactamasas; c) alteración de la permeabili-dad; y d) aparición de mutaciones en las topoi-somerasas(35). La producción de la β-lactama-sa AmpC confiere resistencia a ampicilina,


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FIGURA 3. Morfotipos rugoso (A) y mucoso (B) característicos de P. aeruginosa.

A B


amoxicilina-clavulánico y cefalosporinas deprimera, segunda y tercera generación (conla excepción de la ceftazidima). No se afectanlas carboxi y ureidopenicilinas (ticarcilina ypiperacilina), ceftazidima y cefalosporinas decuarta generación (cefepime), los monobac-támicos (aztreonam) y los carbapenems (imi-penem y meropenem). La hiperproducción deesta β-lactamasa cromosómica es el meca-nismo más habitual de resistencia a estos anti-bióticos, excepto carbapenems, cuya resis-tencia aparece cuando P. aeruginosa expresaun nivel moderado o alto de AmpC y ademásmanifiesta alteraciones en la permeabilidado hiperexpresión de los sistemas de expul-sión(36). La resistencia a los aminoglucósidosen la FQ se debe a bombas de expulsión yla de las quinolonas, a mutaciones en las topoi-somerasas (37,38).

Haemophilus influenzaeEs un comensal que aparece en el tracto

respiratorio superior de muchos individuossanos, siendo el tercer patógeno más fre-cuentemente aislado en el tracto respirato-rio del paciente con FQ. Suele aparecer de for-ma precoz por lo que es típico en los pacientesde menor edad e infrecuente en adultos, aun-que es probable que en estos pacientes su cre-cimiento esté frenado por la presencia de P.aeruginosa mucosa(39). Está implicado en lainfección pulmonar crónica y en las exacer-baciones agudas en estos pacientes. Segúnestudios recientes, la mayoría de los pacien-tes colonizados crónicamente con H. influen-zae presentan varios clones a lo largo del tiem-po y sólo en un pequeño porcentaje persisteel mismo clon. La adquisición de este micro-organismo se produciría por transmisión depersona a persona, ya que sólo sobrevivepequeños periodos de tiempo sobre las super-ficies inanimadas.

El riesgo de aparición de resistencias eneste microorganismo en los pacientes con FQes más elevado que en la población normal,sobre todo por la amplia utilización de anti-bióticos en este grupo y la posibilidad de un

aumento de la frecuencia de mutación(40). Esde resaltar que el primer aislamiento de estemicroorganismo resistente a ciprofloxacina enEspaña, se obtuvo de un paciente con FQ. Laproducción de la β-lactamasa plasmídica TEM-1 es el mecanismo más importante por el cualH. influenzae es resistente a los antibióticos β-lactámicos. Esta enzima confiere resistencia alas penicilinas y es inhibida por el ácido cla-vulánico(41). La presencia de mutaciones en lasproteínas fijadoras de penicilinas (PBP) con-fiere resistencia a amoxicilina-ácido clavulá-nico, cefalosporinas de primera y segundageneración y, a veces, disminución en la acti-vidad de cefalosporinas de tercera generacióny carbapenems(42).

Streptococcus pneumoniaeNo es un microorganismo exclusivo de la

FQ y rara vez produce infección crónica enestos pacientes. Como en el resto de la pobla-ción, es capaz de originar infecciones respi-ratorias agudas y presenta el mismo patrón deresistencia. En España existe una tasa eleva-da de resistencia a la penicilina (40-45%) quea veces va asociada a resistencia a eritromi-cina, claritromicina y azitromicina(43).

Burkholderia cepaciaLa mayoría de los pacientes infectados por

este patógeno tienen un mayor deterioro dela función pulmonar y elevada mortalidad.Aproximadamente un 20% de los pacientescolonizados por esta bacteria desarrollan el“síndrome cepacia” que se caracteriza por unrápido y fatal deterioro de la función pulmo-nar, frecuentemente acompañado de bacte-riemia y, por último, muerte por fallo respi-ratorio(44). Estudios recientes han demostradoque B. cepacia no es una única especie sinomás bien un grupo estrechamente relacio-nado (B. cepacia complex) compuesto de dife-rentes “genomovares” o microorganismosgenéticamente distintos pero difíciles de dis-tinguir fenotípicamente y que sólo pueden serdiferenciados por técnicas moleculares. Almenos se han identificado nueve genomo-

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vares distintos de este microorganismo (Tabla1); a ocho se les ha dado la categoría de espe-cies según su caracterización fenotípica ygenómica. La mayoría de las infecciones res-piratorias en pacientes con FQ son causadaspor el genomovar II (B. multivorans), III (B.cenocepacia) y V (B. vietnamiensis). Los geno-movares II y III representan el 85% de los ais-lados de B. cepacia complex en los pacientescon FQ (representando B. cenocepacia el50%)(45). Generalmente es el genomovar III elcausante de las infecciones más graves, el quese ha diseminado en epidemias y el que seasocia con un mal pronóstico después del tras-plante. Por ello se ha sugerido que sólo lospacientes que están colonizados por B. ceno-cepacia deberían ser excluidos del trasplantepulmonar(46). La mayor virulencia de este geno-movar se ha asociado a dos factores de viru-lencia específicos, una adhesina denominadacable pilus y un marcador epidémico deno-minado B. cepacia epidemic strain marker(33).Es importante resaltar la demostración de latransmisión de este patógeno entre pacientescon FQ(47). El reservorio de esta bacteria inclu-ye lugares contaminados en centros para el

cuidado de estos pacientes y ambientes natu-rales como el suelo.

B. cepacia complex presenta un perfil demultirresistencia que incluye las cefalospori-nas y los aminoglicósidos debido a la com-binación de varios mecanismos, entre elloslas bombas de eflujo, la inactivación enzi-mática y la permeabilidad selectiva(39). Esresistente a penicilinas (con sensibilidad varia-ble a las asociaciones de penicilinas e inhi-bidores de β-lactamasas), a las cefalospori-nas de primera, segunda y tercera generación,sin afectar por completo a ceftazidima, cefe-pima, moxalactam y aztreonam, y a los ami-noglucósidos(48).

Stenotrophomonas maltophiliaAunque el significado clínico que tiene la

colonización por S. maltophilia no está del todoclaro, varios estudios han demostrado que lospacientes que adquieren este microorganismotienen mayor edad, peor función pulmonar,son con más frecuencia mujeres, tienen másexacerbaciones y mayor número de consultasy hospitalizaciones. Sin embargo no se haencontrado asociación con hospitalizaciones


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TABLA 1. Clasificación taxonómica de Burkholderia cepacia complexy su implicación en la fibrosis quística

Genomovar Implicación en fibrosis quística (%a de aislados)

B. cepacia genomovar I +

B. multivorans (genomovar II) –

B. cenocepacia (genomovar III) +++

B. stabilis (genomovar IV) ++

B. vietnamiensis (genomovar V) +

B. cepacia (genomovar VI) –

B. ambifaria (genomovar VII) –

B. anthina (genomovar VIII) –

B. pyrrocinia (genomovar IX) +

a: – = <1%; += <5%; ++ = 5-10%; +++ = >50%.


recientes ni con tener un hermano coloniza-do por este microorganismo(49). Los aisladosde S. maltophilia en FQ presentan una granvariabilidad clonal(50).

S. maltophilia es intrínsecamente resistentea la mayoría de los antimicrobianos debido ala superposición de diferentes mecanismos,esencialmente los que están implicados enla permeabilidad y la expulsión activa. Pre-sentan un perfil de resistencia a β-lactámicospor la producción de β-lactamasas L1 y L2 quehidrolizan las carbapenemas y las cefalospo-rinas, respectivamente(51). Son buenas opcio-nes terapéuticas las nuevas fluoroquinolonas(moxifloxacino y levofloxacino) ya que pre-sentan baja resistencia (inferior al 10%) y elcotrimoxazol que se considera de elección,aunque se recomienda asociarlo con otros fár-macos como colistina, ticarcilina-ácido cla-vulánico o doxiciclina, dado el aumento deresistencias(50). La existencia de una enzimamodificante constitutiva y sistemas de bom-beo condiciona que los aminoglucósidos nosean una buena alternativa.

Achromobacter (Alcaligenes) xylosoxidansAl igual que los dos anteriores, es un pató-

geno oportunista multirresistente. No está acla-rado su significado clínico debido al bajo núme-ro de pacientes que presentan una colonizacióncrónica por A. xylosoxidans. Se han docu-mentado casos de deterioro clínico con exa-cerbaciones agudas, pero suele producirse deforma concomitante a una colonización con P.aeruginosa. Tampoco se tienen muchos datossobre cómo se adquiere este microorganismo,aunque parece que el contacto persona a per-sona no es el principal mecanismo de trans-misión(49). La utilización previa de antibióticosde amplio espectro y las hospitalizaciones fre-cuentes se han propuesto como factores deriesgo para la colonización por este patógeno.Presenta resistencia a colistina, aminoglucó-sidos, penicilinas y cefalosporinas de primeray segunda generación(52). La resistencia al imi-penem y meropenem puede llegar hasta el40%(49), mientras que las nuevas fluoroquino-

lonas, minociclina y doxiciclina, son algo másactivas(53).

Micobacterias no tuberculosasSu aislamiento en las secreciones respira-

torias en los pacientes con FQ ha aumentan-do en frecuencia, pero su impacto sobre laenfermedad pulmonar es aún desconocido.Las más comunes son Mycobacterium aviumcomplex y Mycobacterium abscessus. Los pacien-tes que presentan un cultivo positivo para mico-bacterias no tuberculosas son generalmentede mayor edad y tienen una mayor frecuen-cia de colonización por S. aureus y una fre-cuencia más baja de P. aeruginosa si lo com-paramos con los pacientes que tienen cultivosnegativos. Los hallazgos que sugieren infec-ción más que colonización son: múltiples cul-tivos positivos y la ausencia de respuesta altratamiento antibacteriano convencional o larealización de un TAC de alta resolución quedemuestre nódulos pulmonares periféricos y/obiopsia de mucosa que demuestre enferme-dad granulomatosa(54,55).

HongosLa colonización/infección fúngica de las vías

respiratorias de los pacientes con FQ no debesorprender al tratarse de una población expues-ta frecuentemente al tratamiento antimicro-biano(56). Aunque es frecuente su aislamientoen las secreciones respiratorias, sobre todo dehongos levaduriformes, se desconoce su papelen la patogénesis de la enfermedad pulmonar.Los hongos que con más frecuencia se aíslanen el paciente con FQ son Candida albicans yAspergillus fumigatus. En la FQ la colonizaciónde la vía aérea por estos hongos estaría favore-cida por la existencia de bronquiectasias.

Candida spp y en concreto, C. albicans seaísla en estos pacientes entre un 50-75% delos casos y se considera un comensal inofen-sivo, desconociéndose su implicación en eldeterioro de la función pulmonar(57). Aspergi-llus spp y, sobre todo Aspergillus fumigatus,aparece en más del 25% de los pacientes conFQ. Éstos presentan títulos de anticuerpos fren-

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te a este hongo más alto que la población gene-ral. La infección invasiva causada por este hon-go es rara en pacientes con FQ inmunocom-petentes, no así en los trasplantados. Laaspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA)se produce por sensibilización a alergenos deA. fumigatus presentes en el ambiente. En elpaciente con FQ existe un aumento de la res-puesta inmune frente a este hongo y una pre-valencia elevada de ABPA(58).

Otros hongos filamentosos aislados conrelativa frecuencia del tracto respiratorio delpaciente con FQ y con significado incierto son:Scedosporium apiospermum, Wangiella derma-titidis y Penicillium emersonii(42).

VirusExisten pocos estudios que aclaren el

potencial significado de los virus respiratorios.Algunos de ellos sugieren que alrededor de un40% de las exacerbaciones en la FQ estaríanasociadas a algún virus respiratorio (virus res-piratorio sincitial e influenza, principalmente).Estos virus conducirían al deterioro de la fun-ción pulmonar y a la progresión de la enfer-medad(59). Algunos autores han sugerido quelas infecciones por estos microorganismos pre-disponen secundariamente a la infección ycolonización bacteriana, sobre la base de quelas infecciones respiratorias virales originaríandaño en el epitelio respiratorio con lo queaumentaría su predisposición para la adhe-rencia de bacterias como S. aureus, H. influen-zae, S. pneumoniae y P. aeruginosa(60,61).

PATRONES DE COLONIZACIÓN EN ELPACIENTE CON FQ

Desde un punto de vista microbiológico sehan definido diferentes situaciones o patronesen la colonización/infección del tracto respi-ratorio en el paciente con FQ, en particularcuando ésta se produce por P. aeruginosa. Elestablecimiento de estos patrones tiene impor-tancia para su tratamiento antimicrobiano y elseguimiento microbiológico(50,62-64).

Se conoce como colonización inicial, pri-mocolonización o colonización pionera a

aquella situación en la que se obtiene un pri-mer cultivo positivo por P. aeruginosa. No sue-le acompañarse de respuesta inmunológicaespecífica frente a este patógeno. Es muyimportante definir este momento ya que sóloen este caso es posible erradicar P. aerugino-sa del tracto respiratorio. Para ello se emple-an tratamientos agresivos, generalmente cipro-floxacina oral y tobramicina inhalada. Lacolonización esporádica es un estadio tran-sitorio en el que un patógeno se aísla ocasio-nalmente en el curso de un seguimiento con-tinuo con cultivos frecuentes. Cuando serealizan cultivos con recuentos, la colonizaciónesporádica suele asociarse a recuentos bajos(50).En el caso de la colonización crónica, los cul-tivos son persistentemente positivos con inde-pendencia de los recuentos bacterianos(63)

durante al menos 6 meses. En este caso la res-puesta inmunológica frente a P. aeruginosaes claramente positiva. En el caso de coloni-zación crónica por P. aeruginosa los protoco-los de tratamiento recomiendan tobramicinao colistina inhalados. En general, durante lasexacerbaciones se produce un aumento de losrecuentos bacterianos, sobre todo en los casosen los que se asocia a P. aeruginosa. Tambiénpuede producirse un aumento de los títulos deanticuerpos frente a este patógeno(65).

La definición de persistencia de un mismoclon durante el curso de una colonización cró-nica requiere la utilización de técnicas de bio-logía molecular para demostrar este hecho. Laaplicación de técnicas de tipado molecular parael estudio de la clonalidad también ha per-mitido demostrar que la erradicación de P.aeruginosa tras el tratamiento antimicrobianono siempre es real ya que en numerosas oca-siones reaparece el mismo clon después deperiodos con cultivos negativos y se producesu sustitución por nuevos clones(62).

PROTOCOLOS DE ESTUDIOMICROBIOLÓGICO EN EL PACIENTE CON FQ

El estudio microbiológico de la coloniza-ción del tracto respiratorio en el paciente con


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FQ tiene como objetivos: a) definir el patrónde colonización y su relación con el deterio-ro pulmonar además de facilitar el seguimientoclínico de los pacientes; b) establecer y ade-cuar las pautas de tratamiento antimicrobia-no valorando su efectividad y; c) conocer laestructura de las poblaciones microbianas y laecología de la infección en estos pacientes(66).La consecución de estos objetivos requiere ladisponibilidad de muestras adecuadas para elcultivo, técnicas optimizadas y criterios de eva-luación de los resultados. En el año 1995 laFundación Americana para la Fibrosis Quísti-ca publicó un documento de consenso en elque se establecían las bases del seguimientomicrobiológico de estos pacientes(24,67). En estedocumento se resumían las muestras necesa-rias para el estudio microbiológico, los mediosimprescindibles para el aislamiento de los pató-genos más relevantes y la interpretación delos cultivos microbiológicos. Este aspecto hasido revisado recientemente por Miller et al.(39).

Muestras para el estudio de lacolonización/infección respiratoria

La muestra más habitual en el estudiomicrobiológico de los pacientes con FQ es elesputo. En los niños pequeños también se reco-mienda, en ausencia de secreciones de víasbajas, la toma de muestras retrofaríngeas yaque los hallazgos en esta localización suelenconsiderarse representativos de los micro-organismos presentes en el espacio bron-quial(24,66). Otras muestras utilizadas con pocafrecuencia, sobre todo en pacientes con esca-sa expectoración, son las obtenidas por bron-coaspirado y lavado broncoalveolar(1,66-71).

Muestras retrofaríngeasSon particularmente útiles cuando se aís-

la P. aeruginosa y S. aureus(66,67), aunque enocasiones los resultados no son concluyentes.En el caso de P. aeruginosa y en los pacientesmenores de cinco años, el valor predictivopositivo es cercano al 95% y el valor predic-tivo negativo del 40%, siendo algo inferio-res para S. aureus. En los pacientes jóvenes

sin expectoración el valor predictivo positivopara P. aeruginosa es inferior (83%) y algomayor el valor predictivo negativo (70%), sien-do los valores correspondientes para S. aureusdel 91 y 80%, respectivamente(66). Se hademostrado que el valor diagnóstico aumen-ta cuando se incrementa el número de mues-tras estudiadas.

Lavado broncoalveolarEn teoría evita contaminaciones con micro-

organismos habituales de la orofaringe. Com-pite con el esputo en rentabilidad y su tomase recomienda en los pacientes con escasaexpectoración, antibioterapia prolongada, cuan-do se sospecha colonización por B. cepacia ocuando es necesario aplicar técnicas de bio-logía molecular. Asimismo, se recomienda enel seguimiento de los pacientes sometidos atrasplante pulmonar(1,66,68).

EsputoEs la muestra que mejor refleja la ecología

microbiana del tracto respiratorio del pacien-te con FQ. En algunos trabajos el cultivo deesputo se considera superior al lavado bron-coalveolar debido a que es más representati-vo de las diferentes localizaciones de la colo-nización pulmonar(72), incluso cuando seaplican técnicas de biología molecular paradefinir estadios de primocolonización(73). Sutoma ha de evitar la contaminación con micro-biota orofaríngea; debe recogerse en envasesestériles y remitirse con celeridad al laborato-rio para su estudio. A temperatura ambientela viabilidad de S. aureus y P. aeruginosa no seve comprometida en las primeras 24-48 horasaunque puede afectar a los recuentos bacte-rianos. En el caso de H. infuenzae y S. pneu-moniae los recuentos disminuyen con el tiem-po y los cultivos pueden ser negativos. Paraevitarlo, deben congelarse hasta su procesa-miento.

El número de muestras respiratorias estu-diadas por paciente y año varía dependiendode la edad del paciente, de su situación clíni-ca y del tipo de tratamiento que esté reali-

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zando. En el caso de pacientes diagnosticadospor cribado neonatal se recomienda un culti-vo mensual para detectar el primer cultivo posi-tivo por P. aeruginosa. En el resto de los pacien-tes son necesarios al menos un esputo cadados o tres meses y en todos aquellos casos enlos que se produzcan exacerbaciones o ingre-sos hospitalarios.

Métodos microbiológicos

Tinción de Gram y cultivo microbiológicoLas muestras respiratorias de los pacien-

tes con FQ, y en particular los esputos, debensometerse a un proceso de homogeneizaciónantes de realizar su cultivo. En general seemplea N-acetilcisteína o ditiotreitol comoagentes mucolíticos(24), aunque también serecomienda una homogeneización mecánicapara evitar un posible efecto deletéreo sobrelos microorganismos de los productos ante-riormente mencionados. En general, en la valo-ración de los pacientes con FQ no se consi-dera imprescindible la realización de unatinción de Gram a partir del esputo. No es sufi-cientemente ilustrativa de los microorganis-mos presentes, ya que éstos pueden no dis-tribuirse homogéneamente al formar acúmulosen las secreciones(25) y no refleja adecuada-mente el componente inflamatorio, puestoque las células inflamatorias (polimorfonucle-ares) no siempre se distribuyen de formahomogénea. Se estima que con los criterioshabituales de valoración de la tinción de Gramen el esputo, hasta el 40% de las muestras enestos pacientes se definirían como inadecua-das para el cultivo y, sin embargo, el cultivoofrece resultados valorables. Por ello, no serecomienda su realización, sobre todo en loscasos en los que se realicen cultivos cuanti-tativos o semicuantitativos. La concordanciaentre la tinción de Gram y el cultivo micro-biológico es del 90-95% para P. aeruginosa,85-90% para H. influenzae, 85% para S. pneu-moniae y 80% para S. aureus(74,75).

El cultivo de los esputos de los pacientescon FQ debe incluir medios generales y selec-

tivos-diferenciales y una incubación más pro-longada que la que se realiza con las muestrasrespiratorias de otros pacientes(25). Se reco-mienda una incubación de al menos 48 horas,las primeras 24 h a 35-37º C y posteriormentea 30º C, para facilitar el crecimiento de losbacilos Gram negativos no fermentadores. Losmedios selectivos-diferenciales son eficacesen el caso de B. cepacia (agar cepacia o simi-lar) y de H. influenzae (agar chocolate con baci-tracina y colistina)(76-78). La inclusión de estosmedios facilita la recuperación de microorga-nismos con recuentos bajos, sobre todo en loscasos en los que exista una colonización simul-tánea con P. aeruginosa(79). En la tabla 2 se indi-can los medios que deben utilizarse en el pro-cesamiento de las muestras respiratorias en elpaciente con FQ.

Cultivos cuantitativosAlgunos autores consideran imprescindi-

ble la siembra de los esputos y aspirados bron-quiales de los pacientes con FQ de forma cuan-titativa. Otros sólo recomiendan su realizaciónen caso de exacerbaciones o cuando se preci-sa documentar la efectividad del tratamientoantimicrobiano(76). La realización de recuentospermite, no sólo obtener un recuento de losdiferentes microorganismos, sino que tambiénfacilita el reconocimiento de los diferentes mor-fotipos, incluyendo los de P. aeruginosa y ladetección de microorganismos que estén enproporción baja en el tracto respiratorio ya queen muchas ocasiones el sobrecrecimiento deP. aeruginosa mucosa puede ocultar la pre-sencia de otros patógenos. El incremento delos recuentos bacterianos y el aumento delnúmero de morfotipos también se han rela-cionado con un deterioro de la función pul-monar(80). Además, su estudio permite unmejor control del efecto de la terapia antimi-crobiana.

Estudio de sensibilidad a losantimicrobianos

El estudio de sensibilidad a los antimicro-bianos en los patógenos aislados en los pacien-


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tes con FQ adquiere una gran importancia parael seguimiento de los mismos y la adecuacióndel tratamiento(81). Las técnicas habitualmen-te utilizadas en los laboratorios de microbio-logía también son útiles para el estudio de sen-sibilidad en estos patógenos. No obstante, hande tenerse en cuenta algunas consideracionesparticulares de los microorganismos que seobtienen en las muestras respiratorias de lospacientes con FQ y que pueden afectar a lainterpretación de los resultados y a su utilidadclínica. Algunas de ellas se indican a conti-nuación:

– En general se recomienda la utilizaciónde técnicas cuantitativas; determinación de laconcentración mínima inhibitoria (CMI) y pos-terior interpretación clínica de los resultadosen detrimento de técnicas cualitativas que sóloofrecen categorías interpretativas (sensible,intermedio o resistente). Por ello se prefierenlas técnicas de microdilución y dilución en agary no las de difusión con discos(81).

– Las técnicas de microdilución son utili-zadas habitualmente por los sistemas auto-máticos de sensibilidad comúnmente emple-ados en España. Se recomienda prolongar eltiempo de incubación hasta 24 horas en el caso

de que estudiemos aislados de P. aeruginosacon morfotipo mucoso(81).

– Como alternativa a la microdilución pue-de emplearse la técnica de E-test, que es unatécnica de difusión pero que facilita la obten-ción del valor de la CMI. Esta técnica tienecomo ventaja el poder discriminar las pobla-ciones de P. aeruginosa mutadoras (asociadasa un mayor riesgo de selección de resistenciasdurante el tratamiento), de las normomuta-doras (con menor riesgo de selección de resis-tencia)(82).

– En el caso de que se obtengan diferen-tes morfotipos de un mismo microorganismoen el cultivo microbiológico, como suele suce-der con P. aeruginosa, todos ellos deben estarrepresentados en el estudio de sensibilidad(24,83).

– Las técnicas habitualmente empleadasen la determinación de la sensibilidad a losantimicrobianos utilizan bacterias planctóni-cas y no aquellas en crecimiento en biopelí-culas. Se ha constatado la mayor resistenciade P. aeruginosa a los antimicrobianos cuandoésta se desarrolla en biopelículas, por lo quese están ensayando sistemas de estudio dela sensibilidad que emplean bacterias con estetipo de crecimiento(84,85).

TABLA 2. Medios generales y selectivos-diferenciales recomendados en el estudiomicrobiológico de los esputos de los pacientes con fibrosis quística

Microorganismos Medio de cultivo Condiciones de incubación

Staphylococcus aureus Manitol-sal 35° C 18-48 h

Streptococcus pneumoniae Sangre 35° C 18-48 h

Haemophilus influenzae Chocolate con bacitracina y colistina 35° C 18-72 h ± anaerobiosis

Burkholderia cepacia PC, OFPBL 30-35° C 48-72 h

Pseudomonas aeruginosa Agar cetrimida 35° C 18-48 h

Pseudomonas aeruginosa,Stenotrophomonas maltophilia, MacConkey 35° C 18-48 hy otros bacilos Gram-negativos

Hongos filamentosos Sabouraud-cloranfenicol 30° C y 35° C mínimo 72 hy levaduriformes

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– En el caso de estudiar la sensibilidad deantimicrobianos que habitualmente se emple-an por vía inhalada, como la tobramicina, espreciso adecuar los criterios de interpretaciónde los resultados, ya que en general se utilizanlos de la vía endovenosa(82).

Aplicación de las técnicas de biologíamolecular y estudios de clonalidad

La utilización de técnicas de biología mole-cular en las muestras microbiológicas de lospacientes con FQ permite: a) detectar micro-organismos de forma directa en las secrecio-nes respiratorias sin necesidad de tener queesperar al cultivo microbiológico(73,86); b) detec-tar microorganismos de crecimiento difícil,cuyo cultivo con las técnicas habituales se pro-duce con escasa o nula rentabilidad, o en casosde bajos recuentos o colonizaciones mixtas; c)identificar patógenos con taxonomía incier-ta(87-89,91); d) documentar la persistencia y varia-bilidad de la clonalidad en un mismo pacien-te así como de posibles infecciones cruzadasentre distintos pacientes(87,90) y; e) facilitar elseguimiento del tratamiento antimicrobiano ycontrol de la erradicación.

La detección de microorganismos de for-ma directa en las muestras respiratorias sinnecesidad de tener que esperar al cultivomicrobiológico ha permitido detectar la pre-sencia de P. aeruginosa en los periodos ven-tana (en los que, debido al tratamiento anti-microbiano, pueden disminuir los recuentos)y encontrarse por debajo del límite de detec-ción del cultivo y también en los periodos ini-ciales (en los que su bajo número escapa asu detección con el cultivo)(92). Recientemen-te se han constatado las ventajas que tendríaen la detección precoz de la primocoloniza-ción ya que se adelantaría al cultivo conven-cional(73). También se ha aplicado en el estu-dio de la colonización por S. maltophilia(93) y B.cepacia cuyo crecimiento es, en ocasiones,escaso y se ve minimizado por el sobrecreci-miento de P. aeruginosa(94).

Las técnicas de biología molecular han per-mitido demostrar que la colonización por P.

aeruginosa y S. maltophilia persiste aun cuan-do los cultivos son negativos, siendo de granayuda en la valoración del tratamiento anti-microbiano a pesar de obtenerse cultivos nega-tivos(92,93). Estas técnicas también han ayuda-do recientemente a identificar nuevosmicroorganismos que colonizan la vía aéreaen los pacientes con FQ, entre ellos Inquilinuslimosus, Herbaspirillum spp, Pandoraea spp,Ralstonia spp (Ralstonia pickettii, Ralstoniamannitolilytica, Ralstonia solancearum, Rals-tonia gilardii), Bordetella hinzii, Comamonastestosteronii, Moraxella osloensi y Achromo-bacter piechaudii(87-89,91). Asimismo, se han esta-blecido las diferentes genospecies del com-plejo B. cepacia y la identificación de nuevasespecies pertenecientes a este género (Burk-holderia gladioli, Burkholderia cocovenenans,Burkholderia plantarii y Burkholderia fungo-rum)(88,90,94).

El análisis de la clonalidad en el segui-miento de los pacientes con FQ ha demos-trado la elevada variabilidad que existe entreaislados procedentes de diferentes pacientesy la persistencia de un único tipo clonal de P.aeruginosa a lo largo del tiempo en un mismoindividuo, siendo rara la colonización simul-tánea por diferentes clones. También ha com-probado la escasa transmisión de P. aerugino-sa entre los diferentes pacientes, situacióncontraria a lo que acontece entre hermanoscon FQ, en los que es frecuente reconocer losmismos clones(95,96). Una situación similar seha descrito con S. maltophilia en la que se hademostrado una elevada variabilidad clonal(50).En el caso de B. cepacia, el análisis de los fac-tores de riesgo demostró que el contacto conpacientes previamente colonizados se asocia-ba con su adquisición(44,97), hecho corrobora-do posteriormente con estudios molecula-res(98,99). Por el contrario, Achromobacter sppparece seguir el mismo patrón que P. aerugi-nosa y S. maltophilia(49). El estudio de la clo-nalidad también debería ser utilizado paradocumentar la eficacia de los tratamientos anti-microbianos, sobre todo en los casos en losque se precise definir la erradicación.


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Estudio serológico El estudio de la respuesta de anticuerpos

frente a antígenos bacterianos es frecuente-mente utilizado en el diagnóstico de las enfer-medades infecciosas. En el caso del pacientecon FQ tiene particular interés en el diagnós-tico de la infección por P. aeruginosa y la exa-cerbación(65) y para la monitorización de la res-puesta inmune frente a A. fumigatus, sobretodo en los pacientes con ABPA(100). Por el con-trario, no tiene interés en el caso de Candidaalbicans(101). Con el resto de los patógenos laexperiencia es menor y no existen recomen-daciones explícitas o estudios de suficienteentidad en los pacientes con FQ para estable-cer criterios diagnósticos.

Se han utilizado diferentes antígenos y téc-nicas para monitorizar la respuesta inmunefrente a P. aeruginosa. Entre los antígenosempleados destacan proteínas de membranaexterna conservados en los 17 serotipos dife-rentes de P. aeruginosa, elastasa, proteasa, exo-toxina A, e incluso β-lactamasa cromosómicade este patógeno. Entre las técnicas emplea-das destaca la contrainmunoelectroforesis (pre-cipitinas), el enzimoinmunoensayo (ELISA) yla técnica de Western blot. Con estas técnicasse ha podido evidenciar que en los periodosiniciales de la enfermedad la respuesta sero-lógica frente a P. aeruginosa suele ser negati-va, aunque los títulos pueden positivizarseincluso antes de que el cultivo ofrezca resul-tados positivos(102). El aumento de los títulosdurante el curso de la enfermedad es indica-tivo de la colonización crónica y de un dete-rioro de la función pulmonar. Además, estosanticuerpos no confieren protección frente ala infección y la formación de inmunocom-plejos puede tener un efecto lesivo para el teji-do pulmonar(65,103).

La detección de anticuerpos frente a P.aeruginosa puede utilizarse con criterio diag-nóstico en los pacientes con FQ sin cultivomicrobiológico(102,104), empleándose para ellomuestras de sangre seriadas y técnicas tan dis-pares como la detección de precipitinas o elenzimoinmunoensayo para la detección de

anticuerpos frente a lisados celulares, exoto-xina A o elastasa(65,105). Estas determinacionesno se realizan habitualmente de rutina en lamayoría de los centros y el acceso a esta infor-mación queda limitada a unas pocas unidadesde FQ.

En los pacientes con FQ la determinaciónde la respuesta inmune frente a A. fumigatusincluye la detección de precipitinas y el estu-dio de títulos específicos de IgG, IgA e IgE(100,101).Los pacientes con FQ sin ABPA tienen res-puesta inmune variable en el tiempo frente aA. fumigatus. Incluso en algunos pacientes sinABPA puede producirse una pérdida espontá-nea de las precipitinas, de IgG, y un descensosignificativo de los títulos de IgE. En los pacien-tes con ABPA, las cifras séricas de IgE puedendisminuir en un importante porcentaje depacientes (cerca del 35%) a las 6-8 semanasde inicio del tratamiento, pudiendo elevarseante un nuevo brote(106).

UTILIDAD DE LOS DATOSMICROBIOLÓGICOS EN EL SEGUIMIENTODE LOS PACIENTES CON FQ

Recientemente se ha establecido una con-troversia sobre la utilidad de los datos del cul-tivo microbiológico y de la sensibilidad a losantimicrobianos para el seguimiento de lospacientes con FQ y su relación con los episo-dios de exacerbación, en particular cuando seasocian con el aislamiento de P. aeruginosa(107).En la valoración de los cultivos microbiológi-cos han de tenerse en cuenta muchos de losaspectos comentados con anterioridad: situa-ción clínica del paciente, momento en el quese realizó el cultivo, tratamiento antimicro-biano recibido por el paciente, muestra pro-cesada y protocolo microbiológico utilizado enel estudio de las secreciones respiratorias. Esun hecho demostrado la asociación de la apa-rición de determinados patógenos con el dete-rioro de la función pulmonar así como la mayorcarga bacteriana cuando se producen las exa-cerbaciones.

En la actualidad se recomienda la realiza-ción de un cultivo mensual en los pacientes con

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cribado neonatal para monitorizar la posibleprimoinfección por P. aeruginosa y al menosun esputo cada dos o tres meses para el segui-miento de los pacientes ya colonizados. Estecultivo y la sensibilidad a los antimicrobianosde los posibles patógenos se utilizan para modi-ficar el tratamiento antimicrobiano en el casode cambio de los patrones de colonización (apa-rición de nuevos patógenos), aparición de mul-tirresistencia (sobre todo en el caso de P. aeru-ginosa) o exacerbaciones. En el caso de losdatos de sensibilidad es imprescindible cono-cer las limitaciones de los métodos de estu-dio utilizados. Además, las bacterias estudia-das pueden no representar a la totalidad de lapoblación que coloniza el pulmón del pacien-te con FQ.

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RESUMENLa Fibrosis Quística, enfermedad de ori-

gen genético con afectación multisistémica,produce una neumopatía crónica que condu-ce al deterioro progresivo irreversible pulmo-nar. En el momento actual se han descrito másde un millar de mutaciones distintas del gende la fibrosis quística.

Desde que el control de esta enfermedadse realiza en unidades especializadas, ha mejo-rado el pronóstico, y la esperanza de vida estápor encima de los 40 años.

Los principales síntomas y signos respira-torios guardan estrecha relación con la visco-sidad y el espesamiento de las secreciones ycon las infecciones recurrentes. Son los másimportantes la tos seca o productiva según lafase de la enfermedad, la dificultad respirato-ria, los cambios reológicos del moco, las acro-paquias, los diferentes signos objetivados enla auscultación y las deformidades del tórax.

Las exacerbaciones pulmonares conducena descensos marcados en los valores de la fun-ción pulmonar. La variabilidad del FEV1 refle-ja la progresión de la enfermedad, existien-do una clara correlación entre valores bajosy alta mortalidad.

La pletismografía y el test de difusión delCO también son indicativos de la mayor omenor afectación pulmonar así como las téc-nicas de imagen como la radiografía de tórax,la tomografía axial computarizada y la gam-magrafía de ventilación/perfusión.

La sistemas de puntuación de Brasfield yShwachman son fieles marcadores evolutivos.

INTRODUCCIÓNLa Fibrosis Quística (FQ) es una enferme-

dad monogénica de herencia autosómica rece-

siva, con afectación multisistémica y comple-ja, en la que las infecciones respiratorias dete-rioran notablemente el pulmón, conduciendoa una neumopatía crónica e invalidante, con-dicionada por la aparición de bronquitis, bron-quiolitis, neumonías, neumotórax, etc., dandolugar finalmente a la presencia de bron-quiectasias y atelectasias que, además de pro-ducir un deterioro irreversible, favorecen lacolonización bacteriana, por lo que su controlcon antibioterapia, es crucial, pues dicha infec-ción es la causa más importante de la morbi-mortalidad de estos pacientes(1,2).

La descripción en el momento actual demás de un millar de mutaciones distintas delgen de la fibrosis quística nos sirve para expli-car la amplia variabilidad de su expresión clí-nica, siendo esta enfermedad más frecuenteen la raza blanca con respecto a las demás(3).Su incidencia en España es actualmente de1/5.000 nacidos vivos(4), con una tasa de por-tadores inferior al 5% entre la población ge-neral(5).

Numerosas publicaciones afirman que,entre el 7 y el 16% de las fibrosis quísticas,son detectadas en la edad adulta o al menosen pacientes mayores de 16 años, rompiendocon la tendencia inicial de los científicos, a con-siderar esta enfermedad como una afectaciónexclusivamente pediátrica(6). Desde que el con-trol de esta enfermedad se realiza en unida-des especializadas y coordinadas y se tiene unmejor conocimiento y control de la misma, hamejorado notablemente su pronóstico, situan-do la esperanza de vida de estos enfermos porencima de los 40 años. Han contribuido a dichamejoría, la utilización de nuevos antibióticos,el mejor soporte nutricional y una correctafisioterapia respiratoria. Todo esto ha conse-

AFECTACIÓN RESPIRATORIA EN EL NIÑO

Mª Ángeles Neira Rodríguez, Adolfo Sequeiros González


guido detener el deterioro pulmonar progre-sivo(7).

La viscosidad y el espesamiento de lassecreciones, junto con los procesos inflama-torios concurrentes y las infecciones recu-rrentes características de esta enfermedad,producen los principales síntomas respirato-rios, que vamos a analizar a continuación.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS EN EL NIÑOLa forma de presentación de esta enfer-

medad es variable.En nuestra Unidad FQ debutaron con mani-

festaciones digestivas el 36%, deshidrataciónhiponatrémica el 29%, familiaridad el 4% yun 39% lo hicieron con afectación respirato-ria(8), frente al 50% de enfermos que debuta-ron con patología respiratoria en la poblaciónamericana según datos de la Fundación Ame-ricana de FQ(9).

La edad de comienzo de los síntomas res-piratorios es muy variable, mientras que lossíntomas-signos digestivos y la deshidrataciónsuelen aparecer en los dos primeros años devida.

Como ya hemos comentado, la enfer-medad pulmonar puede desarrollarse a dis-tintas edades. Algunos autores relacionan lasdistintas mutaciones genéticas con afecta-ción respiratoria más o menos grave y unapresentación más o menos precoz(10,11). Asípodemos encontrar síntomas-signos respi-ratorios en la etapa neonatal frente a otrospacientes cuyo inicio se presenta en la edadadulta.

También es fácil observar cómo un amplioabanico de niños presenta patología respira-toria florida en los primeros años de su vidapara, posteriormente, atravesar un periodo delatencia más o menos amplio libre de sínto-mas, reapareciendo posteriormente.

El aparato respiratorio presenta en la edadinfantil una serie de características anatomo-fisiológicas especiales. La morfología del tóraxy los movimientos respiratorios varían segúnla edad así como la proporcionalidad de la luzde sus vías respiratorias y la mayor permea-

bilidad de sus barreras, por lo que la explora-ción clínica y los datos recogidos durante elinterrogatorio en la anamnesis, ofrecen en elniño más dificultades que en el adulto(12).

Los niños con afectación respiratoria sonllevados a la consulta principalmente por tos,expectoración y dificultad respiratoria.

Uno de los primeros síntomas caracterís-ticos de esta enfermedad es la tos. Se trata deuna tos persistente, seca de inicio y producti-va después, que responde mal a los trata-mientos, y con frecuentes periodos de exa-cerbación hasta, finalmente, hacerse continua.

Su manifestación en forma de accesos, sucarácter paroxístico y la provocación a vecesde vómitos, obligan al establecimiento de undiagnóstico diferencial con otras patologíascomo son la bronquiolitis, la tosferina, neu-monías, tuberculosis, etc.(13). La tos es el resul-tado de un fenómeno reflejo desencadenadopor la estimulación de unos receptores locali-zados a lo largo de las vías respiratorias y dis-tribuidos también en el conducto auditivoexterno, faringe, vías respiratorias de gruesoo mediano calibre, pleura, mediastino, dia-fragma y estómago. Este fenómeno reflejo sir-ve para conservar la permeabilidad de las víasaéreas y como defensa frente a la agresión deelementos extraños.

