Analgésicos Opioides

Introducción Dolor: Una experiencia sensorial y emocional

desagradable asociada a lesión tisular real o potencial,o descrita en los términos de esa lesión.

Internacional Association for the study of Pain

FIBRAS DE SOMESTESIA YVELOCIDAD DE CONDUCCIÓN

PROCESO DE TRANSDUCCIÓN EN DOLOR

FIBRAS DE DOLOR

1. LA INTERFASE QUÍMICA

2. SEÑALES ELÉCTRICAS

HISTAMINA

PROSTAGLANDINAS

ATP

SEROTONINA

RECEPTORES OPIACEOS

DOLOR

ANALGESIA ENDÓGENA INDUCIDA POR OPIACEOS

ASPECTOS HISTÓRICOS Tal vez ya los sumerios conocieron el efecto psicológico del

opio. Algunos escritos de Teofrasto del s. III A.C. Mencionaban el Jugo

de Amapola o Adormidera. (Papaver somniferum). Opio = jugo en griego. Los árabes lo usaban para controlar las disenterías. 1680 Sydenham considera al opio como el más eficáz

medicamento. 1806 Sertürner aisló una sustancia pura a la que llamó Morfina

en referencia a Morfeo el dios de los sueños. 1832 Robiquet aisla la codeína. 1848 Merck aisla la Papaverina

M orfinaC ode ina

P apaverina

N A T U RA LE SA m apo la

H ero inaD ih id rom orfona

T eba ina :N a loxona /E to rf ina

S E M IS IN T E T IC O SM orfina m od if icada

M orfinano : levorfano lD Fpropo lam ina : m etadona

Fp iperid ina :m eperid inafen ta , su fen ta ,a lfen ta

S IN T E T ICO S

C LA S IFIC A C IO NS egú n s í n tes is

Opiáceos.

Receptores opioides

RECEPTOR LIGANDO NATURAL

AGONISTA

ANTAGONISTA

EFECTOS

y

encefalinas -endorfina

morfina

sulfentanilo

naloxona

Analgesia, euforia, tolerancia,

dependencia física 1

Depresión respiratoria 2

y

dinorfinas -endorfina

bremazocina

nalbufina

norbinaltorfimina

Analgesia, sedación

disforia, miosis

encefalinas -endorfina

DADLE morfina

naltrindol

Analgesia,

depresión respiratoria

-

fenciclidina

N-alilnormetazocina

-

Alucinaciones

MorfinaEs muy difícil de sintetizar, por lo que se sigue obteniendo a

partir del Opio.La mayor concentración de receptores la encontramos en

SNC y en el intestino.Los principales efectos de esta son: analgesia, somnolencia,

cambios de humor, depresión respiratoria (rigidez torácica y centros respiratorios del tallo encefálico), disminución de la motilidad intestinal (receptores y ), náuseas, vómitos y alteraciones de los sistemas endocrino (hipotálamo) y nervioso autonómico, prurito.

En la pupila hay receptores y , se observa miosis.La tolerancia y dependencia física se pueden evitar retirando

el fármaco en forma paulatina.

MorfinaAbsorción: se absorbe bien por vía oral, pero su

biodisponibilidad oral es de un 25%, por lo que se prefiere su uso IV, aunque tiene un importante efecto de 1° paso por el hígado.

Distribución y Biotransformación: la UPP de morfina es de un 33% y no persiste en el tejido tisular.

Aunque su sitio de acción es el SNC, sólo pequeñas cantidades atraviesan la BHE, pero si entrega por vía epidural o raquídea produce analgesia profunda por 12 a 24 horas.

Eliminación: se conjuga con ácido glucurónico para ser eliminado, por la orina casi en su totalidad el primer día.

Dosis: por vía parenteral 10mg cada 4 horas, oral 60mg cada 4 horas, oral de liberación controlada de 8 a 12 horas.

