DOLOR Y ANALGSICOS NO ESTEROIDEOS

Introduccin: La inflamacin se divide comnmente en tres fases: inflamacin aguda, la respuesta inmunolgica, e inflamacin crnica. La inflamacin aguda es la respuesta inicial a la lesin tisular y es por la libracin de autacoides. Esta fase generalmente precede a la respuesta inmune.

Algunos de los autacoides implicados en esta respuesta son:

El dao celular asociado a la inflamacin acta en las membranas celulares produciendo liberacin de enzimas lisosmicas en los leucocitos. Posteriormente se produce la liberacin del cido araquidnico de los fosfolpidos de membrana mediante las lipasas del tipo Fosfolipasa A2. Estas son inhibidas por los antiinflatorios esteroideos (como los corticoesteroides). Este cido araquidnico es fundamental para la sntesis de varios eicosanoides que participan directamente en el proceso inflamatorio.

Estrategias Teraputicas: El tratamiento de pacientes con inflamacin tiene dos objetivos primarios: Aliviar el dolor (que es el sntoma principal que le molesta al paciente). reducir o detener (en teora) el dao tisular. Los anti-inflamatorios no esteroideos generalmente alivian el dolor por periodos significativos de tiempo. De hecho los anlgesicos no opioides como la Aspirina tambin tienen efectos anti-inflamatorios.

1) La infiltracin de una herida con anestsicos locales o su uso intravenoso en una extremidad, impiden la transduccin al estabilizar la membrana de los receptores. Esta analgesia puede mejorarse utilizando narcticos probablemente por la existencia de receptores morfnicos a nivel perifrico 2) Los AINES actan a nivel perifrico, aun cuando parece claro que existe tambin un mecanismo central. 3) El bloqueo de un nervio perifrico con anestsicos locales o su destruccin impide la transmisin de impulsos hacia y desde la mdula espinal

CLASIFICACIN DE LOS ANALGSICOS

Es ms til clasificarlos por el sitio donde actan:-PERIFRICOS nociceptores o receptores de dolor conectados por mdula espinal que transmite el cerebro y se integra la sensacin de dolor. Los perifricos pueden impedir la actuacin sobre el receptor del dolor impidiendo la formacin de sustancias que vayan al receptor (citoninas, bradininas...) o impedir la interaccin con el receptor o se corta la comunicacin nerviosa (no se integra la sensacin dolorosa). Pueden destacar los anestsicos locales, antiprostaglandnicos (AINEs) y glucocorticoides.

-Espinal las sustancias lgidas producen transmisin hasta la mdula espinal pero se evita que pase de nivel perifrico a nivel central. No hay dolor hasta que el cerebro no percibe esta sensacin. Pueden actuar: opioides, a-2-agonistas, acupuntura.

Central produce estmulo, se transmite, llega a cerebro pero no dejan que a nivel central se procese impidiendo que d sensacin de color en el cerebro. Pueden ser opioides y agentes disociativos

OPIOIDES:-Son el patrn de los analgsicos.-Indicados para dolores de moderados a intensos (el resto va de moderados a leves) y pueden combatir dolores de cualquier etiologa.Ej: en algunos procesos tumorales por ejemplo los antiprostaglandnicos no quitar el dolor.-Su mecanismo de accin es a nivel de la integracin del dolor a SNC. No depende de dnde se produzca el dolor.-No se usan en dolores leves-Para recetarlo hay que hacer receta especial; sometidos a legislacin restrictiva (receta estupefacientes).

Aunque no se ha hecho an una clasificacin de los opioides que sea del todo satisfactoria, se les puede dividir en tres grupos : Agonistas opioides de tipo mrfinico: (agonistas con preferencia en los receptores MU, KAPA y quiz DELTA) Antagonistas opioides como la naloxona que carece de actividad agonista en cualquier receptor Opioides de accin mixta, esta ltima categora comprende los agonistas, antagonistas (nalorfina y pentazocina, que parecen ser agonistas, en algunos receptores y antagonistas en otros) y los agonistas parciales (como buprenorfina o propiram)

Se presume que el receptor MU media anlgesia supraespinal, depresin respiratoria, euforia y dependencia fsica. El receptor K, analgesia espinal, miosis y sedacin. El receptor Sigma, disforia, alucinaciones y estimulacin respiratoria y vasomotora. Las acciones en el receptor DELTA no se han estudiado mucho.

