ALTERACIONES DE LOS PROCESOS DE DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN:

INTRODUCCIÓN.Recordar que entre los procesos de digestión y absorción se diferencian:

Fase luminal: o Las secreciones biliares y pancreáticas hidrolizan las grasas, proteínas y los carbohidratoso Un déficit de tales secreciones produce malabsorción y diarrea.

Fase mucosa: o Se completa la hidrolisis de los principios inmediatos, los cuales son captados por el

enterocito y se preparan para su transporte posterior. o La lesión de la mucosa intestinal condiciona los trastornos.

Fase de transporte:o Incorporación de los nutrientes a la circulación sanguínea o linfática.o La insuficiencia vascular o la obstrucción linfática impiden el transporte desde la célula

intestinal a los órganos donde se llevan a cabo el almacenamiento y el metabolismo.

Por tanto en este tema se van a estudiar:

Fibrosis quística como trastorno de la digestión Celiaquía como trastorno de la absorción

FIBROSIS QUÍSTICA (FQ)

INTRODUCCIÓN (comisión):En nuestra sociedad, los pacientes con fibrosis quística han muerto muy jóvenes durante mucho

años. Sin embargo, con el paso de los años, los avances han sido muchos y esto ha permitido un aumento de la supervivencia.

Para que se pudiera producir este avance, han debido superarse algunos escollos:

1. Tratamiento del ileo meconial: primera manifestación de la fibrosis quística en muchas ocasiones que se da en cerca de un 20% de pacientes. Anteriormente era mortal, ahora se trata quirúrgicamente y no causa problemas.

2. Tratamiento con enzimas pancreáticas. 3. Tratamiento antibiótico: sobre todo el de los Gram- que intervienen fundamentalmente en la

patología respiratoria.

4. Creación de unidades de fibrosis quística formadas por profesionales de distintas especialidades, lo que permite un abordaje multidisciplinar de una patología que es característicamente multisistémica.

CONCEPTO.

Se trata de una enfermedad crónica, progresiva, que afecta a diversos órganos y sistemas. La fibrosis quística es la enfermedad genética grave más frecuente en la raza caucásica, que se hereda con un patrón autosómico recesivo .

Se trata de una patología que afecta a las glándulas exocrinas, por lo que es de carácter multisistémico. No obstante, las manifestaciones más características son las pulmonares, que constituyen la principal causa de mortalidad. Es por eso que la batuta del tratamiento la suele llevar el neumólogo infantil.

Tiene una frecuencia de 1 por cada 2000 nacidos vivos. La media de supervivencia en países desarrollados es de 36,8 años. Es una enfermedad muy poco frecuente en raza negra pero en caucásicos la incidencia es mucho mayor.

La FQ se manifiesta La FQ se manifiesta habitualmente por enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia pancreática exocrina, elevación de cloro en sudor e infertilidad en varones.

Esto es debido a unas secreciones insuficientemente hidratadas, de elevada viscosidad, que obstruyen los conductos de los órganos afectados (vías aéreas, tracto gastrointestinal, hígado, vesícula biliar, páncreas y conductos seminales)

GENÉTICA - ETIOLOGIA.

Como se ha descrito anteriormente, la fibrosis quística se hereda con un patrón autosómico recesivo. Por ello, para que se de patología, es necesario que ambos cromosomas tengan una mutación. Las mutaciones que conducen a la fibrosis quística son muchas de manera que podemos encontrarnos con sujetos afectos:

o Homocigotos: idéntica mutación en ambos cromosomas.o Heterocigotos: diferentes mutaciones pero una en cada cromosoma.

Los padres son sólo portadores y no padecen la enfermedad porque el gen sano y la proteína que codifica suple la acción de la no funcionante producida por el gen mutado. Como la herencia es autosómica recesiva, sólo aparecerá patología si se cruzan dos portadores de genes de fibrosis quística, y tan sólo en el 25% de la descendencia aparecen genotipos de fibrosis quística.

El gen relacionado con la fibrosis quística es el llamado gen CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), localizado en el brazo largo del cromosoma 7, que codifica para una proteína, la RTFQ (receptor transmembrana de la fibrosis quística), responsable del transporte iónico a través de la membrana celular (proteína vital para las glándulas exocrinas). En él, se pueden dar numerosas mutaciones, siendo la más importante y frecuente la deleción de tres pares de bases en el axón 10 que produce la ausencia de una fenilalanina en el codón 508 del gen CFTR: la F508delta.

Esta mutación se encuentra en el 71-88% de lo casos de fibrosis quística en el norte de de Europa y en cerca del 70% en España. No obstante, se han identificado más de 1500 mutaciones relacionadas con la fibrosis quística. No todas las mutaciones producen el mismo efecto en la funcionalidad de la RTFQ.

Cerca de la mitad de los pacientes con FQ son homocigotos para la mutación DF508. Estos individuos muestran la forma clásica de la enfermedad con incremento de electrolitos en sudor, insuficiencia pancreática y patología obstructiva pulmonar.

La DF508 por sí sola suma el 66 % de las mutaciones, 40 % de los pacientes con FQ son heterocigotos mostrando la DF508 en uno de sus alelos y otra mutación en el otro alelo de CFTR.

Generalmente, tanto la función pulmonar como la edad de aparición de la enfermedad y la cantidad de sales de cloruro se relacionan con el genotipo.

Por otro lado, la diferente severidad y variedad de los síntomas dentro de la misma familia indican que el genotipo por sí sólo, a nivel de alteraciones en CFTR, no puede explicar completamente el fenotipo clínico.

Únicamente la mutación A455E se asocia fuertemente con la función pulmonar

COMISIÓN

En estos cinco tipos podemos distinguir dos tipos:

o Las mutaciones del grupo I y II generan formas clásicas y más graves. Suelen condicionar la necesidad de un trasplante pulmonar.

o Las mutaciones del grupo III, IV y V alteran la función de la proteína pero sí que se sintetiza de forma normal. Dependiendo de la función que permitan implicarán mayor o menor gravedad.