Otros opioides

Meperidina no es de elección en el manejo del dolor crónico porque su metabolito activo, normeperidina, produce disforia () y excitación del SNC y se acumula durante días después del inicio del tratamiento y sobretodo en pacientes con insuficiencia renal. Pobre potencia oral.

Metadona se usa como analgésico de estados dolorosos crónicos y también para el tratamiento de la abstinencia a la heroína, tratamiento de mantención a largo plazo de la adicción a opiáceos (acumulación en tejidos).

El fentanilo es muy potente(80), sólo en dolor crónico por vía transdérmica, se combina con droperidol en AG.

Propoxifeno se utiliza sólo junto a AAS o paracetamol para tratar dolor leve a moderado, tiene la ½ de potencia de la codeina.

Loperamida, no atraviesa BHE, se usa como Antidiarreico

Otros opioidesBuprenorfina agonista - antagonista, potente analgésico, menor

dependencia y abuso que con agonistas opiáceos puros. Sistema transdérmico 20mg (25cm2) con liberación de 35mcg/hr (72 horas)

Codeína actúa a nivel central por lo que su analgesia es aditiva a la de AAS u otro analgésico periférico Ejerce su efecto principalmente a través de su conversión metabólica a morfina, en 7-10% (técnicamente, es una prodroga a los fines analgésicos). Se usan dosis de 30 a 60mg cada 4 horas principalmente en dolor agudo.

Hidromorfona de comienzo de acción rápido muy util ara dolor canceroso moderado a grave

Levorfanol de vida media larga, con buena potencia por vía oral.Tramadol (es un agonista de los receptores mu, que

adicionalmente inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina. Este fármaco ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de dolor moderado a moderadamente severo

Otros opioidesHeroína

Se hidroliza a 6-monoacetilmorfina y esta a morfina.Atraviesan mejor la BHE, y se excreta por la orina como

morfina libre y conjugada.Puede provocar depresión respiratoria, vómito, mareos, embotamiento, disforia, prurito, estreñimiento, aumento de la presión en vías biliares, retención urinaria e hipotensión.

PapaverinaAntiespasmódico. Relajante del músculo liso.

* Dextrometorfano y Noscapina.

Los opioides pueden dividirse en:agonistas plenos (morfina, fentanilo, oxicodona, hidromorfona, metadona, meperidina) agonistas-antagonistas (pentazocina, buprenorfina, nalbufina)

agonistas parciales

antagonistas (empleados - con extremo cuidado - para revertir situaciones de sobredosis: naloxona ). No cualquier opioide es apropiado para el

manejo del dolor.

En principio, lo recomendable es utilizar AGONISTAS PLENOS, por varios motivos: ausencia de efecto "techo", con lo cual, "más es mejor", y es posible regular o "titular" la dosis para controlar aún el dolor severo. Esto suele lograrse por vía oral (cómoda, simple, barata, y que permite control por parte del propio paciente).

Acciones sobre los distintos sistemasSNC : acción analgésica potente por su acción sobre los receptores Mu producen una indiferencia efectiva frente a la noxa dolorosa ayudada por la supresión del componente emocional.Esta acción es dosis dependiente.

Respiratorio:depresión respiratoria dosis dependiente por acción sobre el centro respiratorio, disminuyendo la respuesta ventilatoria al CO2 y a la hipoxia . En dosis altas la depresión respiratoria es larga y debe asistirse la respiración por 12 a 18 hrs.

Rigidez muscular Aumentan el tono muscular (Fenantrenicos), en relación con la dosis y la velocidad de inyección, puede llegar al “ tórax en leño” en pacientes no cura rizados. Cede con relajantes musculares y profundización anestésica.El tiopental y las benzodiacepinas previenen y atenúan esta rigidez

Cardiovascular Producen poca o ninguna depresión miocárdica.Todos los opioides reducen la resistencia vascular periférica, aumentando la capacidad venosa lo que es benéfico en los pacientes con poca reserva miocárdica.Todos producen bradicardia excepto la meperidina

Otros efectos Producen contracturas de los esfínteres por lo que propician cólico biliar ,retención urinaria y estreñimiento

Nausea y vómitos por estimulación de quimiorreceptores y aumento de secreciones gastrointestinales

Miosis (puntiforme)

DEPENDENCIA!!!!!

