ANALGESICOS OPIOIDESJORGE LUIS MORALES PEAMEDICINA IX

Los analgsicos opioides constituyen un grupo de frmacos que se caracterizan por poseer afinidad selectiva por los receptores opioides.Como consecuencia de la activacin de estos receptores causan analgesia de elevada intensidad, producida principalmente sobre el SNCSu representante principales la morfina, alcaloide pentacclico existente en elopio, jugo extrado de la adormidera Papaver somniferum

Se suele utilizar de forma indistinta los trminos opiceo y opioide. Sin embargo, en sentido estricto opiceo se refiere especficamente a los productos obtenidos del jugo de la adormidera del opio y, por extensin, a los productos qumicamente derivados de la morfina, mientras que opioide abarca al conjunto de cualquier sustancia endgenao exgena que, por tener afinidad hacia el receptor especfico, interacta con l de manera estereoespecfica y desplazable por el frmaco antagonista naloxona

RECEPTORES OPIOIDES

(mu)(kappa)(delta)

Sistema opioide endgenoInicialmente se identificaron tres familias de POE genticamente independientes: encefalinas, endorfinas y dinorfinas.

Incluyen unos 20 pptidos con actividad opioide, originados a partir de molculas precursoras inactivas (propio-melanocortina, pro-encefalina y pro-dinorfina).

Las similitudes en la organizacin de sus genes sugieren un antecesor comn.

Los efectos antinociceptivos de los opioides estn mediados por la unin a protenas especficas de membrana (RO), localizadas a nivel supraespinal, espinal y perifrico.Activacin de receptores y consecuencias molecularesCon extraordinaria frecuencia, la respuesta de unaneurona a la accin de un opioide se caracteriza por:

a) inhibicin de la actividad bioelctrica b) inhibicin de la liberacin del neurotransmisor en que esa neurona seha especializado, sea cual fuere su naturaleza, activadorao inhibidora.

reduccin de la duracindel potencial de accin e inhibicin de la actividadde descarga de potenciales de accin por parte de la neurona.La

Agonistas purosDesencadenan una respuesta biolgica mximaAgonistas parcialesNo desencadenan una respuesta biolgica mxima.Agonistas - antagonistasSimultneamente, activan un receptor y bloquean otro. Generalmente activan el receptor kappa y bloquean al receptor mu.Antagonistas purosSe unen al receptor opioide, pero no producen alguna respuesta o bloquean la respuesta de un opioide.

Clasificacin de los opioides con base en su relacin con los receptores

Agonistas purosmorfina, herona, petidina, metadona, fentanilo y sufentaniloAgonistas parcialesbuprenorfinaAgonistas - antagonistasEn la actualidad son analgsicos de este grupo lapentazocina, el butorfanol y la nalbufinaAntagonistas purosnaloxona

La analgesia de los opioides es dosis-dependiente y la respuesta a los agonistas no tiene efecto techo, la aparicin de efectos indeseables es el factor que limita el incremento de la dosis.

Los analgsicos opioides poseen un ndice teraputico relativamente pequeo por lo que para obtener un ligero incremento en la analgesia se puede producir con cierta facilidad la aparicin de depresin respiratoria.

La administracin simultanea de otros depresores del SNC favorece la aparicin de sedacin, depresin respiratoria, hipotensin y constipacin.Farmacologa clnica de los receptores opioides

TitulacinEs el ajuste gradual de la dosis del analgsico, y es la mejor herramienta para prevenir la aparicin de la mayora de los efectos adversos.

La titulacin debe basarse en la necesidad individual

Morfina Acciones farmacolgicas: La morfina se caracteriza por activar con gran afinidad y potencia los receptores mu.

En la especie humana puede producir sedacin y estupor o bien sntomas de bienestar y euforia. La euforia puede ir seguida de indiferencia y reduccin de los impulsos y apetitos internos. Dosis crecientes pueden provocar sueo profundo y coma.