Si un paciente tuviera, por ejemplo, una mutación de tipo I en un cromosoma y una mutación de tipo IV en el otro la función podría compensarse relativamente y la gravedad sería mucho menor que un homocigoto para el F508del. Esto es porque lo importante al final no es la mutación en sí sino el porcentaje de funcionalidad del RTFQ:

- Un sujeto con una función residual superior al 50% no tendrá síntomas.

- Si la función se da entre un 10 y un 50% habrá signos y síntomas de pancreatitis y, en el varón, de ausencia de conductos deferentes.

- Si existe función menor del 5% aparece una fibrosis quística clásica sin insuficiencia pancreática (aparece en un 15% de los pacientes).

- Si existe función por debajo del 1%, aparece la fibrosis quística clásica con insuficiencia pancreática. Es la que aparece por una mutación F508del homocigota, en un 85% de los pacientes con fibrosis quística. Aparece como un cuadro de:

a. Elevación de cloruros en sudor.

b. Ausencia de vasos deferentes.c. Enfermedad pulmonar crónica.

Existe una mala correlación entre genotipo y patología pulmonar en la infancia, de forma que no podemos vaticinar cuál será la evolución de la función respiratoria del niño según la mutación. Algo muy distinto pasa con la insuficiencia pancreática: diferentes mutaciones se correlacionan con diferente función pancreática:

FISIOPATOLOGIACLASE: La proteína se localiza en la membrana apical de las células epiteliales permitiendo el paso del

cloro desde el citoplasma a la luz de las glándulas exocrinas. Su mutación da lugar a:

Alteraciones en el transporte iónico, consistente en una impermeabilidad al cloro en las membranas apicales de las células epiteliales de las glándulas exocrinas.

Un aumento en la absorción de sodio y agua desde la luz de los conductos de los órganos afectados.

Inflamación progresiva, desde los estados iniciales de la enfermedad, que provoca un aumento y un espesamiento de las secreciones de la vía aérea como resultado de la presencia de los neutrófilos y la reacción inflamatoria.

El CFTR: Además de un regulador de canales también, juega un papel en el transporte de ATP, modificando la exocitosis y endocitosis, y en la regulación del pH de los orgánulos intracelulares.

COMISIÓN: El RTFQ es una proteína que se encuentra en el polo apical de los epitelios del organismo. Su función consiste en:

1. Excretar Cl- fuera de la célula, por ejemplo a la luz de los ductos de la vía aérea.2. Este Cl- es intercambiado por un catión Na+ que penetra en la célula.3. Se crea un balance hidroelectrolítico que fomenta la salida de agua al exterior del conducto.

Gracias a la función de esta proteína las secreciones son menos espesas.

Si se produce un fallo en la función de la proteína el Cl -

no sale, en Na+ no entra y el agua no sale, haciéndose secreciones mucho más espesas.

Entonces, lo que vamos a encontrar, es una alteración en la concentración de sal que va a impedir la acción de los péptidos antimicrobianos, y de agua que crea secreciones muy espesas, difíciles de aclarar y, por tanto, propensas a infectarse. Esto, sumado a una interferencia en las defensas del hospedador, con lo que se favorece la colonización, lleva a la instauración de un círculo vicioso en el que se facilita la infección, lo que conlleva una inflamación, con su consecuente lesión tisular que genera una necrosis, caldo de cultivo para próximas infecciones.

Como se ha adelantado, la CFTR alterada causa anomalías en la biología celular que interfieren directamente en las defensas. Pero además, algunos autores postulan que con esta mutación aparece un mayor número de receptores tetrasacáridos asialogangliósidos (Prince) y, según Pier, la CFTR actúa como receptor bacteriano para Pseudomonas aeruginosa y su fagocitosis, por lo que este Gram – tendría más facilidad para colonizar a estos pacientes.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS.CLASE:

Como se ha comentado anteriormente la FQ es una enfermedad sistémica debido a su expresión en los diferentes órganos.

Los síntomas varían según el tipo de mutación y la edad del paciente:

EPOC Insuficiencia pancreática Concentración elevada de electrolitos en el sudor (sodio, cloro)

Por lo que respecta a los síntomas en niños destacan:

Íleo meconial (20% de pacientes).o Presentación prenatal: hallazgos anormales en la ecografía prenatal:

Intestino hiperecogénico Peritonitis meconial

o Presentación neonatal: íleo meconial

Síntomas respiratorios (45% de pacientes):o Tos crónica (“bronquitis”):

Tos productiva Hiperinsuflación pulmonar Bronquiectasias.

o Infecciones respiratorias: Estafilococo Aureus.o Pseudomona Aureginosa.o Insuficiencia respiratoria.o Sinusitis.o Dedos en palillos de tambor.o Patogenia:

Se trata de un círculo vicioso donde la acumulación de secreciones favorece la infección del territorio. Esto desencadena en una gran inflamación que comporta la producción de más secreciones que cada vez son más densas y viscosas y que se van acumulando.

Fallo de medro (páncreas) (28% de pacientes): se presenta como insuficiencia pancreática.o Síntomas:

Diarrea crónica por maldigestión con esteatorrea Malnutrición Distensión abdominal (similar a la celiaquía) Panículo adiposo en bolsa de tabaco (a modo de “culo rugoso”)

o Fisiopatología (composición del jugo pancreátic0): Orgánico

Proteasas (Precursores Inactivos): Degradan proteínas a oligopeptidos o aminoácidos.

o Tripsinógeno (enteroquinasa) Tripsinao Quimiotripsinógeno (tripsina) quimiotripsinao Procarboxipeptidasa (tripsina) carboxipeptidasa

Amilasa Pancreática (degrada almidón y glucógeno a maltosa) Lipasa Pancreática (degrada grasas a ácidos grasos + glicerol) acción junto a

sales biliares. Ribonucleasas y enzimas que degradan ácidos nucléicos.