Y TOLERANCIA!!!!!!!

Intoxicación por opioidesMorfina con una dosis oral y parenteral mayor a 120mg puede

causar intoxicación y presentarse los siguientes síntomas: estupor o coma profundo

frecuencia respiratoria muy baja, cianosis disminuye la PA

pupilas simétricas puntiformes disminuye la formación de orina

disminución de la T° corporal piel fría y húmeda

los músculos se vuelven fláccidos convulsiones

muerte por insuficiencia respiratoria

Abstinencia por opiáceos La abstinencia por opiáceos puede

producirse bien por interrupción o disminucion de un consumo abundante y prolongado (varias semanas o más) o bien por la administración de un antagonista como la Naltrexona.

Los síntomas pueden aparecer a los pocos minutos o varios días después del cese de consumo de la droga.

Abstinencia por opiáceos Los síntomas se caracterizan por:

nauseas o vómitos dolores musculares lagrimeo o rinorrea dilatación pupilar piloerección sudoración diarrea bostezos fiebre insomnio

ELECCION DEL OPIOIDE

Opioides:

Ideal en estos casos debe reunir las siguientes características:

a) Administración por vía oral.

b) Que tenga un efecto analgésico prolongado.

c) Que posea un bajo potencial de producir fármaco - dependencia.

d) Margen terapéutico amplio.

e) Pocos efectos secundarios.

f) Escasas interacciones medicamentosas.

Resumen de efectos de los opiodes

SNC Analgesia dosis dependiente

Respiratorio Depresión respiratoria dosis dependiente Reducen respuesta ventilatoria al CO2 y a la

hipoxia Rigidez muscular (fenantrenicos) Cardiovascular

No hay depresión miocardica directa Reducción de la resistencia vascular periférica Aumento de la capacidad venosa Bradicardia(excepto meperidina)

Contractura de los esfínteres Nauseas y vómito

Medicamentos para la tos y resfrío son los

más importantes en venta ($$)en el mundo!!

Global OTC sales reach $40.8 billion. Scrip 2000, 2570:71, 17.

1999- Ventas Mundiales de medicamentos de venta

libre fue de U$S 40.800 mill.

La categoría más importante: productos para la tos,

el resfrío y otros cuadros respiratorios, ventas de

$6.500 millones, seguidos de los analgésicos $5.000

millones

EEUU, tercera parte del consumo $12.300 mill.

Europa con 27% $10.900 millones,

Países del Pacífico 19% $7.700 mill

Latinoamérica con 9% $3.800 millones

Tos:• Fenómeno caracterizado por la

contracción sinérgica y convulsiva de

los músculos espiratorios torácicos y

abdominales.

Tos: se puede clasificar en

Tos útil (productiva):

Es un mecanismo reflejo que sirve para proteger las vías respiratorias,remover moco o cuerpos extraños que impiden la circulación del aire.

Tos inútil: tos sin expectoración

*Tos productiva, que cumple su papel NO debe ser inhibida

Puede necesitar tratamiento: *Tos seca, irritativa, no productiva. (post-cirugía de hernias abdominales)

La TOS responde al placebo

Es difícil la anamnesis de la tos

Origen de la tos: puede aparecer en diversas patologías

Infección viral Reflujo gastro-esofágico

Asma Infecciones respirat. altas

Bronquitis crónica Rinitis retronasal

Neumonía Fármacos

Neoplasias Cuerpo extraño

Insuficiencia cardíaca

CUANDO LA CAUSA ES CONOCIDA, EL TRATAMIENTO DEBE SER ETIOLOGICO. TTO SINTOMÁTICO, SOLO EN TOS irritativa , no productiva QUE IMPIDE EL DESCANSO.