Acerca de la tos, interesa conocer sus carac-terísticas principales. Mediante el interrogato-rio a los padres indagaremos su frecuencia,intensidad, si se presenta aislada o en acce-sos, en forma de “quintas”, si se acompaña devómitos (tos emetizante), si arranca o no expec-toración (tos productiva o seca), si se acom-paña de un segundo tono sibilante (tos bito-nal), si es opaca, afónica, diurna o nocturna.Todos estos caracteres nos ayudan al estable-cimiento de un diagnóstico diferencial entrela fibrosis quística y otras patologías(14).

Los pacientes con fibrosis quística segúnla edad y las características de su afectaciónrespiratoria pueden presentar tipos distintosde tos(15-17):

1. Breve, superficial, sin expectoración,definida como “tos alta o de garganta” siem-

M.A. NEIRA RODRÍGUEZ, A. SEQUEIROS GONZÁLEZ

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pre que acompaña a infecciones del tracto res-piratorio superior como en el caso de la farin-gitis, adenoiditis o laringitis. Suele aparecer enlos periodos iniciales de la enfermedad.

2. Blanda, acompañada de cierta vibraciónpor la presencia de secreciones, también defi-nida como “tos de pecho”, está presente eninfecciones del tracto respiratorio inferior comola neumonía o bronconeumonía. Aparece enfases medias o avanzadas de la enfermedad.

3. Pertusoide, parecida a la de la tosferi-na y a veces emetizante. Este tipo de tos es lamás característica de la fibrosis quística, sobretodo en la etapa de la lactancia.

El segundo signo en importancia se refie-re a los cambios en la expectoración relacio-nados con la cantidad, viscosidad y color.

Por lo general, al niño pequeño es difícilcuantificarle la expectoración ya que suelendeglutirla, por lo que sólo cuando se produceel vómito podemos observar algunas carac-terísticas de dicha expectoración.

Así se ha podido observar que al inicio dela enfermedad se trata de un esputo claro ypoco viscoso para, con el paso del tiempo yla progresión de la enfermedad, hacerse máscompacto y sufrir cambios en su coloraciónguardando estos cambios una estrecha relacióncon la colonización por diversas bacterias.

Reid y Clamp, en 1978, definieron la secre-ción traqueobronquial como un fluido se-misólido, heterogéneo, moderadamente hi-perósmico respecto al suero y con uncomportamiento reológico complejo (Litt,1973). Sus propiedades viscoelásticas, no new-tonianas, dependen mayormente de la orga-nización fibrilar del moco bronquial, asocia-da a la presencia de glicoproteínas de elevadopeso molecular (Degand et al., 1973, Havezet al., 1973).

La composición del moco varía en los dis-tintos tejidos e individuos y su viscosidaddepende de la estructura de las glicoproteínasy de la concentración de electrólitos, hidroge-niones y albúmina. Estas glicoproteínas, con-cretamente las mucinas ácidas polianiónicasy, más específicamente, las sialomucinas, pose-

en una gran capacidad de formar enlaces, inter-accionando con diferentes moléculas protei-cas y favoreciendo la formación de un gel. Loshidratos de carbono de las glicoproteínas pose-en cadenas laterales con enlaces sulfidrilos conalto grado de sulfatación y una gran habilidadpara unirse entre sí a los grupos sulfidrilos delas moléculas adyacentes, confiriendo propie-dades viscoelásticas al moco(18).

Estas sustancias que conforman la com-pleja matriz fibrilar del moco tienen propie-dades de flujo como los líquidos viscosos y soncapaces de deformarse como los sólidos elás-ticos. Estas características de flujo y deforma-ción no son lineales y dependen del tiempo.Así, las secreciones biológicas comienzan poralmacenar energía en su proceso de defor-mación (comportamiento elástico), y esta ener-gía almacenada es progresivamente disipadaen el proceso del flujo (comportamiento vis-coso) (Edith Puchelle et al., 1979).

El moco desempeña funciones importan-tes como el atrapamiento de las partículas inha-ladas, la integración en el aparato mucociliarformando con el cilio una unidad funcional, lahumidificación del aire inspirado y el mante-nimiento en un estado impermeable de lasuperficie epitelial reduciendo la pérdida defluido. Actúa además como disolvente de losgases tóxicos, facilita el transporte de media-dores biológicos sintetizados en el aparato res-piratorio, e incrementa el volumen de las secre-ciones en procesos irritativos del epiteliobronquial.

En el caso de la FQ, la hiperviscosidad delmoco se debería principalmente a una mayorsulfatación de las cadenas moleculares, favo-reciendo la relación entre los grupos sulfidri-los y aumentando así la viscosidad del gel.La disminución de electrólitos y agua perici-liares interfiere la exocitosis de mucina acu-mulada en los gránulos secretores intracelula-res. Durante este proceso, la membranagranular se fusiona con la de la célula epitelial,de tal forma, que la secreción de cloro y aguadesde la célula arrastra el contenido proteicodel gránulo hasta la luz, haciendo que se alte-


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re el contenido proteico del moco y las pro-piedades viscoelásticas del mismo.

El sistema de eliminación mucociliar nor-mal que limpia el epitelio broncopulmonar delas partículas inhaladas consiste en un flujoascendente de una capa de moco situadasobre las puntas de los cilios que se muevenlibremente sobre la capa acuosa subyacente.Existe un equilibrio de secreción y reabsor-ción de agua y electrólitos que varía de laszonas centrales a las periféricas del árbol bron-quial.

En los pacientes con FQ hay un déficit netode agua que dificulta el flujo ascendente delmoco aumentando la reabsorción basal deiones de sodio, junto con ausencia de secre-ción de iones de cloro(19), ocasionando así unadeshidratación de las secreciones que cubrenel epitelio respiratorio(20).

La secreción de moco hiperviscoso pro-duce dilatación e hipertrofia de las glándulasmucosas, así como obstrucción e inflamaciónque facilitan la colonización bacteriana.

Algunos estudios afirman que a los 15 añosun 50% de niños producen esputo diariamentey el 85%, intermitentemente(21).

Por último, cuando realizamos la historiaclínica de estos pacientes, además de la tos yla expectoración, refieren como tercer sínto-ma-signo la dificultad respiratoria, que fácil-mente puede confundirse en las primeras eta-pas de la vida con síntomas propios de unabronquiolitis o de asma, estableciéndose eldiagnóstico de FQ por su cronicidad y recu-rrencia o por la escasa respuesta a la acciónde los broncodilatadores.

El resto de signos clínicos que presentanestos pacientes guardan una estrecha relacióncon la gravedad de la enfermedad; de ellos losmás reseñables son la deformidad torácica concifosis y aumento del diámetro anteroposte-rior del tórax secundarios a hiperinsuflaciónpulmonar (Fig. 1), el aumento de frecuenciarespiratoria y tiraje subcostal, intercostal ysupraclavicular, así como las alteraciones detec-tadas en la auscultación pulmonar en relacióncon los diferentes procesos respiratorios acae-

cidos a lo largo de la evolución de la enfer-medad.

También pueden existir signos sugestivosde hiperreactividad bronquial entre un 25-50%de los casos.

Las acropaquias suelen aparecer con la pro-gresión de la enfermedad relacionándosemuchas veces con la gravedad de ésta. Su apa-rición en la infancia siempre obliga a realizarun diagnóstico de certeza o exclusión de la fibro-sis quistica ya que es un signo frecuente de FQen la infancia frente a la aparición más tardíaen otras patologías en el adulto. Su caracterís-tica más llamativa es la uña en vidrio de reloj,cuyas características morfológicas representa-mos en la imagen y esquema (Fig. 2).

La pansinusitis es un hallazgo muy común,pudiendo aparecer hasta en un 90-98% de losniños, acompañándose en algunos de éstos,sobre todo en los de mayor edad, de poliposisnasal hasta entre un 6 a un 36% de los casos.Como consecuencia de la obstrucción del sis-tema de drenaje de los senos paranasales se


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FIGURA 1. Actitud lordótica y cifótica con aumen-to del diámetro enteroposterior en un paciente confibrosis quística.


pueden producir unos quistes denominadosmucoceles (Fig. 3).

La evolución clínica va a ser muy variable,en estrecha relación, no sólo con la acción dela CFTR, sino también con otros diversos fac-tores genéticos, ambientales, sociales, etc. (22,23).

Se deben valorar también antecedentesfamiliares de FQ y la historia neonatal rese-ñando la expulsión de meconio o presencia deictericia, así como la presencia de retraso pon-doestatural (medida de peso, talla e índice demasa corporal).

Los enfermos con FQ presentan, a lo lar-go de la evolución de su enfermedad, proce-sos intercurrentes que deben ser diagnosti-cados con prontitud. La exacerbación respira-toria consiste en incremento de la tos con cam-bio en las características del esputo (volumen,color, viscosidad); a veces puede haber aumen-to o inicio de disnea o incremento de la fre-cuencia respiratoria con aparición de nuevoshallazgos a la auscultación pulmonar; ocasio-nalmente pueden asociarse fiebre, leucocito-sis y cambios radiológicos. La disminución deal menos un 10% en el volumen espiratorioforzado en el primer segundo (FEV1) con rela-ción al valor previo(24) es esencial para el diag-nóstico en niños cooperadores. También pue-den presentar los enfermos disminución de latolerancia al ejercicio, pérdida de apetito o dis-minución de peso(25).

No existe un criterio estricto que distingalas exacerbaciones infecciosas moderadas delas severas, aunque en la práctica clínica sueledefinirse una exacerbación pulmonar severacuando el paciente presenta los signos y sín-tomas anteriormente comentados, un descen-

FIGURA 2. Esquema y fotografía de un dedo conuña en vidrio de reloj (acropaquia) comparado conun dedo normal.

FIGURA 3. Tomografía axial de senos paranasales que muestra ocupación de ambos senos maxilares ymucocele maxilar derecho con desplazamiento del globo ocular.


83


so marcado de la FVC y/o FEV1 y no respon-de a la antibioticoterapia oral.

Existen diferentes sistemas de evaluaciónclínica que valoran la gravedad general de laenfermedad y predicen un pronóstico, siendoel más sencillo y comúnmente usado el sis-tema de puntuación de Shwachman-Kulczyky(Tabla 1)(26) que se correlaciona bien con losparámetros de función pulmonar, y el sistemadel Instituto Nacional de la Salud Americano(NIH)(27), que valora además datos de funciónpulmonar y complicaciones, aunque es muchomás complicado de realizar.

PRUEBAS FUNCIONALES RESPIRATORIASLa prueba más útil en la evaluación de la

afectación pulmonar de la FQ es la espirome-tría, prueba sencilla, rápida, objetiva y no agre-siva, que permite detectar cambios agudos enla situación respiratoria de un paciente, valo-rar la respuesta a los tratamientos antibióticosempleados, reflejar la evolución y progresiónde la enfermedad pulmonar, permitiendo emi-tir juicios pronósticos de gran importancia enlos pacientes con afectación pulmonar másgrave, y ayudar a valorar si existe respuesta abroncodilatadores. Es mucho más sensible paradetectar la enfermedad pulmonar precoz quela radiografía de tórax, muchas veces normalaun cuando existan alteraciones funcionalesdetectadas en la espirometría.

A pesar de la gran variabilidad intersuje-to el FEV1 refleja claramente la progresión dela enfermedad pulmonar, teniendo una buenacorrelación con la mortalidad; una vez quealcanza el 30% del predicho, la mortalidad alos 2 años llega hasta un 50%(28); también elFEV1 decae más rápido en aquellos pacien-tes que adquieren el fenotipo mucoide de Pseu-domonas aeruginosa o se detecta Burkholderiacepacia.

En muchas ocasiones la espirometría nospermite controlar la evolución y respuesta tera-péutica con un gráfico de tendencia de sus flu-jos en el tiempo y valorando los picos de des-censo en relación con exacerbaciones oaparición de nuevos morfotipos de gérmenes.

Algunos autores, debido a la dificultad paradefinir la exacerbación respiratoria infecciosaen la FQ, adoptan como criterio más objeti-vo una reducción del 15-20% de la FVC y delFEV1, respecto a los mejores valores espiro-métricos en los 6 meses previos o en el añoanterior(29).

Para detectar enfermedad pulmonar pre-coz, son más útiles que el FVC, FEV1 e índicesde flujos espiratorios forzados/FVC, el FEF25-75

y otras técnicas de medición de afectación dela pequeña vía aérea, así como marcadores dehiperinsuflación pulmonar, como el índice volu-men residual/capacidad pulmonar total (VR/CPT). De todas formas, ninguna de estas téc-nicas ha tenido la suficiente sensibilidad parademostrar esos cambios iniciales(30).

Otras pruebas de función respiratoria sonla pletismografía y el test de difusión del CO, nonecesarias de rutina pero, al ser indicativas deafectación pulmonar del paciente con enfer-medad avanzada, se deben hacer con la revi-sión anual.

La pletismografía permite evaluar con pre-cisión los volúmenes pulmonares ya que laexistencia de atrapamiento aéreo en relacióna secreciones bronquiales espesas puedesubestimar los volúmenes pulmonares si seutilizan técnicas de dilución de helio o lava-do de nitrógeno al no conseguir el equilibriode los compartimentos obstruidos. El atra-pamiento aéreo puede originar un aumentodel índice VR/CPT con posible disminuciónde la capacidad vital (CV) a causa de la hipe-rinsuflación. Además, la pletismografía nospermite medir la resistencia de las vías aé-reas (Raw).

La medida del factor de transferencia demonóxido de carbono TLCO o capacidad dedifusión del CO debe estar reservada parapacientes con afectación importante, buenoscolaboradores en la técnica y bien adiestrados.Indica la situación de la integridad del lechocapilar pulmonar, pudiendo estar en las fasesiniciales de la enfermedad aumentado, pero,a medida que evoluciona la enfermedad, debi-do a los daños y alteración de la microcircu-


84


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85


lación pulmonar, se produce una reducciónprogresiva del mismo.

A veces existe deterioro de la función pul-monar en relación a la aparición de una alte-ración del metabolismo de los hidratos de car-bono; el grado de intolerancia determina larapidez del descenso del FEV1 y la FVC, sien-do aún peor esta evolución en aquellos pacien-tes con FQ con diabetes establecida(31).

También es importante el estudio de la fun-ción pulmonar para conocer el momento deenvío del paciente para evaluación de tras-plante pulmonar o para estudiar la relación dela evolución de la función pulmonar con res-pecto a cambios en el estado nutricional.

TÉCNICAS DE IMAGENLa radiografía posteroanterior y lateral de

tórax es una herramienta muy útil para la valo-ración de la afectación respiratoria. El cambioradiológico más precoz es la hiperinsuflaciónpulmonar, que refleja una obstrucción de lasvías aéreas y atrapamiento aéreo. Con la edady con las exacerbaciones infecciosas aumentael grado de hiperinsuflación pulmonar, el engro-samiento peribronquial y las impactacionesmucoides (Figs. 4 y 5). A partir de los 5-10 añossuelen ser evidentes las bronquiectasias quís-ticas, principalmente en lóbulos superiores(24).En los pacientes con afectación pulmonar gra-

ve las arterias pulmonares se hacen más pro-minentes debido a la hipertensión pulmonarsecundaria a la hipoxemia crónica.

Se aprecia un mayor empeoramiento radio-lógico en presencia de colonización por Staphy-lococcus aureus, Haemophilus influenzae, P. aeru-ginosa y B. cepacia, pero la presencia conjuntade S. aureus y P. aeruginosa condiciona unaafectación radiológica mayor que cuando unode estos dos se asocia por separado con otrosgérmenes(32).

El tratamiento antibiótico agresivo no sue-le conseguir mejoras radiológicas evidentes debi-do a la naturaleza crónica de las alteraciones, yaque los únicos cambios apreciables tras el tra-tamiento suelen ser, en ocasiones, una dismi-nución de la hiperinsuflación y una resoluciónparcial de los impactos mucosos bronquiales.

Dada la naturaleza crónica de los cambiosradiológicos, en los pacientes estables es sufi-ciente realizar una radiografía de tórax anual-mente, que debe repetirse en las exacerbacio-nes infecciosas graves y ante toda complicaciónrespiratoria.

El sistema de puntuación más utilizado esel de Brasfield (Tabla 2)(33). También se utilizapor bastantes expertos el histórico sistema depuntuación de Chrispin y Norman(34).

La tomografía axial computarizada de altaresolución es de gran utilidad para la valora-


86

FIGURA 4. Radiografías postero-anterior de tórax de una paciente con fibrosis quística al diagnóstico(tres meses de edad) y en la actualidad (25 años) observándose una progresión de las lesiones pulmo-nares.


FIGURA 5. Radiografía postero-anterior y tomografía axial computarizada torácicas que muestran ate-lectasia del lóbulo superior derecho.

TABLA 2. Sistema de puntuación de Brasfield

Tipo Definición Puntuación

Atrapamiento aéreo Hiperinsuflación pulmonar generalizada 0 = Ausenteexpresada como abombamiento esternal, 1aplanamiento diafragmático y/o cifosis 2 = Gravedad progresivadorsal. 3

4

Marcas lineales Densidades lineales debidas a engrosamiento 0 = Ausentebronquial; pueden ser vistas como líneas 1paralelas, ramificadas o como densidades 2 = Gravedad progresivaredondeadas con engrosamiento de la 3pared bronquial. 4

Lesiones nodulares Pequeñas y múltiples densidades redondeadas 0 = Ausentey quísticas de 0,5 cm de diámetro o mayores, con centro 1

radiopaco o radiotransparente (no definidas 2 = Gravedad progresivacomo marcas lineales); los nódulos confluentes 3no deben clasificarse como lesión extensa. 4

Lesiones extensas Atelectasia o condensación lobar o 0 = Ausentesegmentaria; incluye neumonía aguda. 3 = Atelectasia lobar o

segmentaria5 = Atelectasias múltiples

Gravedad general Impresión de gravedad global en la radiografía. 0 = Ausente1 2 = Gravedad progresiva345 = Complicaciones (p. ej.,

aumento de siluetacardíaca, neumotórax)


87


ción de la afectación pulmonar en la enfer-medad precoz, detectando bronquiectasias enaquellas ramificaciones bronquiales de 5ª-6ª generación. Es válida también para confir-mar la existencia de áreas focales de afecta-ción que habían sido sospechadas en la Rxsimple de tórax(35) (Fig. 6). Además, es mássensible que las pruebas funcionales respira-

torias en la detección de enfermedad precozy progresiva, siendo muy útil para el segui-miento y uso de medidas encaminadas a redu-cir el daño pulmonar(36).

Existen diferentes sistemas de puntuación,entre los que podemos destacar los de Bhalla(37)

(Tabla 3), Nathanson(38), Stiglbauer(39) y Tacco-ne(40). El método de Bhalla se correlaciona mejor


88

TABLA 3. Sistema de puntuación de Bhalla

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Gravedad bronquiectasias Ausente Leve Moderada Grave

Grosor peribronquial Ausente Leve Moderado Grave

Extensión bronquiectasias Ausente 1-5 6-9 > 9(nº de segmentos)

Extensión tapones moco Ausente 1-5 6-9 > 9(nº de segmentos)

Saculaciones o abscesos Ausente 1-5 6-9 > 9(nº de segmentos)

Generaciones de divisiones Ausente > 4ª > 5ª > 6ªbronquiales afectadas generación generación generación

Nº de bullas Ausente Unilateral Bilateral (no> 4) > 4(no > 4)

Enfisema(nº de segmentos) Ausente 1-5 > 5 —

Colapso-consolidación Ausente Subsegmentaria Lobar —o segmentaria

FIGURA 6. Dos cortes de tomografía axial computarizada de tórax donde se observan bronquiectasiasquísticas, impactaciones mucoides y áreas de infiltrados alveolares.


con el FEV1 que el método Nathanson, sobretodo en niños menores de 12 años(41).

La gammagrafia de ventilación perfusión per-mite, cuando existen dudas sobre la existenciade bronquiectasias, hacer un diagnóstico segu-ro al observar un defecto ipsi-regional en la fasede lavado de la ventilación y una perfusióndefectuosa. Estas alteraciones se acentúan enlos pacientes colonizados por S. aureus, P. aeru-ginosa y, sobre todo, por B. cepacia(32).

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90


91

RESUMENLa fibrosis quística es la enfermedad here-

ditaria más frecuente en la raza blanca. Aun-que afecta a numerosos órganos y sistemas,la afectación pulmonar es la que causa mayormorbimortalidad. El inicio de los síntomas res-piratorios puede aparecer desde la infanciahasta la edad adulta y en más de la mitad delos casos son la causa de la sospecha diag-nóstica. La afectación pulmonar es práctica-mente universal en la adolescencia y en losadultos. Sin embargo, la progresión de la enfer-medad varía mucho de unos pacientes a otros.La tos crónica es en general el síntoma inicial,y suele acompañarse de expectoración. Vaaumentando a medida que progresa la enfer-medad, disminuyendo a su vez la capacidadde esfuerzo y apareciendo disnea. La vía aéreasuperior también se afecta frecuentemente.Puede existir sinusitis maxilar o etmoidal enmás del 90% de los pacientes, aunque la mayo-ría permanecen asintomáticos. Los póliposnasales aparecen entre un 20 y 30% de losenfermos, sobre todo en la adolescencia. Enalgunas ocasiones se pueden producir muco-celes que a veces requieren drenaje quirúrgi-co. El diagnóstico de la afectación pulmonarse realiza por las técnicas de imagen y la fun-ción pulmonar, sin olvidar la bacteriología deesputo, que nos permite ajustar el tratamien-to más adecuado para cada caso.

INTRODUCCIÓNLa Fibrosis Quística (FQ) es la enfermedad

hereditaria grave más frecuente en la raza blan-ca. Aunque la FQ afecta a numerosos órganosy sistemas, la afectación pulmonar es la quecausa mayor morbimortalidad. La expectativa

de vida de los enfermos con FQ ha mejorado,fundamentalmente, entre los pacientes jóve-nes(1), gracias a los avances en el tratamientonutricional y antibiótico. Si en las primerascomunicaciones la supervivencia no pasabadel año, actualmente se estima que la espe-ranza de vida sobrepasa los 40 años y que másdel 40% de los pacientes son adultos(2). Estarealidad hace que cada vez más pacientespasen a ser tratados por neumólogos de adul-tos y es fundamental que la transferencia delpediatra al médico de adultos se realice de unamanera conveniente y de forma individuali-zada(3).

ASPECTOS ANATÓMICOSEn la secreción que recubre el árbol respi-

ratorio se pueden distinguir dos capas: unainferior, muy fluida, que recubre los cilios ypermite que éstos se muevan, y otra superior,mucho más viscosa. El movimiento de los cilioshace que las secreciones avancen hacia losgrandes bronquios, arrastrando y eliminan-do partículas y bacterias retenidas en la capaviscosa. En la FQ, la elevada viscosidad de lassecreciones disminuye el aclaramiento muco-ciliar y predispone a la infección bacteriana,que provoca una respuesta inflamatoria, deforma que se cierra un círculo vicioso que lle-va a la obstrucción de la vía aérea y acaba pro-duciendo bronquiectasias. Se han postuladodos hipótesis para explicar por qué la altera-ción del fluido de la superficie de la vía aéreafavorece la infección endobronquial persis-tente(4,5).

1. La hipótesis de bajo volumen postula queel líquido de la superficie respiratoria normaltiene unos niveles de sal similar al plasma; en

AFECTACIÓN RESPIRATORIA EN EL ADULTO

Mª Concepción Prados Sánchez, Luis Gómez Carrera, Isabel Fernández Navarro


la FQ la inhibición de los canales de sodio pro-duce un aumento en la absorción de fluido, locual disminuye el líquido de la superficie res-piratoria y, por tanto, altera el aclaramientomucociliar.

2. La teoría del aumento de la sal postulaque en el fluido normal existe un bajo nivel desales resultado de una absorción de sal supe-rior al agua; en la FQ, se disminuye la absor-ción de sal provocando un exceso de sal en ellíquido de la superficie respiratoria que inac-tiva péptidos endógenos antibacterianos.

CLÍNICAEl inicio de los síntomas respiratorios pue-

de aparecer desde la infancia hasta la edadadulta y en más de la mitad de los casos sonla causa de la sospecha diagnóstica. La afec-tación pulmonar es prácticamente universalen la adolescencia y en los adultos. Sin embar-go, la progresión de la enfermedad varíamucho de unos pacientes a otros.

En el momento del nacimiento los pul-mones son histológicamente normales. Loprimero que se afecta es la vía aérea y lasglándulas mucosas, respetándose el intersti-cio hasta estadios tardíos. Al poco tiempo delnacimiento comienza la infección por bacte-rias patógenas que se asocia a una gran reac-ción inflamatoria neutrofílica localizada, fun-damentalmente, en los espacios peribronquialy endobronquial(6). Al mismo tiempo, se vanproduciendo cambios histológicos y anató-micos, con aparición de tapones de moco enlos bronquíolos de pequeño y mediano tama-ño. Posteriormente, la vía aérea se dilata y seforman bronquiectasias, producidas por laproteólisis y condrólisis del tejido de sopor-te de la vía aérea. En estadios más tardíos, seforman atelectasias, neumonía, hipertrofiade la circulación bronquial y quistes bron-quiales. A largo plazo, todos estos fenóme-nos conducen hacia el fallo respiratorio y, enestadios finales, aparece hipertensión pul-monar(7).

La tos crónica es, en general, el síntomainicial, que puede exacerbarse con las infec-

ciones víricas. Se acompaña de expectoración,que puede no aparecer hasta que el niño esmayor. Inicialmente la expectoración es clara,pero con el tiempo se vuelve purulenta y vaaumentando a medida que progresa la enfer-medad, disminuyendo a su vez la capacidadde esfuerzo y apareciendo disnea. Cuandosucede una reagudización aumenta la tos yla cantidad y viscosidad del esputo, y en oca-siones puede aparecer expectoración hemop-toica.

En casos graves, la disnea puede ser inva-lidante y, si se prolonga la infección, puedeaparecer astenia y anorexia. En los adultos lafiebre y la leucocitosis son más frecuentes queen los niños(8).

La vía aérea superior también se afecta fre-cuentemente. Puede existir sinusitis maxilaro etmoidal en más del 90% de los pacientes(Fig. 1), aunque la mayoría permanecen asin-tomáticos. Los pólipos nasales aparecen entreun 20 y 30% de los enfermos, sobre todo enla adolescencia. En algunas ocasiones se pue-den producir mucoceles que a veces requie-ren drenaje quirúrgico(9).

Los pacientes diagnosticados de FQ en laedad adulta pueden tener una sintomatología

M.C. PRADOS SÁNCHEZ ET AL.

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FIGURA 1. Radiografía de senos paranasales don-de se muestra sinusitis maxilar bilateral.


respiratoria más larvada y más del 50% pue-den tener una función respiratoria normal(10).

La exploración física de los pacientes depen-derá del grado de severidad de la enfermedad.En la auscultación lo más frecuente es encon-trar crepitantes inspiratorios y espiratorios y,en ocasiones, sibilancias, sobre todo cuandoexiste una hiperreactividad bronquial asocia-da. Si se auscultan zonas de hipoventilaciónhay que sospechar una condensación. Al iravanzando la enfermedad se van desarrollandoacropaquias, cuya etiología no es bien cono-cida. La obstrucción de la vía aérea conducea una hiperinsuflación pulmonar que llega aproducir una deformidad de la caja torácica conaumento del diámetro anteroposterior y abom-bamiento del esternón (pectus carinatum).

En los pacientes con enfermedad muy evo-lucionada es frecuente observar dificultad res-piratoria con el ejercicio o incluso en reposo ytaquipnea. En los casos que ya han de-sarrollado insuficiencia respiratoria se puedeobservar cianosis.

MICROBIOLOGÍA

Existe un conjunto de bacterias que soncaracterísticas de la enfermedad y que seadquieren siguiendo un patrón dependientede la edad (Fig. 2)(11). En los niños, las coloni-zaciones bacterianas más frecuentes son pro-ducidas por Staphylococcus aureus, Haemophi-lus influenzae y Streptococcus pneumoniae. Mástarde aparece Pseudomonas aeruginosa, quemuchas veces coexiste junto a S. aureus. Másdel 80% de los adultos están infectados por P.aeruginosa(11) y, una vez que se ha adquirido,su erradicación es casi imposible. Otro germencaracterístico es Burkholderia cepacia, que apa-rece hasta en un 7% de los pacientes adultos.La colonización por este germen produce variostipos de evolución. Algunos pacientes no sufrenningún deterioro, otro grupo padece un dete-rioro progresivo con múltiples reagudizacio-nes y otros tienen un deterioro rápidamenteprogresivo de curso fulminante, con fiebre ybacteriemia, que les lleva a la muerte (sín-drome de Cepacia). Dada la potencial grave-

FIGURA 2. Colonización-infección bacteriana en la fibrosis quística según la edad.

50

20

10

0-1 a 2-5 a 6-10 a 11-17 a 18-24 a 25-34 a0

S. aureus

30

40

60

70

80

90

35-44 a > 45 a

P. aeruginosa H. influenzae

B. cepacia S. maltophilia A. xylosoxidans


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dad de la infección por este germen, se debeevitar el contacto de estos pacientes con otrosenfermos con FQ, tomando las medidas ade-cuadas de aislamiento.

En adultos, también es más frecuente elaislamiento de micobacterias no tuberculosas,hasta en un 20% de los casos, con un signifi-cado clínico incierto. Parece que podría exis-tir mayor riesgo de infección por micobacte-rias no tuberculosas en pacientes tratados deforma crónica con azitromicina(12).

También algunos hongos pueden ser ais-lados en los pacientes adultos, siendo los másfrecuentes Candida albicans y Aspergillus fumi-gatus, que se pueden encontrar hasta en un50% de los enfermos(13). Aunque el papel deestos hongos en la progresión de la enferme-dad no está claro, Aspergillus fumigatus pue-de ocasionar aspergilosis broncopulmonar alér-gica en un 5-10% de los casos.

PRUEBAS DE FUNCIÓN RESPIRATORIALa estructura pulmonar es normal duran-

te la vida fetal pero, tras el nacimiento, lasinfecciones de repetición que conllevan colo-nización bacteriana e inflamación crónica pro-vocan una destrucción progresiva del pul-món(14,15).

La mejor aproximación a la función pul-monar en pacientes afectos de FQ mayores decinco años son las pruebas de función respi-ratoria (espirometría y pletismografía)(16). Lamedición de forma seriada de la función pul-monar permite detectar el empeoramiento dela obstrucción bronquial y la presencia de atra-pamiento aéreo(17,18). Además, constituye unindicador de cambios importantes en relacióncon etapas de exacerbación infecciosa y res-puesta al tratamiento(18-20). Tanto en jóvenescomo en adultos con afectación pulmonar leve,los valores de capacidad vital forzada (CVF),FEV1 y FEF25-75% suelen resultar normales res-pecto a sus valores de referencia(11). La mani-festación funcional más precoz de enferme-dad obstructiva viene determinada por unadisminución del FEF25-75% con importante varia-bilidad, y por un aumento en el VR (volumen

residual) y el cociente VR/CPT (capacidad pul-monar total), como reflejo del atrapamientoaéreo(21). Los cambios en el FEV1 no son evi-dentes hasta que la enfermedad obstructivaestá más avanzada. Sin embargo, una vez exis-te afectación de este parámetro, se convierteen el primer marcador de progresión y de res-puesta favorable al tratamiento. El declinar delFEV1 puede ser debido a un empeoramientoen el estado nutricional, que junto con la fun-ción pulmonar, constituye un marcador de malpronóstico, o también a comorbilidad (dia-betes mellitus), colonización por P. aeruginosao B. cepacia, y exacerbaciones frecuentes(22,23).De hecho, existen estudios que concluyen queel porcentaje de empeoramiento en la funciónpulmonar reflejado en la medida del FEV1,podría ser un predictor más precoz de la nece-sidad de trasplante pulmonar(24). En un inten-to de objetivar afectación precoz de la funciónpulmonar, incluso aun cuando tengamos valo-res normales de FEV1, se han desarrolladométodos en donde tras inhalar un gas inerte,se demuestra una distribución heterogénea dela ventilación. Esta técnica parece ser más pre-cisa a la hora de detectar lesión de la peque-ña vía aérea y, dado que ésta constituye la alte-ración más precoz en estos pacientes, estemétodo constituiría una medida de importantevalor clínico(25).

Por otro lado, conforme la enfermedad pro-gresa, se produce afectación del estado nutri-cional con pérdida de la masa muscular, inclui-dos los músculos inspiratorios y afectando deese modo a la capacidad inspiratoria(26). Otrosestudios sugieren que otro de los factores quealtera la mecánica respiratoria en etapas tem-pranas de esta enfermedad es la hiperinsufla-ción progresiva, que genera cambios en laestructura del tórax y sitúa a los músculos ins-piratorios, entre ellos al diafragma, en unasituación de desventaja. Esto, a su vez, supo-ne un mayor gasto energético en un pacien-te con escasas reservas(27).

En las formas más avanzadas de la enfer-medad, se desarrollan alteraciones del inter-cambio gaseoso, debido fundamentalmente a


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un desequilibrio en la relación ventilación-per-fusión. Además de un incremento del espaciomuerto fisiológico y del efecto shunt, los pacien-tes con FQ más grave tienen múltiples uni-dades alveolares con una anómala relaciónventilación-perfusión, lo que puede eviden-ciarse como hipoxemia y reducción del factorde transferencia de monóxido de carbono(28).

La capacidad para el ejercicio ha demos-trado ser un factor independiente de mortali-dad en este grupo de pacientes. Godfrey yMearns realizaron los primeros estudios en 1971y encontraron que durante el ejercicio se pro-ducía un aumento en el espacio muerto fisio-lógico en los pacientes con FQ. Regnis et al.demostraron que existe una respuesta ventila-toria normal al realizar un esfuerzo máximo y,por tanto, no existe limitación para el ejercicioen los enfermos con FQ que tienen una espi-rometría normal, pero sí se produce limitaciónal flujo aéreo, tanto en reposo como durante elejercicio, en aquellos con enfermedad más gra-ve(26). Finalmente, Nixon et al. exponen la impor-tancia de la medida del VO2 máximo durante untest de esfuerzo como factor pronóstico(29).

RADIOLOGÍAEl cambio más precoz es la hiperinsufla-

ción pulmonar, que es el sinónimo de obs-trucción de las vías aéreas y atrapamientoaéreo. Con la edad o el empeoramiento pul-monar, se observa un incremento de la hiper-insuflación pulmonar, el engrosamiento peri-bronquial y los impactos mucosos.

Ya en la edad juvenil se empiezan a vis-lumbrar en la radiografía de tórax, las bron-quiectasias quísticas, sobre todo en los lóbu-los superiores (Fig. 3). Más adelante seobservan bullas subpleurales, que pueden con-tribuir a la presencia de neumotórax.

Cuando la afectación pulmonar es grave,se observan imágenes radiológicas compati-bles con hipertensión pulmonar, secundaria ala hipoxemia, que aparece en estos enfermos.

Se recomienda hacer radiografía de tóraxuna vez al año, con reagudizaciones graves oen las que sospechemos alguna complicación,

como neumonía, neumotórax, aspergilosisbroncopulmonar alérgica, etc., y ante cualquierdeterioro de la función pulmonar que no res-ponda al tratamiento. Su evaluación se realizaen esta enfermedad con los sistemas de Bras-field o de Chrispin-Norman.

En un estudio realizado por Cortese et al.(30)

se intentó verificar la utilidad de la radiogra-fía convencional de tórax en las exacerbacio-nes de esta enfermedad. Se estudiaron las radio-grafías de 46 adultos, eligiendo una en periodode reagudización y otra en fase estable. Seobservó una débil relación entre las imáge-nes radiográficas y la clínica del enfermo. Entrelos pacientes con reagudización, se comprobóuna sensibilidad de 56% y una especificidaddel 78%. Algunos hallazgos sólo fueron vistosdurante las exacerbaciones (especificidad del100%) pero con una baja sensibilidad, de for-ma que para el neumotórax es del 6%, para elaumento de las bronquiectasias es del 9% ypara las alteraciones del espacio aéreo, del22%. Las manifestaciones radiológicas máscomúnmente comprobadas en la FQ se mani-festaron en los enfermos estables y en los afec-tos de reagudización (impactaciones mucosasy engrosamiento de las paredes bronquiales).

FIGURA 3. Radiografía postero-anterior de tóraxdonde se aprecian bronquiectasias bilaterales yatelectasia del lóbulo superior derecho.


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Por lo tanto, concluyen que no existe una cla-ra correlación entre los hallazgos radiológicosy la clínica del enfermo.

La tomografía axial computarizada (TAC),especialmente la de alta resolución, permiteobservar con mayor detenimiento el parén-quima pulmonar. Esta técnica permite visua-lizar las anomalías morfológicas pulmonaresen la FQ(31). Se pueden observar sin problemasbronquiectasias, tapones mucosos y atrapa-miento aéreo, así como la frecuencia, distri-bución y gravedad de los hallazgos (Fig. 4). Sehan creado diferentes sistemas de división delos hallazgos radiológicos(31-33), siendo el másusado el de Bahlla et al.(33).

No se recomienda hacer esta prueba deforma rutinaria en el seguimiento habitual dela enfermedad. Se recomienda siempre de for-ma previa al trasplante pulmonar y si se quie-ren determinar con detalle ciertas imágenesen la radiografía de tórax(34).

Se han realizado trabajos que intentan bus-car la mejor técnica para evaluar la gravedad dela lesión pulmonar. En el estudio de de Jong etal.(35) se comparan los resultados de la TAC conlas pruebas de función respiratoria. Se com-pararon dos TAC y dos espirometrías de 48 niñoscon FQ realizadas en el mismo periodo de tiem-po. Se vio que lo parámetros de las TAC empe-oraron en relación con la impactación mucosa,la gravedad y la extensión central y periféricade las bronquiectasias. La correlación con las

espirometrías llevadas a cabo en la misma épo-ca fue muy débil, por lo que concluyen que laTAC es más sensible que la función pulmonaren la detección de enfermedad pulmonar pre-coz y de la progresión de la misma.

Dorlöchter et al.(36) sí encontraron corre-lación entre los parámetros en la TAC y la fun-ción pulmonar, en concreto con el FEV1. Igual-mente, Oikonomou et al.(37) llevaron a caboun análisis uni y multivariante para compro-bar las correlaciones entre la TAC y el FEV1.Los hallazgos radiológicos más frecuentes fue-ron las bronquiectasias (98%), seguido de ate-lactasia-consolidación (81%), engrosamientode las paredes bronquiales (77%), taponesmucosos (72%) y patrón de perfusión enmosaico (47%). Estos hallazgos son muy pare-cidos al los de Brody et al.(31). En el análisisunivariante, se obtuvieron los siguientes datosal compararlo con el FEV1, encontrando lascorrelaciones más fuertes con el engrosa-miento de la pared bronquial, tapones muco-sos, atelectasia–consolidación, engrosamien-to de los septos interlobulares y gravedad yextensión de las bronquiectasias. En el aná-lisis multivariante la máxima correlación seobtuvo con el engrosamiento de la pared bron-quial y las atelectasias-consolidaciones(37). Sinembargo, otros autores(33) encontraron corre-laciones débiles con los parámetros de la fun-ción pulmonar y las manifestaciones radioló-gicas de la TAC.


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FIGURA 4. Dos imágenes de tomografía axial computarizada de tórax donde se observan bronquiectasiasbilaterales, engrosamiento peribronquial, impactaciones mucosas y área de consolidación.


En otro trabajo se intentó determinar siantes y tras el tratamiento de una reagudiza-ción, existía relación entre la mejoría clínica,radiológica y funcional. Los autores(38) com-probaron que existía una fuerte correlaciónentre los índices que indicaban una alteraciónfuncional grave (FEV1, FEF25-75, FEV1/CVF yVR/CPT) con los índices de gravedad radioló-gicos medidos por el sistema de Brasfield y laTAC. De todos los hallazgos de la TAC, los tapo-nes mucosos son los que más se relacionabancon los cambios post-tratamiento. Igualmen-te se demostró que el engrosamiento de lapared bronquial es reversible en los enfermoscon una afectación pulmonar leve(38).