Efectos cardiovasculares: Puede producir bradicardia de origen vagal, msapreciable si la administracin es IV; provoca tambin hipotensin por accin sobre el centro vasomotor, as como por vasodilatacin arterial y venosa. Efectos gastrointestinales y urinarios: aumento del tono migeno en eltracto gastrointestinal, incluidos los esfnteres, y una inhibicin

Reacciones adversas e interaccionelas nuseas y los vmitos, mayores cuando el enfermo est en posicin de pie o ambulatoria; aparece inicialmente en el 50 % de los enfermos, pero se crea tolerancia con rapidez. La miosis, el estreimiento y la retencin urinaria son tambin frecuentes.La depresin respiratoria vara segn las circunstancias y est sometida a la accin potenciadora de neurolpticos, anestsicos y otros frmacos depresores.Por sobredosificacin aparecen estupor que evoluciona hacia el coma

HEROINADerivado diacetilado de la morfina.

tiene mayor liposolubilidad Que sta, por lo que llega antes al cerebro y alcanza all mayores concentraciones:

Es un poderoso analgsico que puede emplearse por va oral y parenteral

En el organismo se convierte en monoacetilmorfina, morfina y M-6-G, que son los autnticos compuestos activos. No ofrece especiales ventajas prcticas

La codena y la dihidrocodenason los derivados metilado y dihidrogenado de la morfina

Ambas presentan mucha menor afinidad por los receptores mU, por lo que su potencia y eficacia analgsica son inferiores a las de la morfina

Deprimen menos el SNC y no ocasionan farmacodependencia.

Presentan, adems, accin antitusgena capacidad de provocar estreimiento

Su analgesia es muy til en dolores de tipo medio o moderadamente intensos, bien solos o asociados a antipirticos y AINE. Pueden producir nuseas y vmitos, mareo e inestabilidad.

PetidinaEs el preparado ms utilizado de la serie 4-fenilpiperidinas

Es 10 veces menos potente que la morfina, pero posee igual actividad como agonista para producir analgesia, depresin respiratoria y farmacodependencia.

Tiene adems propiedades anticolinrgicas, de ah que pueda producir taquicardia y no provoque miosis tan intensa; tambin provoca mayor grado de hipotensin.

A dosis altas causa cardiotoxicidad, por lo que no puede emplearse en tcnicas de neuroleptoanestesiaAl mismo grupo qumico de la petidina pertenecen el difenoxilato y la loperamida

METADONADerivado de 3,3-difenilpropilamina (fig. 25-1), es ligeramente ms potente que la morfina, con la que comparte todas sus propiedades farmacolgicasEn tratamiento crnico, la metadona se fija ampliamente a los tejidos donde se acumula como reservorio y desde donde se redistribuye al plasma y los tejidos, de ah que, en tratamientos prolongados, la semivida se prolongue y la frecuencia de administracin sea menor.Tras administracin nica, la semivida es de unas 18 horas, pero la duracin de la analgesia es de 4- 6 horas; en cambio, tras administracin crnica la semivida aumenta hasta 47 horas, quiz debido a la acumulacin en los tejidos.

El dextropropoxifeno es un enantimero ptico de la metadona con menor actividad analgsica que sta y menor potencia que la codena; por va oral, 90-120 mg de dextropropoxifeno corresponden a 60 mg de codena; su efecto analgsico dura 4-6 horas.El L-a-acetilmetadol es ms activo por va oral que parenteral; se fija intensamente a receptores opioides y por ello se ha utilizado en algunos programas de estabilizacin de drogadictos

fentaniloEs de 50 a 150 veces ms potente que la morfina.

Se caracteriza por tener una liposolubilidad muy elevada, que condiciona su cintica y utilizacin, y muy escasa cardiotoxicidad.