Inorgánico: Bicarbonato (neutralizar el pH del quimo)

o Suficiencia pancreática: Clasificación habitualmente basada en presencia o no de grasa en las deposiciones

Insuficiencia Pancreática: > 85 a 90 % de todos los pacientes con FQ Suficiencia Pancreática: > 10 a 15 % de todos los pacientes con FQ Basta un 5 a 10% de la función pancreática para poder digerir los alimentos

o Daño pancreático en FQ:

La FQ es la 1ª causa de insuficiencia pancreática en la edad pediátrica Ya presente al nacimiento en elevado número de pacientes Al año de edad: ya hay una avanzada destrucción del páncreas, cuyo tejido

glandular se sustituye por tejido fibroso y grasa. Quistes y calcificaciones: son complicaciones frecuentes

o Consecuencias clínicas: Se produce una pérdida de la función del páncreas exocrino, lo cual conlleva a la reducción de la secreción de enzimas, bicarbonato y agua. Todo ello acarrea la aparición de una marcada alteración en la digestión de grasas y vitaminas solubles en grasas (A, D, E, K), proteínas y almidones. Esto provoca que haya diarrea crónica, grasa en las deposiciones y con ello, graves consecuencias nutricionales.

o Pancreatitis: La alteración ductular y de la secreción pancreática acinar causa daño progresivo.

Esto puede llevar a pancreatitis aguda o recurrente. La pancreatitis se desarrolla en aproximadamente el 10 por ciento de los pacientes

con FQ con suficiencia pancreática y es rara entre aquellos con insuficiencia pancreática.

Otros síntomas:

COMISIÓN:

Las manifestaciones clínicas de la fibrosis quística son diferentes según la edad del niño. Es importante que el médico sea capaz de identificar los síntomas más precoces de la enfermedad, por lo que cobra gran importancia el conocimiento de la expresión de la fibrosis quística en el neonato y el lactante.

Recién nacido.1. Ileo meconial: también puede aparecer como un retraso en la evacuación del meconio. Ningún

niño con una primera defecación retardada debe salir de la unidad sin un test de cloruros en sudor. En ocasiones, puede desembocar en una perforación intestinal.

2. Ictericia prolongada: se da por un espesamiento biliar. La aparición de esta ictericia transitoria no condiciona una peor función hepática, de vesícula, o de vías biliares posterior.

3. Medro (añadido): páncreas. El problema con la digestión provoca una esteatorrea. Por tanto cuando aparezca esteatorrea pensar en insuficiencia pancreática.

Lactante – 2 años.1. Sabor salado de la piel: los padres primerizos lo consideran normal en muchas ocasiones e incluso,

frecuentemente, apodan al niño con nombres como “el saladito”.2. Deshidratación hiponatrémica/clorémica: sobre todo durante el verano, por la gran cantidad de

sudor que excretan.3. Anemia/hipoproteinemia.4. Esteatorrea: con deposiciones muy voluminosas, untuosas, brillantes…5. Retraso en la curva pondoestatural (desmedro).6. Prolapso rectal.7. Bronquitis obstructivas/tos reiterada.8. Infecciones respiratorias de repetición.

Mayor de 2 años.En estos momentos, el niño debería estar ya diagnosticado controlado.

De 2 a 12 años > 12 años

1. Bronquitis obstructivas/tos crónica

2. Neumonías de repetición

3. Bronquiectasias/Expectoración purulenta: ningún niño debería expectorar. Ante cualquier expectoración en un niño de esta edad se debería hacer un test de cloruro en sudor.

4. Pólipos nasales: ante cualquier niño con poliposis nasal hay que hacer también un screening porque no hay muchas más patologías que los produzcan en el infante.

1. Enfermedad obstructiva crónica

2. Bronquiectasias

3. Sinusitis / Pólipos nasales

4. Pancreatitis / Diabetes mellitus

5. Hipertensión portal

6. Cirrosis biliar focal: muchas veces se necesita un trasplante hepático.

7. Síndrome de Obstrucción intestinal distal (SOID o DIOS). Las heces se adhieren a la pared e impiden la evacuación.

8. Esterilidad en el varón, infertilidad en la mujer.

Aparecen con un tórax con diámetro anteroposterior aumentado y, muy raramente, con acropaquias.

DIAGNÓSTICO.

Test de cloruros en sudor (prueba principal).El diagnóstico de la fibrosis quística se hace a partir de la prueba de cloruros en sudor. Determina la

conductancia del sudor (ionforesis), tras la administración de pilocarpina (aumenta la sudoración), de forma que valores de hasta 60 mmol/L se consideran normales pero cifras mayores en dos determinaciones confirman el diagnóstico.

Indicaciones:

Prueba positiva en el despistaje neonatal (después de dos semanas de edad y> 2 kg si están asintomáticos)

Los r.n. con síntomas sugestivos de FQ (por ejemplo, íleo meconial) Los niños y adultos con síntomas sugestivos de FQ Los hermanos de un paciente con FQ confirmados.

Se pueden obtener resultados falsos si:

1. Mala técnica: ha de hacerse en unidades especializadas.2. Falsos negativos: edema, hipoporteinemia.3. Falsos positivos: son por patologías mucho más raras que la fibrosis quística por lo que en principio

se acepta el diagnóstico y si la clínica dista mucho se considerarán otros diagnósticos.

Hay que tener en cuenta que aparecen cifras más altas en:

1. Periodo neonatal inmediato: realizar el test a las 4-6 semanas de vida.

2. Adulto, pero sin alcanzar rangos patológicos.

Si aparecen resultados dudosos (entre 40 y 60mM) son, en su mayoría falsos positivos pero un 1-2% pueden ser enfermos de fibrosis quística. También podemos encontrar casos negativos

(<40mM) con clínica compatible (1 de cada 1000 pacientes con fibrosis quística) [se puede tener fibrosis quística con cifras de Cl- normales]. En ambos casos han de hacerse pruebas diagnósticas alternativas y un correcto seguimiento.