La resonancia magnética nuclear sólo apor-ta una mayor ayuda cuando se quiere visua-lizar el engrosamiento peribronquial, las impac-taciones mucosas y las bronquiectasias.Incluso, parece tener valor en la evaluación yseguimiento de las atelectasias e infiltradospulmonares(39) y, sobre todo, de la existenciao no de adenopatías hiliares y visualización delos vasos pulmonares.

La gammagrafía pulmonar de ventilaciónes muy sensible para detectar áreas de hipo-ventilación, pero muy poco eficaz para el segui-miento de estos enfermos. Se usa para la eva-luación pretrasplante(34).

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RESUMENLas complicaciones respiratorias –atelec-

tasia, neumotórax, hemoptisis y aspergilosisbroncopulmonar alérgica– son una causa fre-cuente de aumento de la morbimortalidad enfibrosis quística. La atelectasia suele originar-se por la presencia de un tapón de moco intra-bronquial. Suele responder bien al tratamien-to conservador con broncodilatadores,antibióticos y fisioterapia intensiva. En algu-nos casos se precisa de la realización de unafibrobroncoscopia para aspirar el tapón democo o incluso cirugía de resección, si elpaciente mantiene buena función pulmonar.El neumotórax es una complicación más fre-cuente en los pacientes adultos. La eleccióndel tratamiento dependerá del tamaño del neu-motórax. Es tan elevado el fracaso del trata-miento conservador y la recurrencia del mis-mo que la mayoría de los pacientes van arequerir una pleurodesis. La expectoraciónhemoptoica es habitual en la evolución de lafibrosis quística y suele ser un signo de infec-ción respiratoria. La hemoptisis masiva es unacomplicación grave que puede poner en peli-gro la vida del paciente por lo que su controles prioritario. La mejor opción terapéutica esla embolización, que en manos expertas hareducido enormemente la mortalidad. La asper-gilosis broncopulmonar alérgica es una com-plicación difícil de diagnosticar en este tipo depacientes, debido a que ambas enfermedadescomparten síntomas y signos. El causante esAspergillus fumigatus, un hongo muy extendi-do en la naturaleza que puede colonizar el árbolbronquial. El diagnóstico se apoya básicamenteen la respuesta inmunoserológica frente a dichohongo, pero debe existir clínica y cambios

radiológicos y/o funcionales compatibles conesta complicación. El tratamiento inicial sonlos corticoides, pero si la respuesta no es favo-rable se puede añadir itraconazol.

INTRODUCCIÓNEl pronóstico de los pacientes con fibrosis

quística (FQ) ha variado de forma significati-va en los últimos treinta años. La edad desupervivencia se ha incrementado y su calidadde vida ha mejorado notablemente gracias alos nuevos tratamientos y al enfoque multi-disciplinar de la enfermedad llevado a cabo enlas Unidades de FQ. No obstante todavía que-dan muchos problemas por resolver y grancantidad de incógnitas por investigar. Entre loseventos que pueden surgir durante la evolu-ción de esta enfermedad, las complicacionesrespiratorias merecen una especial atenciónya que pueden poner en grave peligro la vidadel paciente. En este capítulo se tratarán lascausas, criterios diagnósticos y pautas de tra-tamiento de las complicaciones respiratoriasno infecciosas más frecuentes en los pacien-tes con FQ.

ATELECTASIALa atelectasia lobar o segmentaria es una

complicación que puede afectar al 4-11% delos pacientes con FQ (Fig. 1), siendo más fre-cuente en el pulmón derecho(1). El colapso pul-monar total también ha sido descrito aunquecomo una complicación excepcional(2,3). Exis-ten dos tipos de atelectasias, las causadas porla presencia de un tapón de moco intrabron-quial (en el seno de una infección respiratoriao asociado a aspergilosis broncopulmonar alér-gica) y las secundarias a enfermedad paren-

COMPLICACIONES RESPIRATORIAS NOINFECCIOSAS MÁS FRECUENTES

Mª Teresa Martínez Martínez, Pilar Ausín Herrero


quimatosa severa. El primer tipo de atelecta-sia suele responder bien al tratamiento con-vencional con antibióticos intravenosos, bron-codilatadores y fisioterapia respiratoriaintensiva, aunque ocasionalmente puede sernecesario utilizar corticoides orales y técnicasventilatorias con presión positiva intermiten-te para movilizar el tapón mucoso(4). Las secun-darias a enfermedad parenquimatosa graveson difíciles de tratar y pueden progresar abronquiectasias severas irreversibles asocián-dose con un mal pronóstico de la enferme-dad(1). En un estudio realizado con tomografíaaxial computarizada torácica de alta resolución(TACAR) en adultos con FQ se identificó ate-lectasia/consolidación en el 11% de los pacien-tes asintomáticos y en el 38% de los sinto-máticos. En tan sólo dos de los 19 pacientessintomáticos la atelectasia no se resolvió, peroen los pacientes asintomáticos esta complica-ción fue irreversible(5), lo que demuestra la com-plejidad de su resolución.

Dentro de las medidas conservadoras tam-bién se ha utilizado DNasa humana recombi-nante (rhDNasa) en aerosol como tratamien-to de primera elección, aunque los resultadosen FQ(6) no parecen haber alcanzado los obte-nidos en otras patologías(7,8).

El segundo paso, si las anteriores opcionesterapéuticas no son eficaces, sería realizar unabroncofibroscopia con la finalidad de aspirarlas secreciones espesas o el tapón de moco

causante de la atelectasia. Sin embargo estamaniobra no siempre supone una tarea fácil,pues en la mayoría de los casos su visualiza-ción es bastante dificultosa y otras veces, cuan-do se localiza, resulta complicado movilizarlo.En estos casos se han obtenido buenos resul-tados con instilaciones de DNasa a través delbroncofibroscopio. Slattery et al.(9) utilizaron2,5 mg de DNasa disueltos en 10 mL de sue-ro fisiológico en tres niños con FQ de 8, 10 y12 años, respectivamente, que presentabanatelectasia lobar que no respondía al trata-miento convencional (incluyendo DNasa enaerosol). Tras instilar DNasa a través del bron-cofibroscopio aspiraron gran cantidad de mate-rial mucopurulento resolviéndose el problemaen los tres casos.

Puede ocurrir que el área atelectasiada per-manezca a pesar de haber seguido todos lospasos anteriores. En estos casos no existe unapauta de actuación única ya que, tanto la ciru-gía de resección como el tratamiento conser-vador, son opciones válidas(4,10), debiendo ele-gir el más adecuado en cada caso. Si laatelectasia está limitada a un solo lóbulo y elpaciente requiere ingresos frecuentes, la resec-ción quirúrgica del área atelectasiada podríaser una solución siempre que mantuviera unabuena función pulmonar(4). No obstante, cadacaso debe ser estudiado de forma individualvalorando cuidadosamente los riesgos/ bene-ficios, teniendo en cuenta que el paciente pue-de ser un futuro candidato al trasplante de pul-món.

La información que existe sobre la histo-ria natural de esta complicación es escasa yobsoleta(1).Tampoco disponemos de ensayoscontrolados que comparen la eficacia de losdiferentes tratamientos para resolver las ate-lectasias en FQ.

NEUMOTÓRAXLos neumotórax en FQ pueden ser espon-

táneos o yatrogénicos (generalmente secun-darios a la colocación de una vía venosa cen-tral). La causa de los neumotórax espontáneosno está muy clara. La explicación más acep-

M.T. MARTÍNEZ MARTÍNEZ, P. AUSÍN HERRERO

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FIGURA 1. Atelectasia de lóbulo superior izquier-do en paciente con fibrosis quística.


tada, según los hallazgos encontrados en el84% de los pacientes sometidos a pleurode-sis, es que se producen por la ruptura de blebso bullas subpleurales localizadas en la pleuravisceral(11). Se barajan otras explicaciones alter-nativas en relación con el incremento de pre-sión y volumen alveolar debido a los taponesde moco, cambios inflamatorios y atrapa-miento aéreo que presentan estos pacientes(12).Esto podría explicar la mayor incidencia deneumotórax en pacientes con enfermedad pul-monar obstructiva moderada-severa (FEV1

<50%)(13). Por otra parte, parece que la pleu-ra visceral de los pacientes con FQ es estruc-turalmente normal y similar a la de los pacien-tes sin FQ que han presentado neumotórax(14).

Según el registro americano, la incidenciadel neumotórax espontáneo en FQ es de apro-ximadamente, 1% al año. Este mismo estudiorevela que el 5-8% de todos los pacientes expe-rimentarán un neumotórax a lo largo de suvida, aumentando este porcentaje hasta el 20%para los mayores de 18 años(15). En España,los datos obtenidos en una encuesta realizadaen el año 2000 a los médicos responsables delos pacientes con FQ mostraron que en el 56%de las Unidades FQ se habían atendido másde cinco neumotórax en los últimos cincoaños(16).

La edad media de presentación del primerneumotórax se podría estar incrementandode forma paralela al aumento de superviven-cia de estos pacientes, aunque no en la mis-ma proporción(12). Parece existir un ligero pre-dominio entre los hombres frente a lasmujeres, pero no alcanza significación esta-dística, por lo que podemos deducir que elriesgo de presentar neumotórax es similar enambos sexos(17,18). Esta situación también ocu-rre con respecto a la localización, no existiendodiferencias entre el pulmón derecho y elizquierdo(17,18).

La mayoría de los pacientes con neumotó-rax espontáneo debutan con dolor torácico y/odisnea de forma aguda. En ocasiones el diag-nóstico se realiza mediante una radiografía detórax de rutina en pacientes asintomáticos, inclu-

so algunos autores defienden la realización deTAC torácica para su identificación(19).

La elección del tratamiento va a dependerdel tamaño del neumotórax y de la severidadde los síntomas. El neumotórax pequeño,<20% del volumen del hemitórax afectado,asintomático, y siempre que aparezca por pri-mera vez, puede tratarse de forma conserva-dora manteniendo al paciente en reposo, ingre-sado y con oxigenoterapia(4,15,16). Si se resuelveo no experimenta cambios en 24 horas, pue-de darse el alta hospitalaria manteniendo alpaciente en observación domiciliaria. Si el neu-motórax es sintomático y/o de tamaño supe-rior al 20% del hemitórax afectado, se comen-zará colocando un tubo torácico de drenaje.Cuando el flujo de aire disminuya, puede pro-ponerse una succión suave y administraciónde oxígeno al 100% para favorecer su resolu-ción. Se recomienda que el tubo de drenaje nose mantenga más de siete días por el riesgode complicaciones(20) pero en ocasiones, enpacientes adultos, algunos grupos esperan has-ta 15 días(16).

Son tan elevados el fracaso con el trata-miento conservador y la recurrencia del neu-motórax, que la mayoría de los pacientes vana requerir una pleurodesis como tratamientodefinitivo. Según las recomendaciones de losconsensos, tanto el español como el ameri-cano(15,16), sobre el tratamiento del neumotó-rax espontáneo que no se resuelve con tubode drenaje o en el caso de neumotórax de repe-tición, la pleurodesis quirúrgica es la opciónterapéutica preferida, realizando una bullec-tomía, si es posible por minitoracotomía o tora-coscopia. La pleurodesis química (con quina-crina, talco, nitrato de plata o tetraciclina) hasido abandonada o reservada para aquellospacientes que no puedan tolerar o rehúsan unaintervención quirúrgica. Las ventajas de la pleu-rodesis quirúrgica sobre la química es que pro-duce menos adherencias difusas que podríancomplicar la cirugía del trasplante de pulmónprincipalmente por sangrado. Este algoritmoterapéutico es similar al utilizado en los pacien-tes sin FQ (Fig. 2); sin embargo algunos auto-

COMPLICACIONES RESPIRATORIAS NO INFECCIOSAS MÁS FRECUENTES

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res; debido a la alta proporción de recurrenciade neumotórax en FQ (> 50%) les parece jus-tificado ofrecer la pleurodesis incluso despuésdel primer neumotórax(12).

Esta complicación es considerada por algu-nos grupos como un signo de mal pronóstico.Según los datos publicados la supervivenciade estos pacientes después del primer neu-motórax es inferior a 36 meses(21,22).

HEMOPTISISDurante la evolución de la FQ es muy fre-

cuente la aparición de hemoptisis leve o expec-toración de estrías de sangre en esputo; menosfrecuentes son las hemoptisis moderadas ograves (5-61%)(23). La inflamación crónica enel parénquima pulmonar da lugar a hipertro-fia y angiogénesis de arterias bronquiales quesangran con facilidad, especialmente en el cur-so de infecciones respiratorias; a medida queaumenta el deterioro pulmonar las arteriasbronquiales se hacen más dilatadas y tortuo-sas, lo que favorece todavía más el sangra-do(24,25). La hemoptisis suele ser por tanto un

signo de exacerbación respiratoria, aunquepueden contribuir otras causas menos fre-cuentes como el tratamiento con antiinflama-torios no esteroides (AINEs), el déficit de vita-mina K o la administración de fármacos enaerosol(16).

Definimos hemoptisis masiva a aquella queproduce un sangrado mayor de 240 mL en 24horas, que da lugar a episodios recurrentes dehemoptisis moderada (tres o más emisionesde sangre de 100 mL por día en una sema-na) o un sangrado recurrente que pone en peli-gro la vida del paciente(16). Como ocurre entodas las hemoptisis, la gravedad va a depen-der del volumen de sangre, de la velocidad dela hemorragia y de la reserva funcional delpaciente. La hemoptisis amenazante tiene unaincidencia del 5-7% y aumenta con el dete-rioro pulmonar(26). Aproximadamente el 1%de los enfermos con FQ van a tener un epi-sodio de hemoptisis masiva al año, siendo másfrecuente si sobrepasan los 16 años.

El tratamiento inicial de una hemoptisismasiva debe centrarse en mantener la per-meabilidad de la vía aérea para prevenir laasfixia y comprobar la estabilidad hemodiná-mica del paciente. A continuación se inves-tigará sobre la localización o el origen delsangrado así como posibles factores pre-disponentes. La auscultación pulmonar pue-de ser útil si encontramos signos patológicosque nos sugieran sangrado: crepitantes, gor-goteo... La radiografía de tórax puede mostrarinfiltrados, cavidades, pero también puede serinespecífica. Se solicitará un hemograma, bio-química sanguínea (con perfil hepático), estu-dio de coagulación y gasometría arterial. Larealización de una fibrobroncoscopia en lahemoptisis de un paciente con FQ tiene unpapel discutible aunque puede ser de utilidadpara localizar el punto sangrante si se va a rea-lizar embolización posteriormente. No obs-tante en la práctica, cuando ocurre una hemop-tisis masiva, a veces no es posible ni siquieravisualizar el árbol bronquial. Por otro lado, lostratamientos con adrenalina han demostradopoca eficacia.


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FIGURA 2. Algoritmo de actuación en el neumo-tórax.

Neumotórax

< 20%

Asintomático

Primer episodio

> 20%

Drenaje torácico

Persistencia(7-15días)

Resolución

Pleurodesisquirúrgica

Observación

Resolución Progresión


Una vez que sospechamos el origen dela hemoptisis debemos mantener al pacienteen decúbito lateral con el hemitórax afecto enposición declive. La fisioterapia debe suspen-derse al menos durante 48 horas tras el san-grado activo. Se dispondrá de una vía venosapara la administración de líquidos, sangre (sifuera necesario) y antibióticos, preferente-mente con actividad anti-Pseudomonas, evi-tando el uso de antibióticos derivados de peni-cilina semisintéticos porque aumentan laincidencia de sangrado(16). Tanto los fármacosinhalados (broncodilatadores y corticoides),como los mucolíticos en aerosol puedenaumentar la irritación de la mucosa bronquialpor lo que deben suspenderse. Si el pacientetoma AINEs, también deberían evitarse por suefecto sobre la agregación plaquetaria(16).

Si con las medidas anteriormente expues-tas no controlamos la hemoptisis, la mejoropción terapéutica es la embolización. Antesde la aparición de las técnicas de emboliza-ción, el manejo de la hemoptisis estaba limi-tado al tratamiento conservador con medidasgenerales, antibioterapia, y cirugía si lahemoptisis era de riesgo vital. Actualmentela embolización se ha convertido en una téc-nica eficaz, con baja tasa de complicacionesen manos expertas, que ha reducido enor-memente la mortalidad por hemoptisis. Lasindicaciones de la embolización arterial seresumen en la tabla 1. La técnica de embo-lización consiste en cateterizar la femoralderecha mediante la técnica de Seldinger. Seexplora la aorta torácica descendente entre

T5 y T6 y el cayado aórtico, la exploracióndebe incluir también a las arterias intercos-tales y mamaria interna por la posibilidad deencontrar arterias bronquiales aberrantes.Antes de realizar ninguna embolización sedebe excluir la presencia de la arteria espinalanterior puesto que sería una contraindica-ción absoluta para la embolización, así comola existencia de arterias traqueales y esofá-gicas. La arteriografía, previa a la emboliza-ción, pone de manifiesto signos directos comola extravasación de contraste o, más fre-cuentemente, signos indirectos como arteriashipertróficas, tortuosas, zonas hipervascula-rizadas o anastomosis entre arterias bron-quiales y arterias pulmonares. Para la embo-lización se utilizan preferentemente partículasde 300-1.000 µm de polivinil alcohol o de gel-foam. No deben emplearse partículas infe-riores a 250 µm por el riesgo de producirlesión medular o necrosis tisular. Si la embo-lización no es efectiva o existen vasos de grancalibre, se pueden utilizar coils metalicos (2-3 mm)(26,27). En aquellos pacientes en los queno hay signos acerca de la procedencia delsangrado, deberían embolizarse todas las arte-rias bronquiales patológicas visibles.

Las recurrencias son frecuentes y debentratarse como episodios nuevos. Si la hemop-tisis no cesa tras la embolización debería con-siderarse la reembolización, hasta tres vecesen el mismo episodio. La eficacia de la embo-lización es del 75, 89 y 93% después del pri-mer, segundo y tercer intentos, respectiva-mente(16). El índice de complicaciones es bajopero se han descrito diversos tipos de com-plicaciones como dolor torácico, disfagia,necrosis de mucosa bronquial, fístulas tra-queoesofágicas y broncoesofagicas, desarro-llo de vasos colaterales, mielitis transversa,paraplejía, obstrucción de vena cava superiory embolias sistémicas(27-29). Algunos autoresproponen la embolización como tratamientode hemoptisis no masiva en adultos ya queparece que disminuye el número de recu-rrencias, el número de exacerbaciones al añoy mejora la calidad de vida aunque no pare-

TABLA 1. Indicaciones de embolización arterial

Hemoptisis persistente a pesar de otras opcio-nes terapéuticas o que pone en riesgo vital alpaciente

Hemoptisis no masivas pero recurrentes

Hemoptisis masivas


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ce que tenga efecto sobre la evolución de lafunción pulmonar(15,30).

En los casos en que la embolización estácontraindicada o no es efectiva, se ha utiliza-do con éxito y pocas complicaciones, aunquetodavía con escasa experiencia, el ácido tra-nexámico, un inhibidor de la activación delplasminógeno. Su mayor riesgo son las com-plicaciones tromboembólicas(28).

En circunstancias especiales, cuando lasmaniobras anteriores no han tenido éxito, siel origen del sangrado está bien localizado yel paciente presenta una buena reserva pul-monar, podría estar indicada la cirugía pararealizar una resección pulmonar local. El algo-ritmo de actuación en la hemoptisis masivaviene reflejado en la figura 3(31).

Una vez superado el episodio agudo, lahemoptisis masiva no parece empeorar el pro-nóstico a largo plazo de los pacientes con FQ(16).

ASPERGILOSIS BRONCOPULMONARALÉRGICA

La aspergilosis broncopulmonar alérgica(ABPA) se produce como resultado de una reac-ción de hipersensibilidad a Aspergillus fumi-gatus, un hongo que frecuentemente colonizael árbol bronquial. Aunque el principal agentecausante es A. fumigatus, también se han des-crito reacciones similares con otras especiesde Aspergillus: A. flavus, A. nidulans, A. niger,así como con otro tipo de hongos(32). Aspergi-llus es un hongo muy extendido en la natu-raleza que crece fácil y relativamente rápidoen medios bacteriológicos y micológicos derutina. Solamente las especies patogénicas soncapaces de crecer a altas temperaturas (35-37º C y A. fumigatus en particular a >50º C).Parece que el crecimiento a estas temperatu-ras, junto con el pequeño tamaño de sus espo-ras (3-5 mµ), que facilita su penetración en elárbol bronquial, es un determinante de su pato-genicidad y de la progresión de la enferme-dad. Pseudomonas aeruginosa puede inhibir sucrecimiento(33).

Además de la ABPA, A. fumigatus es res-ponsable de otras enfermedades pulmonares:


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FIGURA 3. Algoritmo de actuación en la hemop-tisis masiva.

Hemoptisis masiva

Asegurar soporte:– Ventilatorio– Hemodinámico– UCI si precisa intubación

– Anamnesis– Exploración física– Radiografía de tórax– Gasometría– ECG– Analítica completa– Estudio coagulación

Fibrobroncoscopia

No localizacióndel sangrado

Localizacióndel sangrado

Medidas conservadoras:– Decúbito del lado del sangrado– Oxigenoterapia– Antitusígenos– Antibioterapia

Resolución

Sí No

Valoración indicaciónquirúrgica

Pauta diagnósticahemoptisis

No resolución

Embolizaciónarterias bronquiales


aspergilosis invasiva, aspergiloma y neumo-nía necrotizante (que generalmente afectana pacientes inmunocomprometidos), asma yrinitis mediada por inmunoglobulina (Ig) E, yneumonía por hipersensibilidad.

La prevalencia de ABPA en FQ, según lareciente Conferencia Consenso de la Funda-ción de FQ oscila entre 1-15%(33). Este ampliorango puede ser debido, en parte, a la falta deuniformidad en los criterios diagnósticos. Noobstante, hay que citar dos grandes estudiosepidemiológicos realizados en Norteaméricaque mostraron una prevalencia bastante pare-cida: 2%(33) y 2,2%(34), respectivamente, mien-tras que en otro trabajo, llevado a cabo en Euro-pa sobre 12.447 pacientes, la prevalencia seelevó al 7,8%(35). A. fumigatus coloniza aproxi-madamente al 57% de los pacientes con FQpero sólo una parte va a desarrollar ABPA(36).

La inmunopatogénesis de la ABPA todavíano es hoy bien conocida. Las esporas de A.fumigatus son inhaladas dentro del árbol bron-quial donde son atrapadas por el moco lumi-nal, germinan y forman micelas. Estas mice-las liberan alergenos que desencadenan unareacción de hipersensibilidad de 2 tipos, media-da por IgE (tipo I) y por IgG (tipo III). Además,también se induce una respuesta celular lin-focitaria Th2 CD4 con síntesis y secreción decitoquinas proinflamatorias IL4, IL5, IL13(33).Una de las características de los pacientes conABPA es que A. fumigatus se encuentra adhe-rido a la superficie epitelial creciendo en y entrelas células epiteliales sin ser destruido eficaz-mente por los infiltrados mononucleares y eosi-nófilos(37). Esta ubicación posiblemente sea deimportancia para la modulación de la respuestainmunológica hacia una respuesta del tipoTh2(38). Existen ciertas cepas de A. fumigatusque liberan enzimas proteolíticos con activi-dad elastolítica, colagenótica y con capacidadpara dañar la integridad de la superficie epi-telial. Esta lesión favorece el transporte de losantígenos y alergenos a través de las célulasepiteliales, dando lugar a un incremento de laexposición a las células presentadoras de antí-geno y, por lo tanto, de la respuesta inmu-

ne(39,40). El papel que ejercen estos enzimasproteolíticos es todavía incierto pero es posi-ble que intervengan de forma activa en la pato-genia de la ABPA. Los estudios realizadosponen de manifiesto que los pacientes conABPA desarrollan anticuerpos específicos IgEa las proteínas de Aspergillus, Asp f 2, Asp f4 y/o Asp f 6, mientras que los pacientes ató-picos desarrollan anticuerpos IgE a Asp f 1 y/oAsp f 3(41-43).

El diagnóstico de ABPA es con frecuenciadifícil de realizar debido al solapamiento delos síntomas y signos de ambas enfermeda-des (FQ y ABPA) por lo que se sugiere que, anteun deterioro clínico-funcional que no respon-de claramente a antibióticos y/o broncodila-tadores, se debería pensar en la posibilidad deABPA, por las repercusiones que puede oca-sionar un retraso terapéutico(34). Después dela Conferencia Consenso de Fibrosis Quísticaen 2003(33) se han establecido unos criteriosdiagnósticos para ABPA en pacientes con FQ(Tabla 2) así como unos criterios mínimos diag-nósticos (Tabla 3).

Son factores asociados a la ABPA la edad,observándose un pico de incidencia en ado-lescentes(32), la presencia de atopia y una fun-ción pulmonar deteriorada(32,35). Según algu-nos estudios los pacientes con ABPA están másfrecuentemente colonizados por P. aerugino-sa, Burkholderia cepacia y Stenotrophomonasmaltophilia y presentan con más frecuenciacomplicaciones como hemoptisis masiva, neu-motórax y mal estado nutricional(32,35). No seha demostrado mayor incidencia de ABPA enpacientes colonizados por Staphylococcus(35).Se ha sugerido como un factor predisponentede la ABPA la frecuente utilización de antibió-ticos, por el elevado número de infeccionesque presentan los pacientes con FQ(44), perootros estudios no han corroborado este hallaz-go(44,45). La atopia también es considerada comoun factor de riesgo importante para el des-arrollo de ABPA en FQ(46,47). Hamilton y Cars-wel(48) encontraron que la sensibilización tipoI (inmediata) a A. fumigatus se desarrollabamás pronto que la sensibilización a otros aero-


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alergenos y que las pruebas cutáneas positi-vas a hongos se asociaban con una puesta enmarcha tardía de la colonización por P. aeru-ginosa. Las pruebas cutáneas continúan sien-do una buena herramienta para establecer eldiagnóstico de ABPA en FQ(49,50) aunque el 31%de los pacientes con FQ sin ABPA presentanreacciones cutáneas positivas tipo I o tipo III(tardía) a A. fumigatus(51). No existe unanimi-dad sobre el tamaño que debe tener el diá-metro de la pápula generada para que la prue-

ba sea positiva; unos autores exigen ≥ 4 mmy otros tan sólo ≥ 3 mm con eritema circun-dante.

Los anticuerpos precipitantes son un mar-cador sensible de ABPA(46,49) aunque tambiénestán presentes en pacientes con FQ sin ABPA,fluctuando sus valores a lo largo del tiempo(49).Los anticuerpos precipitantes de A. fumiga-tus generalmente son del isotipo IgG, en par-ticular de las subclases IgG1, IgG2 e IgG4

(52). Tam-bién se han publicado niveles aumentados de


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TABLA 2. Criterios diagnósticos de ABPA en pacientes con FQ

1. Deterioro clínico agudo-subagudo (tos, disnea, sibilancias, intolerancia al ejercicio, aumento de expec-toración, deterioro funcional, asma inducida por el ejercicio) no atribuible a otras causas.

2. Concentración de IgE total sérica >1.000 UI/mL (2.400 ng/mL) a menos que el paciente esté recibien-do corticoides sistémicos. (Si fuera así habría que reevaluarlo cuando el tratamiento hubiera finalizado).

3. Reacción cutánea inmediata frente a Aspergillus (prick test > 3 mm de diámetro siempre que el pacien-te no esté tomando antihistamínicos sistémicos) o presencia in vitro de anticuerpos IgE frente a A.fumigatus.

4. Precipitinas frente a A. fumigatus ó presencia in vitro de IgG sérica específica frente a A. fumigatus.

5. Nuevas o recientes alteraciones radiológicas (infiltrados o impactaciones de moco) en radiografía detórax o bronquiectasias en TAC que no se hayan resuelto con antibioterapia y fisioterapia.

Modificado de: Conferencia Consenso de Fibrosis Quística(35).

TABLA 3. Criterios diagnósticos mínimos de ABPA en pacientes con FQ

1. Deterioro clínico agudo-subagudo (tos, disnea, sibilancias, intolerancia al ejercicio, aumento de expec-toración, deterioro funcional) no atribuible a otras causas.

2. Concentración de IgE total sérica >500 UI/mL (1.200 ng/mL) Si se sospecha ABPA y el nivel de IgEestá entre 200-500 UI/mL, se recomienda repetir el test en 1-3 meses. Si el paciente esté recibiendocorticoides sistémicos habría que repetirlo cuando el tratamiento hubiera finalizado.

3. Reacción cutánea inmediata frente a Aspergillus (prick test > 3 mm de diámetro siempre que el pacien-te no esté tomando antihistamínicos sistémicos) o presencia in vitro de anticuerpos IgE frente a A.fumigatus.

4. Una de las siguientes: precipitinas frente a A. fumigatus o presencia in vitro de IgG sérica específicafrente a A. fumigatus o nuevas o recientes alteraciones radiológicas (infiltrados o impactaciones democo) en radiografía o bronquiectasias en TAC que no se hayan resuelto con antibioterapia y fisiote-rapia.

Modificado de: Conferencia Consenso de Fibrosis Quística(35).


anticuerpos IgA e IgM pero los isotipos másmarcadamente elevados en pacientes con FQson IgE e IgG.

Los valores séricos de IgE total son de granimportancia en el diagnóstico de ABPA enFQ(47,50). Sus niveles varían con la edad. Se han

sugerido como criterios diagnósticos varios pun-tos de corte > 500 UI/mL(36) o incluso > 1.000UI/mL(35), utilizándose la respuesta de la IgE aesteroides como criterio diagnóstico(32,35,47).

Los eosinófilos tienen un valor limitado enel diagnóstico de ABPA(50) y lo mismo ocurrecon los infiltrados pulmonares y las bron-quiectasias, alteraciones radiológicas presen-tes en los pacientes con FQ debidas a las infec-ciones bacterianas de repetición (Fig. 4)(4). Lostapones mucosos son un hallazgo frecuentetanto en ABPA como en FQ. Mientras que paraalgunos autores la presencia de A. fumigatusen el cultivo de esputo parece ser un marca-dor diagnóstico sensible de ABPA(46), otros loconsideran un criterio menor(53).

Es evidente que el diagnóstico de ABPA enFQ es complejo y que por tanto sería de muchautilidad disponer de pruebas serológicas másespecíficas que contribuyeran a confirmar oexcluir el diagnóstico de sospecha. En este sen-

FIGURA 4. ABPA en paciente con FQ. Bronquiec-tasia varicosa.

TABLA 4. Recomendaciones de tratamiento para ABPA en FQ: situaciones clínicas

IgE sérica Deterioro clínico Nuevos infiltrados en Serología Recomendaciones(UI/mL) y/o funcional Rx tórax o TAC positiva de tratamiento

> 1.000 ó x2 del basal Sí Sí Sí Tratamiento de ABPA

> 1.000 ó x2 del basal No No Sí Monitorizar IgE, Rx, PFR

> 1.000 ó x2 del basal No Sí Sí Tratamiento para infección;

si no responde, considerarABPA o asma

> 1.000 ó x2 del basal Sí No Sí Considerar tratamiento de

ABPA, infección o asma

> 500 sin aumentar Sí Sí Sí Tratamiento para infección;si no responde, considerarABPA o asma

500-1.000 Sí Sí Sí Tratamiento de ABPA

Rx: radiografía de tórax. PFR: pruebas de función respiratoria. Modificado de la Conferencia Consenso de Fibrosis Quística(36).


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tido es importante señalar el valor diagnósti-co que están adquiriendo los alergenos recom-binantes de A. fumigatus: Asp f 1, Asp f 2, Aspf 3, Asp f 4 y Asp f 6. Algunos estudios mues-tran una detección altamente específica deABPA en base a una respuesta positiva a rAspf 4 y/o rAsp f 6 alcanzando una sensibilidaddel 100% con un 100% de especificidad(41,54).En FQ también se han detectado niveles sig-nificativos de IgE específica frente a los aler-genos recombinantes Asp f 4 y Asp f 6 exclu-sivamente en el suero de pacientes conABPA(33,41,54).

Las recomendaciones para el tratamientoen diferentes situaciones clínicas en ABPA que-dan referidas en la tabla 4.

La terapia de la ABPA consta de varias par-tes: profilaxis, tratamiento de las exacerba-ciones agudas y prevención del estadio finalfibrótico de la enfermedad.

Hay dos aspectos en el tratamiento de laAPBA. El primero es la disminución de la infla-mación y actividad inmunológica, para el cuallos corticoides son la primera elección(55,56). Elsegundo es la atenuación de la carga antigé-nica derivada de la colonización fúngica bron-quial(55). Los corticoides, “piedra de toque” enel tratamiento de la ABPA, pueden producirefectos secundarios especialmente en lospacientes con FQ (diabetes, osteopenia, infec-ciones, retraso en el crecimiento). Además, sedebe tener en cuenta que la farmacodinamiade muchas drogas pueden verse alterada conlos esteroides. Se han publicado algunos casosrefractarios a la prednisona con cubierta enté-rica pero que respondían a las preparacionessin cubierta entérica(57).

Los escasos estudios realizados sobre eltratamiento de la ABPA en FQ presentan pro-blemas metodológicos (muestra pequeña, dosisvariable y no son controlados o a doble ciego),sin embargo coinciden en que los corticoidesson de utilidad en el tratamiento de esta enfer-medad(58,59). La dosis inicial recomendada esde 0,5-2 mg/kg/día de prednisona (máximo 60mg/día) durante 1-2 semanas seguido de lamisma dosis a días alternos durante 1-2 sema-

nas valorando la respuesta clínica, funcional,radiológica y los niveles séricos de IgE. Unabuena respuesta confirma la exacerbación deABPA, debiendo intentar suspender los corti-coides en 2-3 meses(33). Si no hubiera respuestadeberíamos buscar otras causas de agudiza-ción. Si el paciente empeora al disminuir ladosis de prednisona, debemos aumentarla yvalorar la asociación con itraconazol. Un peque-ño porcentaje de pacientes requieren corti-coides de forma mantenida.

No hay suficiente evidencia para reco-mendar itraconazol como terapia inicial dela exacerbación de ABPA. Debe ser empleadocuando existe una mala respuesta al trata-miento con corticoides, en casos de ABPA cor-ticodependiente y cuando existe toxicidad porlos corticoides. La dosis inicial es de 5mg/kg/día en una dosis única diaria, si la dosistotal no excede los 200 mg/día, en cuyo casose dará en dos tomas. La dosis diaria no debeexceder los 400 mg/día, a menos que los nive-les séricos sean bajos. La duración del trata-miento es de 3-6 meses(33). Hay que tener encuenta que el itraconazol interacciona con grancantidad de fármacos y que según la prepa-ración (cápsulas o solución) precisa un mediogástrico diferente para su absorción(60,61). Pre-vio a la instauración del tratamiento se debevalorar la función hepática que se repetirá almes de forma rutinaria y posteriormente cada3-6 meses si el tratamiento continúa.

Los corticoides inhalados, broncodilatado-res y antileucotrienos podrían ser utilizados, nocomo tratamiento de la ABPA per se, sino comotratamiento del asma asociado a ABPA (62).

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RESUMEN Los mejores cuidados clínicos han cam-

biado dramáticamente el pronóstico de la fibro-sis quística, la cual ha dejado de ser una enti-dad pediátrica para convertirse en un procesoque comienza en la infancia y progresa hastala edad adulta. Parte de esta mejoría se ha atri-buido a la mejor nutrición de los pacientes. Elpronóstico del enfermo con fibrosis quísticadepende, principalmente, de la severidad dela afectación pulmonar, sin embargo el controlde las manifestaciones digestivas es esencialpara evitar que la malnutrición favorezca lacolonización bacteriana y el deterioro de lafunción pulmonar.

La proteína reguladora de la conductanciatransmembrana se expresa en las células epi-teliales de las criptas intestinales, de los con-ductos biliares y de los conductos pancreáti-cos; por ello, puede haber manifestacionesclínicas dependientes de cualquiera de estosórganos.

AFECTACIÓN PANCREÁTICALa alteración de la digestión depende fun-

damentalmente de la afectación pancreática.En condiciones normales, el páncreas exocri-no produce un jugo alcalino que contiene nive-les elevados de bicarbonato y enzimas pan-creáticos. Este jugo pancreático neutraliza laacidez gástrica y establece un pH óptimo parala actividad de los enzimas del páncreas. Enlos conductos pancreáticos normales, la pro-teína reguladora de la conductancia trans-membrana (CFTR) transporta cloro a la luz delos conductos pancreáticos. También en lasuperficie apical el intercambiador de bicar-bonato y cloro reabsorbe cloro y lo cambia por

bicarbonato. Pero si hay una disfunción deCFTR, los niveles de cloro luminales son insu-ficientes para el intercambio con bicarbonato,por lo que se produce una insuficiencia en lasecreción de jugo pancreático. Como conse-cuencia de las cantidades inadecuadas de jugopancreático, se producen tapones y obstruc-ción de los conductos del páncreas producien-do finalmente la destrucción del órgano(1). Estedaño se inicia ya en la fase intrauterina y, aun-que los acinos puedan estar relativamente intac-tos al nacimiento su destrucción se presentaen el primer año de vida en el 85% de lospacientes con fibrosis quística (FQ)(2). Estos pre-sentan insuficiencia pancreática exocrina (IPE),lo que supone que han perdido el 98% de losacinos glandulares. El 5-10% de los pacientesmanifestarán insuficiencia pancreática exocri-na a lo largo de los primeros 10 años de la vida.

A diferencia de lo que sucede con la afec-tación pulmonar, sí se ha demostrado unacorrelación entre la afectación pancreática (entérminos de suficiencia o insuficiencia pan-creática) y el genotipo(3). Así, es posible clasi-ficar las mutaciones como severas o leves conrespecto a la función pancreática. Las muta-ciones leves confieren una actividad residualde la CFTR más elevada que las mutacionesseveras, de tal manera que la suficiencia pan-creática ocurre en pacientes que tienen una odos mutaciones leves, y la insuficiencia pan-creática aparecería en pacientes que tienendos mutaciones severas(4), siendo las muta-ciones severas las siguientes: F508del, I507del,Q493X, G542X, R533X, W1282X, G551D,I148T, G480C, V520F, R560T, N1303K,556delA, 3659delC, 621+1G→T, 1717-1G→Tdel gen CFTR; y las mutaciones leves: R117H,

MANIFESTACIONES DIGESTIVAS

Mª Dolores García Novo, Cristina Garfia Castillo, Javier Manzanares López-Manzanares


R334W, R347P, A445E, P574H(4). Incluso, enlos últimos años, se han realizado varios estu-dios en pacientes diagnosticados de pancre-atitis crónica idiopática, en los que en muchoscasos se han detectado genotipos de la FQheterocigotos compuestos por una mutaciónsevera y una mutación leve(5).

Las manifestaciones clínicas de la IPE noaparecen hasta que la secreción pancreática esinferior al 98% y son las propias de la maldi-gestión de los alimentos, esto es, deposicionesabundantes, fétidas, aceitosas y pálidas por estea-torrea, disminución de peso, distensión abdo-minal, malnutrición e hipovitaminosis (vitami-nas liposolubles A, D, E)(1). Un 20% de lospacientes presentan prolapso rectal por la estea-torrea (más frecuente en los dos primeros años).

La pancreatitis aguda también debe serconsiderada una manifestación de la FQ, apesar de que series amplias de pacientes conFQ ya diagnosticada revelan una frecuencia depancreatitis aguda del 0,5%(6). Aunque antesse creía que aparecía exclusivamente enpacientes con suficiencia pancreática, hoyconocemos esta complicación en pacientescon IPE(7); incluso en un estudio realizado en64 enfermos con fibrosis quística con pan-creatitis, sólo un 8% eran suficientes pancreá-ticos y el 92% eran insuficientes pancreáti-cos(8). No obstante, los pacientes con suficienciapancreática tienen un riesgo elevado para pre-sentar quistes pancreáticos y episodios de pan-creatitis aguda recurrente, de manera que enellos la prevalencia de esta complicación osci-la entre el 0,1-10%. El diagnóstico de pancrea-titis se debe tener en cuenta en todos los enfer-mos con FQ con dolor abdominal, náuseas,vómitos, y elevación de los niveles de amila-sa y lipasa séricas(1), sin datos que lo diferen-cien de pancreatitis de otras etiologías. Es más,en algunos pacientes diagnosticados previa-mente de pancreatitis aguda recidivante idio-pática, la determinación del test del sudor yde las mutaciones de FQ han permitido diag-nosticarlos de fibrosis quística(9).