La gran potencia y la baja toxicidad lo dotan de un ndice teraputico muy favorable, por lo que es el frmaco de eleccin para las modernas tcnicas de anestesia con opioides en ciruga cardiovascular y en las unidades de vigilancia intensivaTras la administracin IV, penetra con gran rapidez en el SNC, alcanzndose elmximo de accin central en 4-5 min; enseguida se redistribuye a plasma, tejidos muscular y adiposo, donde se acumula, constituyendo rganos de depsito desde los cuales ir de nuevo difundiendo en funcin de los gradientes.

La dosis como analgsico por va IV es de 100-200 mgcomo anestsico de 50-150 mg/kg. Por va epidural, la dosis analgsica es de 100 mg por va transdrmica las dosis varan entre 25 y 100 mg/hora.Todo ello condiciona que la analgesia y dems acciones centrales desaparezcan en 30 min; pero al administrar dosis elevadas o sucesivas, la semivida de eliminacin aumenta, los efectos son ms duraderos e incluso puede haber acumulacin, con signos de depresin central diferida

sufentaniloEl tiene una liposolubilidad 2 veces mayorque el fentanilo, por lo que su penetrabilidad en el SNCes an ms rpida; su potencia es de 400 a 1.000 veces mayorque la de la morfina. Sus propiedades farmacodinmicasson similares a las del fentanilo, aunque su potenciaanalgsica es 10 veces mayor

Alfentaniloes menos liposoluble que el sufentanilo y se une ms intensamente a protenas plasmticas

su volumen de distribucin es ms pequeo y es ms asequible al metabolismo heptico; en consecuencia, el aclaramiento heptico es ms rpido y la semivida de eliminacin, ms corta que la del fentanilo (75-95 min).

Penetra con rapidez en el SNC; a la dosis de 170 mg produce prdida de conciencia y con 5-8 mg/kg produce buena, pero corta analgesia.

RemifentaniloContiene la misma estructura bsica de los anteriores, pero con la adicin de un grupo metilpropanoico en enlace ster, unido al anillo piperidnico.

El grupo metilster es hidrolizado rpidamente por las esterasas plasmticas y tisulares, por lo que la semivida del frmaco es extraordinariamente corta (3-5 min) e independiente de las funciones heptica y renal.

Por este motivo, el opioide es administrado en infusin y sus accionesse ajustan con bastante precisin a la velocidad deinfusin de forma que, al suspenderla, los efectos opioidesdesaparecen con rapidez.

Tramadol-Tiene una dbil-moderada afinidad por los receptores opioides, mspor los m que por los d o los k.

-En consecuencia, su accin analgsica es moderada (entre codena y buprenorfina);El tramadol puede provocar:nuseasvmitos sedacinsequedad de bocairritacin nerviosa Hipotensin ortosttica con taquicardia y molestias gastrointestinales.

Es rara la depresin respiratoria, la retencin urinaria oel estreimiento.

AGONISTAS-ANTAGONISTAS MIXTOSSon opioides que tienen diversa afinidad por los receptores m, k, d y algunos de ellos, s.

En general tienen elevada actividad intrnseca sobre receptores k por lo que se comportan como agonistas k, pero escasa o nula sobre receptores m, en los que se comportan como agonistas parciales o incluso como antagonistas de los agonistas m puros.los frmacos de este grupo ejercenmenor depresin respiratoria o, al menos, su techode depresin es menor y no provocan incrementos de presin en vasbiliares.

Los principales frmacos de este grupo son:

pentazocinaCiclazocinaketociclazocina Butorfanolnalorfina y la nalbufina.buprenorfinaLa dosis parenteral habitual es de 20-60 mg (IM, SC o IV) cada 3-4 horas,

sin superar los 360 mg/da.

Por va oral, la dosis es de 50-100 mg cada 3-4 horas sin pasar de los 600 mg/da Por va parenteral es 3 veces menos potente que la morfina su eficacia analgsica es slo moderada, entre la del paracetamol y la codena

AGONISTAS PARCIALESEl opiceo mejor caracterizado del grupo es la buprenorfinaPertenece al grupo de las oripavinas y es unas 25-30 veces ms potente que la morfinaLa analgesia es muy duradera (5- 8 horas), probablemente porque su interaccin con los receptores opioides es muy firme y difcil de disociarse.