Consideraciones importantes (CLASE): el examen del sudor no es lo más apropiado en el caso de los RN porque no transpiran tanto como los adultos. En ese caso se puede utilizar otro análisis, conocido como análisis tripsinógeno inmunorreactivo –examen de reacción inmune a la tripsina- (IRT, en inglés)

En el IRT, se toman muestras de sangre 2 a 3 días después del nacimiento del bebé para detectar la presencia de una proteína específica llamada tripsinógeno. Los resultados deben ser confirmados con un análisis de sudor entre otros.

Otras pruebas diagnósticas (COMISIÓN).o Estudio de heces:

Enzimas pacreáticos: la quimiotripsina fecal aparece baja en pacientes con fibrosis quística. Grasas en heces: aparecen elevadas por la ausencia de lipasas que permitan su absorción

intestinal.

o Estudio radiográfico: es inicialmente normal, pero en cuanto aparece sintomatología respiratoria se acompaña de signos radiográficos pulmonares como el atrapamiento aéreo, posteriormente la peribronquitis, atelectasias, infiltrados, quistes…

Radiografía de tórax en FQ TAC torácico en FQ

o Cultivo de esputo: se aíslan en este orden temporal: primero H. influenzae, a continuación S. aureus y es éste el que prepara el terreno para que colonice los pulmones P. aeruginosa.

Durante la infancia comienza a labrarse la infección por Pseudomonas. Cuanto más se impida la colonización con antibióticos y más tiempo se atrase, menos complicaciones tendrá el paciente.

Se puede distinguir en la gráfica adjunta cómo aparece también infección por B. cepacia, S. maltophila o MRSA, aunque son menos importantes en la patogenia de la enfermedad.

o Estudio genético: la presencia de dos mutaciones de fibrosis quística confirma el diagnóstico aunque el test del sudor sea normal. Un estudio genético negativo no invalida el diagnóstico, porque podemos estar ante una mutación no incluida en el array empleado, porque no sea frecuente en nuestro país (importante en pacientes inmigrantes). Habrá que hacer un diagnóstico ampliado, más caro pero que estudia muchas más mutaciones.

Diagnóstico prenatal.El diagnóstico prenatal está indicado ante la búsqueda de una nueva gestación en una pareja que ya

tiene un hijo afecto previo. Se realiza mediante el estudio genético del feto o, en fases precoces de la gestación, del embrión.

Si es positivo es posible el aborto terapéutico. La muestra se puede obtener de dos formas:

1. Amniocentesis y análisis de las células fetales presentes en el líquido amniótico: entre las semanas 16 y 18 con un riesgo de aborto del 0,5-1%.

2. Biopsia y análisis de vellosidades coriales: entre la 10 y la 12 semana, con un riesgo de aborto del 1-4%. Tiene mayor fiabilidad por lo que es la que normalmente emplean los obstetras.

Cribado neonatal.Se realiza en la mayoría de comunidades autónomas de España, no en Castilla la Mancha, Andalucía ni la

Comunidad Valenciana.

Se fundamenta en que todos los recién nacidos con fibrosis quística sufren una elevación de la tripsina en sangre, independientemente de la función pancreática, que persiste durante las cuatro primeras semanas de vida para después caer, incluso por debajo de lo normal.

La medición de esta enzima en sangre produce un 0,2-0,6% de falsos positivos, y entre un 0-20% de falsos negativos, por lo que un resultado negativo con sintomatología típica es sugestivo de estudio.

TRATAMIENTO (COMISIÓN).El tratamiento de la fibrosis quística está evolucionando muy rápido en las últimas décadas de forma

que terapias que incluso el año pasado parecían lejanas ya están entrando en ensayos clínicos de fase III. Podemos actuar en los diversos peldaños de la patogenia de la enfermedad:

Gen anormal Terapia génica*Por ahora son solo expectativas de futuro pero se pretende poder modificar el gen anómalo en algún momento.

Proteína defectuosa

Tratamiento proteico*La administración del RTFQ. No es posible todavía pero cada vez está más cerca.

Trasporte iónico anormal

UTP*Se sugiere que el uridín trifosfato puede ser útil para aumentar la funcionalidad del canal de Cl-.

Amiloride* Actuaría sobre el canal de sodio

Secreciones viscosas

FisioterapiaDesde el nacimiento. Primero de forma pasiva y posteriormente ya activa.

DNAsaSe sintetizó como mucolítico pero en la fibrosis quística es útil porque destruye los elementos anormales que segrega el neutrófilo en la inflamación.

Broncodilatadores

Colonización e infección crónica

Antibioterapia precozOral, intravenosa o mediante aerosoles.

Inflamación

Antiproteasas* Todavía no se puede emplear este tratamiento.

Corticosteroides Con sus efectos secundarios.

IbuprofenoA muy altas dosis y con una posología muy incómoda que le ha relegado a un segundo plano.

Macrólidos Por su efecto antiinflamatorio e inmunosupresor.

Enfermedad pulmonar irreversible

Trasplante pulmonarMuchas veces es la última solución. Con una supervivencia alta (70% en el segundo año). El pulmón trasplantado no desarrollará la enfermedad.

* No están en el mercado todavía.

Un apunte especial merece el tratamiento de la colonización por Pseudomonas aeruginosas.

En cuanto se detecta el microorganismo se inicia un ciclo con ciprofloxacino oral durante 21-30 días (o antibióticos intravenosos 21 días) junto con un mes de antibióticos nebulizados. Si tras este mes el cultivo es negativo, se ha de seguir el tratamiento inhalado hasta 6-12 meses de cultivo negativo. Si es positivo, se debe repetir el tratamiento y, si vuelve a fallar, se empleará un ciclo de antibióticos intravenosos y antibióticos nebulizados de por vida si hay colonización crónica.