En el diagnóstico de las manifestacionespancreáticas debemos tener en consideración

dos grandes apartados: la valoración funcio-nal y la valoración morfológica. Respecto al pri-mero, hay varios tests directos e indirectos sobrela función pancreática exocrina aunque no exis-te el test “ideal”(10). Aunque los tests directos(sondaje duodenal con estimulación de secre-tina y colecistoquinina) son altamente especí-ficos y capaces de evaluar la capacidad fun-cional pancreática, son difíciles de realizar einterpretar, y al tratarse de procedimientos inva-sivos no se suelen utilizar en la clínica rutina-ria. Mediante estos tests se observa que lospacientes con FQ sin insuficiencia pancreáticaaparente también suelen presentar anomalíasen la secreción exocrina y se puede reconocerque, como consecuencia del mal funciona-miento de los canales de cloro en el epitelio duc-tal, la secreción de agua y bicarbonato está des-cendida, aunque la secreción enzimática seaadecuada(1).

Entre los tests indirectos, la cuantificaciónde la esteatorrea, determinando las grasas enheces de 72 horas, es el más ampliamenteempleado, aunque no mide la reserva pan-creática(10). La quimotripsina fecal, que estarádisminuida en los casos de IPE, tiene una sen-sibilidad del 80% y una especificidad del84%(1). Actualmente la determinación de elas-tasa fecal tiene una mayor sensibilidad (90%)y especificidad (98%) que la quimotripsinapara detectar la insuficiencia pancreática exo-crina(11), y parece ser el test de elección paradetectar la IPE y el seguimiento de ésta(12). Lacuantificación de ácido para-aminobenzoico(PABA) y pancreolauril en sangre y orina trassu administración oral, aunque son más com-plicados de realizar (no está comercializado enmuchos lugares), son más sensibles y especí-ficos que la quimotripsina fecal(1,10). Las medi-ciones del tripsinógeno sérico son útiles paravalorar la funcionalidad pancreática en aque-llos pacientes mayores de 5-7 años, de tal for-ma que en aquellos pacientes con IPE los nive-les están por debajo de la normalidad o sonindetectables, mientras que en los pacientescon suficiencia pancreática tienen valores ele-vados y extremadamente variables (13).

M.D. GARCÍA NOVO ET AL.

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En cuanto a las exploraciones morfológicasdirigidas al estudio pancreático, la radiologíasimple de abdomen suele ser normal, pero enocasiones puede mostrar múltiples microcalci-ficaciones o litiasis franca en el área pancreá-tica. Pero el método de imagen inicial para valo-rar la afectación pancreática es la ecografía.Según las series, entre un 70 y un 100% de lospacientes con FQ presentan alteraciones pan-creáticas en la ecografía, mostrando el páncreasgeneralmente disminuido de tamaño e hi-perecogénico, reflejando la atrofia y el re-emplazamiento graso de la glándula. Sin embar-go, la resonancia magnética y la tomografíacomputarizada (TC) son superiores a la ecogra-fía en la detección de infiltración grasa, calcifi-caciones, y quistes pancreáticos(14). Ocasional-mente se visualizan quistes macroscópicos detamaño y número variable e incluso de formaexcepcional, el páncreas puede verse reempla-zado por quistes macroscópicos múltiples(15).No existe una buena correlación entre la inten-sidad de los cambios morfológicos detectadospor las técnicas de imagen y el grado de dete-rioro de la función pancreática(16).

El tratamiento de la insuficiencia pancreá-tica de la FQ es similar al que se ha de seguiren la insuficiencia pancreática de cualquierotra etiología. Se basa en el aporte de prepa-rados orales que contengan enzimas pancreá-ticos. Con este tratamiento se pretendecontrolar la sintomatología, normalizar lasdeposiciones, disminuir la esteatorrea y con-seguir una nutrición y un desarrollo ponde-ro-estatural adecuados(17).

El comienzo del tratamiento en un pacien-te recién diagnosticado requiere un especialcuidado, siendo importante la edad del pacien-te ya que varía el número de comidas al día yla cantidad de los alimentos ingeridos, siendohabitual que, a medida que crece el individuo,disminuyan los requerimientos enzimáticosporque disminuye la ingesta de grasas. En elmomento actual existen unas recomendacio-nes sobre la cantidad de enzimas a aportar porkilogramo de peso y día, basadas en los estu-dios realizados sobre la colonopatía fibrosante

y su relación con las preparaciones enzimáti-cas de alto contenido en lipasa. Así, los lac-tantes requieren 2.000-4.000 U de lipasa porcada 120 mL de alimentos artificiales o lechematerna (450-900 U de lipasa/g de grasa). Losniños mayores de 4 años y los adultos necesi-tan recibir 500-4.000 U lipasa/g de grasa (media1.800 U lipasa/g grasa). Los niños menores de4 años han de comenzar con 1.000 U lipasa/kgpeso/comida, mientras que los niños mayoresde 4 años y los adultos deberán tomar 500 Ulipasa/kg/comida. Durante las comidas inter-medias deben tomar una dosis que sea la mitadde las indicadas. Cuando las dosis adminis-tradas sean altas (mayores de 2.500 U lipa-sa/kg/comida), es necesario comprobar su nece-sidad, determinando las grasas en heces, yaque no hay seguridad de que estas dosis seanseguras(18). Se ha descrito la aparición de este-nosis colónicas en pacientes que tomaban dosissuperiores a 6.000 U lipasa/kg/comida. En nin-gún caso se debe sobrepasar la dosis de 10.000U lipasa/kg/comida(19).

Hay un 20% de pacientes que, a pesar derecibir suplementos enzimáticos en cantidadescorrectas, continúan con esteatorrea. Entre lascausas de estos fracasos figuran el que los pre-parados no hayan estado almacenados en luga-res frescos, que los pacientes ingieran canti-dades excesivas de zumos ácidos o de alimentosgrasos o que tomen comidas intermedias sin elcorrespondiente suplemento enzimático. Tam-bién puede ocurrir que los pacientes no tomenla medicación o que, si la toman, no lo haganen el momento adecuado (antes de las comi-das). Además, es posible que existan otras enfer-medades que sean las responsables del fraca-so. Éste es el caso de la malabsorción de lactosa,las infecciones entéricas bacterianas o parasi-tarias, el sobrecrecimiento bacteriano, la coles-tasis, la colitis pseudomembranosa, la enfer-medad celíaca, el síndrome del intestino cortoo la enfermedad inflamatoria intestinal(18).

Además, los enzimas pancreáticos exóge-nos pueden ser inactivados parcialmente porel jugo gástrico y ser ineficientes a un pH duo-denal bajo. Para solventar los problemas deri-


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vados de un ambiente intestinal ácido, se reco-mienda la administración de antiácidos, anta-gonistas de los receptores H2 o de inhibidoresde la bomba de protones(20). No obstante, no sedeben dar antiácidos que contengan magnesioo calcio puesto que pueden interaccionar conácidos biliares glicoconjugados presentes en laluz intestinal. Por otra parte, la efectividad delos enzimas pancreáticos también depende dela concentración de las sales biliares a nivel duo-denal. Así, en el paciente con FQ predominanlos ácidos biliares glicoconjugados sobre los tau-roconjugados y, al precipitar los primeros másfácilmente en medio ácido, se ha intentadomejorar la concentración micelar crítica, la solu-bilidad y aumentar el cociente tauro-glicocon-jugados añadiendo taurina(21).

Se deben seguir las siguientes directricespara el tratamiento con enzimas pancreáticas(17):

1. La dosis debe ser individualizada y ajus-tada a la ingesta.

2. La cantidad total de enzimas debe tomar-se al comienzo de la comida. Hay autores querecomiendan que se reparta entre el inicio (2/3de la dosis total) y la mitad de la comida (1/3de la dosis total).

3. Las cápsulas deben ingerirse enteras. Sise abren, las microesferas deben administrarsecon zumo, té o agua, no con líquidos con pHalcalino.

4. No deben administrarse conjuntamen-te con fármacos que aceleren el vaciamientogástrico y el tránsito intestinal.

5. No debe permitirse la automodificaciónde la dosis.

6. Si persiste la esteatorrea con dosis ade-cuadas y correctamente administradas (des-cartando otras causas de malabsorción), sepuede considerar el cambio a otra preparaciónestándar, reducir la acidez gástrica añadiendoun anti-H2 o un inhibidor de la bomba de pro-tones.

AFECTACIÓN HEPÁTICA ASOCIADA A LAFIBROSIS QUÍSTICA

La enfermedad hepática asociada a la FQse conoce desde las primeras descripciones

de esta enfermedad por Anderson, medianteestudios necrópsicos(22). Debido al incremen-to de la supervivencia de estos pacientes laafectación hepática y las complicaciones hepa-tobiliares han cobrado un gran interés, por elimpacto que tienen sobre la calidad de viday supervivencia de estos enfermos.

La lesión característica consiste en obs-trucción de los canalículos biliares por mate-rial amorfo eosinófilo, acompañado de gradosvariables de proliferación canalicular, infiltra-do inflamatorio y fibrosis localizada en los espa-cios periportales. Esta lesión, de distribuciónfocal, recibió el nombre de cirrosis biliar focalpor Farber, término que actualmente se con-sidera inadecuado y se sustituye por el de fibro-sis biliar focal.

La afectación hepática es muy frecuenteen las series necrópsicas, sin embargo el de-sarrollo de cirrosis multilobular ocurre sola-mente en un 5% de los pacientes. La hepato-patía cursa en la mayoría de los casos conausencia de síntomas clínicos, incluso en oca-siones con pruebas bioquímicas de funciónhepática normales.

Después de las complicaciones cardiores-piratorias la afectación hepática es la segundacausa de muerte, lo cual acontece en el 2,3%de todas las causas de mortalidad en la FQ.

PrevalenciaLas series clínicas refieren una amplia varia-

bilidad de la afectación hepática, debido a queno existe un test específico y sensible de diag-nóstico. Por esta razón las frecuencias des-critas deben ser tomadas como estimaciones,ya que dependen de la edad de la poblaciónestudiada y de la metodología usada para sudetección (Tabla 1). La mayoría de los estudiosson retrospectivos o transversales y se basanen hallazgos clínicos tales como hepatomega-lia, esplenomegalia o signos de hipertensiónportal; alteraciones de los enzimas hepáticos;o alteraciones de la estructura hepática valo-rada mediante ultrasonografía. La biopsia hepá-tica, prueba de oro de las hepatopatías cróni-cas, no suele formar parte habitual del


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diagnóstico porque durante muchos años laslesiones son parcheadas.

De los escasos estudios prospectivos rea-lizados, Colombo, en una cohorte de 189pacientes con FQ, seguidos durante 10 años,reporta hepatomegalia en el 30%, elevaciónde los enzimas hepáticos en el 17% y esple-nomegalia en el 5,6%. En el 17% de lospacientes coexistía hepatomegalia, alteracio-nes en la ecografía hepática y/o de los enzi-mas hepáticos(23). Estos resultados son simila-res a los descritos por Gaskin en una serieaustraliana(24). Lindblad, en una cohorte depacientes con FQ, seguidos durante 15 años,describe alteración de los enzimas hepáticosen el 25% de los niños mayores de 4 años, ycirrosis o fibrosis avanzada, confirmada porbiopsia, en el 10%. La hepatopatía con enfer-medad clínica evidente estaba presente en el4% de los casos(25).

Todos los estudios coinciden en que es másfrecuente en varones, que la afectación hepá-tica severa aparece en la pubertad o prebu-bertad, y que ocurre en pacientes con insufi-

ciencia pancreática. El íleo meconial (IM) y suequivalente, el síndrome de obstrucción intes-tinal distal (SOID), han sido considerados poralgunos autores como factor de riesgo del de-sarrollo de cirrosis(23), hecho no confirmado entodas las series.

Patogénesis

Defecto genético en el epitelio biliarEl gen CFTR normal se ha aislado en el epi-

telio de los colangiolos y en los conductos intray extrahepáticos y de la vesícula biliar. La pro-teína CFTR se localiza en la parte apical de lascélulas biliares, no localizándose en los hepa-tocitos ni en otras células hepáticas, por lo quela FQ constituye la única enfermedad congé-nita hereditaria hepática donde el defecto pri-mario reside en la célula ductal(26).

La función de la CFTR en el epitelio del con-ducto biliar es actuar como un canal de clorode baja conductancia regulado por el AMPc. Elpotencial negativo que ejerce el cloro arrastrasodio y agua del espacio extracelular fluidifi-cando la bilis. En la luz del conducto biliar elcloro se intercambia por bicarbonato, alcali-nizándose la bilis. Además, la CFTR pareceregular otras cadenas iónicas como la de Na/H.El mal funcionamiento o la ausencia de CFTRconduce a una bilis espesa, menos alcalina,que se acumula dentro del árbol biliar(27).

Aunque todos los pacientes con FQ tienenla CFTR alterada, solamente algunos desarro-llan enfermedad hepática. Sin embargo no sehan encontrado mutaciones específicas aso-ciadas a la hepatopatía, si bien el desarrollo dela misma es excepcional en los pacientes consuficiencia pancreática, lo que implica que laafectación hepática va asociada a mutacionesgraves, con ausencia de la proteína. El gradovariable en la severidad y curso clínico hablade otros factores genéticos o ambientales impli-cados. Se ha encontrado un mayor riesgo apadecer enfermedad severa hepática en lospacientes con el haplotipo HLA: B7, DR15,DQ6(28). La predominancia del sexo masculinoaboga a favor de factores endocrinos en la

TABLA 1. Prevalencia de afectaciónhepatobiliar en fibrosis quística

Elevación asintomática de las pruebas de función hepática 10-46%

Hepatomegalia 30%

Colestasis neonatal 2-38%

Esteatosis hepática 20-60%

Fibrosis biliar focal 11-70%

Cirrosis biliar multilobular 5-15%

Colelitiasis 1-27%

Microvesícula 30%

Colangitis esclerosante <1%

Estenosis colédoco <2%

Layden. Clinics in Liver Disease. Nov 2002.


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secreción biliar. El funcionamiento de otroscanales de cloro dependientes de calcio y pro-teína G, puede contribuir a paliar el defecto dela CFTR anómala.

Patogenia de la lesión hepáticaAdemás de la obstrucción de los canalícu-

los por el defecto básico, otros mecanismosestán implicados en la lesión hepática: la secre-ción de mucina anómala puesta en evidenciapor el aumento de secreción de condroitin-sulfato, la lesión del hepatocito secundaria a laretención de los ácidos biliares endógenos, yla producción de radicales libres que aumen-tan la lipoperoxidación. También la estasis biliarpuede incrementar la susceptibilidad del epi-telio biliar a agentes infecciosos o productostóxicos contenidos en la bilis y que se tradu-cen histológicamente en lesiones de colangitis.

La producción de citocinas inflamatorias y fac-tores de crecimiento estimulan las células estre-lladas para la producción de colágeno condu-ciendo a la fibrosis (Fig. 1). La naturaleza focaly el entramado que forman los canalículoshacen que no se manifiesten los signos de coles-tasis y que la función hepática se mantengaindemne por mucho tiempo.

El tipo de lesión hepática observada en laFQ varía con la edad. En el periodo neonatalse observa obstrucción de la luz de los canalí-culos biliares por material eosinofílico, en laszonas periportales, acompañado de gradosvariables de celularidad de tipo inflamatorio.En el niño más mayor predomina la fibrosisbiliar focal de forma parcheada, con zonashepáticas indemnes. Estas lesiones puedenprogresar y confluir unas con otras hasta for-mar la cirrosis multilobular. A menudo se


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FIGURA 1. Patogenia de enfermedad hepática en FQ.

Mutación CFTR

Secreción anormal moco Transporte anómalo de Cl y HCO3 Lesión colangiocito

Disminución flujo biliar

Obstrucción

Aumento AB tóxicos

Activación citocinas

Activación células estrelladas

Depósito colágeno

Cirrosis

Activación citocinas

Daño hepatocito

Proteína anormal o ausente


observan cambios menos severos con fibrosisperiportal, proliferación ductular e inflamaciónde los espacios porta. La esteatosis hepáticaes otro tipo de lesión frecuentemente obser-vada, tanto de forma aislada como acompa-ñando a las lesiones anteriores.

Hallazgos clínicos– Colestasis neonatal. En estos casos exis-

te ictericia con aumento de bilirrubina direc-ta, acolia, coluria y hepatomegalia. En oca-siones el cuadro es tan intenso que obliga adescartar atresia de vías biliares. Esta formade presentación es infrecuente y a menudoacompaña al íleo meconial. La colestasis seresuelve con el tiempo, dejando grados varia-bles de fibrosis hepática.

– Esteatosis hepática. Se caracteriza porhepatomegalia con hígado blando y sin signosde hipertensión portal. La ecografía hepáticamuestra un aumento difuso de la ecogenici-dad. Se asocia a malnutrición grave, aunquetambién la pueden presentar pacientes biennutridos. Su etiología parece ser multifactorialpor deficiencias de ácidos grasos esenciales,déficit de factores antioxidantes, carnitina, alte-ración de las lipoproteinas, e incremento decitocinas, principalmente de TNF. No se cono-ce si en la FQ la esteatosis puede condicio-nar la evolución a cirrosis.

– Hepatomegalia asintomática. Esta formade presentación es la más frecuente en la puber-tad y edad escolar. La hepatomegalia presentaaumento de la consistencia y frecuentementeva acompañada de esplenomegalia.

– Colelitiasis. Cursa en general de formaasintomática, aunque en ocasiones se obser-van los signos típicos de dolor en cuadrantederecho que se irradia a hombro y escápula,con vómitos y náuseas que empeoran con lacomida. El diagnóstico es fácil mediante eco-grafía. La existencia de fiebre obliga a descar-tar colecistitis.

– Hipertensión portal. La cirrosis multilo-bular representa el estadio más avanzado dela lesión hepática. En esta situación la esple-nomegalia es evidente. Los síntomas de ane-

mia inexplicada, vómitos hemáticos o mele-nas, son muy sugestivos de varices esofágicas.

La ascitis, encefalopatía y alteraciones dela coagulación, se observan en la fase de cirro-sis descompensada y fallo hepático. Esta situa-ción es una indicación absoluta de trasplantehepático.

Métodos diagnósticos de valoración de laafectación hepática

No existe un simple test para el diagnósti-co, por lo que se precisan la combinación depruebas clínicas, bioquímicas y de imagen. Loscriterios diagnósticos mas aceptados son losde Colombo (Tabla 2), que son accesibles atodos los clínicos que tratan a estos pacientes.

Examen físicoEn las revisiones trimestrales que se reali-

zan a estos enfermos, se debe incluir la pal-pación y percusión del hígado; el lóbulo dere-cho se explora a nivel de línea media claviculary el izquierdo en región subxifoidea; el aumen-to del lóbulo izquierdo hepático es siemprepatológico. Hay que valorar la consistenciahepática: blanda en caso de esteatosis y firmesi existe fibrosis, así como la existencia deesplenomegalia, circulación colateral abdo-minal, ascitis, enrojecimiento de las palmas o

TABLA 2. Criterios diagnósticos deafectación hepática en FQ

Dos de los siguientes hallazgos en al menos dosvisitas consecutivas en el periodo de un año

1. Hepatomegalia clínica (> 2 cm r.c.d.) y con-firmada por ecografía

2. Elevación de los enzimas hepáticos (x2v.n.):AST, ALT y GGT

3. Alteración del patrón ecográfico. La esteato-sis no es criterio diagnóstico

rcd: reborde costal derecho, vn: valores normales.

Colombo C. Hepatology 2002; 36: 1374-82.


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presencia de spiders o arañas vasculares, pro-pios de enfermedad hepática avanzada.

Pruebas bioquímicas de función hepáticaLa realización seriada de los enzimas de

necrobiosis: aspartato-aminotransferasa (ASAT)y alaninaminotransferasa (ALAT) y de colesta-sis: gammaglutamil transpeptidasa y fosfatasaalcalina (FA) permiten detectar a pacientes conFQ con afectación hepática no evidente porla exploración. No obstante, la sensibilidad delos enzimas de necrobiosis es baja, pudiendoexistir afectación hepática, incluso cirrosis, contransaminasas normales. Por otro lado se hanobservado con frecuencia elevaciones transi-torias de estos enzimas. La determinación dela glutation-s-transferasa sérica, es más pre-dictiva de afectación hepática en la FQ(29). Elestudio se debe completar con la determina-ción de la bilirrubina total y conjugada, la acti-vidad de la protrombina, y albúmina sérica,como pruebas de funcionalismo hepático, y elhemograma buscando signos de hiperesple-nismo. La fracción hepática de la fosfatasa alca-lina es un marcador sensible de colestasis enla FQ. Trabajos recientes indican que la deter-minación del inhibidor sérico de las metalo-proteinasas (TIMP 1) y colágeno VI son mar-cadores precoces de fibrogénesis hepática(30).

Es preciso descartar otras causas de enfer-medad hepática como la hepatitis infecciosa(VHA, VHB, VHC, CMV, virus de Epstein-Barr,etc.), enfermedades metabólicas (deficienciade alfa-1-antitripsina, enfermedad de Wilson,hemocromatosis hereditaria), y hepatitisautoinmune.

Estudios de imagen- Ultrasonografía. La ecografía es el méto-

do más utilizado para la exploración del híga-do y árbol biliar, tanto como exploración inicialcomo para el seguimiento, debido a su fácil acce-sibilidad e inocuidad. La sensibilidad mejoracon los nuevos equipos y en manos expertas.Es el método de elección para el estudio de lavesícula y para detectar la litiasis. La afectaciónde la vesícula biliar en la FQ está descrita en

el 33% de los pacientes. Sus alteraciones másfrecuentes son la vesícula pequeña, el barrobiliar y la litiasis, que pueden estar presentesen ausencia de enfermedad hepática.

El hígado puede mostrar un patrón dehiperecogenicidad difusa, indicativo de estea-tosis, o heterogeneidad con zonas de aumen-to de la ecogenicidad periportal sugestiva defibrosis biliar focal, o bien una distorsión masgrave de la ecogenicidad con nodulación y alte-ración de los bordes hepáticos en caso de cirro-sis multinodular.

En la ecografía se puede detectar tambiéndilatación de la vía biliar intra y extrahepáticay alteraciones del sistema venoso portal,mediante el estudio del diámetro de la porta yesplénica y la presencia de colaterales(31).Williams et al. han elaborado un sistema depuntuación hepática en base a la ecogenicidad,nodularidad del borde hepático y aumento deecogenicidad periportal que se correlacionabien con los parámetros clínicos y bioquími-cos y permite identificar tanto la cirrosis comola hepatopatía menos evolucionada (32).

– Eco-Doppler. A través de este estudio sevaloran las alteraciones del patrón espectral delas venas suprahepáticas, el aumento de la por-ta, la disminución de la velocidad del flujo o laalteración del sentido del flujo portal, propiosde fibrosis avanzada o hipertensión portal. Ladilatación de las venas hepáticas sugiere aumen-to de la presión en cavidades cardiacas dere-chas, por enfermedad pulmonar o cor pulmo-nale. La trombosis u oclusión de la porta esfácilmente detectada con el doppler.

– Resonancia magnética. Técnica no inva-siva ni radiante. Permite un estudio morfoló-gico global del hígado y páncreas. Resulta muyútil para valorar pequeñas alteraciones de lavía biliar intra y extrahepática. Las dilatacio-nes no uniformes de la vía biliar son sugesti-vas de colangitis. La colangiorresonancia per-mite identificar lesiones hepáticas en el 50%de los pacientes sin afectación hepática cono-cida y en el 100% de los afectos(33). Para elestudio de lesiones focales, esteatosis focal,fibrosis focal o de otra naturaleza, es eficaz la


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TAC, aunque tiene el inconveniente de la radia-ción.

– Estudios isotópicos – gammagrafía. Elestudio gammagráfico se realiza mediante laadministración intravenosa de ácido imino-diacético o sus derivados, marcados con tec-necio 99. Aporta información de las altera-ciones del drenaje biliar. Valora el tiempo decaptación del isótopo por el hepatocito y laexcreción por la vía biliar. Detecta dilatacionesy retenciones en los conductos intra y extra-hepáticos. Se utiliza menos que la ultrasono-grafía por precisar un equipo complejo, seruna técnica invasiva que requiere equipo espe-cializado y consumir tiempo. También median-te ella se puede valorar el funcionamiento dela vesícula. La retención heterogénea del isó-topo y la dilatación segmentaria en los con-ductos biliares son signos sugestivos de colan-gitis y aparecen en la FQ incluso antes de otrossignos de afectación hepática.

Biopsia hepáticaPermite determinar la existencia de estea-

tosis, fibrosis, fibrosis biliar focal (lesión patog-nomónica) y cirrosis, así como el grado deextensión de la enfermedad.

Es una prueba invasiva no admitida portodos los clínicos. Los detractores argumentanque, por la naturaleza parcheada de las lesio-nes, la muestra obtenida por biopsia percutá-nea puede caer en zona indemne, que la prue-ba no está exenta de complicaciones y ademásno se dispone de un tratamiento eficaz que fre-ne la fibrogénesis. Frente e estos argumentos,otros clínicos opinan que es preciso para eva-luar el grado de fibrosis, esteatosis y excluirotras causas de afectación hepática.

En caso de realizarse, es aconsejable rea-lizarla bajo control ecográfico para evitar neu-motórax por lesión del lóbulo inferior derechoy para dirigir la punción biopsia a las zonasafectas con el fin de mejorar la eficacia diag-nóstica.

El grupo de trabajo para el estudio de laafectación hepatobiliar de la Cystic FibrosisFoundation aconseja que en el despistaje de la

hepatopatía se realicen en las revisiones perió-dicas un examen clínico riguroso y se practi-quen las pruebas hepáticas rutinarias. Si éstasestán elevadas 1,5 veces sobre los valores nor-males, se debe repetir la analítica a los 3-6meses y practicar una ecografía. Si se demues-tra alteración ecográfica, se debe valorar indi-vidualmente la realización de la biopsia hepá-tica u otra prueba diagnóstica de imagen(34).

TratamientoEl tratamiento ideal iría dirigido a prevenir

la enfermedad, tratarla una vez establecida ytratar las complicaciones de la cirrosis. Des-graciadamente no disponemos de tratamien-to que inhiba la fibrogénesis hepática.

– Medidas generales de prevención. El man-tenimiento de un estado nutricional adecuadoes fundamental para evitar la esteatosis. Si bienno son conocidas las causas exactas que la pro-vocan en la FQ, la esteatosis suele ir asociadaa malnutrición. Para prevenirla, debe conse-guirse un aporte adecuado de calorías y prin-cipios inmediatos, y evitar la deficiencia de áci-dos grasos esenciales y vitaminas antioxidantes(β-caroteno y α-tocoferol). Existen unas reco-mendaciones dietéticas sobre la nutrición enestos pacientes, según el grado de afectaciónpulmonar, coeficiente de absorción de grasasy de las vitaminas y oligoelementos (35,36). Encaso de esteatosis en pacientes bien nutridoshabrá que valorar la ingesta de alcohol, dia-betes o toxicidad por drogas.

La fisioterapia y el ejercicio aeróbico, jun-to al tratamiento de la infección pulmonar,retrasan la aparición de cor pulmonale y la con-gestión hepática secundaria.

Los pacientes de grupo de riesgo, deberíanser correctamente vacunados contra la hepa-titis B y A. La ingesta de alcohol debe ser des-aconsejada.

– Terapia con ácidos biliares. Ácido urso-desoxicólico (AUDC). El uso de este ácido en laFQ ha venido precedido de estudios previosen la cirrosis biliar primaria, en los que hademostrado que mejora los marcadores bio-químicos de función hepática de citólisis y


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necrobiosis, retrasando tanto la evolución dela enfermedad como la necesidad de trasplantehepático.

Este ácido biliar débil, formador de mice-las, con escaso poder detergente, está exentode citotoxicidad. A altas dosis interfiere en elileon con la absorción de los ácidos biliaresendógenos, con lo que llega a ser el ácido biliarpredominante de la bilis. Mediante estudios invitro, se ha demostrado que previene la lesiónhepatocitaria inducida por otros ácidos bilia-res y que aumenta el flujo biliar, promoviendola secreción de bicarbonato. También aumen-ta el flujo de iones de cloro a través de cana-les de cloro dependientes de calcio. Otra accióndel AUDC es la de ejercer un efecto inmuno-modulador(37).

Su eficacia ha sido evaluada en diversosensayos clínicos y su uso demuestra que en laFQ disminuye, e incluso normaliza, los enzimasde necrobiosis y colestasis aunque no evita laprogresión a cirrosis. Por estudios dosis-respuestase ha encontrado que, en la FQ, la dosis más efi-caz es de 20 mg/kg/día en 2-3 dosis. A pesar deuna revisión Cochrane en el año 2000, dondeno se recomienda su uso rutinario en FQ(38),parece prudente tratar a estos enfermos coneste ácido biliar que es bien tolerado, no costo-so y tiene mínimos efectos secundarios. Sedeben realizar ensayos clínicos controlados conobjeto de evaluar a largo plazo si el AUDC admi-nistrado precozmente modifica la historia natu-ral de la hepatopatía asociada a la FQ.

Hipertensión portalLa hipertensión portal es una consecuen-

cia de la cirrosis. Dependiendo del desarrollode colaterales, los síntomas variarán en inten-sidad.

La hemorragia digestiva por varices es lacomplicación más frecuente de la cirrosis. Eltratamiento no es distinto del aplicado a otrascausas de hipertensión portal: proteger la víarespiratoria, mantener al paciente hemodiná-micamente estable mediante concentrado dehematíes, y con plasma o plaquetas si existealteración de la coagulación. Para inhibir el flu-

jo esplácnico se utiliza octreótido i.v. La endos-copia debe realizarse en el momento en que lasituación del paciente lo permita, para proce-der a ligadura de las varices, idealmente median-te bandas, ya que la escleroterapia precisa diver-sas sesiones y tiene más complicaciones.

Otra complicación de la hipertensión por-tal es la gastropatía hipertensiva. En esta situa-ción, además de las medidas anteriores, sedeben administrar bloqueantes de la secrecióngástrica y advertir al paciente que no puedetomar ácido acetilsalicílico ni antiinflamato-rios no esteroides. La utilización de β-blo-queantes como medida profiláctica del san-grado en la FQ, no está aconsejada por elefecto broncoconstrictor. La persistencia desangrado, en cualquiera de las situaciones ante-riores, obliga a la colocación de un shunt intra-hepático transyugular (TIPS) o a realizar shuntsquirúrgicos: espleno-renales o porto-sistémi-cos; estos últimos tienen el riesgo de encefa-lopatía y pueden complicar el trasplante hepá-tico (39). La ascitis se trata con restricción desal, diuréticos (espirolactona y furosemida) ycolocación de TIPS. Cuando existen signos defracaso hepático se indica el trasplante.

Trasplante hepáticoEl trasplante hepático en la FQ se consi-

dera actualmente una opción eficaz. Se debevalorar en todo paciente con hepatopatía ter-minal y afectación pulmonar leve-moderada.Existe un sistema de puntuación que sirve paraorientar al clínico sobre el momento de enviaral paciente a la unidad de trasplante(40).

La supervivencia en la FQ es similar a lade otras patologías hepáticas, además de obser-varse una mejoría en la función pulmonar,debido a la disminución del hígado y la de-saparición de shunts intrapulmonares. Actual-mente ni la diabetes, ni la malnutrición, ni lainfección por Burkholderia cepacia son una con-traindicación. En pacientes con afectación pul-monar severa e hipertensión pulmonar y dis-función del ventrículo izquierdo se ha realizadoel trasplante hígado-corazón-pulmón con peo-res resultados.


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El tratamiento postoperatorio es similar alde otros receptores. El uso de altas dosis decorticoides y de algunos inmunosupresores deacción diabetógena empeora la diabetes pre-via o la pone en evidencia. La ciclosporina debeadministrarse a dosis más altas de las habi-tuales, por la malabsorción.

OTRAS MANIFESTACIONES DIGESTIVAS Las manifestaciones digestivas en la fibro-

sis quística afectan a la totalidad del tracto

digestivo y a las tres funciones principales delmismo: digestión, absorción y motilidad, lascuales se muestran en la tabla 3. La fisiopa-tología de muchas de estas manifestacionesno es bien conocida, siendo necesarios másestudios para conseguir una terapéutica máseficaz.

ALTERACIONES DE LA MOTILIDAD Cada vez se dedica mayor atención a los

trastornos de la motilidad gastrointestinal enla FQ; los pacientes refieren, frecuentemente,síntomas que sugieren dismotilidad o presen-tan fenómenos obstructivos intestinales. Nose conocen completamente las causas de alte-ración de la motilidad en la FQ.

Las manifestaciones clínicas dependientesde las alteraciones de la motilidad del apara-to digestivo observadas en los pacientes conFQ son múltiples: reflujo gastroesofágico, dis-pepsia no ulcerosa, alteraciones en el vacia-miento gástrico, síndrome de obstrucción delintestino distal, diarrea y obstrucciones mecá-nicas.

La incidencia de reflujo gastroesofágico(RGE) es superior a la de la población sana,pudiendo llegar al 30% según las series; pare-ce ser más común en lactantes menores de6 meses(41). Puede estar presente aún con afec-tación pulmonar leve y es importante su diag-nóstico puesto que influye negativamente sobrela función pulmonar. La fisioterapia con dre-naje postural o la enfermedad pulmonar seve-ra puede empeorar el grado de reflujo(42). Sutratamiento es el mismo que en otros pacien-tes con este diagnóstico, aunque en la litera-tura hay datos discordantes respecto a la efi-cacia de los procinéticos (cisaprida)(43). Losantagonistas de los receptores H2 o inhibido-res de la bomba de protones son el tratamientoadecuado en el reflujo sintomático y en casode que exista esofagitis. La historia natural delreflujo en los pacientes con FQ es similar ala de la población control, mejorando los sín-tomas en muchos pacientes con la edad, aun-que algunos precisan tratamiento continuo ointermitente(44).

TABLA 3. Manifestacionesgastrointestinales de la FQ

Generales

Fallo de medro

Malnutrición

Hipoproteinemia

Déficit de micronutrientes (vitaminas liposolu-bles)

Esófago

Reflujo gastroesofágico

Esofagitis

Varices esofágicas

Adenocarcinoma (en adultos)

Intestino delgado

Íleo meconial

Complicaciones del íleo meconial: vólvulo, atre-sia intestinal, peritonitis meconial

Síndrome de obstrucción del intestino distal

Invaginación

Adenocarcinoma (en adultos)

Intestino grueso

Engrosamiento de la pared intestinal (submu-cosa)

Colonopatía fibrosante

Absceso apendicular

Prolapso rectal


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Los estudios de vaciamiento gástrico enpacientes con FQ han dado resultados discor-dantes, se han publicado estudios que demues-tran un vaciamiento normal, vaciado gástricoenlentecido o una aceleración del mismo. Enalgunos de los escasos estudios de motilidadgástrica realizados en FQ, se ha comprobadoun vaciamiento normal para líquidos pero retra-sado para sólidos. Las alteraciones del vacia-miento pueden ser responsables de síntomasdispépticos (dolor abdominal, flatulencia, nau-seas) frecuentes en estos pacientes. Se ha publi-cado una mejoría de estos síntomas con raniti-dina (45). Schäppi ha publicado recientementeun aumento del porcentaje de taquigastria pos-tprandial (>4,0 contracciones por minuto) enlos pacientes con FQ respecto a los controles,mientras que en el periodo preprandial no seobserva ninguna diferencia entre los dos gru-pos. La administración de cisaprida no tuvo nin-gún efecto sobre las frecuencias en los dos perio-dos(46). Es probable que estos cambios resultenen un vaciamiento gástrico retrasado. Hay evi-dencia de que la taquigastria se correlacionacon ausencia de contracciones gástricas.

El estreñimiento es menos frecuente que elSOID. Se ha relacionado con tratamiento enzi-mático inadecuado y con ingesta insuficientede fibra. La clínica puede ser larvada o aso-ciarse a dolor abdominal importante en fosailiaca derecha. Su tratamiento consiste en laadministración de enzimas pancreáticos a ladosis correcta en relación a la cantidad de gra-sa ingerida, aporte de fibra y laxantes osmó-ticos (lactulosa o lactitol) si fuese necesario.Actualmente se obtienen muy buenos resul-tados con la utilización de solución evacuantede polietilenglicol en la impactación fecal.

El síndrome de obstrucción del intestino dis-tal (SOID) se caracteriza por episodios recu-rrentes de obstrucción parcial o completa delintestino en la región ileocecal. Fue descritoen el año 1961 como un equivalente del íleomeconial, correspondiendo a la obstrucciónintestinal por un material intraluminal impac-tado, que ocurre después del periodo neona-tal en los pacientes con FQ.

Es un cuadro clínico que cursa con dolorabdominal localizado en el cuadrante inferiorderecho, ocasionalmente vómitos, disminu-ción del número de deposiciones, masa cecalpalpable y obstrucción intestinal parcial o com-pleta en ileon terminal o ciego por materialmucoso y fecal espeso y adherente(47). El dolorpuede aumentar con la ingesta, puede haberdistensión abdominal y en ocasiones peristal-tismo de lucha visible. Generalmente la obs-trucción es parcial y los síntomas pueden serrecurrentes. El SOID puede complicarse convólvulo o invaginación.

El diagnóstico se basa en la clínica, explo-ración (masa palpable en la fosa ilíaca dere-cha) y técnicas de imagen. El diagnóstico dife-rencial del SOID incluye otros procesospatológicos que complican la FQ, como laapendicitis, invaginación o el vólvulo, sin olvi-dar la enfermedad inflamatoria intestinal. Esmás frecuente en pacientes con antecedentesde íleo meconial y en pacientes con insufi-ciencia pancreática exocrina que reciben insu-ficiente aporte de enzimas pancreáticos. Nose ha descrito en suficientes pancreáticos.

La etiología no está completamente acla-rada. En su patogenia influye la insuficien-cia pancreática o un tratamiento incorrectocon enzimas pancreáticos en cantidad insu-ficiente con esteatorrea mal controlada, cam-bios frecuentes de dosificación o no cumplirel tratamiento enzimático. Se ha asociado alestreñimiento, a escasa ingesta de líquidos,y a la utilización de fármacos que enlentez-can el tránsito gastrointestinal. La viscosidadde las secreciones intestinales y las altera-ciones de la motilidad que existen en estosenfermos también parecen ser causas pre-disponentes.

Su prevalencia es variable, depende de laedad, siendo inferior al 2% en los menores de5 años(48-50), y aumentando hasta alcanzar el10-47% en pacientes adultos(47,50). Es más fre-cuente en varones.

El tratamiento del SOID en algunos casosconsiste, exclusivamente, en ajustar la dosisde enzimas, aumentar la ingesta de fibra y


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mantener una hidratación adecuada. La pre-vención de nuevos episodios se basa en lo des-crito previamente más la administración delaxantes (lactulosa o lactitol) asociados o noa procinéticos(51). En los pacientes con sínto-mas leves, la administración de gastrografín ode N-acetilcisteína, en solución al 10-20% porvía oral, puede resolver el problema en pocotiempo. El lavado intestinal con una soluciónevacuante de polietilenglicol, administrada porboca o sonda nasogástrica, se ha confirmadocomo procedimiento muy eficaz(52).

Íleo meconialEl íleo meconial es una de las manifesta-

ciones más precoces de la FQ, afecta al 15%de los recién nacidos con esta enfermedad yes esencialmente una manifestación presenteen pacientes con insuficiencia pancreática. ElIM obliga a descartar la FQ aunque se ha des-crito en pacientes sin FQ, particularmente enprematuros y en neonatos ingresados en cui-dados intensivos. Recientemente se ha iden-tificado un locus asociado a IM en humanos,localizado en el cromosoma 19, el cual puedeaportar información acerca de por qué el IMsólo ocurre en una pequeña proporción deniños con FQ(53).