Por esto mismo: a) si se produce dependencia, el cuadrode abstinencia tarda en aparecer y es de intensidad moderada,

b) en caso de intoxicacin aguda, la naloxona antagoniza con dificultad sus efectos

ANTAGONISTAS PUROSLa naloxona y la naltrexona son derivados morfinnicos que en la prctica clnica secomportan como antagonistas puros de receptores opioides, por los que muestran el siguiente orden de afinidad: m > d > k.

La naltrexona es 2 veces ms potente que la naloxona,pero su eficacia es similar.

Antagonizan tanto la accin de los frmacos opiceos como la de los pptidos opioides endgenos y exgenos:

analgesiadepresin respiratoria,miosis,coma, hipotensin, picor, hipertensinen vas biliares, bradicardia,estreimiento,retencin urinariaconvulsiones.

aumentos de enzimas hepticas, sin

en pacientes tratados con dosis altas de opioides la reversin aguda de las acciones depresoras con naloxona puede ocasionar una crisis hipertensiva, con taquicardia e incluso fibrilacin ventricular, y edema agudo de pulmn, que ha sido mortal en algunos casos.

Por eso se recomienda iniciar la administracinde naloxona con dosis muy pequeas y vigilar larespuesta cardiovascular.Reacciones adversas:

DOSIS OPIOIDES

APLICACIONES TERAPUTICASDolor:

La morfina y la mayora de los agonistas, agonistas/antagonistas mixtos y agonistas parciales son considerados opiceos mayores porque llegan a aliviar o suprimirdolores agudos de gran intensidad: dolores del postoperatorio, parto, cuadros abdominales agudos, traumatismos, clicos renales y biliares, infarto de miocardio y angina inestable.Anestesia:

las dosis son pequeas y tratan de completar la actividad analgsica de los anestsicos generales, pero con bastante frecuencia el opioide se administraa dosis muy elevadas (en particular, el fentanilo y sus derivados) como elemento sustancial de la anestesia

Edema agudo de pulmn:

La morfina a dosis habituales, asociada a otras medidas teraputicas, reduce la precarga y la pos carga aliviando la congestin pulmonar y cardaca; al mismotiempo, reduce la sensacin muy agobiante de falta de aire.

Supresin de la tos

Regulacin del ritmo respiratorio

En ocasiones conviene deprimir la actividad respiratoria espontnea con el fin de adaptar el ritmo respiratorio a las necesidades del respirador; ayuda a ello la morfina que, al elevar el umbral apneico, anula la ritmognesis a poco que disminuya la PCO2.

NALOXONAEn la clnica se utilizan fundamentalmente para suprimir los efectos txicos de los agonistas opioides

a) la reversin inmediata de la depresin del SNC provocada por frmacos opioides, especialmente por su gravedad inmediata la depresindel centro respiratorio y la hipotensin

b) la prevencin de los efectos subjetivos de los opioides, en personas con dependencia de stos que han decidido someterse a tratamiento de deshabituacin.

la naloxona slo se puede utilizar de forma aguda y por va parenteral

la naltrexona se emplea, adems, en forma crnica y por va oral. Para suprimir la intoxicacin aguda de opioides

DOSIS:

la dosis inicial de naloxona es de 5-10 mg/kg IV, que se puede repetir con intervalos de 2-3 min hasta alcanzar la respuesta deseada.

La accin de la naloxona es breve y, con frecuencia, inferior a la del agonista para cuya sobredosificacin se Utiliz:

infusin IV, a la dosis de 2,5 mg/kg/h, o bien se repite una segunda serie denaloxona 1 o 2 horas despus de la primera.

Cuando la intoxicacin se debe a opioides de accin ms prolongada (metadona) o de fijacin con los receptores ms intensa (buprenorfina), puede ser necesario un tratamiento de 2-3 das de duracin

GRACIAS

*