Si así se consigue controlar a Pseudomonas y que no produzca una colonización crónica, la calidad de estos pacientes será mucho mayor.

En el tratamiento de la fibrosis quística, cobra vital importancia una nutrición muy controlada que se caracteriza por:

NUTRICIÓN EN EL PACIENTE CON FQ

Aporte calórico Alto, entre un 120-150%.

Proteínas 12-15% del valor calórico total.

Con una gran parte de alto valor biológico:

o 2/3 en primera infancia.

o 1/2 en la adolescencia.

Grasas 40% de las necesidades calóricas diarias.

Ricas en ácidos grasos esenciales, sobre todo ácido linolénico (5% del aporte calórico total).

Hidratos de carbono 45-48% del valor calórico total.

Deben predominar los hidratos de carbono complejos y la fibra, evitando consumir azúcares simples.

CLASE:

El tratamiento de la FQ pasa por tres pilares básicos:

Fisioterapia Antibioterapia Nutrición

Es por eso que el abordaje en estos pacientes debe ser realizado por un equipo multidisciplinar:

A parte, también se debe remarcar la actuación de los psicólogos, ya que deben motivar y hacer que los pacientes no se rindan en el combate día a día con la enfermedad.

CELIAQUIA

CONCEPTOLa enfermedad celiaca o esprúe es una enfermedad autoinmune desencadenada y perpetuada por

el gluten de los alimentos con manifestaciones digestivas (enteropatía) y extradigestivas. La

concepción de la enfermedad ha variado mucho en los últimos años, de considerarse una patología exclusivamente digestiva a una de carácter sistémico.

CLASE: “Intolerancia permanente al gluten del trigo, cebada, centeno, espelta, kamut, triticale (híbrido de trigo y centeno) y probablemente avena, que se presenta en individuos genéticamente predispuestos. Se caracteriza por reacción inflamatoria de base inmune, en la mucosa del intestino delgado, dificultando la absorción de macro y micronutrientes”

Aparece en individuos genéticamente susceptibles en los que la ingesta de gluten desencadena la patología, pero su retirada permanente de la dieta induce la recuperación clínica e histológica completa.

Prevalencia estimada: 1% (mujeres 2:1). Además según la teoría del iceberg (75% sin diagnosticar).

ETIOLOGÍA.Aunque un sujeto tenga predisposición genética el único factor etiológico capaz

de desencadenar la enfermedad y sin el cual el individuo es totalmente normal es el gluten.

El gluten es un conjunto de proteínas donde existen unas, las prolaminas (solubles en etanol 40/70%) que a su vez tienen una fracción proteica llamada α2-gliadina, rica en aminoácidos de glutamina y prolina. La gliadina presenta una subfracción llamada A-gliadina que contiene una secuencia muy similar a un antígeno del adenovirus 12 (por ello, se especula la infección por adenovirus como sensibilizante al gluten). En la A-gliadina, existe un péptido llamado péptido 33 AA, resistente a proteasas, que es el antígeno contra el cual se crean los anticuerpos específicos de la enfermedad celiaca. Éste último no se encuentra en la avena.

Por otra parte se encuentran las glutaminas, que son insolubles en etanol

La masa del pan debe sus propiedades físicas a dos proteínas que contiene:

Gliadinas: otorga extensibilidad Glutaminas: confiere elasticidad

Los problemas del “gluten” en celíacos derivan, estrictamente, de la ingesta de ALGUNAS prolaminas.

Trigo: causa daño. Su prolamina es la “gliadina“, que está presente en un 69% Centeno: causa daño. Su prolamina es la “secalina“, que está presente en un 30- 50% (depende de

la variedad) Cebada: causa daño. Su prolamina es la “hordeína”, que está presente en el 46-52% Avena: en principio causa daño (aunque es tema en estudio). Su prolamina es la “avenina“, que

está presente en el 16% Arroz. NO causa daño. Su prolamina es la “orzenina“, que está presente en el 5% Maíz: NO causa daño. Su prolamina es la “zeina“, que está presente en el 55% Sorgo: NO causa daño. Su prolamina es la “kafirina“, que está presente en el 52%

Puntos clave:

Predisposición genética: Sólo la padecen los sujetos que la han heredado Intolerancia al gluten: proteína contenida en el trigo, cebada y centeno Carácter permanente: para toda la vida Normalidad al dejar de ingerir gluten

EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES GENÉTICOS (COMISIÓN)Estamos ante una enfermedad de elevada incidencia, con una distribución mundial excepto en la

raza negra y amarilla. Se dan como cifras de prevalencia en Europa y América, 1:80-1:300MIR personas, convirtiéndola en la enfermedad crónica intestinal más frecuente del niño. Este margen tan amplio se debe a que, como veremos, no es lo mismo estudiar a los sujetos con una enfermedad sintomática que a aquellos con una celiaquía silente o latente.

Si nos fijamos en las cifras de prevalencia en distintos países del mundo, vemos como ésta es notablemente mayor en el norte de África (población saharawi) con cifras de 1:18, lo que deberemos tener en cuenta si nos viene un paciente de esta región.

Como se ha señalado anteriormente, la influencia genética cobra gran importancia en la enfermedad celiaca. En relación a esto, vemos que existe un predominio racial, una incidencia familiar y concordancia en gemelos. En concreto, son determinados haplotipos del HLA II (en brazo corto del cromosoma 6) los relacionados con la celiaquía:

o En un 90-95% de los casos existe un haplotipo DQ2 (A1*0501, DQ B1*0201).o En un 5% de los casos aparece el DQ8 (A1*0301, DQ B1*0302).