El cuadro debuta poco después del naci-miento con los síntomas y signos propios deuna obstrucción intestinal mecánica debida almeconio espeso que obstruye el intestino del-gado distal, como son distensión abdominal,vómitos y ausencia de paso del meconio. Apro-ximadamente el 50% de los pacientes tieneníleo meconial no complicado, cuando no hayperforación o peritonitis. En estos casos el ene-ma de gastrografín es utilizado como he-rramienta diagnóstica y terapéutica(54). Laileostomía con tubo en T con lavados con N-acetilcisteína o gastrografin es la alternativa alos pacientes que no responden a los enemas.El IM complicado, el cual incluye peritonitismeconial intraútero, perforación, necrosis delas asas, vólvulo o atresia, siempre requieretratamiento quirúrgico. El IM complicado tie-ne una mayor tasa de mortalidad precoz(55) y

una mayor incidencia de SOID y complica-ciones quirúrgicas tardías. Sin embargo, el pro-nóstico a largo plazo de estos pacientes en loque se refiere a supervivencia, estado nutri-cional y función pulmonar parece ser similara los pacientes con FQ sin IM(55,56). Los avan-ces en las técnicas quirúrgicas y en los cuida-dos intensivos han disminuido significativa-mente la mortalidad en estos pacientes.

Dolor abdominalEl dolor abdominal es muy frecuente en

los pacientes con FQ y repercute de modo sig-nificativo sobre la calidad de vida del enfer-mo, tanto niño como adulto. Sin embargo, nohay estudios prospectivos rigurosos que per-mitan evaluar su prevalencia, etiología y pro-nóstico. El 10-30% de los pacientes refierendolor abdominal crónico. El diagnóstico exigeuna anamnesis rigurosa, intentando precisarsu carácter agudo o recurrente y su intensidad,más un examen físico cuidadoso. Además delas causas habituales en individuos sin FQ, hayque investigar las causas específicas asociadasa la FQ. Nunca se debe subestimar esta pato-logía. El diagnóstico diferencial incluye el SOID,estreñimiento, invaginación, vólvulo y la enfer-medad apendicular (apendicitis aguda y abs-ceso apendicular). En la tabla 4 se muestranlas causas más frecuentes de dolor abdominalen estos pacientes. No hay que olvidar la pan-creatitis, los quistes pancreáticos, la colono-patía fibrosante y la enfermedad péptica (RGEy úlcera gástrica o duodenal).

La úlcera péptica es infrecuente en estospacientes aunque no se dispone de datos fia-bles sobre su prevalencia. A pesar de una seriede factores predisponentes, como aumento dela acidez gástrica, fármacos y el estrés aso-ciado a una enfermedad crónica, no pareceque haya un aumento de la misma tanto enpacientes pediátricos como en adultos. Los sín-tomas pueden ser típicos o simplementemolestias no bien definidas de localización epi-gástrica o periumbilical. El tratamiento es elhabitual con inhibidores de la bomba de pro-tones o antagonistas de los receptores H2.


125


La invaginación y el vólvulo son compli-caciones relativamente raras en los pacien-tes con FQ y suelen presentarse en edadessuperiores a las habituales en personas sin estapatología. Generalmente, es una complicacióndel SOID del que puede ser muy difícil de dis-tinguir.

La invaginación tiene una incidencia enpacientes con FQ del 1% aproximadamente.La edad media de presentación es de 9 años.Puede ser aguda o crónica; esta última for-ma clínica plantea problemas diagnósticos conel SOID. Cursa con vómitos, dolor abdominalintenso, masa palpable en fosa ilíaca dere-cha y distensión abdominal. El sangrado rec-tal es poco frecuente (25%). El enema con con-traste hidrosoluble puede ser diagnóstico yterapéutico; en caso de no resolverse, el tra-tamiento es quirúrgico.

El vólvulo cursa clínicamente con un cua-dro obstructivo con dolor abdominal, lo quehace difícil su diferenciación de otros cuadrosclínicos ya mencionados(57). El tratamiento esquirúrgico, y consiste en la desvolvulacióndel asa intestinal, resección del segmentonecrosado y realización de una ostomía tem-poral si fuese necesario. Su presentación neo-natal corresponde a una complicación del íleomeconial y en edades posteriores se asocia

al SOID o es secundario a adherencias porcirugía previa.

Alteraciones del intestino gruesoLa apendicitis, aunque inicialmente se con-

sideró infrecuente en estos enfermos, cada vezse diagnostica con mayor frecuencia, habién-dose publicado incidencias de 1-2% frente aun 7% en sujetos sanos. El diagnóstico conti-núa siendo tardío, en relación con la queja fre-cuente de dolor abdominal crónico y al usohabitual de antibióticos para el tratamiento delas complicaciones pulmonares. Este retrasoen el diagnóstico aumenta el número de com-plicaciones, fundamentalmente perforación,hasta el 68%(58), y formación de abscesos(59).

La ecografía abdominal se ha confirmadocomo un excelente método diagnóstico de laapendicitis en población sana y en personascon FQ(60). Un diámetro apendicular mayor de6 mm se considera patológico y sugerente deinflamación apendicular. Sin embargo, unengrosamiento del apéndice aislado no es uncriterio válido para el diagnóstico de apendi-citis aguda(61). Lardenoye et al. han descritorecientemente un aumento del diámetro delapéndice en el 83% de 30 pacientes con FQ,asintomáticos desde el punto de vista abdo-minal, a los que se les realizó una ecografía


126

TABLA 4. Dolor abdominal en fibrosis quística

Agudo RecurrenteEpigástrico No epigástrico

Apendicitis Reflujo gastroesofágico Estreñimiento

Invaginación intestinal Pancreatitis crónica SOID

Mucocele apendicular Colonopatía fibrosante

Vólvulo Enfermedad de Crohn

Pancreatitis aguda Enfermedad celíaca

Colelitiasis Intolerancia proteínas vacunas

Otras causas Cáncer digestivo

SOID: síndrome de obstrucción intestinal distal.


abdominal rutinaria. El diámetro medio delapéndice fue de 8,3 mm (4,0-14,5 mm) y en25 pacientes medía más de 6 mm. En ningúnenfermo había engrosamiento de la pared ylas capas concéntricas estaban conservadasen todos. En el 90% se comprobó un apén-dice lleno con material mucoide(62).

La incidencia del prolapso rectal es del20%, y suele ser el signo de presentación dela FQ. Es más frecuente en niños pequeños,menores de 5 años de edad, malnutridos yque todavía no han iniciado tratamiento conenzimas pancreáticos. La existencia de pro-lapso obliga a descartar la FQ aunque sólo el11% de los pacientes confirmarán este diag-nóstico.

El prolapso es habitualmente transitorio,resolviéndose en la infancia, en el momentoen que se consigue un adecuado control de laesteatorrea. Si se asocia a estreñimiento debenañadirse al tratamiento lactulosa o aceite mine-ral. La indicación de tratamiento quirúrgico esexcepcional.

Colonopatía fibrosanteLa colonopatía fibrosante no es una ver-

dadera manifestación de la FQ sino una com-plicación descrita recientemente, de origeniatrogénico, que es importante conocer y pre-venir. Es una colitis con clínica e histopatolo-gía diferente de la enfermedad inflamatoria.Cursa con diarrea sanguinolenta y dolor abdo-minal. Los estudios de imagen muestran pér-dida de las haustras y estrechamientos seg-mentarios del colon. El estudio histopatológicorevela fibrosis de la submucosa y/o de la lámi-na propia y criptitis focal aguda.

La colonopatía fibrosante habitualmentese localiza en colon derecho o ascendente aun-que puede afectar a la totalidad del mismo.Consiste en una fibrosis submucosa con esca-so componente inflamatorio y ausencia delesión mucosa. Su severidad es variable peropuede obligar a la resección del segmento coló-nico afectado. Su fisiopatología no se conocecon exactitud, y el hecho de que su descrip-ción clínica coincida en el tiempo, comienzo

de la década de los noventa, con la utilizaciónde los enzimas pancreáticos de alto conteni-do en lipasa, puso en relación ambos hechos(63), llegándose a la conclusión tras varios estu-dios epidemiológicos y caso-control(64) de quesu aparición podría estar relacionada con lasobredosificación de los enzimas pancreáti-cos. Algunos autores atribuyen un cierto papelpatogénico a un copolímero hidrosoluble delácido metacrílico presente en la cubierta dedeterminados enzimas(65), con lo que el riesgode desarrollar la colonopatía no estaría exclu-sivamente en relación con la dosis de los mis-mos. También se ha relacionado con antece-dentes de IM que requirió intervenciónquirúrgica en el periodo neonatal(66,67). El ries-go es mayor en menores de 12 años o enpacientes con historia de íleo meconial, SOIDo cirugía intestinal previa.

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130


131

RESUMENLas manifestaciones clínicas respiratorias

y digestivas son las más prevalentes en la fibro-sis quística. Sin embargo, existen otros órga-nos que pueden verse implicados como con-secuencia de la alteración de la expresión dela proteína reguladora de la conductancia trans-membrana o como resultado de la progresiónde la enfermedad.

Como ocurre en toda enfermedad cróni-ca, la implicación de problemas psicosocialeses una cuestión a valorar también en granmanera en el control y seguimiento de losenfermos con fibrosis quística.

Todas estas patologías y problemas pue-den incidir, en un mayor o menor grado, en laevolución de este tipo de pacientes, y seránrevisadas brevemente en este capítulo.

INTRODUCCIÓNDesde la primera publicación sobre enfer-

mos afectos de fibrosis quística (FQ) realizadapor Andersen en 1938, en cuyo momentomenos del 50% de los pacientes superaban elaño de vida, la supervivencia ha ido mejoran-do claramente, alcanzando los 33,4 años demediana en el año 2001(1). La principal causade morbilidad y mortalidad es la afectaciónpulmonar, causante del 95% de los falleci-mientos, aunque con la mejora de las expec-tativas de vida se observan otras complica-ciones importantes como la osteoporosis, ladiabetes y problemas de fertilidad, que debentenerse en cuenta.

Existen además otras manifestaciones rela-cionadas con otros órganos y sistemas, o inhe-rentes a la patogenia de la propia enfermedady a su cronicidad, como la amiloidosis, afec-

tación vascular o articular, deshidratación ogolpe de calor y aumento de la incidencia deneoplasias.

La aparición de problemas psicosocialesligados íntimamente al diagnóstico de unaenfermedad grave e incapacitante o mortalcon gran impacto en la vida emocional delenfermo, su familia, el ámbito escolar o labo-ral y la misma sociedad, son también carac-terísticos de la propia enfermedad.

Nunca deben ser olvidados todos estosaspectos por los profesionales dedicados al con-trol y seguimiento de estos enfermos.

OSTEOPOROSISLa causa de la pérdida de masa ósea en los

pacientes adultos con FQ parece que es mul-tifactorial y se ha relacionado con diferentesfactores como administración de glucocorti-costeroides, un bajo índice de masa corpo-ral, hipovitaminosis D por la malabsorción pan-creática, infecciones respiratorias y deteriorode la función respiratoria.

En los pacientes con FQ se ha observa-do una disminución de la masa ósea con dife-rentes técnicas densitométricas. En 1979,mediante absorciometría fotónica simple, sedescribió una disminución de la densidadmineral ósea (DMO) en los enfermos mayo-res de 15 años(2-4). Posteriormente, las deter-minaciones mediante absorciometría dualde RX (DEXA) y tomografía axial computa-rizada, tanto en niños como en adolescentesy adultos, han mostrado una disminución dela masa ósea respecto a la población nor-mal(5). Nuestro grupo ha observado un des-censo de la DMO en el 54,5% de los enfer-mos adultos de nuestra unidad(6). La mayoría

OTRAS MANIFESTACIONESPREVALENTES

Rosa María Girón Moreno, Antonio Salcedo Posadas, Dulce San Juan de Diego


de estos descensos de la masa ósea alcan-zaron, según la clasificación la OMS (Tabla1), el rango de osteopenia y solamente el 9%cumplieron criterios densitométricos de oste-oporosis (Fig. 1).

La prevención y el tratamiento de esta pér-dida de masa ósea en los pacientes con FQ noestán bien establecidos. En general se reco-

mienda una serie de medidas generales queincluyen el ejercicio físico, el consumo ade-cuado de productos lácteos y la administra-ción de suplementos de calcio y vitamina D,en especial en aquellos pacientes con balancecálcico negativo y/o niveles insuficientes devitamina D.

Estas medidas suelen ser insuficientes porlo que diferentes autores han comenzado a uti-lizar los bifosfonatos con resultados satisfac-torios. Así, en los estudios realizados en pacien-tes osteoporóticos con FQ que precisarontrasplante pulmonar, la administración depamidronato intravenoso incrementó de for-ma significativa la DMO respecto al grupo conterapia convencional(7-9). En el año 2000, Con-way publicó un estudio preliminar, caso-con-trol, en 30 enfermos con FQ en el que la admi-nistración de etidronato o alendronato oraldurante 2 años, no sólo prevenía la pérdida demasa ósea, sino que incluso incrementaba laDMO en columna lumbar y en el esqueletototal(10). Posteriormente, Aris et al. han publi-cado un trabajo prospectivo sobre la eficaciadel alendronato frente a placebo, en un perio-do de seguimiento de 2 años. En el periodoinicial se incluyeron 110 enfermos, aunque sólo11 del grupo de alendronato y 13 del grupoplacebo completaron los dos años de segui-miento. Después de un año de evolución obser-van un porcentaje de pérdida de DMO en elgrupo placebo de -1,8% (4,0) en columna lum-bar y de -0,7% (4,7) en cadera(11). Un estudiomuy reciente de Conway llega a las mismasconclusiones, mejoría en la mineralización ósea


132

TABLA 1. Clasificación de DMO en las densitometrías según la OMS

Regiones anatómicas Puntuación T (DE) Clasificación

> -1 Normal

DMO en columna lumbar y/o cadera ≤ 1 y > 2,5 Osteopenia

≤ 2,5 Osteoporosis

Puntuación de T (valor pico de densidad ósea de una mujer de raza blanca de entre 25 y 30 años).DMO: densidad mineral ósea; DE: desviación estándar.

FIGURA 1. Densitometría de un paciente de 33 añoscon FQ que muestra osteoporosis en la cadera.

Left HipReference Database

1,41,31,21,11,00,90,80,70,60,50,40,3

20 30 40 50 60 70 80Age

BMD (Neck (L) = 0,527 g/cm2

Region

Neck

Troch

Inter

TOTAL

Ward´s

BMD

0,527

0,450

0,767

0,656

0,383

T

-4,11 54%(20,0)

-3,15 57%(20,0)

-3,17 62%(20,0)

-3,20 61%(20,0)

-3,74 46%(20,0)

Z

-3,68 57%

-2,97 58%

-2,94 63%

-2,96 63%

-3,16 50%

BMD

Age and sex matchedT = peak bone massZ = age matched

TK 25 Oct 91


en aquellos enfermos que reciben tratamien-to con bifosfonatos(12).

Aunque precisamos de trabajos a largo pla-zo y con un mayor número de enfermos quedemuestren estos resultados, podemos con-cluir que, para evitar el desarrollo de osteopo-rosis en los pacientes con FQ, deberíamos rea-lizar controles densitométricos periódicos paraevaluar la velocidad de la disminución de laDMO e iniciar tratamiento con antirresortivospotentes, como el alendronato, en aquellospacientes con pérdidas intensas o con osteo-porosis densitométrica. La llegada de nuevosfármacos del grupo de los osteoformadores,como la hormona paratiroidea(13) o sus frag-mentos, como el teriparatide y el ranelato deestroncio, cuyo efecto no se limita a detenerel proceso de pérdida mineral ósea, sino queconsigue regenerar hueso nuevo, revirtiendoasí el proceso de osteoporosis, pueden ser otrasalternativas futuras.

DIABETESLa diabetes relacionada con la FQ es la for-

ma más frecuente de diabetes no autoinmu-ne y es diferente de la diabetes tipo 1 y 2. Lamorbimortalidad de la FQ se puede ver afec-tada con la presencia de diabetes; de estamanera, la Fundación Canadiense de FQ evi-denció una supervivencia seis veces menor(14).Es importante realizar un diagnóstico precozde la alteración del metabolismo de los hidra-tos de carbono, debido a que ésta se asocia aun empeoramiento nutricional y de la funciónpulmonar. En este apartado recogemos datossignificativos del “Documento de consensosobre diagnóstico y tratamiento de las altera-ciones del metabolismo hidrocarbonado en lafibrosis quística” elaborado en los encuentroscelebrados en el año 2000, auspiciados por laFundación Sira Carrasco y coordinados por R.Barrio(15).

La prevalencia de diabetes es 100 vecesmás alta en los pacientes con FQ que en lapoblación general y se incrementa con la edad.La edad media de comienzo es entre los 18y 21 años(16).

En cuanto a la fisiopatología, el principalfactor de riesgo es la alteración pancreáticaprogresiva; el déficit de insulina se hace evi-dente cuando se ha perdido alrededor de un80% de la función de las células beta. Otrosfactores que influyen son: la malnutrición, lasinfecciones agudas, el incremento del gastoenergético, el tratamiento con glucocorticoi-des, el déficit de glucagón, la malabsorción yla alteración del tránsito intestinal y de la fun-ción hepática. En el páncreas endocrino delpaciente con FQ, no sólo existe una disminu-ción de las células beta productoras de insuli-na, sino de las células alfa productoras de glu-cagón y de las células PP; a su vez, existe unaumento de las células productoras de soma-tostatina(17).

La diabetes predomina en mujeres, elcomienzo suele ser insidioso y los enfermospermanecen asintomáticos durante años; enese momento, la hiperglucemia suele ser cró-nica o intermitente en relación con el estrés olas infecciones. En muchos pacientes los pri-meros síntomas o signos son la imposibilidadde mantener o ganar peso y el deterioro de lafunción pulmonar. Otros signos son retraso decrecimiento en la infancia, retraso puberal,poliuria y polidipsia. La cetoacidosis es extre-madamente rara, y la aparición de retinopa-tía, nefropatía y neuropatía son manifestacio-nes clínicas severas observadas en pocospacientes con diabetes de larga evolución(18).

Se reconocen cinco categorías de toleran-cia a la glucosa en la FQ, basadas en la sobre-carga oral (SOG) con 1,75 g/kg (máximo 75g)(15) (Tabla 2). El estudio del metabolismohidrocarbonato debe realizarse anualmentecon la prueba de SOG en los pacientes que tie-nen insuficiencia pancreática exocrina aso-ciada y son mayores de 10 años. La hemoglo-bina glicosilada no es útil para el despistaje dela diabetes.

En cuanto al tratamiento, además de medi-das educacionales para fomentar el automa-nejo de la diabetes, el control del ejercicio y lavaloración de las complicaciones crónicas sebasará en un aporte nutricional correcto y en

OTRAS MANIFESTACIONES PREVALENTES

133


el tratamiento insulínico(19). El aporte calóri-co será alto, permitiéndose el consumo deabundantes hidratos de carbono, restringién-dose los azúcares de absorción rápida, aunqueaconsejándose el reparto a lo largo del día paraevitar las hiperglucemias postprandiales. El tra-tamiento farmacológico se establecerá habi-tualmente, en la administración de insulinapreprandial de acción corta adaptada a la glu-cemia, ingesta y características del paciente.En las fases precoces podría plantearse la posi-bilidad de tratamiento con antidiabéticos ora-les, aunque existe menos experiencia. Quizástengan alguna utilidad los nuevos secretago-gos como la repaglinida, que permiten liberarinsulina con la ingesta y tienen poco riesgo dehipoglucemia.

ALTERACIONES DE LA FERTILIDAD

HombreLa esterilidad masculina es casi universal,

se produce por alteraciones morfológicas en lasestructuras derivadas del conducto embriona-rio de Wolff, vaso deferente, vesículas semina-les y cuerpo y cola del epidídimo, modificán-dose el transporte normal del esperma y

produciéndose azoospermia obstructiva. Elmecanismo por el cual se originan dichas alte-raciones no está del todo claro; se sabe que lascélulas del epidídimo participan activamenteen el transporte iónico, causando un funcio-namiento anormal de los canales de cloro, ladeshidratación de las secreciones y alteracióndel fluido seminal, produciéndose la obstruc-ción(20).

En el semen existe una disminución delvolumen eyaculado con azoospermia, nivelesbajos o indetectables de fructosa y prostaglan-dinas y alto contenido de ácido cítrico. Alre-dedor de 2-3% de los enfermos con FQ sonfértiles; por ello se debe realizar un estudioseminal a todos los varones adolescentes(21).

Hoy día, para aquellos varones con FQ quequieran tener hijos, se pueden realizar técni-cas de punción y aspiración del esperma obiopsia testicular y posterior fertilización invitro; con estas técnicas se han descrito has-ta el 62,5% de éxitos(22).

MujerAunque el aparato reproductor en la mujer

es normal, las tasas de fertilidad están redu-cidas debido a la deshidratación del moco cer-


134

TABLA 2. Criterios diagnósticos de la alteración hidrocarbonada en la fibrosisquística (basados en la SOG)

Clasificación Glucemias

Tolerancia normal a la glucosa En ayunas inferior a 110 mg/dLA las 2 horas inferior a 140 mg/dL

Alteración de la glucemia en ayunas En ayunas entre 110 y 126 mg/dLA las 2 horas inferior a 140 mg/dL

Alteración de la tolerancia a la glucosa En ayunas inferior a 126 mg/dLA las 2 horas entre 140 y 199 mg/dL

Diabetes relacionada con FQ En ayunas inferior a 126 mg/dLsin hiperglucemia en ayunas A las 2 horas superior a 200 mg/dL

Diabetes relacionada con FQ En ayunas superior a 126 mg/dLcon hiperglucemia en ayunas A las dos horas superior a 200 mg/dL

SOG: sobrecarga oral de glucosa.


vical, en el que no se observan los cambioshabituales relacionados con el ciclo menstrual.Se ha descrito también un aumento de los quis-tes foliculares.

Las mujeres con FQ suelen tener unapubertad retrasada, alrededor de 12 a 24meses, e inicialmente los niveles de la hor-mona luteínica, progesterona y estrógenos sue-len estar disminuidos, aunque en la edad adul-ta se normalizan.

Con frecuencia, las mujeres presentan alte-raciones menstruales. Hasta en un 22% se hadescrito amenorrea, sobre todo en aquellascon peor situación respiratoria, y en un 28%las menstruaciones son irregulares(23). A pesarde todo, las mujeres con FQ deben conside-rarse potencialmente fértiles y deben estable-cerse medidas de anticoncepción para evitarembarazos no deseados.

EmbarazoEl primer caso de embarazo documenta-

do en pacientes con FQ data del año 1960 yposteriormente se han ido produciendo cadavez más casos, gracias a la experiencia y elavance médico en este campo, que ha permi-tido una asistencia más perfeccionada y unmejor pronóstico. Por ello, las recomenda-ciones a las pacientes que deseen tener hijosson cada vez menos restrictivas(24).

Durante el embarazo se producen una seriede cambios fisiológicos como el aumento de laventilación minuto, del gasto cardiaco, del volu-men sanguíneo y del gasto energético; por otrolado, disminuyen la capacidad residual fun-cional y el volumen residual a nivel de apara-to respiratorio. Estos cambios, producidos enuna paciente con problemas broncopulmona-res, pueden contribuir a la descompensaciónpulmonar, aborto prematuro y muerte peri-natal, favorecidos por factores como la des-nutrición (índice de masa corporal < 18 kg/m2),diabetes y una mala función pulmonar.

Las pacientes embarazadas con FQ debenincrementar el consumo energético alrededorde 350 kilocalorías/día, aunque en ocasionesesto es arduo difícil debido al aumento de pro-

blemas digestivos observado en estas enfer-mas. La ganancia media de peso descritodurante el embarazo en afectas de FQ es dealrededor de 5,5 kg en total y los neonatos sue-len pesar unos 2,6 kg. En un 4,6% de los casosse producen abortos espontáneos y sólo el13,8% llegan a término, siendo la mayoría pre-maturos. El 81,6% de los embarazos progre-san más de las 20 semanas.

En general, las pacientes con unas pruebasfuncionales respiratorias que muestren unacapacidad vital forzada (FVC) o volumen espi-ratorio forzado en el primer segundo (FEV1) porencima del 70% no tendrían ningún problema.En aquellas que padezcan hipertensión pul-monar y cor pulmonale, el embarazo estaríacontraindicado, y las que tuvieran un FEV1 pordebajo del 50% o aquellas con un declinar pro-gresivo del FEV1, sobre todo si se asocia a fac-tores como bajo peso o diabetes, tendrían altaprobabilidad de complicaciones en el embara-zo y mortalidad materna a largo plazo(25).

AMILOIDOSISSe denomina amiloidosis al depósito extra-

celular de una proteína de estructura fibrilar enuno o más lugares del organismo. La amiloi-dosis secundaria ocurre en pacientes con esta-do de inflamación o infección crónicas, talescomo artritis reumatoide, tuberculosis o bron-quiectasias; en estas patologías se produce elacúmulo de amiloide AA. El procedimiento parademostrar la presencia de amiloide en los teji-dos es la tinción con Rojo Congo y otros colo-rantes metacrómaticos, ya que muestran birre-fringencia con la luz polarizada.

La amiloidosis secundaria en la FQ es unacomplicación grave e infrecuente. Desde la des-cripción del primer caso en 1938, una trein-tena de casos han sido referidos. Los órga-nos principalmente afectados son el riñón,hígado, bazo, tiroides, corazón, hueso y glán-dulas suprarrenales(26). La clínica más comúnestá relacionada con la implicación del riñón,inicialmente proteinuria, que puede progresarhacia un síndrome nefrótico, fallo renal agu-do y muerte precoz(27). Otras manifestaciones


135


clínicas son la hepatoesplenomegalia y alte-ración de la función hepática, el bocio, asin-tomático con frecuencia, aunque puede debu-tar con síntomas de compresión local,hipertiroidismo o hipotiroidismo(28).

El tratamiento de la amiloidosis es sinto-mático, el uso de esteroides es controvertidoy la colchicina se ha utilizado con éxito en algu-na ocasión.

VASCULITISLas vasculitis engloban una serie de sín-

dromes clínicos caracterizados por un infil-trado inflamatorio, más frecuente en vasos depequeño o mediano calibre como arteriolas,capilares o vénulas. En la FQ, la piel va a serel órgano principalmente afectado, originan-do lesiones purpúricas(29).

La púrpura se presenta de forma tardía yestán descritos en la literatura más de unatreintena de casos. Las lesiones se observanen enfermos entre la segunda y tercera déca-da de la vida (edad de comienzo: 17,7 años),y que presentan una obstrucción pulmonarentre moderada y grave. No existe un predo-minio de sexo. Aparece principalmente enextremidades inferiores, debajo de la rodilla,englobando cara anterior de tibia, tobillo y dor-so de pie; menos frecuentemente se afectala planta. En ocasiones aparece precedida poruna sensación de quemazón y prurito, se auto-limita en 7 a 14 días y cursa con episodiosrecurrentes; debido a ello puede permaneceruna pigmentación marronácea. En un 35% seasocia a artritis o artralgia(30,31).

En lo que respecta al tratamiento de laslesiones cutáneas, se han utilizado antiinfla-matorios no esteroideos y antihistamínicospara paliar el dolor y el prurito, aunque el tra-tamiento no modifica ni la duración ni la inten-sidad de los síntomas.

ARTROPATÍA

ArtritisLa artritis es una complicación rara en la

FQ pero causa una morbilidad significativa

cuando aparece. En un 30% de los pacientesaparecen síntomas articulares inespecíficos, ysólo de un 2 a un 8,5% presentan verdaderaartritis(32). La edad media de aparición es delos 13-20 años (2-29 años), manifestándoseen forma de episodios recurrentes en interva-los de varias semanas a varios meses de dolorarticular, inflamación, hipersensibilidad, y limi-tación de movimientos; en algunos casos lle-ga a ser incapacitante. Los síntomas desapa-recen sin dejar secuelas, habiéndose descritoerosiones óseas en algunos casos(33).

La respuesta al tratamiento con antiinfla-matorios no esteroideos es buena, aunque amenudo estos episodios articulares remitenespontáneamente o pueden precisar corti-coides(34).

Osteartropatía hipertróficaEs la segunda complicación articular más

frecuente en los pacientes con FQ(35). La inci-dencia varía del 2 al 7%, con una edad mediade comienzo más tardía que en la artritis, alre-dedor de los 20 años de edad, y sólo en unapequeña proporción de los pacientes apareceen la infancia; su incidencia está aumentandocon el aumento en la expectativa de vida de lospacientes con FQ. Afecta a hueso, articulacióny tejidos blandos. El comienzo es insidioso y laafectación es simétrica, con tumefacción y afec-tación de rodillas, tobillos, muñecas y, rara-mente, pequeñas articulaciones de la mano; elderrame articular se observa frecuentemente,sobre todo en las rodillas. Se presenta en lospacientes con afectación pulmonar grave, y tien-de a exacerbarse con las infecciones respira-torias. El tratamiento del problema pulmonaren estos pacientes suele ir asociado a la regre-sión de los síntomas articulares.

ALTERACIONES HIDROELECTROLÍTICAS YDEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BASE

En los enfermos con FQ existe una pérdi-da de cloro y sodio por el sudor debido a laalteración de la CFTR en las glándulas su-doríparas. También existen pérdidas gastroin-testinales y en el aparato respiratorio que ori-


136


ginan un estado de hiponatremia, hipoclore-mia y alcalosis metabólica, originando losdenominados síndromes pierde-sal.

Una de las formas de presentación de laFQ es la deshidratación hiponatrémica e hipo-clorémica (hasta 1/3 de pacientes de nuestraunidad infantil debutaron de esta forma de suenfermedad). Esto suele ocurrir en lactantes yniños pequeños.

En adultos es más frecuente el denomina-do golpe de calor, en el que las pérdidas elec-trolíticas pueden ser agudas por el incremen-to del sudor en los meses calurosos o enestados de hipertermia, llevando a una situa-ción de shock en el que el paciente presentauna deshidratación hiponatrémica grave, tem-peratura corporal alta y signos de colapso car-diovascular(36), o bien una depleción crónicade electrólitos dando lugar al síndrome dePseudo-Bartter, denominado así por la seme-janza bioquímica con este síndrome renal,acompañado de una clínica subaguda demalestar general(37).

CÁNCERCon el incremento de la supervivencia de

los enfermos con FQ se ha puesto en eviden-cia la predisposición de éstos a padecer cán-cer. Neglia et al., ya en el año 1995, realizó unestudio restrospectivo para analizar la inci-dencia de cáncer en 25.000 pacientes de uni-dades de FQ de Estados Unidos y Canadá y18.000 de centros europeos, concluyendo queexistía una elevada incidencia de tumores de

origen digestivo, sobre todo en el grupo deedad entre los 10 y 29 años(38) (Tabla 3). Recien-temente, este mismo autor realizó un segui-miento a 28.858 enfermos con FQ de centrosde Estados Unidos desde 1990 a 1999. Ana-lizó el número de cánceres observados, divi-diendo los enfermos en trasplantados y no tras-plantados, y los comparó con el esperado enla población general. En el grupo no trasplan-tado, aunque no detectó un aumento delnúmero global de neoplasias, sí lo observó enlos tumores digestivos (intestino delgado, colony tracto biliar). El grupo trasplantado mostróuna mayor incidencia global de neoplasias,sobre todo las de origen digestivo y de linfo-mas, con respecto a la incidencia esperada enla población general. Entre los factores pre-disponentes de este fenómeno se barajabanvarias hipótesis; por un lado, la alteración deuna glicoproteína implicada en la proteccióncelular, denominada mucina y, por otro lado,la existencia del déficit de un ácido graso esen-cial de la familia de los omega-3, el ácido doco-hexanoico(39).

ASPECTOS PSICOSOCIALESExisten evidentes problemas psicosociales

asociados a una enfermedad crónica gravecomo es la FQ(40-42). El paciente y su familia seenfrentan a graves problemas emocionales eimplicaciones psicosociales a lo largo del pro-ceso de la enfermedad en momentos clavecomo son el diagnóstico, entrada en el cole-gio, adolescencia, reagudizaciones, agrava-

TABLA 3. Incidencia de tumores en pacientes con fibrosis quística

Tipo de tumores Observados Ratios (observados/esperados)

EE.UU. y Canadá Europa EE.UU. y Canadá Europa

Digestivos 13 11 6,5 6,4

Hematopoyéticos 8 12 0,7 1,4

Otros 16 16 0,6 0,7

Referencia 38.


137


miento de la enfermedad, trasplante y pro-blemática relacionada con la etapa adulta (inde-pendencia de la familia, relación de pareja,estudio o trabajo, agravamiento de la enfer-medad, trasplante o situación terminal).

Las disfunciones más importantes se detec-tan en el enfermo, en sus familias y en el entor-no, ya sea en el colegio o en el ámbito laboraly en la sociedad.

La patología crónica y recurrente sujeta amúltiples ingresos o consultas reiterativas, tra-tamientos prolongados consumidores de tiem-po y la visión del deterioro inexorable, creanuna intensa dependencia del entorno y sobretodo de la familia, que origina una alta inci-dencia de psicopatología en los pacientes y ensus familias, sobre todo ansiedad, depresióny deficiente funcionamiento social.

Es, por lo tanto, imperativo el realizar unaadecuada evaluación psicosocial investigandoy valorando los cambios en la estructura fami-liar, situación en la escuela o en el trabajo, par-ticipación en las diferentes actividades según laedad, cuestiones emocionales y de desarrollo,entrenamiento y ayuda para el estudio y trabajoen el paso de adolescente a adulto, adolescen-cia, reproducción, esterilidad, menstruación,cumplimiento del tratamiento, conocimientode la enfermedad, aspectos económicos (finan-ciación, ayudas) y planificación familiar.

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141

RESUMENEn 1938, la fibrosis quística es reconoci-

da como una enfermedad con característicaspropias. El trabajo de investigación, en tor-no a su fisiopatología y tratamiento ha sidoconstante desde entonces. Algunos de losresultados obtenidos por dicha investigaciónhan sido muy importantes para facilitar el diag-nóstico y son analizados en la introducción aeste capítulo.

A pesar de haberse determinado la basegenética de esta enfermedad, el diagnósticosigue siendo fundamentalmente clínico, suge-rido por hallazgos fenotípicos característicoso antecedentes familiares de FQ, o detecciónneonatal positiva, y confirmado con la demos-tración de anomalías en el funcionamiento dela proteína CFTR, o por la existencia de dosmutaciones causantes de FQ. Todos estosaspectos son analizados en este capítulo.

A continuación, y dada la importancia derealizar el diagnóstico antes de que se pro-duzcan anomalías irreversibles, se analizan losresultados obtenidos por el diagnóstico precoza través de cribado neonatal.

Para finalizar, se comentan las dificultadesdiagnósticas que a pesar de todo siguen exis-tiendo, dada la gran heterogeneidad de estaenfermedad.

INTRODUCCIÓNA modo de introducción, analizaremos

algunos hitos en el conocimiento de la fibro-sis quística (FQ), que han marcado la evolu-ción de los métodos empleados para su diag-nóstico.

La FQ fue reconocida como una entidadclínica diferenciada en 1938(1). En aquellos

años, la mayoría de los pacientes fallecían enla infancia, y el diagnóstico se realizaba por elcuadro clínico (infecciones respiratorias y mal-nutrición graves) y la demostración de insufi-ciencia pancreática exocrina (por análisis deljugo duodenal), o por los datos anatomopa-tológicos tras la muerte del paciente.

Dos hechos fundamentales cambiaron estasituación: en 1953, Di Sant ´Agnese describela alteración del sudor en estos pacientes(2), loque permite contar con una importantísimaprueba diagnóstica; y en 1959, Gibson y Coo-ke describen la metodología para analizar elsudor por medio de la iontoforesis con pilo-carpina(3). Desde entonces, el diagnóstico sebasó en las características clínicas y en la posi-tividad de dicho test, que pasó a ser conside-rado como criterio diagnóstico esencial.

En los años inmediatamente posterioresse puso de manifiesto la gran heterogenei-dad clínica de la FQ(4) ya que, junto a la for-ma clásica: afectación respiratoria, insufi-ciencia pancreática y test del sudor positivo,se describieron pacientes con afectación res-piratoria característica pero sin insuficienciapancreática y con test del sudor dudoso onormal(5). Estas formas fueron denominadasFQ atípicas.

Durante este periodo se describió una nue-va prueba diagnóstica: la determinación detripsina inmunorreactiva (TIR), en suero, ele-vada en los recién nacidos con FQ, que per-mitiría la detección neonatal de FQ, al poder-se analizar en la muestra de sangre de talónobtenida para el cribado neonatal de otros tras-tornos(6).

Los criterios para el diagnóstico de FQ des-de aquel momento fueron los siguientes: enfer-

DIAGNÓSTICO

Carmen Antelo Landeira, Mª Isabel Barrio Gómez de Agüero, Mª del Carmen Martínez Carrasco


medad pulmonar obstructiva crónica y pro-gresiva y/o insuficiencia pancreática exocrina,o bien tener un hermano diagnosticado de FQo detección neonatal positiva, más test delsudor positivo.

En 1983, Knowles y colaboradores(7) des-cribieron las anomalías del transporte iónicoen el epitelio respiratorio, lo que dió lugar a ladescripción en los años posteriores de otraprueba diagnóstica: el estudio de la diferenciade potencial nasal, más elevada en los pacien-tes con FQ(8-10).

En 1989, se identificó el gen de la FQ(11,12)

y en un primer momento se llegó a creer quea partir de entonces el estudio genético se con-vertiría en el método diagnóstico por exce-lencia, permitiendo establecer además un pro-nóstico acertado, al conocerse las relacionesgenotipo-fenotipo. La multitud de mutacionesdescritas (más de mil en el momento actual),lo que dificulta su búsqueda exhaustiva en loscasos de diagnóstico dudoso, y la falta de corre-lación genotipo-fenotipo (sobre todo por lo querespecta a la afectación respiratoria), disipa-ron estas expectativas. El diagnóstico seguíasiendo fundamentalmente clínico, corrobo-rado por el test del sudor.

El descubrimiento del gen, junto al incre-mento de la expectativa de vida de los pacien-

tes, supusieron una enorme ampliación delespectro clínico de la enfermedad, recono-ciéndose manifestaciones que antes no ha-brían hecho pensar en FQ, como la pancrea-titis recurrente, la cirrosis biliar focal o laazoospermia obstructiva, lo que hacía el diag-nóstico aún más complicado(13).

Por todo ello, la Fundación Americana parala FQ promovió en 1998 una conferencia conel fin de consensuar los criterios diagnósti-cos a la vista de estos nuevos avances(14).

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ACTUALES DEFQ

La conferencia de consenso mencionadaelaboró los criterios que siguen vigentes en elmomento actual y que exigen para el diag-nóstico de FQ: la existencia de al menos unade la larga lista de características fenotípicasque se habían ido describiendo, o que un her-mano/a hubiera sido diagnosticado/a previa-mente de FQ, o que el paciente tuviese un cri-bado neonatal positivo para FQ (basado enla determinación de tripsina inmunorreacti-va), más una anomalía de la conductanciatransmembrana (CFTR) demostrada por: posi-tividad del test del sudor; o identificación deuna mutación causante de FQ en ambas copiasde los genes que codifican la proteína CFTR,o demostración de anomalías característicasen el transporte iónico a través del epitelionasal (Tabla 1). La novedad de este protocoloreside en la incorporación del estudio de muta-ciones y de la determinación de la diferenciade potencial nasal, como métodos de estu-dio de la anomalía de CFTR.

Por lo que respecta a las característicasfenotípicas, este grupo de consenso recogió elamplio espectro de manifestaciones clínicasque se habían puesto de manifiesto tras el des-cubrimiento del gen, y los incluyó en lossiguientes apartados:

1. Enfermedad sinopulmonar crónica.2. Alteraciones gastrointestinales y nutri-

cionales.3. Síndromes debidos a la pérdida exce-

siva de sal por el sudor.

C. ANTELO LANDEIRA ET AL.

142

TABLA 1. Criterios diagnósticos de fibrosis quística

Existencia de una o más de las característicasfenotípicas

– o ontecedente de FQ en un hermano

– o cribado neonatal positivo

MÁS: cloruro en sudor elevado en dos o más oca-siones

– o identificación de dos mutaciones causantesde FQ

– o demostración de transporte iónico anóma-lo en epitelio nasal


4. Azoospermia obstructiva en el varón porausencia congénita bilateral de conductos defe-rentes.

Entre los rasgos característicos de la enfer-medad sinopulmonar incluyen la coloniza-ción/infección por gérmenes típicos de FQ, lapresencia de tos y expectoración crónicas, lasalteraciones radiológicas persistentes (típica-mente más acusadas en los lóbulos superio-res), la limitación crónica al flujo aéreo, los póli-pos nasales y/o la pansinusitis radiológica y laexistencia de acropaquias.