A continuacin encontrar una tabla con algunos frmacos agonistas y antagonistas de estos receptores opiceos:

COMPUESTOS (MU)RECEPTORES (KAPA) (SIGMA)MORFINAAgonistaAgonista-NALOXONAAntagonistaAntagonistaAlgunosPENTAZOCINAAntagonistaAgonistaAgonistaBUTORFANOL-AgonistaAgonistaNALBUFINAAntagonistaAgonista ParcialAgonistaNALORFINAAntagonistaAgonista ParcialAgonistaBUPRENORFINAAntagonista ParcialAgonistaBUTORFANOL-AgonistaPROPIRAMAgonista ParcialN-ALIL NORMETAZOCINAAntagonistaAgonista

La Meperidina es un derivado sinttico de la fenilpiperidina que acta como un agonista M a nivel del Sistema Nervioso Central y los elementos neurales del intestino. Su potencia es 10 veces menor que la morfina ( 60 a 80 mgrs. tienen el mismo efecto que 10 mgrs. de morfina ).

Fentanyl es un derivado sinttico de la fenilpiperidina que acta como un agonista M; es un analgsico-narctico potente ( 100 veces ms que la morfina ), con efecto depresor respiratorio ms corto que el de la meperidina, a dosis elevadas produce rigidez muscular como resultado de los efectos de los opioides sobre la transmisin dopaminrgica en el cuerpo estriado y la substancia nigra.

1.- Antagonistas puros : Naloxona, Naltrexona. La Naloxona es el antagonista opiceo ms puro que revierte los efectos de los narcticos, en todos los receptores, pero con distinta intensidad. Esta indicado cuando existe depresin respiratoria, la comprobacin del estado de conciencia durante la anestesia con opiceos, reanimacin del paciente en estado de shock, tratamiento de la rigidez postoperatoria y tratamiento en pacientes psiquitricos.Se han descrito las siguientes complicaciones : Hipertensin Arterial Sistmica. Edema Pulmonar. Rotura de aneurisma cerebral. Arritmias Auriculares y Ventriculares. Paro Cardiaco. Muerte Sbita. Dolor Postoperatorio.

AGONISTAS - ANTAGONISTAS : PENTAZOCINA. La Pentazocina es un derivado del Benzomorfano y su potencia analgsica equivale del 25 al 50 % de la morfina y a dosis iguales produce grados similares de depresin respiratoria. Su abuso produce dependencia fsica y disforia sobre todo en los ancianos o en dosis mayores de 60 mgrs deprime la contractilidad miocrdica, aumenta la presin de la arteria pulmonar y el ndice de trabajo del ventrculo izquierdo; y eleva la concentracin plasmtica de las catecolaminas.La nalbufina est relacionada con la Oximorfina y la Naloxona, su accin analgsica se debe a la accin sobre los receptores K, esto sugiere que la Nalbufina se une a los receptores M , pero sin activarlos en la misma medida que la morfina, siendo su accin analgsica menor. Sus principales efectos son : accin analgsica, sedacin y poca o nula depresin respiratoria

Buprenorfina. Acta parcialmente sobre los receptores M ( agonistas ) y sobre los receptores K ( antagonista ). Antagoniza la depresin respiratoria producida por el Fentanyl, sin interferir sobre la analgesia, sin embargo, no se ha aclarado si existe un lmite en cuanto a las dosis altas, ya que se puede presentar depresin respiratoria y resulta muy difcil de revertir, an con dosis altas de Naloxona

CLASIFICACION DE RECEPTORES MORFINICOS

Se pueden clasificar en tres grupos principales en funcin de la respuesta que producen al ser estimulados :

- Los Agonistas o receptor n ( mu ) actuan a traves de los canales de potasio. Analgesia supraespinal : cerebro, substancia gris periventricular, bulbo raquideo, tlamo. Ejemplos : Morfina, Herona, fentanyl.