Tal es el valor predictivo negativo de estas pruebas, que si estamos ante una duda diagnóstica y el estudio genético dice que el paciente no tiene ninguno de estos haplotipos, se descarta automáticamente la posibilidad de estar ante un celiaco. En cambio, el valor predictivo positivo es bajo, ya que no todo aquél que tiene estos haplotipos desarrolla la enfermedad así que su presencia no garantiza el diagnóstico positivo.

La distribución de la enfermedad celiaca en la población asemeja, tal y como describió el grupo de Maki, un iceberg donde podemos distinguir:

1. Pacientes sintomáticos: son sólo una pequeña proporción.

2. Enfermedad celiaca silente: presentan cambios histológicos y serológicos, pero no tienen síntomas.

3. Enfermedad celiaca latente: con una genética que les predispone a la enfermedad y serología

positiva, pero sin cambios histológicos. Son pacientes que antes o después desarrollarán patología.

PATOGENIA (COMISIÓN)Se podría afirmar que la enfermedad celiaca aparece como una pérdida de la tolerancia al gluten

con activación de los linfocitos T reactivos en la lámina propia de la mucosa intestinal, produciéndose una respuesta de hipersensibilidad retardada o de tipo IV, activándose una reacción local y una sistémica. El mecanismo patogénico se podría resumir de la siguiente forma:

El antígeno (péptido 33) procedente del gluten accede a la lámina propia por vía transcelular o paracelular donde existen niveles elevados de una enzima denominada transglutaminasa tisular que deamina el péptido convirtiéndolo en el epitopo que será reconocido por el sistema inmune. El péptido 33 es detectado por las células presentadoras de antígeno (CPA), a través de la molécula HLA-DQ2, que inician una respuesta de dos tipos:

o Local: por la activación de células T killer y la liberación de determinadas citokinas que provocan la destrucción celular y la atrofia de las vellosidades intestinales.

o Sistémica: por la activación de linfocitos B que liberan anticuerpos específicos antigliadina (AGA), antiendomisio (EMA) y antitransglutaminasa (TGt). Los dos últimos son autoanticuerpos que atacan a las células intestinales.

Genética Serología Histología Síntomas

Latente Sí Sí No No

Silente Sí Sí Sí No

Sintomática Sí Sí Sí Sí

ANATOMÍA PATOLÓGICA (COMISIÓN, EN CLASE PASANDO)Por la acción del sistema inmune se va a producir una serie de cambios histológicos a nivel del

intestino delgado proximal. Estos afectan a la mucosa entérica que se encuentra uniformemente atrófica (con una atrofia vellositaria total o subtotal). Se puede distinguir:

1. Aplanamiento y ensanchamiento de las vellosidades: epitelio aplanado y disminución de los microvilli, con depresión de las enzimas del borde en cepillo.

2. Hiperplasia críptica por lo que hablamos de una “atrofia vellositaria hiperplásica”.3. Aumento de los linfocitos intraepiteliales (LIE).4. Infiltración de la lámina propia por linfocitos CD4+.

Atendiendo al estadío en el que se encuentra la enfermedad en términos anatomopatológicos, podemos realizar la siguiente clasificiación:

CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE MARSH

Tipo 0 Normal, preinfiltrativo

Tipo 1 Infiltrativo. Aumento intraepitelial de linfocitos. Inespecífico en niños.

Tipo 2Criptas hiperplásicas. Sugiere enfermedad celiaca en potencia, reforzado por la positividad de la serología

Tipo 3

Tipo 3a: atrofia vellositaria pacial.

Tipo 3b: atrofia vellositaria subtotal.

Tipo 3c: atrofia vellositaria total.

No obstante, la atrofia de la mucosa intestinal no aparece sólo en la enfermedad celiaca sino que habrá que tomar en consideración, dentro del diagnóstico diferencial, otras causas como son:

1. Enteropatías transitorias por hipersensibilidad a PLV (proteína de la leche de la vaca), soja o gluten.

2. Gastroenteritis aguda por rotavirus, que en este caso es parcheada.3. Síndrome postenteritis .4. Giardiasis , que afecta también preferentemente, el intestino proximal.5. Malnutrición calórico-proteica. 6. Otras.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS.

Forma clásica.Dentro de la enfermedad celiaca, podemos distinguir una forma clásica de presentación, en niños

menores de 2 años, que se caracteriza por:

1. Existe un intervalo libre (periodo de latencia) antes del comienzo de los síntomas.

2. Retraso de crecimiento (peso y posteriormente talla). Malnutrición intestinal.

3. Distensión abdominal marcada. Además se produce un estancamiento de la curva de peso

4. Diarrea crónica (heces pálidas, malolientes, voluminosas, esteatorreicas por malabsorción) o bien estreñimiento. Puede aparecer de las dos formas.

5. Trastornos de carácter (tristeza, irritabilidad, a veces depresión o disminución repentina del rendimiento escolar).

Suele surgir sobre los 6 meses, cuando comienza a introducirse el gluten en la dieta. Entonces se aprecia como el niño deja de progresar, a continuación comienza a perder peso y a adelgazar para, finalmente, dejar de crecer. Estamos ante un cuadro típico de malnutrición que, en estos casos, se instaura repentinamente y evoluciona en pocos meses. A la suma de la pérdida ponderal con la distensión abdominal se le denomina hábito asténico.

La pérdida de masa aparecerá, en caso de niños muy pequeños, a nivel de glúteos y muslos en primer lugar. En niños más mayores predomina en tronco y miembros superiores. La cara, en cambio, no sufre modificaciones hasta grados avanzados de malnutrición. Por ello, cuando se pretenda explorar a un niño con una posible malnutrición calórico-proteica es necesario desnudarlo por completo.

Formas de comienzo precoz: Niños de 1 año. Vómitos Heces líquidas / normales. Desnutrición.