Las manifestaciones gastrointestinalesincluyen: íleo meconial, síndrome de obs-trucción intestinal distal, prolapso rectal, insu-ficiencia pancreática exocrina, pancreatitisrecurrente, cirrosis biliar focal o multinodular.

Se consideran también características feno-típicas las alteraciones nutricionales: retrasopondero-estatural, hipoproteinemia y eviden-cia clínica o bioquímica de deficiencia de vita-minas liposolubles.

Los síndromes de pérdida salina por elsudor, tanto de modo agudo como crónico,adquieren también el rango de característicasfenotípicas, así como las alteraciones uroge-nitales en el varón (agenesia bilateral de con-ductos deferentes).

Las principales novedades introducidas enesta segunda parte por este protocolo de diag-nóstico son, por una parte, la ampliación delespectro de manifestaciones clínicas, siendosuficiente la presencia de una sola de las mis-mas para considerar que un paciente deter-minado posee características fenotípicas de FQy, por otra, el reconocimiento del test de cri-bado neonatal por medio de la tripsina inmu-norreactiva (TIR) como criterio diagnóstico (aúnen ausencia de manifestaciones clínicas). Sinembargo, establece implícitamente que elhallazgo de dos mutaciones de FQ no bastapara hacer el diagnóstico en ausencia de mani-festaciones clínicas o del antecedente de unhermano/a diagnosticado de FQ, o de un cri-bado neonatal con TIR positivo (Tabla 2).

Este protocolo de diagnóstico ha tenidouna amplia aceptación(15-20) y continúa vigen-

te en el momento actual, aunque no resuelvelas dudas diagnósticas que se presentan en loscasos atípicos de FQ.

TEST DEL SUDOREsta denominación es un término general

que hace referencia al análisis del sudor pormétodos cualitativos (determinación de la con-ductividad o de la osmolalidad) o cuantitativos(concentración de electrólitos). El análisis cuan-titativo, con la determinación de la concen-tración de cloruro en sudor, continúa siendoel “patrón oro” para la confirmación del diag-nóstico de FQ(21-24).

Cualquiera que sea el método utilizado, untest del sudor consta por lo general de tres par-tes: estimulación de la sudoración, recogidadel sudor y análisis cualitativo o cuantitativodel mismo.

Estimulación de la sudoraciónLa iontoforesis con pilocarpina(3, 24) es el

único método válido para estimular la su-doración. Se realiza colocando dos electrodos,en los que se aloja la pilocarpina, sobre la pielde la superficie flexora del antebrazo delpaciente. A continuación, se hace pasar unacorriente eléctrica (máximo 1,5 mA) durante5 minutos; este tiempo comprende un incre-mento regular de la corriente hasta alcanzarla intensidad referida y un descenso paulati-no de la misma para evitar incomodidades alpaciente.

Recogida del sudorPuede realizarse siguiendo el método clá-

sico descrito por Gibson y Cooke(3) o bien porel sistema Macroduct Sweat Collection System(Wescor, Logan UT)(25).

En el primer caso, se coloca sobre la zonacutánea estimulada una pieza de gasa o papelde filtro que no contenga cloro y que se habrápesado previamente. Dicha pieza se cubrirá conplástico para impedir la evaporación del sudor.El tiempo para la obtención de una muestra váli-da no debe de sobrepasar los 30 minutos, loque asegura una tasa media de sudoración

DIAGNÓSTICO

143


mayor de 1 g/m2/min; con tasas de sudoracióninferiores, la concentración de electrólitos dis-minuye, lo que daría lugar a falsos negativos.

A continuación, y tras pesar la gasa parasaber el peso del sudor obtenido, se extrae éstede la gasa o papel sumergiéndolo en un líqui-do de composición y volumen conocidos, pro-cediéndose a la siguiente fase del test: el aná-lisis del sudor. Se requiere obtener un pesomínimo de sudor: 75 mg y, preferentemente,100 mg.

Debido a su complejidad, este test estáexpuesto a numerosos errores metodológicos,por lo que sólo tiene valor cuando se realizaen un laboratorio con suficiente experienciaen su realización.

Con el método de recogida Macroduct(25),existe menos peligro de evaporación del sudor;

el sistema consiste en un tubo de plástico depequeño calibre alojado en espiral en un discoligeramente cóncavo con un orificio en su par-te central al que se conecta el tubo de recogida.Todo el sistema se fija firmemente a la piel, pormedio de unas correas, para impedir la evapo-ración del sudor. Éste penetra en el tubo por capi-laridad, pudiéndose controlar el volumen desudor obtenido al ser el tubo transparente y con-tener una pequeña cantidad de colorante azulsoluble en agua; basta con obtener un volumende 15 µL. Incluso puede bastar con muestrasmenores si se emplea un clorurómetro especialpara el análisis de la muestra(26). El tiempo derecogida no debe de sobrepasar los 30 minutospor la razón mencionada previamente.

Una vez terminada la recogida, se extraeel sudor con ayuda de una jeringa para pro-


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TABLA 2. Características fenotípicas de FQ

Enfermedad sinopulmonar crónica manifestada por:Colonización/infección persistente con patógenos típicos de FQ: Staphylococcus aureus, Haemophi-lus influenzae, Pseudomonas aeruginosa mucoide y no mucoide y Burkholderia cepacia

Tos y expectoración crónicas

Alteraciones persistentes en la radiografía del tórax (p. ej.: bronquiectasias, atelectasias, infiltrados,hiperinsuflación)

Obstrucción de las vías aéreas puesta de manifiesto por sibilancias y atrapamiento aéreo

Pólipos nasales; anomalías radiológicas de los senos paranasales

Acropaquias

Anomalías gastrointestinales y nutricionales:Intestinales: íleo meconial, síndrome de obstrucción intestinal distal, prolapso rectal

Pancreáticas: insuficiencia pancreática, pancreatitis recurrente

Hepáticas: enfermedad hepática crónica puesta de manifiesto por evidencia clínica o histológica decirrosis biliar focal o de cirrosis multilobular

Nutricionales: malnutrición proteico-calórica, hipoproteinemia y edema, complicaciones secundariasa deficiencia de vitaminas liposolubles

Síndromes de pérdida de sal: depleción aguda, alcalosis metabólica crónica

Anomalías urogenitales en el varón que provocan azoospermia obstructiva (ausencia bilateral congéni-ta de conductos deferentes)


ceder a la última fase del test: el análisis delsudor.

Análisis del sudorComo ya se ha mencionado, el análisis

puede ser cualitativo o cuantitativo. Comoejemplos de test cualitativos tenemos: a) ladeterminación de la conductividad del sudorpor medio del Sweat-Chek (Wescor, Logan,Utah) o del Advanced Instruments (AdvancedInstruments, Norwood, Mass); b) el electro-do cutáneo para cloruro (Orion Research,Cambridge, Mass); c) la determinación de laosmolalidad por medio de un osmómetro.Es necesario remarcar que dichos métodosdeben de considerarse exclusivamente descreening, por lo que, en el caso de obtenercon ellos resultados positivos o dudosos, esobligada la realización de un análisis cuanti-tativo del sudor que determine la concen-tración de cloruro.

De acuerdo a la normativa de la FundaciónAmericana de FQ, los centros de referenciapara esta enfermedad deberán realizar análi-sis cuantitativo del sudor. Si previamente seha medido la conductividad por medio del Wes-cor Sweat-Chek (diseñado específicamente parasu uso con el Wescor Macroduct y aceptadocomo método de screening por dicha Funda-ción), cualquier resultado ≥ 50 mEq/L deberáde someterse a la determinación cuantitativade Cl-. Recordemos que la conductividad deuna solución depende de la suma de los ionespositivos o negativos que contiene; por lo tan-to su valor es al menos 15 mEq/L superior aldel Cl-, debido a la presencia en sudor de otrosaniones, como lactato y bicarbonato. Cifraspor debajo de 50 se consideran en principionegativas, y superiores a 80 positivas.

La osmolalidad del sudor refleja la concen-tración total de solutos expresada en milimo-les por kilo de peso de sudor. Para determinarlase utiliza un osmómetro. Los valores normalesen niños están entre 50 y 150 mmol/kg. Losniños con FQ tienen valores > 200 mmol/kg;valores entre 150 y 200 mmol/kg son dudosos;tanto los resultados positivos como los dudo-

sos requieren la realización de un test del sudorcuantitativo, siguiendo los métodos mencio-nados.

La determinación del ion Cl- se puede lle-var a cabo en el laboratorio, por titulación quí-mica (método de Schales y Schales), o pormedio de un clorurómetro.

Se debe de determinar la concentraciónde Cl- en sudor ya que, aunque el Na+ tambiénestá elevado en la FQ, existe un mayor sola-pamiento entre las cifras obtenidas en la pobla-ción normal y en los pacientes, sobre todo enlos adultos. La determinación del Na+ puedeservir como control de calidad, ya que las cifrasde ambos iones deben de ser similares, conNa+ ligeramente superior al Cl- en las perso-nas sanas, y Cl- ligeramente superior al Na+

en los pacientes FQ.

Resultados del test del sudorTest positivo: Cl- > 60 mEq/L.Test negativo: Cl- < 40 mEq/L.Test dudoso: Cl- entre 40 y 60 mEq/L.Hay una excepción: se considera positivo

un resultado ≥ a 40 mEq/L en los lactantesmenores de tres meses. En un estudio reali-zado en una población objeto de detecciónneonatal de FQ, Farrell et al. comprobaron quetodos los lactantes no FQ y no portadores dela mutación F508del tenían una concentraciónde Cl- en sudor menor de 20 mEq/L; los por-tadores de una mutación F508del tenían valo-res ligeramente más altos, aunque en más del95% de los casos fueron inferiores a 30mEq/L(27).

Aproximadamente el 98% de los pacien-tes FQ tienen concentraciones de Cl- > 60mEq/L, y un 1 a 2% < 60 mEq/L. Sólo un 4%de los adultos normales tienen cifras supe-riores a 60.

Algunos autores defienden la utilidad delcociente Cl-/Na+, afirmando que una relación> 1, en pacientes con concentraciones de Cl-

en el rango dudoso de FQ, apoya el diagnós-tico(28). Según su experiencia, la mayoría de lospacientes FQ y sólo excepcionalmente los con-troles tienen cocientes superiores a 1.

DIAGNÓSTICO

145


Algunos aspectos prácticos de ladeterminación del test del sudor

Durante las primeras 24 horas después delnacimiento, los valores de electrólitos en sudorpueden estar elevados transitoriamente en losrecién nacidos normales. Después de las 48horas hay un rápido descenso, por lo que unvalor elevado a partir de ese momento pue-

de ser usado para confirmar el diagnóstico deFQ, siempre que se obtenga la cantidad desudor requerida (lo cual puede ser difícil duran-te las primeras 2 ó 3 semanas de vida, espe-cialmente en recién nacidos pretérmino)(29-31).

Idealmente el estudio se llevará a cabopasado este tiempo, estando el paciente esta-ble clínicamente, bien hidratado, sin signos deenfermedad aguda y sin recibir tratamientocon mineralcorticoides.

Si no se obtiene la cantidad de sudorrequerida en los 30 minutos que debe durarla recogida, puede repetirse la prueba en otralocalización, pero no deben mezclarse lasmuestras obtenidas, ni prolongar el tiempode recogida.

El sudor no debe de recogerse en la cabe-za ni en el tronco, ni tampoco en áreas de pielinflamada, por ejemplo, por eccema.

Concentraciones de Cl- o de Na+ superio-res a 160 mEq/L no son posibles fisiológica-mente, por lo que deberá repetirse el test.

El test apoya el diagnóstico de FQ sólo siha resultado positivo en al menos dos oca-siones diferentes.

Causas de error en la interpretación de losresultados del test del sudor

Hay una serie de procesos que producenelevación, persistente o transitoria, de elec-trólitos en sudor y que se recogen en la tabla3. Por lo general no suele haber dificultadesen cuanto al diagnóstico diferencial de losmismos con la FQ. El edema puede ser tam-bién la causa de resultados falsamente nega-tivos.

La mayor parte de los errores se deben afallos en la metodología: contaminación dela muestra por materiales que contienen sales,no secar bien la piel antes de la recogida delsudor, evaporación del sudor durante el pro-ceso o a errores en los cálculos o en el peso dela muestra cuando se utiliza el método de Gib-son y Cooke.

También pueden producirse errores en lainterpretación del test, como lo sería el esta-blecer el diagnóstico de FQ sobre la base de


146

TABLA 3. Otros procesos asociados conelevación de los electrólitos en sudor

Insuficiencia suprarrenal*

Anorexia nerviosa*

Dermatitis atópica*

Disfunción autonómica

Enfermedad celíaca*

Displasia ectodérmica

Colestasis familiar (enfermedad de Byler)

Fucosidosis

Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Glucogenosis tipo I

Hipogammaglobulinemia

Hipoparatiroidismo familiar*

Hipotiroidismo*

Síndrome de Klinefelter

Síndrome de Mauriac

Mucopolisacaridosis tipo I

Malnutrición*

Diabetes insípida nefrogénica*

Nefrosis*

Infusión a largo plazo de prostaglandina E1

Pseudohipoaldosteronismo*

*El test del sudor se normaliza con la resolución delproceso subyacente.


un solo test positivo, o el no proceder a su repe-tición ante un resultado dudoso, o en el casode pacientes con clínica sugestiva y un primertest negativo, o en pacientes FQ que no siguenel curso esperado.

ANÁLISIS DE MUTACIONES DE FQEl análisis genético como criterio diag-

nóstico tiene sus limitaciones debido al grannúmero de mutaciones descritas y a que lostests comercializados para su identificaciónsólo cubren un número limitado de las mis-mas, sobre todo en poblaciones de gran diver-sidad étnica. En los casos en que exista unagran sospecha clínica, se puede seguir lainvestigación en un laboratorio de genéticamolecular. De todos modos, definir con exac-titud si una mutación reúne criterios de FQ osi se trata de un polimorfismo no es fácil yrequerirá la opinión de un genetista exper-to(32,33). Se consideran mutaciones causan-tes de FQ, y no polimorfismos, aquellas quecumplen al menos uno de los siguientes cri-terios:

1. Ser causantes de un cambio en lasecuencia de aminoácidos que afecte grave-mente la síntesis o función del CFTR.

2. Ser causantes de una señal de termina-ción prematura de la transcripción del CFTR.

3. Que alteren los nucleótidos del intrónen los sitios de splice.

4. Que causen una nueva secuencia de ami-noácidos, no hallada en los genes CFTR nor-males de al menos 100 portadores sanos demutaciones FQ, del mismo grupo étnico delpaciente.

Es especialmente complicada la situaciónen el caso de las mutaciones R117H y 5T. Lapresencia de ambas en el mismo alelo (R117H-5T) se asocia con FQ, pero ninguna de las dospor separado cumple los criterios de mutaciónde FQ(14). Aunque estas mutaciones se asociana infertilidad masculina por agenesia bilateralde conductos deferentes(34), el diagnóstico deFQ en pacientes portadores de la mutaciónR117H-7T o de la 5T requiere la demostraciónde una anomalía del CFTR por medio del test

del sudor o por estudio de la diferencia depotencial nasal.

Por otra parte, se han descrito pacientescon fenotipo FQ en ausencia de mutaciones(35),por lo que la confirmación del diagnóstico porla presencia de mutaciones FQ en ambascopias del gen CFTR se considera específicapero no sensible.

La dificultad diagnóstica es mayor en unpaciente con clínica respiratoria compatible,sin insuficiencia pancreática, con test del sudorno diagnóstico y en el que sólo se identificauna mutación de FQ. En este caso sólo la dife-rencia de potencial nasal permitiría en elmomento actual distinguir si se trata de unpaciente con FQ, o de un portador.

Debido, por otra parte, a la escasa corre-lación genotipo FQ-fenotipo FQ (sobre todopor lo que respecta a la afectación respirato-ria), incluso entre hermanos que compartenel mismo genotipo, se está considerando congran interés el papel de otros genes distintosal CFTR, capaces de influir en las manifesta-ciones clínicas de la enfermedad, denomi-nándoseles genes modificadores(36).

Además, al generalizarse el estudio gené-tico en los casos de diagnóstico dudoso, se haobservado la existencia de mutaciones FQ enuno de los alelos del gen CFTR en casos debronquiectasias(37), aspergilosis broncopulmo-nar alérgica(38), pancreatitis idiopática(39) y pan-bronquiolitis difusa.

ESTUDIO DE LA DIFERENCIA DEPOTENCIAL NASAL

La descripción de las anomalías del trans-porte de Na+ y Cl- a nivel del epitelio respirato-rio en la FQ propició el desarrollo de métodosútiles para el estudio in vivo de las característi-cas bioeléctricas del epitelio nasal. El transpor-te iónico en la membrana apical de las célulasgenera una diferencia de potencial que es mayoren los pacientes con FQ que el encontrado enlas personas sanas (- 45,3 ± 11,4 versus -18,2± 8,3 mV, según algunos autores)(40) pero, paraque este test apoye el diagnóstico de FQ, debede reunir los siguientes criterios:

DIAGNÓSTICO

147


1. Diferencia de potencial basal superior ala encontrada en los controles sanos en el mis-mo laboratorio, como reflejo de la mayor reab-sorción de Na+ y la relativa impermeabilidadal Cl- que tiene lugar en la FQ.

2. Mayor descenso de la diferencia depotencial (73% vs 53%) en los pacientes FQque en los controles al perfundir la mucosanasal con amiloride (inhibidor del canal deNa+).

3. En los pacientes FQ no se produce ape-nas cambio en la diferencia de potencial al per-fundir la mucosa nasal con una solución librede Cl- y con isoproterenol (+ 3,2 mV), mien-tras que en los sujetos normales la diferenciade potencial aumenta (- 23,7 mV). Esto refle-ja la ausencia de secreción de Cl- mediada porCFTR en los pacientes FQ.

El que no aumente la diferencia de poten-cial nasal al perfundir con una solución sin Cl-

y con isoproterenol no establece el diagnósti-co de FQ ya que el transporte de Cl- puede estarinhibido por otras causas distintas a la FQ. Sinembargo, la presencia de una respuesta claraa dicha perfusión es una evidencia que va encontra del diagnóstico de FQ.

Este estudio precisa para su realización quese posea un buen conocimiento de la anato-mía nasal ya que las mediciones deben dehacerse a un nivel determinado. La presen-cia de pólipos nasales o de inflamación de lamucosa nasal puede dar lugar a falsos nega-tivos (diferencia de potencial basal baja yausencia aparente de conductancia de Cl- porla pérdida de la integridad del epitelio nasal).En caso de positividad, debe repetirse al menosuna vez para confirmar los resultados.

Además, se precisa una metodología vali-dada y un protocolo estandarizado y reprodu-cible(40). Cualquier laboratorio que quiera esta-blecer el estudio del transporte iónico a travésde la mucosa nasal con fines diagnósticosdeberá llevar a cabo un suficiente número deestudios en pacientes con mutaciones FQ biendefinidas, así como en sujetos normales, paraestablecer sus valores de referencia y perfec-cionar la técnica.

DETECCIÓN NEONATAL DE FQ

A pesar de que actualmente existe unmejor conocimiento de esta enfermedad, sudiagnóstico se sigue realizando tardíamentecon mayor frecuencia de la deseable, por loque siempre ha existido un enorme interés enel establecimiento de un método de cribadoneonatal satisfactorio. Sus metas serían la iden-tificación presintomática del paciente parapoder establecer un tratamiento precoz de lascomplicaciones, posibilitar consejo genético alas familias del paciente afectado, evitar laangustia que supone la falta de diagnóstico enun niño con manifestaciones clínicas y sosla-yar la realización de investigaciones innece-sarias(41,42).

La posibilidad del cribado neonatal existedesde 1979; en esa época se llevaba a cabocon la determinación de la TIR en la muestrade sangre de talón obtenida para la detecciónneonatal de errores innatos del metabolismoy del hipotiroidismo.

En los recién nacidos con FQ se encuen-tran cifras más elevadas de TIR que en los noafectados y estas cifras se mantienen altas alrepetir la determinación al cabo de los 28 díasde vida; el diagnóstico se confirmaba con ladeterminación posterior del test del sudor. Eldescubrimiento del gen CFTR y la posibilidadde realizar estudio genético en las mismasmuestras de sangre perfeccionó el método.

Todos los procedimientos de detección neo-natal emplean la determinación de TIR comoanálisis inicial. Es un método sensible (pocospacientes falsamente negativos) pero con insu-ficiente especificidad (pacientes falsamentepositivos), por lo que se requiere un segundopaso que la mejore.

Una posibilidad es repetir la determinacióna los 28 días de vida ya que, como hemosdicho, una cifra elevada en ese momento esmucho más específica; esto tiene el inconve-niente de la pérdida potencial de algunospacientes al no repetirse el test.

Para evitarlo, otros programas realizan estu-dio de las mutaciones más frecuentes en lassegundas o incluso en las primeras muestras


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con TIR elevado. Los recién nacidos con dosmutaciones identificadas son diagnosticadosde FQ y deben de ser enviados a un centro deFQ para su seguimiento y realización del testdel sudor; los que sólo tienen una mutaciónidentificada, deben también ser remitidos parala realización de test del sudor, ya que puedetratarse de un paciente con una mutación nocomprendida en el panel utilizado, o bien tra-tarse de un portador. Ambos protocolos tienenuna sensibilidad elevada (91%-100%).

Recientemente se han empleado proto-colos de cribado neonatal en dos regionesautonómicas de España: Castilla-León(43) yCataluña(44). En este último Gartner et al.emplearon el siguiente protocolo: ante unaprimera muestra con TIR elevada por encimade un punto de corte (120 ng/mL) se realizauna segunda determinación antes de los 40días de vida. Si esta segunda determinaciónpermanece elevada (> 60 ng/mL), se realizatest del sudor y análisis genético de 31 muta-ciones. A todos los niños con una mutaciónidentificada, sea cual sea el resultado del testdel sudor, se les realizó un estudio completodel gen CFTR.

Otra posibilidad consiste en estudiar lasmutaciones ya en la primera muestra si la TIRestá elevada. Si se identifican dos mutacionesse diagnostica de FQ; si sólo se encuentra una,se repetiría la determinación de TIR y si per-siste elevada se realizaría test del sudor. Si lasegunda determinación de TIR es normal,podría tratarse de un caso de hipertripsinoge-nemia neonatal transitoria, pero también hayposibilidad (aproximadamente 1 sobre 10) deque pueda tratarse de una forma atípica de FQ(suficiencia pancreática, test del sudor nega-tivo, diagnóstico genético no concluyente yposible desarrollo posterior de fenotipo respi-ratorio) y en este sentido se debe de informara los padres y al pediatra(45).

Los protocolos que incorporan el estudiode mutaciones tienen la ventaja de dar menosresultados falsamente positivos (mayor espe-cificidad). Su desventaja es la detección de por-tadores, lo que precisa de una buena estrate-

gia educativa para no crear ansiedad en lospadres.

El papel del cribado neonatal permanececontrovertido en el momento actual y haypocos países que los hayan establecido demodo generalizado(46, 47). Hay estudios obser-vacionales que defienden su utilidad al des-cribir menos hospitalizaciones, menor morbi-lidad y mejor estado nutricional en los dosprimeros años de vida en los pacientes diag-nosticados por cribado neonatal, además delos beneficios psicosociales ya mencionados.

Hay sólo dos estudios randomizados con-trolados comparando los resultados a largo pla-zo en niños diagnosticados por cribado neo-natal o por su sintomatología clínica.

Uno de ellos se ha llevado a cabo en Wis-consin y sus resultados a largo plazo se hanpublicado a finales de 2003(48). La edad al diag-nóstico fue de 12,4 semanas en los diagnos-ticados por cribado y de 95,8 en los diagnos-ticados por su sintomatología. Por lo querespecta a los resultados, desde el punto devista nutricional son los siguientes: aunque enel grupo de cribado había mayor proporciónde pacientes con insuficiencia pancreática ycon genotipo F508del por razones desconoci-das, sus índices de crecimiento fueron signifi-cativamente mejores que los del grupo controldurante los 13 años que duró el seguimien-to. Los autores concluyeron que el diagnósti-co por screening, seguido de una terapia nutri-cional agresiva, puede producir un estadonutricional más favorable(42).

En el momento de esta publicación nopudieron dar los resultados de la evoluciónrespiratoria en ambos grupos de pacientes,haciéndolo a finales de 2003(48), cuando elmenor de los pacientes en el estudio cumpliólos 7 años, y llevaron a cabo el estudio de lafunción pulmonar y una evaluación cuanti-tativa de la radiografía de tórax. Los resulta-dos fueron los siguientes: a) la primera radio-grafía de tórax (practicada en el momento deldiagnóstico de FQ en ambos grupos) mostrómenos anomalías en los pacientes del grupodiagnosticado por cribado (S), pero poste-

DIAGNÓSTICO

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riormente ambos grupos confluyen y despuésde 10 años el grupo S mostró peores scoresradiológicos, asociados a adquisición más tem-prana de Pseudomonas aeruginosa. b) No hubodiferencia entre los dos grupos por lo que res-pecta a la función pulmonar, que por lo gene-ral sólo estaba levemente alterada en ambosgrupos. Por ello concluyen que, aunque ladetección neonatal de FQ ofrece una opor-tunidad potencial de mejorar el pronósticorespiratorio, parece que son la existencia deinsuficiencia pancreática y las infecciones res-piratorias los factores que marcan dicho pro-nóstico, y que el diagnóstico precoz per se noasegura que sea mejor; lo que ofrece es unaoportunidad para mejorar el seguimiento clí-nico del paciente.

El otro estudio randomizado controlado seha realizado en el Reino Unido(49), y demostrósolamente un menor número de ingresosdurante el primer año de vida en los pacien-tes del grupo S.

En otra publicación reciente(45), se afirmaque no hay una evidencia definitiva a favor deque la detección de FQ cumpla el criterio dela Organización Mundial de la Salud, el cualespecifica que un programa de detección neo-natal debe de producir una mejoría significa-tiva en el pronóstico del niño, lo que no pare-ce tan evidente como se esperaba en el casode la FQ. Sin embargo, los mismos autoresresaltan los siguientes beneficios:

– Ofrece a la familia del lactante con FQ elseguimiento por un centro especializado des-de el momento del diagnóstico.

– Reduce los problemas de angustia fami-liar que se producen por un diagnóstico retra-sado.

– Permite tener datos sobre la incidenciade la enfermedad.

– Permite establecer ensayos multicéntri-cos randomizados controlados para valorarnuevas intervenciones terapéuticas.

Entre los posibles inconvenientes están lossiguientes:

– No existe un test de detección neonatalde FQ perfecto (algún caso se perderá, y los

pediatras y especialistas de adultos deberánvigilar esta posibilidad).

– La detección de portadores puede serpara la familia una experiencia negativa.

PRUEBAS AUXILIARES PARA VALORAR ELFENOTÍPICO PANCREÁTICO DEL PACIENTE

La existencia de insuficiencia pancreáticaexocrina, aunque puede sospecharse por elaspecto esteatorreico de las heces, necesitaponerse de manifiesto por medio de tests direc-tos o indirectos.

El sondaje duodenal, con estudio de lasecreción pancreática basal y de la respuestaa la estimulación con secretina-pancreocimi-na, es un ejemplo de test directo y se consi-dera el “patrón oro” para el diagnóstico de lainsuficiencia pancreática exocrina; sin embar-go, al ser una prueba invasora, no se realizahabitualmente.

En su lugar se utiliza la determinación deenzimas pancreáticas en heces: quimotripsi-na y elastasa-1; esta última aventaja a la qui-motripsina por ser más estable, no estarinfluenciada por el aporte exógeno de enzi-mas (lo que sí ocurre con la quimotripsina) ypor tener una mejor correlación que ésta conel test de secretina-pancreocimina.

La elastasa-1 puede dar valores bajos enlas dos primeras semanas de vida, tanto enprematuros como en recién nacidos a térmi-no, y es persistentemente normal en pacien-tes FQ sin insuficiencia pancreática, lo que lainvalida como método de detección neona-tal. Usando 200 µg/g de elastasa fecal comolímite entre suficiencia o insuficiencia pan-creática exocrina, su sensibilidad y especifi-cidad son del 99 y del 86%, respectivamen-te. Un límite de 3 U/g para la quimotripsinafecal tiene una especificidad similar, peromenor sensibilidad.

La elastasa-1 se puede utilizar a partir delas dos semanas de vida para comprobar lafunción pancreática en los lactantes diagnos-ticados por cribado neonatal; también se usaen pacientes de más edad, como método diag-nóstico de la insuficiencia pancreática exocri-


150


na y para confirmar la necesidad de enzimaspancreáticos exógenos en pacientes que ya losestán tomando. Además, es útil determinarlaanualmente en los pacientes sin insuficien-cia pancreática, con el fin de detectar el posi-ble comienzo de la insuficiencia(50).

Otro test indirecto de valoración de la fun-ción pancreática es la demostración cuanti-tativa de la pérdida elevada de grasas por heces(método de van de Kamer) y mejor aún si seacompaña del índice de reabsorción de las gra-sas ingeridas.

DIFICULTADES DIAGNÓSTICASEn la mayoría de los pacientes con FQ el

diagnóstico se realiza fácilmente utilizando loscriterios diagnósticos actualizados por el con-senso auspiciado por la Fundación America-na de FQ(14). La mayoría de los pacientes tie-nen enfermedad sinopulmonar crónica, un 85a 90%, insuficiencia pancreática exocrina, yel 98% de los varones postpuberales, azoos-permia obstructiva.

Sin embargo, en un 2% de los casos esta-remos ante formas atípicas, con afectaciónsinopulmonar, sin insuficiencia pancreática,con test del sudor dudoso o normal y con unao ninguna mutación.

En otros casos se tratará de formas mono-sintomáticas, con una mutación de FQ. O biende pacientes con un cuadro clínico sugestivode FQ, con test del sudor dudoso, en los queno encontramos mutaciones de FQ, ni pode-mos poner de manifiesto la disfunción elec-trofisiológica.

Todo esto hace que el tema del diagnósti-co de FQ siga estando de plena actualidad,como lo demuestra la continua aparición decomunicaciones sobre este tema en la litera-tura(51-53).

En este sentido, la Organización Mundialde la Salud se planteó recoger todos estosaspectos en la nueva versión de la Clasifica-ción Internacional de Enfermedades, encar-gando la elaboración de una nueva clasifica-ción de la FQ y enfermedades relacionadas aun grupo de expertos(54).

La clasificación es la siguiente:1. FQ clásica con insuficiencia pancreáti-

ca exocrina.2. FQ clásica sin insuficiencia pancreáti-

ca exocrina.3. FQ atípica.4. Si se encuentra una mutación de FQ,

proponen que se incluya en un apartado, bajoel epígrafe de enfermedades relacionadas conFQ, las siguientes:

– Azoospermia obstructiva aislada.– Pancreatitis crónica.– Aspergilosis broncopulmonar alérgica.– Bronquiectasias diseminadas.– Panbronquiolitis difusa.– Colangitis esclerosante.– Hipertripsinogenemia neonatal.Hoy en día se entiende que la FQ clínica-

mente grave ocupa un extremo del espectroclínico, con la normalidad clínica situada en elextremo opuesto, y los restantes fenotipos–leves, atípicos y monosintomáticos– ocu-pando el espacio restante. Y todo ello posi-blemente influido por otros genes modula-dores distintos del gen CFTR(36).

Si diagnosticamos de FQ a un pacienteasintomático, en función de que posea ungenotipo compatible o incluso un test del sudorpositivo, ¿estamos haciendo lo correcto?, ¿sederiva de ello un claro beneficio para el pacien-te y su familia?

En un artículo impactante(55), Wallis y Bushopinan que no, y proponen una clasificaciónde FQ que comprende las categorías de pre-FQgenética y pre-FQ eléctrica o química (sobre labase de las alteraciones de la diferencia de poten-cial nasal y del sudor) y de FQ subclínica en elcaso en que sólo se encuentren alteraciones levestras realizar un estudio exhaustivo con investi-gaciones que nunca se habrían solicitado si nohubiese existido un diagnóstico pre-sintomático.

CONCLUSIONESLa mayor parte de las veces, el diagnósti-

co de FQ puede hacerse con relativa facilidadsiguiendo las directrices publicadas por Rosens-tein et al. en 1998.

DIAGNÓSTICO

151


El dilema nos surge ante el paciente conun fenotipo, bien sea clásico o atípico, con testdel sudor negativo o dudoso y una o ningunamutación demostrada. En estos casos, tras pro-fundizar en el estudio del fenotipo y hacer eldiagnóstico diferencial con otros procesos,deberíamos tratar de poner de manifiesto laalteración de las propiedades bioeléctricas delepitelio respiratorio –a pesar de los problemasmetodológicos que esto supone– como únicaforma, reconocida por el momento, de llegara un diagnóstico definitivo.

Ante el paciente asintomático con ano-malías en el gen CFTR, lo más adecuado espensar que esto no es suficiente para diag-nosticar lo que conocemos hoy en día comoFQ, aunque sí influirá en el modo en que segui-remos el curso de ese niño.

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155

RESUMENLa fibrosis quística es una enfermedad muy

compleja que afecta a varios sistemas orgá-nicos y precisa un tratamiento integral y mul-tidisciplinar. A pesar de que actualmente care-cemos de un tratamiento curativo, el pronósticono ha dejado de mejorar hasta ahora y hayesperanzas justificadas en que la terapia géni-ca, sola o en combinación con la terapia far-macológica, logren corregir el defecto funda-mental del transporte iónico.

Mientras esto llega, todo el esfuerzo debe-rá dedicarse a conseguir que todos los pacien-tes se diagnostiquen precozmente y recibanun tratamiento óptimo, para que puedan obte-ner el máximo beneficio de los tratamientosfuturos.

INTRODUCCIÓNLas múltiples mutaciones genéticas res-

ponsables de esta enfermedad dan lugar a laformación de una proteína anómala cuya fun-ción es ser un canal para el transporte de ionesa través de las membranas celulares de dis-tintas células del organismo.

La alteración del transporte de iones a tra-vés de la membrana de las células que recu-bren las vías aéreas del paciente con fibrosisquística (FQ) provoca que las secreciones bron-quiales sean más densas y adherentes de lonormal y ello facilita la infección bronquial cró-nica. A su vez, el organismo responde envian-do una gran cantidad de células inflamatoriasa las vías aéreas, provocando lesiones infla-matorias en las mismas.

Se mantiene así un círculo vicioso de obs-trucción, infección e inflamación, que altera-

rá de manera progresiva la función del apara-to respiratorio.

El tratamiento de la afectación pulmonardeberá enfocarse a la prevención y enlen-tecimiento de dicho deterioro. Para ello, esimprescindible en primer lugar que la enfer-medad sea diagnosticada precozmente, conel fin de establecer un estrecho control clí-nico del paciente por unidades hospitalariasmultidisciplinares con experiencia en el tra-tamiento de la FQ, ya que se trata de unaenfermedad en la cual se están produciendocontinuos avances que incrementan la super-vivencia y la calidad de vida de los pacien-tes.

Tradicionalmente, el tratamiento de la FQestaba dirigido a un tratamiento sintomático,soporte nutricional, movilización de las secre-ciones y tratamiento antibiótico agresivo. Araíz del descubrimiento del defecto genético,con un mejor conocimiento de las bases mole-culares, se ha abierto la oportunidad a otrasvías terapéuticas basadas en la terapia génicao en la modulación farmacológica de los pro-cesos fisiológicos alterados.

Por lo tanto, en la actualidad, el tratamientoiría dirigido a:

1. Intentar corregir el defecto genético–terapia génica.

2. Corregir la función de la proteína defec-tuosa.

3. Mejorar los síntomas de la enfermedad(obstrucción, infección e inflamación).

Los primeros serían los indicados enpacientes con escasa afectación y el últimoestaría orientado a enlentecer el deterioro pro-gresivo de la enfermedad.

TRATAMIENTO DE LA PATOLOGÍARESPIRATORIA

Mª Isabel Barrio Gómez de Agüero, Mª del Carmen Martínez Carrasco, Carmen Antelo Landeira


TRATAMIENTO

Terapia génicaLa identificación y clonación del gen de la

FQ abrió un camino al desarrollo de la terapiagénica mediante la cual se pudiera transferiruna copia normal del gen a las células de lospacientes con FQ restableciendo una funcióncelular normal. Además, la administración deesta terapia por vía inhalada debido a la fácilaccesibilidad del aparato respiratorio convier-te a este tratamiento en el ideal para evitar eldeterioro pulmonar responsable de la mayormorbilidad y mortalidad de esta enfermedad.

En los últimos años se han producidoimportantes avances en el campo de la inves-tigación genética y en el caso concreto de lafibrosis quística(1). La meta es conseguir la trans-ferencia de un gen normal a las células del apa-rato respiratorio. Para ello, se están investi-gando diferentes vehículos de transporte delgen normal, buscando el más eficaz y seguro.Hasta la fecha se han utilizado distintos tiposde vectores.

Determinados virus (adenovirus, virus ade-noasociados) conseguirían transferir una copianormal del gen a la vía aérea de una personacon fibrosis quística. Los adenovirus causaninflamación dosis dependiente y provocan laformación de anticuerpos neutralizantes quehacen disminuir su eficacia con el tiempo. Has-ta ahora sólo se ha conseguido una eficaciamoderada(2) pero está en marcha un nuevoensayo.

Los liposomas son partículas no virales queenvuelven el ADN y facilitan su entrada en lacélula. Se han utilizado en diversos ensayosclínicos. La administración repetida no impli-ca pérdida de eficacia(3), pero el factor limitantees la baja eficacia de la transferencia genéticain vivo.

Actualmente se están iniciando los prime-ros ensayos empleando DNA compactados (novirales) para introducir la copia de gen en lavía aérea de enfermos con fibrosis quística.

Se buscan métodos para poder vencer lasbarreras biológicas intracelulares (degradación

citoplásmica para introducirse en el núcleo)y extracelulares (esputo y moco infectado, acla-ramiento mucociliar...) que limitan el acceso ala membrana basolateral(4).

No obstante, la terapia génica precisará delpaso aún de algunos años antes de que sea untratamiento disponible. Su aplicación sería cura-tiva.

Drogas modificadoras de la proteínaalterada

En algunas de las mutaciones causantesde FQ se forma proteína transportadora decloro pero, o bien la cantidad es insuficiente,o bien tiene defectos de funcionamiento, ono llega a situarse en el lugar adecuado de lacélula para llevar a cabo su función. Teóri-camente existen drogas que podrían corre-gir, al menos parcialmente, estos defectos,por lo que también se están realizando estu-dios en este sentido. La curcumina(5), genta-micina y el fenibutirato están en distintasfases de ensayos clínicos. El vértex/UCSF estáaun en fase de investigación.

Sustancias modificadoras del transporteiónico

Se utilizan distintas sustancias que modi-fican el transporte iónico alterado, bien esti-mulando canales de cloro alternativos o bienfrenando el aumento de reabsorción del sodio.

La situación actual de las diferentes terapiasen fase de investigación están reflejadas en lapágina de la CF Foundation (http//www.cff.org).

Tratamiento sintomático de la enfermedad

Medidas generales de tratamiento de laafectación respiratoria

– Los pacientes deben recibir todas lasvacunaciones comprendidas en el calendariovacunal y es recomendable la administraciónde la vacuna antigripal todos los otoños.

– Es muy importante evitar el tabaquismoactivo o pasivo.

– Es deseable que el niño no acuda aguardería, ya que ello le expone a infeccio-

M.I. BARRIO GÓMEZ DE AGÜERO ET AL.

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nes virales frecuentes que perjudicarían suevolución.

– Debe evitarse el contacto con personasque presenten infecciones respiratorias y, enel caso de ingresar en el hospital, no deberácompartir habitación con otros pacientes conprocesos virales ni con fibrosis quística.