- Los Agonista-Antagonista o receptor k ( kappa ), actuan a traves de los canales de calcio. Analgesia Infraespinal : asta dorsal de la mdula espinal . Ejemplos : Pentazocina, Nalbufina

- Los Antagonistas o receptor e ( epsilon ), antagonizan la accin de los morfnicos. Ejemplo : Naloxona.

MECANISMO DE ACCIN.

Inhibicin de la ciclooxigenasa del cido araquidnico y subsiguiente inhibicin de la sntesis de prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos. Isoformas de ciclooxigenasa: COX1 constitutiva y expresada en mucosa gstrica, rin, plaquetas y endotelio vascular entre otros y COX2, constitutiva en SNC e inducible en tejidos inflamados y otros. Los inhibidores ms selectivos de la COX2 tienen menores problemas gastrolesivos y no producen inhibicin de la agregacin plaquetaria

EFECTOS FARMACOLGICOSEfecto analgsico. Frente a dolores de intensidad moderada y sin afectacin del sensorio. En l participan tanto mecanismos perifricos, como centrales. Diferencias con la accin analgsica de los opioidesEfecto antitrmico, como consecuencia de la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas (PGE2) a nivel hipotalmico. Efecto antiinflamatorio, para el que se necesitan dosis ms altas que las que inhiben la ciclooxigenasa. Tambin contribuye a este efecto la inhibicin de la migracin leucocitaria que producen algunos frmacos. Actividad antiagregante plaquetaria, producida por inhibidores irreversibles de la enzima COX1 (ac. acetilsaliclico).Actividad uricosrica. Accin independiente de la inhibicin ciclooxigenasa; producida por AAS y otros a dosis altas; se produce por competicin con el transporte tubular del cido rico.

REACCIONES ADVERSAS. Toxicidad gastrointestinal. Relacionadas con la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas protectoras. Son muy frecuentes. Hay diferencias en la indidencia dependiendo del frmaco (formulacin, inhibicin COX1/COX2) y del paciente. Se producen tanto por efecto local, como sistmico. Toxicidad renal. a) La reduccin del flujo renal en situaciones comprometidas produce nefropatas agudas; b) retencin agua, sodio y potasio (prdida eficacia tratamiento con antihipertensivos, descompesacin insuficiencia cardiaca); c) nefropata intersticial crnica (tras el uso mantenido y crnico de mezclas de analgsicos.Manifestaciones de hipersensibilidad. Tanto alrgicas, como pseudoalrgicas (por desviacin del metabolismo del cido. araquidnico hacia la va de las lipooxigenasas). Toxicidad hematolgica. Hemorragias por actividad antiagregante plaquetaria. Agranulocitosis y anemias aplsicas (raras, pero potencialmente mortales)Prolongacin de la gestacin. La administracin de AINEs en el 3er trimestre gestacin prolonga sta y retrasa dinmica parto

MECANISMOS DE ACCINComo ya se ha indicado anteriormente, el mecanismo bsico de accin de estos frmacos es la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas por medio de la inhibicin de la ciclooxigenasa, aunque algunos poseen otras acciones, como la inhibicin de la funcin leucocitaria (adhesin, proliferacin, etc), la inhibicin de la formacin de radicales libres, supuestos efectos centrales y muchas ms.

Existen al menos dos tipos diferentes de Ciclooxigenasa: COX1, que sera la forma constitutiva de la enzima. Se acepta que la mayor parte de los efectos colaterales ocurren por inhbicin de esta isoenzima. COX2, o forma inducible de la ciclooxigenasa. Esta isoforma sera la responsable del efecto antiinflamatorio de estos frmacos. Esta enzima es prcticamente indetectable en condiciones normales, aumentando sus niveles dramticamente en condiciones de inflamacin.

Drogas clsicas, como la aspirina, el diclofenac y el ibuprofeno son inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa, habiendo incluso algunas (como el piroxicam y la indometacina) que pueden poseer una mayor afinidad por la COX1. El nimesulide y el meloxicam son frmacos que actan con selectividad moderada sobre la COX2, mientras que algunos nuevos frmacos, como los Coxibs, tienen una selectividad mucho mayor.