Crisis celíaca: Se trata de un cuadro grave donde aparece:

Diarrea grave rebelde Deshidratación Edemas Coagulopatía Tetania.

Formas asintomáticas.Se trata de los pacientes que tienen una celiaquía silente o latente (y en clase también potencial).

Suelen detectarse al hacer screening en familiares de pacientes. Éstos suelen realizarse a familiares directos de enfermos o a familiares de segundo grado con síntomas sugestivos. También en pacientes con otros factores de riesgo, o cada vez más frecuente, como campañas preventivas en el ámbito escolar.

Muchas veces no es que el paciente sea asintomático sino que hay una sintomatología muy difusa que no percibimos como secundaria a un esprúe (depresión, mal rendimiento escolar…).

CLASE:

Silente: enfermedad que cursa durante varios años de forma asintomática. Generalmente familiares de primer grado de celíacos

Latente: Individuos que, consumiendo gluten, con o sin sintomatología clínica, presentan biopsia yeyunal normal, pero puede haber estado alterada previamente

Potencial: Únicamente presentan la susceptibilidad genética

Formas oligosintomáticas (en clase llamadas no clásicas o monosintomáticas).Las formas oligosintomáticas son más tardías (aparecen en niños mayores o adolescentes). No se

trata de manifestaciones secundarias sino de formas no clásicas de presentación.

Las características dadas en clase están en negrita, pero las otras pueden ser significativas en un diagnóstico precoz.

1. Diarrea crónica y distensión y dolor abdominal .2. Anemia ferropénica que no responde al

tratamiento.3. Estatura corta : por cronificación de una

malabsorción poco aparente.4. Dermatitis herpetiforme : forma cutánea de la

celiaquía, que aparece en niños más mayores, como una dermatosis vesículo-papulosa simétrica que surge típicamente en ambos omóplatos, codos o rodillas. Tienen depósitos subepidérmicos de IgA, que desaparecen, junto con la clínica, al retirar el gluten de la dieta.

5. Aftas bucales recidivantes.

Latente

Serología positiva

Silente

Serología positiva

Mucosa alterada

CELIAQUÍA ASINTOMÁTICA

Dermatitis herpetiforme

6. Defectos del esmalte dental con hipoplasia dentaria.7. Osteoporosis . 8. Hepatopatía crónica, con aumento de 6 meses o más de las transaminasas.9. Neurológicos (trastornos del carácter, depresión, autismo, epilepsia…).10. Linfoma intestinal : forma más grave, en adultos o jóvenes.11. Abortos recidivantes y esterilidades.12. Alopecia areata 13. Fibrosis quística 14. Enfermedades autoinmunes 15. Estreñimiento.

ENFERMEDADES ASOCIADAS.Hay un grupo de enfermedades las cuales se ha visto con cierta evidencia que se relacionan con la

enfermedad celiaca. Por ello, se recomienda hacer un screening en todos estos grupos de riesgo aunque estén asintomáticos, a partir de los 3 años, habiendo recibido durante al menos un año una dieta con gluten.

Evidencia fuerte (CLASE) Evidencia moderada

1. Déficit de IgA (7%)2. Diabetes mellitus insulinodependiente (4-

10%): inicialmente puede ser negativo así que repetir a los dos años.

Se estudiará en cualquier DM y también si su evolución es extraña.

3. Síndrome de Down

1. Tiroiditis autoinmune.2. Sdr. De Turner.3. Sdr. De Williams.4. Cirrosis biliar primaria

El riesgo de padecer enfermedad aumenta cuando la relación es más cercana con el enfermo:

Población general (1:100) Primer grado (1:20) Segundo grado (1:40)

DIAGNÓSTICO.Para el diagnóstico de la enfermedad celiaca es necesario:

1. Anamnesis: perfil de desarrollo (peso y talla): se observa un perfil típico con percentiles normales/altos al principio que, llegado un momento, se estancan y comienzan a descender alrededor del año, cuando empiezan a deteriorarse.

Perfil de desarrollo en niño celiaco: el desarrollo es normal hasta el año, cuando comienza a frenarse el crecimiento. Con la restricción del gluten (mes 18), pronto el niño remonta a percentiles normales o incluso altos.

2. Exploración clínica: con el paciente totalmente desnudo porque solo así se puede distinguir el hábito celiaco (malnutrición calórico-proteica + distensión abdominal). Se ve un niño triste, con signos carenciales. Importante realizar una antropometría (medición de talla, peso…) del niño.

3. Exploraciones complementarias: hematología y metabolismo del hierro, folato, zinc… que muchas veces son deficitarios. También es necesario valorar la síntesis proteica a través de la medición de niveles de albúmina y prealbúmina en sangre y las transaminasas, frecuentemente elevadas.

Existen, además, exploraciones complementarias específicas, como son:

a. IgA total : como un porcentaje importante de celiacos puede tener una deficiencia selectiva de IgA, es necesario valorarlo. Si existe un déficit de IgA, al medir IgA específicas de celiaquía, siempre serán negativos por lo que tendremos que pedir IgG.

b. Serología: IgA antitransaminasa tisular (TGt), IgA antiendomisio. Sobre todo el primero ya que es muy fácil y barato de obtener mediante ELISA. Los EMA son más costosos y los AGA dan muchos FP y FN. En caso de que haya una IgA total baja, se pedirán anticuerpos IgG.

Los métodos serológicos son muy sensibles y específicos, con muy pocos FP y FN. Existe muy buena correlación con el estado de la mucosa. Es un buen método diagnóstico pero no sustituye a la biopsia.