– Es muy recomendable que el pacientecon FQ evite los establos, las zonas con estiér-col, abonos o vegetación en descomposiciónya que ello le expone a la inhalación de gran-des cantidades de hongos microscópicos, quepodrían desencadenar una reacción inmuno-lógica que empeoraría su evolución respira-toria.

– Es muy importante lograr un estado nutri-tivo óptimo.

Tratamiento de la obstrucción

Fisioterapia y deporte

FisioterapiaLa fisioterapia es un elemento fundamen-

tal en el tratamiento de la fibrosis quística. Sufinalidad es la movilización y expulsión de unassecreciones espesas del interior de una víaaérea inflamada, infectada y obstruida. Conella se pretende conseguir el enlentecimien-to de la progresión de la infección pulmonary, en fases posteriores, la limpieza de la víaaérea para intentar mantener una buena fun-ción respiratoria y reducir la sintomatología.

En la actualidad, se plantea la necesidad ono de iniciar la fisioterapia en el mismomomento del diagnóstico (en algunos casospor detección neonatal), en un paciente aúnasintomático(6). En general, se aconseja quedesde el primer momento se debe entrenara los padres, para que el niño la acepte dentrode su rutina diaria, como la comida o la lim-pieza, ya que sabemos que puede haber yainflamación de la vía aérea incluso en las pri-meras cuatro semanas de vida(7). Uno de losmarcadores utilizados para detectar esta infla-mación es el aumento de elastasa de los neu-trófilos que a su vez daña el epitelio respira-

torio, con la consiguiente alteración en el trans-porte mucociliar con retención de las secre-ciones infectadas(8).

Las técnicas de fisioterapia respiratoriaempleadas difieren ligeramente en distintospaíses. Deben de ir variándose en relación ala edad del paciente y en función de su cola-boración, debiendo permitirse una adaptaciónindividual ya que a veces el tratamiento per-fecto no es la mejor terapéutica.

Se aconseja realizar dos sesiones diariasaumentando su frecuencia y duración en lasreagudizaciones. El cumplimiento, no obstan-te, es muy variable y a veces muy bajo(9), dadoque emplean tiempo, es rutinario y no notanun efecto inmediato. Es labor de los médicosy de los fisioterapeutas el revisar este aspec-to, siendo conveniente modificar las técnicas,motivarles y adaptarlas a su edad y ritmo devida.

Técnicas de fisioterapia respiratoriaCiclo activo: se compone de las siguientes

fases:– Control de la respiración, movilizando la

parte inferior del tórax, relajando la parte supe-rior y los hombros, respirando a volumencorriente.

– Ejercicios de expansión torácica: inspi-ración y espiración, estando tranquilo y rela-jado.

– Espiración forzada (huff): realizada conun gran volumen tras una respiración profun-da, moviliza las vías aéreas más superiores;con un volumen menor moviliza las vías aére-as inferiores y más periféricas.

El paciente debe de realizar una secuenciade una respiración controlada, seguida de 3-4ejercicios de expansión torácica, nueva res-piración controlada, 1-2 espiraciones forzadasy nueva respiración controlada. Puede com-binarse simultáneamente con drenaje postu-ral y/o percusión(10).

Drenaje postural: se combinan distintasposiciones (hasta 12 diferentes) que facilitanel drenaje de las secreciones de cada segmentopulmonar. Se puede combinar con otras téc-

TRATAMIENTO DE LA PATOLOGÍA RESPIRATORIA

157


nicas (ciclo activo, percusión, presión espira-toria positiva).

Esta técnica puede, en determinadas posi-ciones (decúbito prono con inclinación de lacabeza), aumentar el reflujo gastroesofágico,por lo que Button et al. propusieron algunasmodificaciones(6,11).

Percusión (clapping): se realiza golpeandorítmicamente con la mano hueca la zona a dre-nar, con lo que se crean unas ondas vibrato-rias que despegan las secreciones. Deben dealternarse sesiones de 15-20 segundos conpausas de 5 segundos o más si el enfermo estámuy afectado, para evitar desaturaciones(12).

La autopercusión no parece ofrecer nin-guna ventaja añadida a las técnicas previas.

Drenaje autógeno: es una técnica querequiere bastante colaboración y que consisteen realizar respiraciones a distintos niveles decapacidad pulmonar (desde volumen residuala capacidad pulmonar total), con el fin de con-seguir un flujo espiratorio máximo sin producirun colapso dinámico(13). Tras la inspiración, serealiza una pausa inspiratoria de 2 a 3 segun-dos. En una primera fase las espiraciones sonpasivas pero en la siguiente se realizan activa-mente contrayendo los músculos espiratorios.

Existe una modificación para niños en laque se ayuda a la espiración de forma manual(drenaje autógeno asistido)(14).

Presión positiva espiratoria (PEP): esta téc-nica se desarrolló en Dinamarca. Mediantediversos sistemas se aplica una presión entre10-20 cm de H2O en la mitad de la espiracióncon lo que se abren zonas poco ventiladas yayuda a eliminar las secreciones al introduciraire detrás de las mismas(15). Después de apli-car la presión se combina con técnicas de espi-ración forzada.

Flutter: es un dispositivo portátil consis-tente en una pipa de plástico con un cono, unatapadera perforada del mismo material y unaesfera de acero. Durante la espiración se hacevibrar la esfera que produce oscilaciones depresión y vibraciones que movilizan el moco.Se realizan 10-15 respiraciones seguidas dehuff y respiración controlada(16,17).

Compresión torácica (chaleco): se aplicaal tórax del enfermo un chaleco conectado aun mecanismo que produce un flujo oscilato-rio. Tiene un coste elevado y es difícil de movi-lizar, aunque en la actualidad existen modelosmás ligeros.

Ventilador intrapulmonar percusivo: com-bina la percusión torácica con la propulsión deun aerosol continuo. No parece ofrecer ven-tajas con respecto a otras técnicas(18,19).

DeporteSe recomienda el deporte, no sólo desde

el punto de vista físico, en que incluso algu-nas publicaciones han demostrado ser tanefectivo como el drenaje postural y percu-sión(20,21), sino también desde el punto de vis-ta de relación social. El ejercicio programadoincrementa la capacidad pulmonar, la fuerzamuscular inspiratoria y la tolerancia al ejerci-cio(22) y reduce el riesgo de osteopenia/osteo-porosis. Los pacientes con mayor entrena-miento son los que presentan mayorsupervivencia. Evolutivamente deberá irseadaptando a la afectación cardiopulmonar decada paciente.

BroncodilatadoresLa mayoría de los pacientes con FQ pre-

sentan hiperreactividad bronquial en algúnmomento de la enfermedad(23). Con la pro-gresión de la enfermedad suele aumentar estarespuesta y en fases más avanzadas puedentener una respuesta de empeoramiento porrelajación muscular y disminución de la elas-ticidad(24). No obstante, debe de evaluarse perió-dicamente la respuesta individual.

La vía más utilizada para el tratamientobroncodilatador es la inhalada y en general seprescriben beta-adrenégicos de acción cortaque se administran antes de realizar la fisio-terapia. En adultos pueden emplearse los anti-colinérgicos ya que aquellos tienen menoshiperreactividad pero más secreciones que losniños, habiéndose obtenido resultados favo-rables empleados aisladamente o en combi-nación(25,26).


158


El uso de salmeterol se ha relacionado conuna mejoría de la oxigenación nocturna enpacientes hospitalizados(27), e incluso se haobservado una mayor efectividad en cuanto afunción pulmonar y menor sintomatología res-piratoria que con salbutamol(28). En pacientesestables, Bargon et al.(29) comunicaron unamejoría de la sintomatología y del pico flujomatinal tras cuatro semanas de tratamiento.

La teofilina prácticamente no se utiliza,aunque aumenta el aclaramiento de secrecio-nes, la contractilidad diafragmática y la res-puesta del SNC; no obstante, en algún casopodría valorarse individualmente teniendo encuenta sus posibles efectos secundarios.

Mucolíticos

DNasa recombinante (Pulmozyme)Esta sustancia destruye el DNA liberado en

la lisis de los neutrófilos que contribuye a unamayor viscosidad de las secreciones, permi-tiendo una mayor facilidad para eliminar lasmismas. Ya se había demostrado la eficacia invitro de la DNasa bovina en los años 50 perose desechó por las posibles reacciones anafi-lácticas(30). En 1990, científicos de Genentechpublicaron un trabajo en el que empleabanDNasa recombinante humana y evaluaron suutilidad clínica en el tratamiento de la FQ(31).Tras completar las sucesivas fases de ensayosclínicos, fue aprobado su uso por la FDA en1993, aceptándose como dosis apropiada lade 2,5 mg dos veces al día.

En 1994 se publica un amplio ensayo mul-ticéntrico, en fase III, randomizado, doble cie-go y controlado con placebo(32) a lo largo de 24semanas, en el que se evidenció un ligeroaumento del FEV1 (5,8%) y un menor núme-ro de exacerbaciones y hospitalizaciones enlos pacientes tratados con DNasa con respec-to a los tratados con placebo. Posteriormente,se continuó el seguimiento en un estudio abier-to(33), recibiendo tratamiento durante dos añosmás un grupo de pacientes. Se observó el mis-mo declinar de la función pulmonar que el gru-po no tratado en el estudio previo, por lo que

parecía retrasar, pero no prevenir, la progre-sión de la enfermedad.

Un estudio posterior evaluó la eficacia enpacientes con mayor afectación(34), con FEV1

< 40%. El grupo tratado mejoraba un 9,4%frente a un 2,1% en el control.

En lo que hace referencia a pacientes conafectación leve, Quan et al.(35) publicaron losresultados tras un seguimiento de dos años enpacientes de 6 a 10 años, mostrando un míni-mo incremento en el grupo tratado. En elmomento actual se desconoce el impacto deltratamiento a largo plazo en este grupo depacientes, aunque otros autores(36) sugierenque sería el que más se podría beneficiar. Unestudio reciente(37) refleja que la respuesta infla-matoria, con disminución de neutrófilos en ellavado broncoalveolar, es menor en el grupotratado en un seguimiento de tres años.

La dosis empleada es una ampolla de 2,5mg sin diluir, 1 ó 2 veces al día por vía inha-lada, utilizando compresores de alto flujo (CR-50 o CR-60 con nebulizador Sidestream oVentstream). Nunca se deben usar aparatosultrasónicos por desnaturalizar el fármaco yno debe mezclarse en el nebulizador conotras sustancias. Debe inhalarse tras los bron-codilatadores y la fisioterapia, y antes demedia tarde para aprovechar su acción duran-te la actividad física. La DNasa puede emple-arse en el paciente en fase estable o en lasexacerbaciones. Se han publicado resultadossimilares con la misma dosis a días alter-nos(38). Produce escasos efectos secundarioscomo laringitis y afonía transitoria, nohabiéndose establecido su seguridad en elembarazo.

Tras 6-10 años de experiencia con esta sus-tancia, no existen datos suficientes que iden-tifiquen una reducción en la mortalidad onúmero de exacerbaciones pulmonares(39); noobstante, dado que existe una variabilidad indi-vidual al tratamiento, algunos autores propo-nen observar la respuesta al tratamiento duran-te los primeros meses para decidir retirarlo omantenerlo(40). Aunque la respuesta a los tresmeses(41) es buen reflejo de la esperada al año,


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parece que las seis primeras semanas seríatambién un buen indicador(38).

Por lo tanto, Pulmozyme puede ser eficazen algunos pacientes, por lo que está justifi-cado, con la información disponible en elmomento actual, un ensayo terapéutico indi-vidual(42).

Suero salino hipertónicoÚltimamente han surgido nuevas publica-

ciones con un interés creciente en la utilizacióndel suero salino hipertónico para facilitar el acla-ramiento mucociliar(43) comparándolo con dosisdiarias o alternas de DNasa(38,44) debido a sucoste inferior. No obstante, la efectividad sobrela mejoría en el FEV1 es menor que la DNasa.Se emplea a una concentración entre el 6-7%,con volumen de 5-10 mL. Debe aplicarse conprecaución en pacientes con hiperreactividadbronquial.

N-acetilcisteínaEsta sustancia, in vitro, reduce la viscosi-

dad del esputo al romper los puentes disulfu-ro. En la práctica clínica no está clara cuál seríala dosis oral efectiva para penetrar en la víaaérea y, aunque algunos estudios reflejan unligero beneficio en pacientes con afectaciónmoderada-severa(45), otros no lo confirman(46).Por lo tanto, no están bien establecidas su efi-cacia y seguridad.

Tratamiento antiinflamatorio

Corticoides oralesLos corticoides orales se emplean en los

pacientes con FQ, principalmente en tres situa-ciones: en el caso de hiperreactividad bron-quial importante, en aspergilosis broncopul-monar alérgica y en un intento de disminuirla inflamación crónica de las vías aéreas.

Su utilización como tratamiento antiinfla-matorio en esta enfermedad ha sido objeto dediversos estudios(47-51). El más importante deellos(48) llevó a cabo un seguimiento durantecuatro años en niños y adolescentes compa-rando dosis de 2 mg/kg con 1 mg/kg a días

alternos, y placebo. Con la dosis elevada huboque interrumpir el estudio dada la gran fre-cuencia inesperada de cataratas, intoleranciaa la glucosa y retraso de crecimiento. El gru-po tratado con menor dosis pudo completarel ensayo, mostrando una mejoría de la fun-ción pulmonar, sobre todo en el caso de lospacientes colonizados por Pseudomonas aeru-ginosa, y especialmente en los primeros 24meses de tratamiento. Sin embargo, este bene-ficio fue a expensas de un retraso en el creci-miento que no se pudo recuperar después deinterrumpir los corticoides. Por eso, este régi-men, incluso en días alternos, debe evitarsesiempre que sea posible, vigilando estrecha-mente los efectos secundarios.

Corticoides inhaladosEsta terapia es ampliamente utilizada en

otras patologías por su efecto antiinflamatoriosin producir efectos sistémicos adversos. En elcaso de la FQ, se han realizado diversos estu-dios que recoge una revisión Cochrane(52). Encuatro de ellos se administró fluticasona; en unestudio a dosis de 400 mcg/día sin encontrarefectos sobre varios marcadores de inflama-ción(53) y en otro trabajo, se emplearon dosis de1.500 mcg/día durante 30 días, mostrando sólouna discreta mejoría de la función pulmonar,sobre todo en pacientes jóvenes(54). Debido alas dosis diferentes, a la distinta duración y alos distintos parámetros recogidos, no se pue-den obtener conclusiones. Se precisan, por lotanto, estudios más amplios, de más duracióny con seguimiento de distintos parámetros antesde que se pueda recomendar este tratamiento.No obstante, hasta en un 34% de los pacientescon FQ los utilizan como terapia habitual.

Recientemente se han publicado varioscasos de Cushing de desarrollo muy rápido enpacientes que recibían corticoides inhaladoscombinados con itraconazol o claritromicina,debido a la inhibición del citocromo P450(55,56).

AntileucotrienosAunque su utilización pueda ser atracti-

va, de momento no se puede recomendar su


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uso hasta que no haya más estudios que defi-nan la evidencia de su beneficio terapéutico.

IbuprofenoLos antiinflamatorios no esteroideos podrí-

an ser una alternativa al tratamiento con cor-ticoides inhalados. El tratamiento con dosisaltas de ibuprofeno (20-30 mg/kg hasta 1.600mg dos veces al día) consiguió un enlenteci-miento del deterioro pulmonar en pacientescon una afectación pulmonar leve, principal-mente en niños entre 5 y 12 años(57), pero nohay datos en pacientes con afectación mássevera. En una revisión sistemática(58) se ana-lizan los estudios realizados. Este fármaco,como sucede con otras sustancias en la FQ,presenta una gran variabilidad entre los suje-tos, según el peso, dosis, distinto volumen dedistribución y distintas formas de presenta-ción(59), por lo que se deben controlar los nive-les, debiéndose conseguir una concentraciónplasmática entre 50-100 mcg/mL ya que abajas dosis puede favorecer la inflamación(41).

MacrólidosEl inicio de su utilización se debió a los bue-

nos resultados obtenidos en el tratamiento dela panbronquiolitis difusa(60). El mecanismo deacción no está muy claro aunque parece quetienen propiedades inmunomoduladorasactuando sobre los mediadores inflamatoriose interfiriendo en la formación del biofilm pro-ducido por P. aeruginosa. Diversos estudios handemostrado una mejoría clínica tras su admi-nistración(61-63). Aunque se ha empleado prin-cipalmente en pacientes colonizados por P.aeruginosa, también se han incluido pacientescon otros gérmenes.

Se han utilizado regímenes diferentes pero,en general, se emplean dosis de 500 mg tresveces a la semana en personas de > 40 kg yde 250 mg en los de peso inferior.

La última Conferencia de Consenso de2004(42) recomienda que se podría considerarsu uso en pacientes mayores de 6 años cróni-camente colonizados por P. aeruginosa. Se reco-mienda realizar cultivos de esputo en busca

de micobacterias que pudieran desarrollarresistencias a macrólidos. Recientemente seha publicado en nuestro país una actualizaciónde esta modalidad terapéutica(64).

Tratamiento de la infección respiratoriaEl tratamiento antibiótico es la base fun-

damental del tratamiento en la fibrosis quís-tica.

En el paciente más pequeño, la coloniza-ción por Staphylococcus aureus y por Haemo-philus influenzae es la más frecuente, hacien-do su aparición posteriormente P. aeruginosa.El tratamiento precoz e intenso en las prime-ras colonizaciones, sobre todo en el caso de lainfección por P. aeruginosa, y la mejoría en lasestrategias de tratamiento de las reagudiza-ciones, así como de la infección crónica, hanlogrado un aumento de la supervivencia en losúltimos años.

El tratamiento antibiótico va a estar indi-cado en las siguientes situaciones:

– Tratamiento precoz y agresivo en el pri-mer aislamiento de P. aeruginosa.

– Tratamiento de las exacerbaciones.– Tratamiento crónico de mantenimiento.

Tratamiento de la primera colonización porP. aeruginosa

La colonización-infección por este micro-organismo se relaciona claramente con unamorbilidad y mortalidad mayor en el pacientecon fibrosis quística, por lo que en la actualidadse recomienda un tratamiento precoz e inten-so ante su primer aislamiento. En ese momen-to, la colonización suele ser por cepas no muco-sas y sensibles al tratamiento convencional, porlo que existe la oportunidad de erradicar o retra-sar incluso años la colonización crónica.

Si el paciente está estable, se aconseja ini-ciar tratamiento con ciprofloxacino oral duran-te 3-4 semanas. Si el paciente tiene mayor afec-tación, se aplicará tratamiento intravenoso conbeta-lactámico y aminoglucósido durante 2-3semanas. En ambos casos se iniciará trata-miento con colimicina o tobramicina inhala-da de forma continua.


161


Se realizará un cultivo al mes del inicio deltratamiento. Si es positivo se repetirá otro cicloantibiótico sistémico y si, tras este ciclo, siguesiendo positivo, se actuará como en la coloni-zación crónica.

El tratamiento inhalado, en cualquier caso,se mantendrá entre 6-12 meses más para evi-tar recidivas(65,66).

Tratamiento de las reagudizacionesComo pauta general, ante cualquier signo

de empeoramiento de la patología respiratoria(aumento de la tos, de la expectoración, cam-bios en las características de las mismas,empeoramiento de la función pulmonar, etc.),se debe administrar un ciclo de antibióticos deal menos dos semanas de duración, con el finde devolver al paciente a su estado previo.

Los antibióticos se administrarán oraleso intravenosos según la afectación del pacien-te y el patógeno de colonización habitual. Lacepa causante de las reagudizaciones suele ser,en la mayoría de los casos, la misma que enla fase estable, por lo que se puede iniciar eltratamiento basados en los cultivos previos quese recogen de forma periódica(67).

En general, se recomienda la utilización dedos antimicrobianos para limitar el posible des-arrollo de resistencia(68,69). La duración del tra-tamiento oscila habitualmente entre dos y tressemanas, pero se puede prolongar en algunoscasos especiales. El tratamiento puede reali-zarse en el hospital o en el propio domiciliodel paciente.

Estos pacientes presentan una farmacoci-nética diferente con un mayor volumen dedistribución y una mayor eliminación renal,con una disminución de la vida media, por loque las dosis usadas deben ser más altas, engeneral, las indicadas en infecciones graves,monitorizando los niveles séricos en ciertoscasos para evitar toxicidad (nefrotoxicidad,ototoxicidad…), especialmente en el caso deque los aminoglucósidos se administren cada8 horas, aunque en la actualidad se reco-mienda administrar los aminoglucósidos endosis única diaria(70).

Las tablas 1 y 2 recogen los antibióticosorales e intravenosos más empleados(71) en lospatógenos más frecuentes. En nuestro país hansido publicadas diversas normativas sobre tra-tamiento(72-77).

Tratamiento intravenoso domiciliario (TIVD)Esta modalidad de tratamiento se comenzó

a emplear en 1974 a raíz de la publicación deRucker en el que reflejaba la seguridad y efec-tividad de este tratamiento(78). Hasta la actuali-dad han surgido numerosas publicaciones valo-rando la mayor o menor eficacia con relación altratamiento convencional, aunque la mayoríade ellos presentan defectos metodológicos o dediseño, como recoge una revisión reciente de laCochrane Library(79). En general, la mayoría delos estudios recogen una mejoría significativade la función pulmonar(80-82), sobre todo en laedad infantil y en la adolescencia. No obstan-te, deben de existir unos criterios médicos(83)

para asegurarnos la efectividad del tratamiento:– La exacerbación no debe ser grave.– Buenas condiciones familiares.– Buen cumplimiento del tratamiento habi-

tual.– No haber presentado reacciones medi-

camentosas previas.– Acceso intravenoso sin problemas.Cuando se realiza por primera vez el tra-

tamiento se aconseja un ingreso hospitalarioal menos de 3-4 días para asegurarse una bue-na tolerancia y, en algunos casos, la determi-nación de niveles. En caso de utilizar por pri-mera vez un antibiótico convendría vigilar dosdosis. En los ciclos sucesivos sería suficientecon supervisar la primera. Deben de entre-garse por escrito las instrucciones en caso depresentar reacciones adversas(84).

Recientemente se ha publicado la expe-riencia en este tipo de tratamiento en los hos-pitales de la Comunidad de Madrid(85). La víade acceso fue mayoritariamente la vía perifé-rica (87,8%) y en el 26% se perdió la vía veno-sa durante el tratamiento. Todos los pacientesmejoraron su función pulmonar de forma sig-nificativa.


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Por lo tanto, esta opción terapéutica pue-de ser útil siempre que esté bien indicada endeterminados pacientes.

Tratamiento crónico de mantenimientoLa finalidad de este tipo de tratamiento es

retrasar la instauración de la colonización cró-nica, reducir la carga bacteriana para dismi-nuir el número de exacerbaciones y enlente-cer el círculo de infección-inflamación. Eltratamiento puede llevarse a cabo con fárma-cos orales, inhalados o intravenosos pautados.

Tratamiento antiestafilocócico oral: enalgunos países, pero no en la mayoría, se uti-liza tratamiento preventivo contra S. aureus

desde el momento del diagnóstico de la FQ(86).Los que siguen esta pauta, argumentan quehan observado una mejor evolución de suspacientes, cosa que no se ha demostrado enestudios controlados pareciendo, además, queeste tratamiento preventivo podría favorecerla colonización por P. aeruginosa(87). En gene-ral, se administran antibióticos antiestafilocó-cicos durante 2-3 semanas, y sólo en algunospacientes seleccionados y con mala evoluciónse administran por vía oral de forma mante-nida.

Tratamiento intravenoso cíclico progra-mado: esta modalidad de tratamiento ha sidomuy utilizada en Dinamarca. Aplican cuatro

TABLA 1. Tratamiento antibiótico oral en las exacerbaciones respiratorias

Patógeno Antibiótico Dosis pediátrica Dosis adultos Intervalomg/kg/día mg/dosis (horas)

S. aureus Amoxicilina-clavulánico 40-80 500-875 8Cloxacilina 50-100 500-1.000 6Cefalexina 25-50 250-1.000 6

Eritromicina (base) 45 500 8Claritromicina 15 500 12Azitromicina 10 500 24Clindamicina 10-20 150-450 6-8

SAMR Linezolid 20-30 600 12

Amoxicilina-clavulánico 40-80 500-875 8H. influenzae Cefuroxima axetilo 30-40 500 12

Cefixima 8 200-400 12

P. aeruginosa Ciprofloxacino 20-30 750 12

Cotrimoxazol 8-10ª 160ª 12Doxiciclina 4 mg/kg (inicial) 200 (inicial)

B. cepacia 4 100 12S. maltophilia Minociclina 4 mg/kg (inicial) 200 (inicial)A. xylosoxidans 4 100 12

Levofloxacino – 500 12-24Moxifloxacino – 400 12-24Cloranfenicol 70-100 500-1.000 6-8Rifampicina 10-20 600 24

ª: expresado como trimetoprim.


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ciclos al año de 2 semanas de duración conantibióticos intravenosos anti-Pseudomonas,independientemente de las exacerbaciones(88).Sin embargo, un ensayo randomizado com-parando esta pauta con la habitual en las rea-gudizaciones, no mostró ninguna diferencia(89)

por lo que no se recomienda en la actuali-dad(42).

Tratamiento inhalado: la idea de la apli-cación de un antibiótico por vía inhalada esatractiva ya que se consigue una mayor con-

centración en el órgano diana con una toxici-dad menor. Fueron Hodson et al. quienes publi-caron por primera vez la eficacia de esta vía(90).Posteriormente, diversos ensayos demostra-ron su eficacia al compararlo con placebo(91,92).

Se han utilizado diversos antibióticos: colis-tina, tobramicina, gentamicina, ceftazidima,carbenicilina, de forma aislada o en combi-nación. Su administración crónica ha demos-trado una mejoría en la función pulmonar yen el número de reagudizaciones y de ingre-


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TABLA 2. Dosis de antibióticos intravenosos usados en las exacerbacionesrespiratorias

Antibiótico Dosis niños Adulto Frecuenciamg/kg/día cantidad por dosis (horas)

PenicilinasAmoxicilina-clavulánico 100 1,5-4 g 8Cloxacilina 50-100 1,5-4 g 6Piperacilina-tazobactam 200-300 2-4 g 6-8

CefalosporinasCeftazidima 150 1-3 g 8Cefepime 150 1-3 g 8

Otros beta–lactámicosImipenem 40-60 0,5-2 g 6-8Meropenem 60-120 0,5-2 g 6-8Aztreonam 150 2 g 8

Aminoglucósidos*Amikacina 15-20 5-7,5 mg/kg/dosis (máx 1 g/día) 8 ó 24 hGentamicina 9-15 3 mg/kg/dosis (máx 480 mg/día) 8 ó 24Tobramicina 10 3 mg/kg/dosis (máx 480 mg/día) 8 ó 24 h

OtrosCiprofloxacino 10-20 400 12Levofloxacino – 0,5 g 12-24Moxifloxacino – 0,4 g 12-24Cotrimoxazol 10-20 (de trimetoprim) 160 mg (trimetoprim) 8-12Vancomicina 60 0,5 g 6Teicoplanina 10 mg/kg/12 h (3 dosis) 400 mg/12 h (3 dosis)

posteriormente 6-10 posteriormente 400 24Cloranfenicol 70-100 0,5-1 g 6-8Colistina 50.000 U/kg/día 2 millones 8

*Controlar niveles.


sos hospitalarios, logrando una mejor calidadde vida. De forma excepcional se han emple-ado en el intento de control en infecciones porotros microorganismos(93).

Para la administración de los antibióticosinhalados se deben utilizar nebulizadores tipojet (Ventstream, Pari LC Plus o similares) y com-presores de alto flujo (CR-60, Pari Turbo Boy osimilares). Se debe asegurar un correcto man-tenimiento y limpieza de los sistemas de nebu-lización.

Siempre debe de comprobarse la existen-cia de una hiperreactividad bronquial con laaplicación de este tratamiento que, en gene-ral, puede evitarse con la administración pre-via de un broncodilatador.

Diversas publicaciones han recogido suaplicación en esta patología(77,94-96).

En la tabla 3 se muestran los antibióticosque pueden emplearse de forma inhalada.

La colimicina ha sido uno de los fármacosmás empleados, habiéndose comunicado sueficacia en ensayos sin grupo control(9-10). Pre-senta la ventaja de que no es utilizado en gene-ral por vía sistémica y prácticamente no exis-ten cepas de Pseudomonas resistentes. Sepresenta en viales en polvo que contienen 1millón de unidades de colimicina que se disuel-ven en 4 mL de suero fisiológico y se aplicandos veces al día. La dosis oscila entre 1-2 millo-nes cada 12 horas.

En 1997, la FDA aprobó TOBI (TOBI, Chi-ron, Seattle, WA, EE.UU.). Es un preparadode tobramicina en solución para inhalación,exento de preservantes, como fenol y bisul-fitos, responsables de algunos casos de hipe-rreactividad bronquial. La presentación esen viales que contienen 300 mg de tobra-micina que se utilizan sin disolver y se admi-nistran dos veces al día durante 28 días,seguidos por otro ciclo de 28 días de des-canso. Ramsey et al. publicaron un estudioen 520 pacientes administrando TOBI enciclos intermitentes de 28 días, observán-dose una mejoría del FEV1 mayor del 10%,disminución del número de hospitalizacio-nes y menor carga bacteriana(99). En un estu-dio a corto plazo comparando TOBI con coli-micina, la función pulmonar mejoró en elgrupo de TOBI pero no hubo diferencias sig-nificativas en el grupo de colimicina(100). Enla actualidad se están haciendo nuevos estu-dios comparativos.

Tratamiento de la infección por otrospatógenos: patógenos multirresistentes

En la actualidad, con el aumento de lasupervivencia de los pacientes con fibrosisquística, se ha hecho evidente la aparición denuevos patógenos que plantean problemasterapéuticos por su resistencia. Ésta puede apa-recer por el desarrollo de la misma durante el

TABLA 3. Antibióticos nebulizados en fibrosis quística

Antibiótico Dosis cada 12 h Preparación

Colimicina 1-2 millones (M) 1M +4 mL de SF*

2M+2 mL de SF + 2 mL de AD**

TOBI 300 mg Sin diluir

Tobramicina 50-100 mg Diluir hasta 4 mL con SF*

Gentamicina 40-80 mg Diluir hasta 4 mL con SF*

Ceftazidima 500-1.000 mg Diluir hasta 4 mL con SF*

*SF: suero fisiológico ; **AD: agua destilada.


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proceso de infección-colonización, como suce-de con patógenos habituales que, con el tiem-po adquieren fenotipo de multirresistencia,como ocurre en otras patologías (en este casose encuentran principalmente cepas de P. aeru-ginosa), pero también puede suceder con S.aureus, H. influenzae, Streptococcus pneumo-niae y enterobacterias. Por otro lado, puedensurgir patógenos con resistencia intrínseca enfibrosis quística como Stenotrophomonas mal-tophilia, Burkholderia cepacia y Achromobacterxylosoxidans(101).

La tabla 4 recoge el tratamiento recomen-dado para estos microorganismos. Siempreque sea posible conviene realizar estudio desinergias.

S. aureus meticilin resistente (SAMR): has-ta el momento los glucopéptidos vancomicinay teicoplanina son el tratamiento de elección.

Para el resto de fármacos, como cotri-moxazol, rifampicina, eritromicina, tetraci-clinas o fluorquinolonas, debe documentar-se la sensibilidad. En la actualidad existendos nuevos fármacos: linezolid y quinupris-tina-dalfopristina, que podrían ser opcionesterapéuticas.

P. aeruginosa multirresistente: la combi-nación más eficaz es tobramicina inhalada adosis altas (300 mg/12 h) y meropenem o pipe-racilina –tazobactam o ciprofloxacino. En casode no poder aplicar tobramicina inhalada, seaconseja emplear meropenem más ciproflo-xacino o tobramicina o cefepime. No suponeventaja el añadir un tercer antibiótico intrave-noso(102).

Stenotrophomonas maltophilia: doxicicli-na es el fármaco más efectivo(103); puede emple-arse también minociclina y nuevas quinolonas(moxifloxacino y levofloxacino).

Cotrimoxazol, considerado de elecciónanteriormente, presenta en la actualidad unalto porcentaje de resistencias, por lo que serecomienda utilizar asociaciones con cotri-moxazol + ticarcilina-clavulánico, ciprofloxa-cino + ticarcilina-clavulánico, ciprofloxacino+ piperacilina-tazobactam, cotrimoxazol +piperacilina-tazobactam y doxiciclina + ticar-cilina-clavulánico.

Burkholderia cepacia: por vía oral, mino-ciclina es el fármaco de elección, aunque seha descrito algún caso de pancreatitis agudaen pacientes adultos con FQ con insuficiencia


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TABLA 4. Tratamiento antibiótico en patógenos multirresistentes

P. aeruginosa Tobramicina inhalada (300 mg/12 h) + meropenem o piperacilina/tazobactammultirresistente o ciprofloxacino

o Meropenem + ciprofloxacino o tobramicina o cefepime

S. maltophilia Doxiciclina o minociclina o nuevas quinolonas (moxifloxacino, levofloxacino)o Cotrimoxazol + ticarcilina-clavulánico/ciprofloxacino + ticarcilina-clavulánico/Ciprofloxacino + piperacilina-tazobactam/cotrimoxazol + piperacilina-tazo-bactam/doxiciclina + ticarcilina-clavulánico

B. cepacia Minociclina o doxiciclina o cotrimoxazolMeropenem + minociclina o amikacina o cloranfenicol o cotrimoxazol + TOBIu otro antibiótico iv según sinergias

A. xylosoxidans Minociclina, doxiciclina, moxifloxacino, levofloxacino, piperacilina-tazobactam+ aminoglucósido

SAMR Cotrimoxazol u otras opciones según antibiograma o LinezolidVancomicina o Teicoplanina


pancreática(104). Puede emplearse tambiénminociclina y cotrimoxazol(105,106).

No se recomienda monoterapia, aconse-jándose la asociación de meropenem con mino-ciclina o amikacina o cloranfenicol o cotrimo-xazol. Podría administrarse un tercer antibióticointravenoso según los resultados de los estudiosde sinergias o inhalado como la tobramicicinaa altas dosis(107). En el caso de que el pacientepresente un “síndrome cepacia” debería admi-nistrarse metil-prednisolona (1 mg/kg/6 h).

Achromobacter xylosoxidans: minociclina,doxiciclina y las nuevas quinolonas (moxiflo-xacino y levofloxacino) son activas frente aeste patógeno. Casi siempre es resistente ala ceftazidima. Cotrimoxazol es activo pero conmenor poder bactericida. La asociación entrepiperacilina-tazobactam y aminoglucósido tie-ne efecto sinérgico.

Micobacterias atípicas: el papel que pue-dan desempeñar en el deterioro pulmonar noestá aún claro.

Se han publicado prevalencias muy variablesentre el 3-30%, y es muy difícil en ocasiones dis-tinguir la colonización de la infección, dadas lascaracterísticas de estos pacientes(108-110).

La determinación de la respuesta humoralfrente al antígeno A60 con elevación de títu-

los parece corresponder a un mayor númerode aislamientos y, por lo tanto, a una mayorprobabilidad de infección. Se aconseja la bús-queda periódica de estos patógenos para podercomprender en un futuro su significación(111).

El tratamiento requiere múltiples drogas,que deben ser introducidas progresivamentepara observar la tolerancia. Debe de realizar-se un cultivo mensual y mantener el trata-miento al menos 12 meses tras la última nega-tivización. Dos publicaciones recientes(112-113)

recogen las propuestas actuales de tratamien-to que se reflejan en la tabla 5.

OxigenoterapiaSu aplicación tendría como finalidad el

prevenir o enlentecer la progresión de lahipertensión pulmonar. Es conveniente ini-ciar la aplicación de oxígeno en pacientes conafectación moderada-severa con desatura-ciones por debajo de 88-90% con el ejercicioy > 88-90% durante ≥ 10% del tiempo totalde sueño(114-116).

Apoyo ventilatorioLa mayoría de los pacientes fallecen por

insuficiencia respiratoria. La aplicación de ven-tilación no invasiva tiene las mismas indica-

TABLA 5. Tratamiento de micobacterias atípicas

Mycobacterium Claritromicina 15-30 mg/kg/día en dos dosisavium complex Rifampicina 10-20 mg/kg/día, una dosis (máx. 600 mg)

Rifabutina 5-10 mg/kg/día, una dosis (máx. 300 mg)Etambutol 25 mg/kg/día, una dosis

Estreptomicina (valorar 500-750 mg dos-tres veces semanalesen afectación severa) (8 sem)

Mycobacterium Cefoxitina 200 mg/kg/día en 3 dosis (máx 12 g)abscessus/fortuitum Amikacina 10-15 mg/kg/día en 2 dosis

Claritromicina 15-30 mg/kg/día en dos dosis

Mycobacterium Isoniazida 10-20 mg/kg/díakansasii Rifampicina 10-20 mg/kg/día, una dosis (máx 600 mg)

Etambutol 25 mg/kg/día una dosis


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ciones que en otras patologías que conllevanuna insuficiencia respiratoria crónica. Suempleo ha supuesto una gran ayuda comopuente al trasplante pulmonar y en el trata-miento de reagudizaciones tanto en la pobla-ción pediátrica(117) como en adultos(118).

La indicación de ventilación invasiva debe-rá considerarse individualmente(119).

InmunoglobulinasSe han utilizado en esta enfermedad, bien

como tratamiento en infecciones graves ocomo adyuvante en situaciones de deteriororespiratorio en un intento de reducir la nece-sidad de corticoides(120). Se han revisado recien-temente los mecanismos antiinflamatorios delas inmunoglobulinas pero se desconoce elmecanismo de acción en la FQ. Serán nece-sarios estudios controlados randomizados orevisiones sistemáticas para poder aconsejarsu uso.

Trasplante pulmonarDesde hace unos años, el trasplante pul-

monar se ha convertido en una importanteopción terapéutica para algunos pacientes conFQ cuya función pulmonar está muy com-prometida y su calidad de vida muy deterio-rada, a pesar de un tratamiento médico máxi-mo. Será tratado en un capítulo aparte.

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RESUMENEl trasplante pulmonar es un procedi-

miento complejo, con una supervivencia a lar-go plazo limitada por la elevada frecuencia derechazo crónico. Aunque los resultados del tras-plante pulmonar deben ser mejorados, actual-mente es el único procedimiento terapéuticocapaz de mejorar la supervivencia y la calidadde vida de los pacientes con enfermedad pul-monar avanzada.

Los receptores con fibrosis quística son“buenos candidatos” para el trasplante, a pesarde la naturaleza sistémica de la enfermedad,al ser pacientes jóvenes, muy motivados ycumplidores.

Para mejorar la supervivencia con la inter-vención, es fundamental elegir adecuadamenteel “momento óptimo” o “ventana de tras-plante”. No es recomendable remitir a los enfer-mos “demasiado pronto”, pero hay que teneren cuenta que, si lo hacemos “demasiado tar-de”, el paciente puede fallecer antes de la inter-vención, o estar demasiado debilitado parasobrevivir a la misma.

Las infecciones pulmonares son una causafrecuente de mortalidad del trasplante pulmo-nar, y los receptores con fibrosis quística sonespecialmente vulnerables, por la asociación dela inmunosupresión con una carga bacterianapermanente a nivel sinusal y en vía aérea supe-rior. Los gérmenes que producen las infeccionespostoperatorias en estos pacientes suelen ser losmismos que le colonizaban antes de la inter-vención, por lo que es imprescindible conocercon detalle su susceptibilidad antibiótica y dise-ñar una profilaxis postoperatoria eficaz.

La supervivencia, los resultados funcio-nales y la calidad de vida, mejoran después

del trasplante pulmonar, y estas mejoras sonespecialmente gratificantes en los receptorescon fibrosis quística, al tratarse de adolescen-tes y adultos jóvenes muy sintomáticos y conmarcadas limitaciones funcionales antes de laintervención.

INTRODUCCIÓNLa supervivencia de los pacientes con fibro-

sis quística (FQ) ha aumentado progresiva-mente en las últimas décadas, gracias a losavances en el conocimiento y el tratamientode la enfermedad. Actualmente se especulacon la posible “curación de la enfermedad”(1),tras la publicación de Egan et al., sobre lacorrección de la alteración del transporte ióni-co de la membrana celular, en ratones porta-dores de la mutación F508del tratados con cur-cumin oral(2). En espera del ansiado “fármacocurativo”, las complicaciones pulmonaressiguen siendo la principal causa de mortali-dad(3), por lo que el trasplante pulmonar es unaopción terapéutica a considerar en los pacien-tes con enfermedad pulmonar avanzada.