Aspirina (cido acetilsaliclico) Farmacocintica:Tiene una absorcin rpida e inalterada, desde el estmago y el intestino superior. Su metabolismo es heptico, resultando los metabolitos acetato y salicilato (activo). Su vida media es de unos 15 minutos y su excrecin es renal, bien sea inalterada o en forma de conjugados glucurnicos.Mecanismo de accin:Inhibicin no-selectiva de la COX Alteracin de la sntesis de Radicales libres Interferencia con sistema de kalicrena Efectos farmacolgicos:Antitinflamatorio Analgsico: Efecto antiinflamatorio + subcortical? Antipirtico Antiagregante

Efectos adversos:Trastornos Gastrointestinales En el SNC: Salicilismo, sndrome caracterizado por cefalea, visin borrosa, vrtigo, trastornos auditivos (tinnitus); alcalosis respiratoria / acidosis metablica. Otros: Hepatotoxicidad: Sndrome de Reye: raro; puede ocurrir en nios que toman aspirina. Se caracteriza por: vmitos, cefaleas intensas, conducta aberrante, sensacin de cansancio, desorientacin, etc. Trastornos de la Filtracin glomerular Trastornos de la Funcin cardaca Hipersensibilidad

ACETAMINOFNFarmacocintica:Su absorcin rpida, cercana al 100 %. Se metaboliza por conjugacin a sulfato y glucuronato. Tiene una ida media de alrededor de 2 horas y se excreta por la orina en forma inalterada o como conjugados glucurnicos.Mecanismo de accin:Tiene una capacidad limitada de inhibicin de la ciclooxigenasa perifrica, pero se cree que puede afectar la cicloxigenasa del rea preptica del hipotlamo, que posiblemente sea diferente a la COX1 y COX2. este mecanismo sera el responsable de su accin antipirtica.Adicionalmente, se piensa que puede interferir en la sntesis de xido ntrico.Efectos Farmacolgicos: Analgsico y AntipirticoEfectos adversosEl efecto adverso ms importante del acetaminofeno es la hepatotoxicidad, la cual generalmente se relaciona con sobredosis.

IBUPROFENOFarmacocintica:Tiene una absorcin rpida, casi completa, con una elevada UPP (99 %). Se metaboliza por hidroxilacin o carboxilacin y tiene una vida media de 2 horas. Se excreta por va renal (metabolitos o sus conjugados)Mecanismo de accin:Aparte de la inhibicin de la COX, el ibuprofeno no parece presentar mecanismo de accin adicionales de importancia. No obstante, otros frmacos de este grupo, como el Ketoprofeno parecen tener otras acciones como inhibicin de la lipooxigenasa y ciertos efectos centrales.Efectos Farmacolgicos:Antiinflamatorio, Analgsico, AntipirticoEfectos adversos:o Intolerancia gstrica (menor frecuencia que otros AiNEs)o Trombocitopenia, rash, cefalea, visin borrosa, retencin de lquido (edema).

DICLOFENACFarmacocintica:Su absorcin es rpida, con importante efecto de primera pasada. Tiene una vida media de 1-2 horas. Tiene una distribucin interesante, ya que se acumula en el lquido sinovial. Su metabolismo heptico (hidroxilacin + conjugacin), con excrecin renal y biliar (2:1).Mecanismo de accin: Es un inhibidor muy potente de la COX.

Efectos Farmacolgicos:Antiinflamatorio, Analgsico, Antipirtico

Efectos adversos:o Intolerancia gstrica importante, con mayor frecuencia que otros AiNEs.o Alteracin de las Transaminasas, alteraciones del SNC, rash, edema.

PIROXICAMFarmacocintica:Su absorcin rpida, pero posee un cclo enteroheptico. Su vida media es muy larga, de 42 a 76 horas. Excrecin de metabolitos conjugados con glucuronato (pequea fraccin inalterada). Se acumula en el lquido sinovial.Mecanismo de accin: Es un inhibidor muy potente de la COX. Algunas drogas relacionadas, como el meloxicam son moderadamente selectivos para la COX2.Efectos Farmacolgicos:Antiinflamatorio, Analgsico, AntipirticoEfectos adversos:oIntolerancia gstrica importante, con mayor frecuencia que otros AiNEs.oAlteracin de la excrecin renal del litio (toxicidad por litio)