IECA: captopril, enalapril, lisinopril (bradiquinina) (causa

frecuente 10-30% pacientes, > en mujeres)

• Antagonistas de AT2: losartan, irbesartan, valsartan

• Bloqueadores de canales de calcio: nifedipina

FARMACOS QUE PUEDEN PRODUCIR BRONCOESPASMO y desencadenar TOS

FARMACOS QUE PUEDEN PRODUCIR TOS

Fármacos antitusígenos

Reducen la tos por deprimir el centro bulbar de la tos en el SNC.

Anestesia local, elevando el umbral de los receptores periféricos.

Modificadores de la Secreción Bronquial:

Mucolíticos:rompen cadenas glicoprotéicas del moco haciendolo más fluido

Expectorantes:Aumenta el contenido acuoso del moco haciendolo más fluído facilitando la expulsión de las secreciones.su uso no está muy justificado

Clasificación antitusígenos

1.Actúan sobre el centro de la tos:

-Derivados opiáceos : codeína, dextrometorfán,

noscapina

-Derivados sintéticos no narcóticos

2. Actúan sobre rama aferente del reflejo de la tos

-Anestésicos locales : benzocaína, lidocaina (tópica, ej broncoscopías)

Estructura antitusivos y mucoliticos

Derivados del opio: Codeína, dextrometorfán, noscapina

v Mecanismo de acción : la morfina y derivados producen

inhibición del centro de la tos.

v Dextrometorfan : es equipotente a codeína como antitusivo y con menor posibilidad de dependencia.

v E.I.: gastritis, somnolencia, dosis altas efectos psicodislepticos.

v Interacciones: IMAO: pueden dar crisis adrenérgica, mareos, HTA, psicosis, coma. Interacciones con depresores

Dosis Codeina Dósis: 10 a 20 mg c/ 4 a 6 hrs en

mayores de 12 años sin sobrepasar 120 mg. En menores de 2 a 6 años 1 mg/Kg día en iguales dosis c/4 a 6 hrs. Entre 6 a 12 años 5 a 10 mg c/ 4 a 6 hrs.

Noscapina: Generalmente Adultos: una dosis de 15 mg cada 4 horas. Niños: 5 mg, 4 veces al día.

Clobutinol

Antitusivo no opioidede acción: clobutinol eleva el umbral de respuesta del reflejo de la tos localizado en el centro tusígeno a nivel bulbar, de modo que suprime la tos de todo origen. Los estudios muestran que clobutinol tiene propiedades inhibitorias de la tos, tanto en intensidad como en duración, similares a la codeína; sin embargo, en casos de tos irritativa intensa con secreciones, permite la expectoración ya que mantiene el reflejo tusígeno. Al no ser un opioide, clobutinol carece de efectos analgésicos, euforizantes o de depresión respiratoria. No tiene efecto antihistamínico. Tampoco interfiere con la peristalsis intestinal.

 

OH

N

CH3

CH3

CH3

Cl

CH3

1-(4-Chloro-phenyl)-4-dimethylamino-2,3-dimethyl-butan-2-ol

Clobutinol

Efectos Colaterales: Clobutinol es generalmente bien tolerado. Los efectos adversos incluyen náuseas y vómitos, de escasa ocurrencia. A nivel del sistema nervioso central raramente se presentan trastornos del sueño, mareos, temblor. Se han descrito reacciones dermatológicas tales como angioedema, exantemas, prurito.

Modificación de la secreción

bronquial ………

Mucolíticos (???rompen el moco, disminuyen viscosidad de las secreciones)

N-Acetilcisteína

Carbocisteína

Bromhexina

Teoría: • en el moco hay unas proteínas con grupos disulfuros (átomos de S- a.a -S) a la cadena polipeptídica se repliega y forma una estructura terciaria. Si se rompen los enlaces disulfuros, se rompe la cadenas polipeptídicas, de PM más bajo y < viscosidad.