La FQ fue considerada inicialmente unamala indicación de trasplante, por la natura-leza sistémica de la enfermedad y la asocia-ción frecuente con diabetes mellitus. Existíatambién el temor de que la inmunosupresión,imprescindible después del trasplante favo-reciera el desarrollo de infecciones de repeti-ción a partir del reservorio permanente de gér-menes a nivel sinusal y en la vía aérea superior.A pesar de las reservas iniciales, en 1984 serealizó el primer trasplante cardiopulmonar enun paciente con FQ(4), y actualmente estaenfermedad es una de sus indicaciones másfrecuentes en todo el mundo(5).

TRASPLANTE PULMONAR

Piedad Ussetti Gil


El trasplante pulmonar es un procedi-miento complejo, que no debe ser conside-rado “curativo”. La elevada frecuencia de recha-zo crónico condiciona que la supervivenciamedia de un injerto pulmonar sea de alrede-dor de 5 años, e inferior a la de otros órganostrasplantados como el riñón, el hígado o elcorazón(5). Por ello, es muy importante definiradecuadamente el momento óptimo de tras-plante para que el paciente pueda ganar ensupervivencia y calidad de vida después de laintervención.

INDICACIÓN Y MOMENTO DE TRASPLANTE

Los pacientes con FQ deben cumplir losrequisitos generales en cuanto a indicacionesy contraindicaciones de trasplante pulmonarestablecidas por las distintas sociedades médi-cas implicadas en el procedimiento (Tablas 1y 2)(6).

Se considera que se ha alcanzado el“momento” o “ventana de trasplante” cuandose estima que la supervivencia con trasplanteva a ser mayor que la supervivencia sin tras-plante. No obstante, hay que tener en consi-deración que los pacientes que se encuentranen un estado de debilidad y desnutrición extre-ma es muy difícil que puedan sobrevivir a laintervención. Por ello, se considera que elenfermo debe estar lo “suficientemente mal”para necesitar el trasplante, pero a la vez lo“suficientemente bien” para poder sobrevi-vir a la intervención.

Algunos pacientes son remitidos muy pron-to y otros demasiado tarde, en función del cri-terio del médico y de las preferencias del enfer-mo. El momento adecuado para referir a lospacientes a una unidad de trasplante se vecomplicado, además, por la necesidad de esti-mar el tiempo que deberá sobrevivir en espe-ra de un órgano. La limitación en el númerode donantes y el incremento en el número depotenciales receptores han provocado unaumento progresivo en el tiempo de espera detrasplante que en algunos países, como EE.UU.,puede superar los dos años(7). La mortalidaden lista de espera de los pacientes con FQ esalta y en algunas series puede alcanzar el50%(8-11). En nuestro país, se ha incrementadoel número de pacientes en lista en los últimosaños, y el tiempo de espera de trasplante pue-de superar los 12 meses en algunos casos, perola mortalidad en lista se mantiene alrededordel 10%, gracias a que en nuestro medio exis-te la posibilidad de que cada programa puedapriorizar a nivel interno y nacional a los pacien-tes que considere más graves.

Establecer el pronóstico y estimar la super-vivencia de los pacientes con FQ es un pro-blema complejo por el curso variable de laenfermedad. Los enfermos con FQ presentanuna pérdida progresiva de función pulmonary marcadas fluctuaciones del volumen espira-torio forzado en el primer segundo (FEV1) en

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TABLA 1. Indicaciones generales detrasplante pulmonar

Edad < 65 años

Enfermedad pulmonar avanzada sintomática(clase funcional III-IV)

Esperanza de vida menor de 2 años

Ausencia de contraindicaciones

TABLA 2. Contraindicaciones generalesde trasplante pulmonar

Disfunción de otros órganos vitales (riñón, cora-zón, hígado, SNC)

Infección HIV

Enfermedad maligna activa en los últimos2-5 años

Serología para Ag HBs positiva

Serología para virus de la hepatitis C positiva conevidencia de enfermedad hepática


relación con los procesos infecciosos de repe-tición. Los parámetros de función pulmonarque permiten cuantificar la magnitud de la obs-trucción, como el FEV1, se han mostrado úti-les para estratificar tanto la gravedad de laenfermedad, como para definir el riesgo demortalidad.

Kerem et al. publicaron, en 1992, que lospacientes con cifras de FEV1 < 30% presen-taban una probabilidad de morir en los siguien-tes 2 años mayor del 50%(12). Dado que eltiempo medio en lista de espera de trasplan-te en EE.UU. supera los 2 años, estos autoresrecomendaron remitir a una unidad de tras-plante a los pacientes con cifras de FEV1

<30%. Esta recomendación ha sido cuestio-nada por otros autores que han observado unasupervivencia mayor en pacientes con estascifras de FEV1

(13-15).A partir de los datos del Registro de la Fun-

dación Americana de FQ, Liou et al.(16) hanobservado qu, al emplear exclusivamente lascifras de FEV1 < 30% para indicar el momen-to de trasplante, durante los primeros 3 añoslos enfermos intervenidos presentaban unasupervivencia peor que los no intervenidos.Estos autores desarrollaron un modelo de regre-sión logística, capaz de predecir la supervi-vencia a 5 años, a partir de variables como laedad, el sexo, el peso corregido por la edad(puntuación Z), la suficiencia pancreática, ladiabetes mellitus, el porcentaje de FEV1, la colo-nización por Staphylococcus aureus, la coloni-zación por Burkholderia cepacia y el númerode agudizaciones en un año. El modelo fuevalidado posteriormente, analizando retros-pectivamente la supervivencia de los pacien-tes sometidos a trasplante pulmonar desde elaño 1992 a 1997. A partir de sus resultados,Liou et al.(16) recomiendan remitir a una uni-dad de trasplante a los pacientes que, segúnsu fórmula de predicción, presenten una pro-babilidad de supervivencia a los cinco años<30%. En los pacientes con una probabilidadde supervivencia que oscile entre el 30-50%,recomiendan realizar un seguimiento clínicoy funcional muy estrecho. Cuando la proba-

bilidad de supervivencia es > 50%, no reco-miendan el trasplante, salvo en circunstanciasespeciales, como la hemoptisis masiva recu-rrente o la dependencia de la ventilación mecá-nica.

Milla et al.(13) observaron en su serie unasupervivencia media de 3,8 años en los pacien-tes con cifras de FEV1 < 30%. Aunque el 86%de los enfermos fallecidos presentaban cifrasde FEV1 < 30%, sólo el 33% lo habían hechopor el desarrollo de complicaciones pulmona-res durante los dos años siguientes de alcan-zar esa cifra de FEV1, y la supervivencia de losrestantes había oscilado entre 2 y 14 años. Eneste grupo de enfermos, la única variable capazde diferenciar a los pacientes con mayor ries-go de mortalidad fue la pendiente de caída delFEV1 en porcentaje del valor de referencia.

El ritmo de caída del FEV1 en los pacien-tes con FQ es muy variable y se han descri-to distintos patrones de descenso, lento, rápi-do e intermedio(15). Los factores relacionadoscon un deterioro rápido de la función pulmo-nar han sido la edad, el peso, el sexo, el geno-tipo, la suficiencia pancreática, la diabetes yla presencia de Burkholderia cepacia(17). Recien-temente, Rosembluth et al.(18) han estudiadolos factores asociados con la pérdida de fun-ción pulmonar, con objeto de definir adecua-damente el momento óptimo de trasplantepulmonar. Para ello, analizaron el mejor por-centaje de FEV1 anual de 153 pacientes, 30remitidos a una unidad de trasplante, con unseguimiento mínimo de cuatro años. La pér-dida media de FEV1 en toda la serie fue de–3,89 ± 4,11%/anual, similar a la descrita porotros autores, y diferenciaron tres patrones dedescenso: rápido, lento e intermedio. En lospacientes con descenso rápido, la pérdidamedia de FEV1 fue de – 8,1 ± 4,0%/anual, enlos de descenso lento de – 1,1 ± 1,3%/anual,y en los de descenso intermedio de – 3,8 ±0,4/anual. Los factores relacionados con undescenso rápido del FEV1 fueron la edad, lamalnutrición y la presencia de una coloniza-ción combinada por Pseudomonas y Staphy-lococcus. La cifra media de FEV1 de los pacien-

TRASPLANTE PULMONAR

177


tes fallecidos en la lista de espera fue de20,9 ± 7%. A partir de sus resultados, Rosem-bluth et al.(18) recomendaron que los pacien-tes fueran remitidos a una unidad de tras-plante, cuando se estimara, en función de lapendiente de caída del FEV1, que el tiempopara alcanzar cifras de FEV1 del 20% fuerasimilar al tiempo de espera para trasplante.Esta recomendación está en consonancia conla ganancia en supervivencia tras el trasplan-te observada por Liou et al.(16) en los pacien-tes con cifras de FEV1 < 21%. De acuerdo conesta recomendación, y en función de la pen-diente de caída del FEV1, deberíamos estimar“cuándo” es previsible que el paciente alcan-ce cifras de FEV1 del 20%. Para que el enfer-mo tenga posibilidades de sobrevivir en la lis-ta de espera, en nuestro país, sería suficienteremitirlo un año antes de esta estimación,mientras que en EE.UU. debería ampliarseeste tiempo hasta dos años.

En la conferencia de consenso sobre tras-plante pulmonar en la FQ publicada en 1998,se adoptó como guía general de selección detrasplante cifras de FEV1 < 30%(19). No obs-tante, se remarcó que era fundamental teneren consideración otros aspectos como la pro-gresión de la enfermedad, la pendiente de caí-da del FEV1 y la frecuencia de las hospitaliza-

ciones (Tabla 3). En este sentido, la severidadde la enfermedad es distinta en un pacientede 18 años con cifras de FEV1 del 40% y un9% de pérdida anual, que en un paciente de30 años con las mismas cifras de FEV1 y unapérdida anual del 1%.

Debemos diferenciar entre la “decisión deremitir” a un paciente a una unidad de tras-plante y la “decisión de realizar” la interven-ción. Las distintas sociedades médicas impli-cadas aconsejan derivar a los pacientes conFQ a una unidad de trasplante cuando cum-plan con los siguientes criterios(6): FEV1 trasbroncodilatador inhalado < 30%, deterioroprogresivo de la función pulmonar, hipoxemiamarcada o hipercapnia. Recomiendan, ade-más, considerar otros factores como la fre-cuencia de las agudizaciones, la desnutriciónprogresiva y el sexo femenino. La hemoptisismasiva recurrente constituye en sí misma unaindicación de trasplante, aunque no se cum-pla ninguno de los criterios anteriores.

TIPO DE TRASPLANTEInicialmente, el trasplante cardiopulmonar

en bloque fue considerado el procedimientode elección en la FQ(10). Actualmente, aunquealgunos grupos siguen realizando esta inter-vención, se acepta en general que el procedi-miento más adecuado en estos pacientes es eltrasplante bipulmonar secuencial(20).

La frecuente desproporción de tamañoentre los donantes habituales y este tipo dereceptores, que en su mayoría son niños o ado-lescentes de baja estatura, condiciona que enmuchos casos se deba proceder a una resec-ción parcial del parénquima pulmonar, engeneral a nivel del lóbulo medio y/o língula.Estas resecciones pulmonares permiten unbuen ajuste de tamaño entre el pulmón deldonante y el tórax del receptor, no incremen-tan significativamente la morbimortalidad pos-toperatoria, y se suelen acompañar de buenosresultados funcionales a largo plazo.

Las dificultades para obtener órganos deltamaño adecuado para estos pacientes, y elaumento progresivo de la mortalidad en lista

P. USSETTI GIL

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TABLA 3. Indicaciones de trasplantepulmonar en la fibrosis quística.Guías de la conferencia de consenso

FEV1 ≤ 30%

Rápido deterioro del FEV1 en pacientes con valo-res superiores al 30%

Hospitalizaciones frecuentes

Caquexia progresiva

Sexo femenino

PaCO2 > 50 mmHg o PaO2 < 55 mmHg

Hemoptisis masiva


de espera, han favorecido el desarrollo del tras-plante lobar de donante vivo. En este proce-dimiento, el enfermo recibe los lóbulos infe-riores de dos donantes distintos, que suelenser familiares del paciente. Los resultados sonsimilares a los obtenidos con los donantes decadáver(21), pero el procedimiento se realizaexclusivamente en un número reducido de cen-tros a nivel internacional.

La generalización de este procedimientose ve condicionada por la necesidad de man-tener tres equipos quirúrgicos operando simul-táneamente, y por los problemas éticos deri-vados de la donación de familiares en untrasplante como el pulmonar, que ofrece unosresultados no muy óptimos a largo plazo.

CONSIDERACIONES ESPECIALES DELTRASPLANTE EN LA FQ

A pesar de la participación multisistémicade la FQ, la patología extrapulmonar no sueleser grave, y los pacientes son jóvenes muymotivados y habituados a cumplir estricta-mente con su medicación. No obstante, esimportante tener en consideración las pecu-liaridades de la enfermedad antes y despuésde la intervención.

Malabsorción intestinalEl aumento del trabajo respiratorio como

consecuencia de la obstrucción bronquial y lasinfecciones pulmonares de repetición condi-cionan un aumento del consumo energéticohecho que, asociado a la malabsorción sub-yacente, facilita la aparición de desnutrición,que puede llegar a ser severa. La mortalidadpost-quirúrgica es mayor en los pacientes concifras de índice de masa corporal < 17(22), porlo que es recomendable corregir en lo posiblela desnutrición antes de la intervención.

Después del trasplante, las dificultades enla absorción de algunos inmunosupresorescomo la ciclosporina, pueden facilitar el de-sarrollo de rechazo(8,23). Por ello, es fundamentalmonitorizar con frecuencia los niveles de ciclos-porina, así como modificar su administraciónhabitual de 2 a 3 tomas al día, o bien emplear

otros inmunosupresores que presentan unmejor perfil farmacológico en estos pacientescomo el tacrolimus(24).

DiabetesAproximadamente un 10% de los pacien-

tes con FQ llegan al trasplante con diabetesmellitus, y un porcentaje similar en un estadopre-diabético que empeorará con el tratamientocon glucocorticoides o con la hiperalimenta-ción(8). La diabetes no constituye en sí mis-ma una contraindicación para el trasplante,salvo que se acompañe de daño irreversibleen otros órganos como el riñón. En estospacientes puede plantearse la necesidad de untrasplante combinado pulmonar y renal, siem-pre que no existan lesiones microvascularessignificativas en otros órganos vitales.

Después del trasplante muchos pacientesprecisan insulina en relación con el tratamientocon glucocorticoides. Las necesidades de insu-lina suelen disminuir al reducir la dosis de este-roides, y en algunos casos se puede suspen-der su administración.

OsteoporosisLa osteoporosis es muy frecuente en los

pacientes con FQ como consecuencia de lamalabsorción de vitamina D y calcio, la infec-ción crónica, la falta de ejercicio físico y eltratamiento repetido con glucocorticoides(25).Los aplastamientos vertebrales y las fractu-ras óseas pueden alterar el curso post-ope-ratorio por el dolor, que dificulta en gran medi-da la rehabilitación y deteriora la calidad devida del paciente. Por ello, es recomendablerealizar una densitometría ósea antes de laintervención, e iniciar tratamiento precoz concalcio, vitamina D y bifosfonatos(26).

Alteración hepáticaEntre el 2-5% de los pacientes con FQ pre-

sentan afectación hepática por obstrucción delos ductus biliares, que en algunos casos dege-nera hacia la cirrosis biliar(8). La cirrosis hepá-tica es la segunda causa de muerte de los pacien-tes con FQ y constituye una contraindicación

TRASPLANTE PULMONAR

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absoluta para el trasplante pulmonar, por lo queestos enfermos deberían ser valorados en hos-pitales capaces de realizar un trasplante hepá-tico y pulmonar combinados. La elevada mor-talidad de esta intervención combinada haconducido a que algunos autores propugnen unabordaje en dos tiempos, y recomienden untrasplante hepático precoz, cuando la funciónpulmonar no esté muy deteriorada y el pacien-te pueda tolerar dicha intervención, postergandoel trasplante pulmonar a un segundo tiempo(27).

SinusitisLa sinusitis, siempre presente en los pacien-

tes con FQ, constituye un reservorio perma-nente de gérmenes, por lo que algunos auto-res recomiendan realizar la cirugía sinusal antesdel trasplante(8). Los resultados de este proce-dimiento para prevenir las infecciones pulmo-nares de repetición son controvertidos, por loque la indicación de drenaje sinusal quirúrgicose ajusta, en general, a las necesidades indi-viduales de cada paciente en concreto.

Colonización bronquialLa vía aérea de los pacientes con FQ está

colonizada, y los gérmenes que se aíslan conmás frecuencia antes del trasplante son Pseu-domonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, yBurkholderia cepacia(28,29). Después de la inter-vención, los gérmenes que colonizan los senosy la vía aérea superior pueden descender comoconsecuencia de la gravedad y depositarse anivel bronquial. Por ello, en las muestras res-piratorias postoperatorias de los pacientes conFQ se cultivan con mucha frecuencia los mis-mos gérmenes que colonizaban al pacienteantes de la intervención.

La ausencia del reflejo tusígeno y la alte-ración del transporte mucociliar dificultan laeliminación de esta carga bacteriana persis-tente que, en combinación con la inmunosu-presión, garantizan el desarrollo de infecciónpostoperatoria.

Es muy importante conocer con detalle losmicroorganismos que colonizan el esputo deestos pacientes antes del trasplante y planifi-

car adecuadamente la profilaxis posquirúrgi-ca en función de su sensibilidad antibiótica.Se recomienda utilizar al menos dos antibió-ticos con sensibilidad conocida por vía iv, ymantener el antibiótico nebulizado. En pacien-tes con gérmenes multirresistentes o panre-sistentes se recomienda planificar la profila-xis antibiótica con una combinación defármacos que se hayan mostrado eficaces conanterioridad. En los enfermos colonizados porBurkholderia cepacia se recomienda una com-binación de tres fármacos con eficacia pre-via conocida, o bien asociaciones sinérgicascon tobramicina y meropenem en combina-ción con ceftazidima o ciprofloxacino(30).

La presencia de otros gérmenes, comoAspergillus spp y micobacterias atípicas, mere-ce una consideración especial. La colonizaciónpor Aspergillus puede favorecer el desarrollopost-quirúrgico de una aspergilosis invasiva,con frecuente diseminación hematógena y pro-nóstico casi siempre mortal. La aspergilosistraqueobronquial es una forma clínica de asper-gilosis menos agresiva que es característica deltrasplante pulmonar y que afecta predomi-nantemente a la sutura bronquial(31).

Por ello, es muy importante tratar la colo-nización por Aspergillus desde antes del tras-plante hasta lograr su erradicación. El fárma-co recomendado es el itraconazol oral, que semantendrá hasta la negativización persisten-te de los cultivos de esputo o hasta después dela intervención.

La prevalencia de micobacterias atípicasen los cultivos de esputo de los pacientes conFQ oscila alrededor del 13%, y los gérmenesaislados con mayor frecuencia son Mycobac-terium avium complex (72%) y Mycobacteriumabscessus (16%)(32). La colonización por Myco-bacterium avium complex no constituye unacontraindicación para el trasplante, mientrasque la presencia de otras micobacterias obli-ga a tomar una decisión individualizada(8).

COMPLICACIONES POST-TRASPLANTELas principales causas de morbilidad y mor-

talidad después del trasplante son el fallo pri-

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180


mario del injerto, las infecciones y el rechazoagudo y el crónico(5).

Fallo primario del injertoEl fallo primario del injerto es una forma

de edema pulmonar que se produce por lalesión que sufre la membrana alvéolo-capilarcomo consecuencia de la isquemia y la reper-fusión. La gravedad de esta entidad oscila des-de un proceso leve que se resuelve en 48 horascon restricción hídrica y diuréticos, hasta uncuadro de insuficiencia respiratoria severa indis-tinguible del distrés respiratorio del adulto, quecomporta una elevada mortalidad. Los pacien-tes con FQ no desarrollan esta entidad conmayor frecuencia o gravedad.

InfeccionesLa neumonía bacteriana es la infección

más frecuente en el post-trasplante inmedia-to(5). Teniendo en consideración las caracte-rísticas de los receptores con FQ, ésta ha sidouna de las complicaciones más temidas enestos receptores.

El pulmón trasplantado es especialmentesusceptible a la infección como consecuenciade la isquemia bronquial, la interrupción deldrenaje linfático, las alteraciones del transportemucociliar, y la denervación pulmonar, quecomporta una pérdida permanente del reflejotusígeno.

El pulmón donante se implanta, en gene-ral, con una carga bacteriana más o menosintensa, como consecuencia de la colonizaciónbronquial que se suele producir durante lasmaniobras de reanimación. Los cultivos de lasmuestras bronquiales del donante suelen serpositivos en más de un 90% de los casos, ylos microorganismos aislados con mayor fre-cuencia son Haemophilus influenzae y Staphy-lococcus aureus meticilin sensible(33). Estos mis-mos gérmenes son los que posteriormente seaíslan con mayor frecuencia en los cultivospostoperatorios. No obstante, la colonizaciónresponsable de las infecciones postoperatoriasen los pacientes con FQ no es la procedentedel donante, sino la procedente del receptor.

En fibrobroncoscopias de seguimiento post-trasplante, Nunles el al.(34) han observado quelos pacientes con FQ presentan un mayornúmero de infecciones por Pseudomonas spp.que los pacientes sin FQ, y que estas infec-ciones aparecen de una forma más precoz enestos pacientes que en los otros grupos diag-nósticos.

La presencia de gérmenes multirresisten-tes o panresistentes, como Pseudomonas spp.no parece incidir negativamente en la super-vivencia post-trasplante(19,35,36), aunque la colo-nización por la variante genomovar III de Burk-holderia cepacia ha sido asociada a una mayorvirulencia en relación con una mayor morta-lidad y trasmisibilidad(37,38).

El citomegalovirus (CMV) es la segunda cau-sa más frecuente de infección en los pacien-tes con trasplante pulmonar(5). La infección porCMV suele adquirirse en la comunidad y el por-centaje de población seropositiva aumenta conla edad. En los receptores de trasplante, el CMVpuede ser adquirido por transmisión de undonante pulmonar CMV seropositivo, por trans-fusión sanguínea CMV seropositiva y/o porreactivación de una infección latente previa.El mayor riesgo de infección por CMV se obser-va en los receptores seronegativos que recibenun órgano de un donante seropositivo. Más del80% de los donantes de nuestro medio sue-len ser positivos para CMV, mientras que losreceptores con FQ, al ser pacientes jóvenes,suelen ser CMV negativos, por lo que seencuentran con frecuencia en el grupo demayor riesgo de enfermedad invasiva.

Las infecciones fúngicas son una causa fre-cuente de morbilidad y mortalidad en elpaciente inmunodeprimido, y el trasplante pul-monar es el trasplante de órgano sólido conmayor riesgo para este tipo de infecciones(31).Los hongos del género Aspergillus, y en par-ticular Aspergillus fumigatus, son los respon-sables de enfermedad fúngica en estos pacien-tes, y los receptores con FQ son especialmentesusceptibles por la frecuente colonización pre-via(39). La elevada frecuencia y mortalidad delas infecciones fúngicas tras el trasplante pul-

TRASPLANTE PULMONAR

181


monar ha condicionado que muchos centrosconsideren necesario realizar profilaxis post-operatoria con fungizona nebulizada.

La infección por Pneumocystis jiroveci hasido virtualmente eliminada mediante profi-laxis sistemática con trimetoprim-sulfameto-xazol. Esta profilaxis tiene también efectopreventivo frente a otros gérmenes, como No-cardia.

Rechazo agudoEl rechazo es una respuesta inmune espe-

cífica hacia el injerto, que no es más que unaextensión de la respuesta normal del huéspedfrente a los antígenos externos.

El rechazo agudo es una reacción inmu-nológica en cascada orquestada primariamentepor los linfocitos T helper que, al reconocer losantígenos del donante, liberan citoquinas queactivan y estimulan la proliferación de los lin-focitos T citotóxicos dirigidos contra las célu-las del donante.

El esquema de inmunosupresión más fre-cuentemente empleado en los pacientes contrasplante pulmonar incluye la combinación detres fármacos: un inhibidor de la calcineurina(ciclosporina o tacrolimus), un antimetabolito,como la azatioprina o el micofenolato, y los cor-ticoides. La combinación empleada con mayorfrecuencia es ciclosporina, azatioprina y corti-coides(5), aunque algunos centros prefieren uti-lizar el tacrolimus por su mejor perfil farmaco-cinético en los pacientes con FQ(24).

A pesar del tratamiento inmunosupresor,el rechazo agudo es muy frecuente tras el tras-plante pulmonar, y la mayor parte de los recep-tores suelen presentar un episodio en fase pre-coz. Los receptores con FQ son especialmentevulnerables al rechazo agudo precoz por lasdificultades en la absorción de los fármacosinmunosupresores y el distinto perfil farma-cocinético de algunos de ellos(23).

El rechazo agudo responde bien, en gene-ral, a un tratamiento de choque con dosis altasde glucocorticoides en forma de bolus iv de 5-10 mg/kg durante tres días, con descenso gra-dual posterior hasta la dosis basal. Después de

un episodio de rechazo agudo debemos opti-mizar y/o incrementar la inmumosupresión demantenimiento para evitar que se pueda repro-ducir. Los rechazos agudos de repetición, espe-cialmente si son intensos, predisponen a laaparición de rechazo crónico, por lo que esrecomendable modificar el tratamiento inmu-nosupresor.

Rechazo crónicoEl rechazo crónico es un síndrome de dis-

función del injerto caracterizado histológica-mente por bronquiolitis obliterante y fisioló-gicamente por obstrucción al flujo aéreo. Eltérmino de síndrome de bronquiolitis oblite-rante se aplica cuando se objetiva disfuncióndel injerto con obstrucción al flujo aéreo sinconfirmación histológica, tras descartar otrascausas como infecciones o alteraciones de laanastomosis bronquial.

El rechazo crónico tiene una prevalenciaque oscila según las series entre 35-70% y, amedida que aumenta el tiempo de supervi-vencia post-trasplante, aumenta el porcentajede receptores con riesgo de desarrollar estaentidad. En el registro internacional de tras-plante, la frecuencia de rechazo crónico a los5 años de la intervención es superior al 50%(5).La frecuencia de rechazo crónico es similar entodos los grupos diagnósticos, y los pacien-tes con FQ no son especialmente susceptiblesa esta complicación.

A diferencia del rechazo agudo, el rechazocrónico no suele responder a ninguna moda-lidad terapéutica, y su curso es, con frecuen-cia, progresivo e independiente del tratamientoempleado, obligando en ocasiones a plantearla necesidad de un retrasplante.

Otras complicacionesLas complicaciones digestivas, como la gas-

troparesia y el íleo paralítico, son frecuentesdespués del trasplante pulmonar, como con-secuencia de los efectos adversos del trata-miento analgésico e inmunosupresor.

Los pacientes con FQ presentan, además,un elevado riesgo de íleo meconial secunda-

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rio a impactación intestinal, por lo que esimprescindible realizar profilaxis con acetil-cisteína y enzimas pancreáticas, inmediata-mente después de la intervención(20).

RESULTADOS

SupervivenciaSegún los datos del Registro Internacional,

la supervivencia general del trasplante pul-monar es del 73% el primer año, del 57% alos tres años y del 45% a los 5 años (Fig. 1)(5).A pesar de las reservas iniciales acerca del tras-plante pulmonar en la FQ, actualmente estospacientes son los que presentan una mejorsupervivencia precoz(5). En nuestra unidad,el grupo de pacientes con enfermedad supu-rativa, en el que se incluye la FQ y las bron-quiectasias de otra etiología (Fig. 2), es el quepresenta la mejor supervivencia en el primeraño. En centros con experiencia, los recepto-res con FQ sin infección por Burkholderia cepa-cia, tienen una supervivencia a los 10 añosmayor del 50%(40).

Las principales causas de mortalidad sonlas infecciones, el fallo primario del injerto y

el rechazo crónico. El fallo primario del injer-to es una causa frecuente de mortalidad pre-coz, y a partir del primer año el rechazo cró-nico y las infecciones son las principalesresponsables de mortalidad tardía.

Las infecciones son una causa frecuentede mortalidad a lo largo de toda la evoluciónpost-trasplante, alcanzando su máxima fre-cuencia en el post-operatorio inmediato y des-pués del primer año como complicación aso-ciada al rechazo crónico(5).

Función pulmonarLos resultados del trasplante en cuanto a

función pulmonar son muy buenos, y lospacientes alcanzan cifras de capacidad vital yFEV1 cercanas o superiores al 100% entre el3º-6º mes. Los parámetros funcionales semantienen estables a lo largo del tiempo has-ta el desarrollo del rechazo crónico, lo que com-porta un descenso progresivo de la función pul-monar.

La tolerancia al ejercicio es prácticamentenormal después del trasplante y los pacientesno presentan una limitación respiratoria duran-te la prueba de esfuerzo.

FIGURA 1. Supervivencia global del trasplante pulmonar según los datos del Registro Internacional. Lospacientes sometidos a trasplante bilateral presentan mejor supervivencia que los sometidos a trasplanteunilateral (tomada de referencia 5).

Supe

rviv

enci

a (%

)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

0

20

40

60

80

100

Años

Trasplante bilateral (N=6,686)Trasplante unilateral (N=8,581)Total (N=15,267)

TRASPLANTE PULMONAR

183


Calidad de vidaDistintos estudios han demostrado que la

calidad de vida de los receptores de trasplan-te es mejor que la de los candidatos, y las mejo-ras en la calidad de vida suelen mantenerse enel tiempo hasta el desarrollo de rechazo cró-nico(41,42). En relación con los candidatos, losreceptores presentan una mejor percepción dela salud y una mayor felicidad y satisfaccióncon la vida(43). Las mejoras más marcadas conrespecto a los candidatos se observan en lasdimensiones de energía y movilidad(44).

Los receptores están satisfechos con la viday recomendarían la intervención a otrospacientes. Las mejoras en la percepción de lasalud se mantienen en el tiempo hasta el de-sarrollo del rechazo crónico(40,45). El dolor, quesuele ser infrecuente antes del trasplante y laocupación laboral, que se mantiene proble-mática tras la intervención, son las dimensio-nes de la calidad de vida que no suelen mejo-rar(42).

Existen pocos estudios y con escaso núme-ro de pacientes que realicen un seguimientolongitudinal de los receptores antes y despuésde la intervención. En estos estudios, se obser-va una mejora significativa de la calidad devida, que se mantiene estable a lo largo deltiempo, hasta el desarrollo del rechazo cróni-co(42). Aunque los receptores de trasplante tie-nen mejor salud general, física y psicológicaque los candidatos, tanto los receptores comolos candidatos presentan, en relación con lapoblación normal, mayores problemas deansiedad, autoestima y depresión(46).

Recientemente, Vermeulen et al.(47) hancomparado el efecto del trasplante pulmonaren la calidad de vida de los receptores conFQ, respecto a otros grupos diagnósticos. Trasel trasplante, se observaron mejoras signifi-cativas en la calidad de vida en ambos gru-pos, pero que eran más marcadas en la esfe-ra de la movilidad y el sueño en los pacientescon FQ(47).

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184

FIGURA 2. Supervivencia por patologías de la serie de la Clínica Puerta de Hierro. Los pacientes con enfer-medades supurativas (FQ y bronquiectasias) presentan una mejor supervivencia que los pacientes conEPOC y que los pacientes con fibrosis pulmonar.

Supe

rviv

enci

a

Tiempo

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 1320,0

,2

,4

,6

,8

1,0

1,2pacientes con FQ y bronquiectasiaspacientes con EPOCpacientes con fibrosis pulmonar


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P. USSETTI GIL

186


187

Antelo Landeira, CarmenUnidad de Neumología Pediátrica. Hospital Infantil LaPaz. Madrid

Ausín Herrero, PilarServicio de Neumología. Unidad de Fibrosis Quística.Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Barrio Gómez de Agüero, Mª IsabelUnidad de Neumología Pediátrica. Hospital Infantil LaPaz. Madrid

Beltrán Bengoechea, BlancaDepartamento de Enfermería. Unidad de FibrosisQuística. Hospital Niño Jesús. Madrid

Cantón Moreno, RafaelServicio de Microbiología. Hospital Universitario Ramóny Cajal. Madrid

Casals Senent, TeresaCentro de Genética Médica y Molecular. Institut deRecerca Oncológica. Hospital Durán i Reynals.Hospitalet. Barcelona

Casanova Espinosa, ÁlvaroUnidad de Fibrosis Quística. Hospital Universitario deLa Princesa. Madrid

Fernández Navarro, IsabelUnidad de Fibrosis Quística. Servicio de Neumología.Hospital La Paz. Madrid

García Hernández, GloriaSección de Neumología y Alergia Pediátricas y Unidadde Fibrosis Quística. Hospital Universitario 12 deOctubre. Madrid

García Novo, Mª Dolores Sección Gastroenterología y Nutrición. Unidad deFibrosis Quística. Hospital del Niño Jesús. Madrid

Garfia Castillo, Cristina Sección Gastroenterología y Nutrición. Unidad deFibrosis Quística. Hospital Universitario 12 de Octubre.Madrid

Girón Moreno, Rosa MaríaServicio de Neumología. Hospital Universitario de LaPrincesa. Madrid

Gómez Carrera, LuisUnidad de Fibrosis Quística. Servicio de Neumología.Hospital La Paz. Madrid

Máiz Carro, LuisUnidad de Fibrosis Quística. Hospital UniversitarioRamón y Cajal. Madrid

Manzanares López-Manzanares, Javier Sección Gastroenterología y Nutrición. Unidad deFibrosis Quística. Hospital Universitario 12 de Octubre.Madrid

Martínez Carrasco, Mª del CarmenUnidad de Neumología Pediátrica. Hospital Infantil LaPaz. Madrid

Martínez Martínez, Mª Teresa Servicio de Neumología. Unidad de Fibrosis Quística.Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Molina García, Auxiliadora Unidad de Fibrosis Quística. Hospital UniversitarioRamón y Cajal. Madrid

Neira Rodríguez, Mª AngelesSección de Neumología Pediátrica. Unidad de FibrosisQuística. Hospital Infantil Niño Jesús. Madrid

Prados Sánchez, Mª ConcepciónUnidad de Fibrosis Quística. Servicio de Neumología.Hospital La Paz. Madrid

Salcedo Posadas, AntonioSección Neumología Pediátrica. Hospital UniversitarioMaterno-Infantil Gregorio Marañón. Madrid

San Juan de Diego, Dulce Unidad de Fibrosis Quística. Hospital Universitario de laPrincesa. Madrid

Sequeiros González, AdolfoSección de Neumología Pediátrica. Unidad de FibrosisQuística. Hospital Infantil Niño Jesús. Madrid

Ussetti Gil, PiedadUnidad de Trasplante Pulmonar. Clínica Puerta deHierro. Madrid

Índice de autores


Ácido tranexámico, 104Achromobacter (alcaligenes) xylosoxidans, 67,

167Afectación

hepática, 116, 179tratamiento, 121

pulmonar, 155Agenesia bilateral de conductos deferentes, 35Alteración hepática, 179Amiloidosis, 135Análisis de mutaciones, 147Antecedentes históricos, 9Antileucotrienos, 160Apendicitis, 126Artritis, 136Ascitis, 122Aspergillus fumigatus, 67, 94, 104, 180, 181Aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA),

68, 94, 95, 99, 104, 151, 160Atelectasia, 99Azoospermia obstructiva, 134, 151

Biopsia hepática, 121Broncodilatadores, 158Broncofibroscopia, 100Bronquiolitis obliterante, 182Burkholderia cepacia, 14, 18, 65, 93, 166, 177

Calidad de vida, 27, 184Canal CFTR, 33Cáncer, 137Candida albicans, 67, 94Citomegalovirus, 181

Colelitiasis, 119Colestasis neonatal, 119Colonización

bacteriana, 14, 17patrones, 68

Colonopatía fibrosante, 127Correlación genotipo-fenotipo, 34, 142, 147Corticoides

inhalados, 160orales, 160

Cribado neonatal, 12, 148Criterios diagnósticos, 142

Defensinas, 48, 60Deshidratación, 137Diabetes, 16, 133, 179Diagnóstico, 12, 141

dificultades, 151molecular, 35, 147prenatal, 37

Diferencia de potencial nasal, 147DNasa recombinante, 100, 159Dolor abdominal, 125

Ecografía, 120, 126Ejercicio, 17, 95, 158, 183Embarazo, 135Embolización, 102, 103Endoscopia, 122Epidemiología, 10Espirometría, 84, 94Estado nutricional, 15, 18, 86Esteatosis hepática, 119Esterilidad, 134, 138Estreñimiento, 124

189

Índice de materias


Fertilidad, alteraciones, 134Fibrobroncoscopia, 102, 181Fisioterapia, 24, 100, 103, 123, 157Función pulmonar, 14, 17, 84, 94, 183

Gammagrafía,89, 97, 121Gen CFTR, 29, 117Genética, 29Genotipo, 16, 37, 149, 151Golpe de calor, 137

Haemophilus influenzae, 65, 93, 161Hemoptisis,102, 105Hipertensión portal, 119, 122

Ibuprofeno, 161Íleo meconial, 117, 125Incidencia, 11Infección

bacteriana, 50pulmonar, 57, 61

Inflamación, 51, 59Inmunoglobulinas, 168Insuficiencia pancreática, 113Invaginación, 126

Lavado broncoalveolar, 51, 58, 59, 69, 159Liposomas, 156

Macrólidos, 161Manifestaciones

clínicas en el niño, 80digestivas, 123

Micobacterias atípicas, 167, 180no tuberculosas, 67

MucociliarEliminación, 60, 61, 82Transporte, 49, 61, 91, 180

Mucolíticos, 159Multidisciplinar, 21, 155Mutación,

clasificación, 33F508del, 30tipos, 30

N-acetilcisteína, 160Neumotórax, 100, 105Nutrición, 24

Osteartropatía hipertrófica, 136Osteoporosis, 131, 179Oxigenoterapia, 167

Pancreatitis, 114 aguda recurrente, 14

Patogenia, 45, 57Pletismografía, 84, 94Pleurodesis, 101Portadores

detección, 37Prolapso rectal, 114, 127Pronóstico, 16Proteína CFTR, 32, 45, 113, 117Pseudomonas aeruginosa, 12, 14, 17, 50, 63,

93, 160, 161Psicosocial, 25, 137

190


Radiografía de tórax, 86, 95, 102Reagudizaciones,

tratamiento, 162Rechazo

agudo, 182crónico, 182

Reflujo gastroesofágico, 123Rehabilitación, 24Resonancia magnética, 97, 120

Sensibilidad antimicrobianos, 70Serología, 73Síndrome

de cepacia, 65, 93, 167de obstrucción intestinal distal, 124

Sistema de puntuación de Bahlla, 89, 96de Brasfield, 88, 95de Shwachman, 84hepática, 120

Situación socioeconómica, 18Staphylococcus aureus, 51, 62, 93, 161, 177

meticilin resistente, 62, 166Stenotrophomonas maltophilia, 66, 166Streptococcus pneumoniae, 65, 93Suero salino hipertónico, 160Suficiencia pancreática, 16Supervivencia, 11, 17, 59, 102, 116, 122, 133,158, 176, 183

Terapia génica, 39, 156Test

de difusión del CO, 84del sudor, 143

Tolerancia la ejercicio, 17, 95, 183Tomografía

axial computarizada, 88, 96, 100, 115, 131Trasplante

hepático, 122pulmonar, 168, 175

indicaciones, 176tipo, 178complicaciones, 180

Trastornos emocionales, 25, 184Tratamiento, 155

antibiótico, 161infección respiratoria, 161inhalado, 164intravenoso domiciliario, 162

Úlcera péptica, 125Unidades

multidisciplinares, 12, 21, 155

Vasculitis, 136Virus, 68Vólvulo, 126

191


Fibrosis quistica pag 29

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