La obtención de una serología específica está indicada en:i. Diagnóstico inicial (previo a la biopsia).

ii. Control de la dieta sin gluten (ha de ser negativo) o tras una provocación (ha de ser positivo). La provocación la realizaremos sin que el niño lo sepa, añadiendo gluten a su dieta.

iii. Despistaje de pacientes de riesgo (familiares, enfermedades asociadas).

c. Biopsia intestinal puede realizarse mediante:i. Endoscopia (forma ideal), obteniendo muestras de la segunda y tercera

porción duodenal, del ligamento de Treitz y del yeyuno proximal. Permite irradiar mucho menos al paciente y descartar otras enfermedades.

ii. Por cápsula de Crosby: ya no se emplea. Obtiene muestras del ángulo de Treitz sin usar radiación.

Para un correcto diagnóstico histológico la toma de una sola biopsia es suficiente excepto:

o 2 biopsias: en formas oligosintomáticas o cuando aparecen enfermedades asociadas.o 3 biopsias (con provocación), si:

Presentación antes de los 2 años, ya que a esa edad confluyen todas las enfermedades que característicamente cursan con atrofia de la mucosa intestinal.

Formas atípicas (clínica e histología). Adolescentes que quieren dejar la dieta, para demostrarles los perjuicios que supone. Asintomáticos detectados en programa de screening.

Es muy importante no retirar jamás el gluten de la dieta antes de realizar el estudio histológico. Así sólo se consigue obtener falsos negativos y se tendrán que repetir las pruebas.

Es un error frecuente y grave.

Por tanto, para confirmar un diagnóstico de enfermedad célica son necesarios la sospecha clínica, una serología positiva y la biopsia intestinal. Pero no son suficientes: es indispensable que al retirar el gluten exista una recuperación clínica y una negativización serológica.

CLASE:

En lo que respecta a los anticuerpos se hace hincapié en:

Antigliadina deaminada (AAG): anticuerpo tipo IgG. Útiles en niños pequeños menores de 2 años. Antiendomisio (AAE): anticuerpo tipo IgA. Sensibilidad y especificidad mayor del 90%.

Antitrasnglutaminasa tisular (Anti-Tgt): anticuerpo de tipo Tg A. combina la alta eficacia y facilidad metodológica.

Actualmente la celiaquía se considera:

Enfermedad sistémica inmunomediada, provocada por el gluten y prolaminas relacionadas, en individuos genéticamente susceptibles y se caracteriza por la presencia de una combinación variable de manifestaciones clínicas dependientes del gluten, anticuerpos específicos de enfermedad celiaca, haplotipos HLA DQ2 ó DQ8 y enteropatía.

Nuevo protocolo diagnóstico de la enfermedad celíaca:

En cuanto a la prevención se ha hablado de la importancia de la lactancia materna y el uso de probióticos pero no hay nada evidente.

Conclusiones:

En los últimos años hemos asistido a un cambio en las formas clínicas de expresión y en la edad de aparición de la EC, probablemente en relación con factores ambientales.

La determinación de marcadores inmunológicos (ANTICUERPOS) permite seleccionar a los pacientes a los que se debe realizar una biopsia intestinal.

Se están estudiando nuevas formas de tratamiento y prevención. El paciente y la familia deben tener un conocimiento completo respecto a la enfermedad y conocer

cómo deben aplicar la dieta. En este sentido, las asociaciones de celíacos juegan un papel fundamental.

TRATAMIENTO (EN CLASE NO COMENTADO)

No existe tratamiento farmacológico sino que el único método posible es la total y estricta ausencia de gluten en la dieta. Por tanto, quedan totalmente prohibidos el trigo, el centeno, la cebada, la avena (¿sólo en niños?), la malta, y el tripticale. En cambio, están permitidos el maíz, el arroz, el mijo o el sergo, que tienen menos de 20 partes por millón.

La FACE (Federación de Asociaciones de Celiacos de España) hace una medición detallada de los niveles de gluten en los alimentos que están en el mercado y publica anualmente una lista para que los enfermos conozcan qué alimentos pueden o no comer.

Hay que tener mucho cuidado con las fuentes ocultas de gluten ya que muchas veces se emplea en algunos alimentos, o en su elaboración o en su conserva, incluso en algunas gominolas, fármacos o maquillaje.

Al retirar el gluten, la respuesta clínica y serológica es total. Pronto, el niño recupera su peso, se acelera su velocidad de crecimiento y los anticuerpos específicos se negativizan. En caso contrario, debemos sospechar una transgresión.

DEBEN SER PROHIBIDOS PERMITIDOS SI HAY INFORME DEL FABRICANTE DE QUE NO CONTIENEN GLUTEN

- Pan y harinas de trigo, centeno, cebada y avena.

- Bollos, pastas italianas, pastas de sopa, sémola de trigo, galletas, bizcochos, magdalenas y pastelería.

- Productos manufacturados en cuya composición entran cualquiera de las harinas citadas y, en general, cualquier alimento preparado o manufacturado si el comerciante no especifica que no contiene gluten.

- Alimentos malteados.- Chocolates (excepto si existe declaración

expresa del comerciante).- Infusiones y bebidas preparadas con

cereales: malta, cerveza, agua de cebada.

- Charcutería en general (mortadela, salchichas, pasteles de jamón o carne).

- Queso fundido, queso en láminas, otros quesos sin marcas de garantía.

- Patés y conservas.- Dulces y caramelos.- Turrón y mazapán.- Café y té instantáneos.

En la actualidad, están en marcha proyectos para facilitar la vida a los celiacos e incluso para que puedan tener una vida totalmente normal. Algunos ejemplos de estas expectativas de futuro son:

1. Pastilla: administración de una proteasas orales junto con el gluten que actuarían sobre el péptido 33AA, para evitar su efecto tóxico.

2. Regulación de la respuesta inmune frente al gluten: posible vacuna, anticuerpos monoclonales para neutralizar la IL-15 o administración de gliadina por vía nasal para crear tolerancia inmunológica.

3. Conseguir trigo transgénico, sin la toxicidad del gluten.4. Prevención del desarrollo de la enfermedad en familiares de primer grado genéticamente

susceptibles mediante introducción de pequeñas cantidades de gluten de forma precoz.