(en teoría más fácil de expectorar)

Expectorantes- Fluidificantes

Lo más importante es la

fluidificación del moco con la

hidratación general del

paciente y la fisioterapia

(los vapores duran poco

tiempo - ½ h)

Hay pacientes que les cuesta expectorar y se les debería facilitar la

expectoración

Composición moco

%

Agua 95

Glucoproteínas 2

Proteínas 1

Inmunoglobulinas

Lisozima

Lactoferrina

Lípidos 1

Sales inorgánicas 1

La viscoelasticidad de la secreción

normal depende principalmente del

contenido de agua y de las

glucoproteínas o mucinas de alto PM.

Acetilcisteina Análogo derivado del aa l-

cisteina. Acción Farmacológica:

la N-acetilcisteína, modifica la estrucura química de las secreciones, produciendo ruptura a nivel de los enlaces disulfihidrilos en las moléculas mucoides, permitiendo su fácil eliminación del árbol bronquial.

Acetilcisteina Acción Terapéutica: Mucolítico: fluidificante de las secreciones bronquiales. Indicaciones: Coadyuvante en el tratamiento de

afecciones respiratorias complicadas con una excesiva secreción broncopulmonar o con una viscosidad elevada de la misma. Enfermedades broncopulmonares agudas y crónicas, tales como bronquitis, enfisema crónico, traqueo bronquitis y neumonía. Complicaciones pulmonares de la fibrosis cística. Como antídoto oral para tratar la intoxicación por paracetamol.

Como antídoto en la intoxicación por paracetamol.

Bromhexina

Mecanismo de Acción: la bromhexina es un derivado sintético de la sustancia herbaria vasicina. Mucolítico y expectorante actuaría provocando un aumento de la proporción de la secreción bronquial serosa. La bromhexina aumenta el transporte mucoso por reducir la viscosidad del mismo y por activar al epitelio ciliado (aclaramiento mucociliar).

Uso: en el tratamiento de desordenes respiratorios que cursen con tos productiva, se ha informado un beneficio moderado en pacientes con moderada bronquitis crónica, pero se necesitan mayores estudios que determinen su rol en otras condiciones.

Br

NH2

N

Br

H3C

2,4-Dibromo-6-[(cyclohexyl-methyl-amino)-methyl]-phenylamine

Bromhexina Después de la administración oral de los

comprimidos se alcanza una concentración máxima en el plasma al cabo de 1 hora (Tmax). La bromhexina experimenta un efecto de "primer paso" de 75-80%; la biodisponibilidad absoluta de las formas orales es por consiguiente de un 20 a 25%. La bromhexina se acumula más bien en el pulmón que en el plasma. La vida media de eliminación es de 1 hora.

Ambroxol es el metabolito de bromhexina.

Efectos Colaterales: Por regla general Bromhexina es bien tolerado. Se han informado efectos gastrointestinales leves (nauseas, dolor epigastrico, vómitos). En raros casos pueden presentarse reacciones alérgicas, incluyendo erupciones cutáneas, broncoespasmo, angioedema y anafilaxis.

Contraindicaciones: no debe administrarse a pacientes con sensibilidad conocida a bromhexina u otros componentes de la fórmula.Deben ser administrados con precaución en pacientes con antecedentes de úlcera péptica.

Expectorantes-

• Yoduros: yoduro de potásio aprobado por FDA

Aumentan secreción acuosa de las glándulas submucosas, gl. salivales

y de la mucosa nasal de este modo disminuyen la viscocidad del mucus.

Acción directa o por estimulación de un reflejo

Su uso es limitado

Eficacia no demostrada en ECC

E.I.: trastornos GI, rinorrea, reacciones de yodismo y alteraciones

tiroideas (bocio) en administración crónica

Otros supuestos expectorantes….

y …. OTROS...

Aceites esenciales del grupo de los TERPENOS: eucaliptol, mentol, hidrato de terpina

Ø Bálsamos: Tolú

Ø Compuestos de amonio: cloruro de amonio

Ø Citrato de sodio: o de potasio