Analgesicos Tipo Aines

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ANALGESICOS TIPO AINES. INTRODUCCION: Las drogas analgésicas antipiréticas antiinflamatorias no esteroides (AINEs) son un grupo de agentes de estructura química diferente que tienen como efecto primario inhibir la síntesis de prostaglandinas, a través de la inhibición de la enzima cicloxigenasa. Los Analgésicos son medicamentos indicados para el tratamiento del dolor. Dolor: el dolor es definido como una experiencia sensorial y emocional asociada a una lesión tisular o potencial. En farmacología existen dos grupos importantes de agentes antiinflamatorios: -a) Los antiinflamatorios esteroides o glucocorticoides, que son los más potentes antiinflamatorios. -b) Los analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroides (AINEs) o drogas tipo aspirina. También existen dos grupos importantes y bien diferenciados de analgésicos: Los opioides como la morfina, meperidina, fentanilo, que serán descriptos en el siguiente capítulo de este volumen y los no opiáceos o AINEs o drogas tipo aspirina.

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ANALGESICOS TIPO AINES.

INTRODUCCION:Las drogas analgsicas antipirticas antiinflamatorias no esteroides (AINEs) son un grupo de agentes de estructura qumica diferente que tienen como efecto primario inhibir la sntesis de prostaglandinas, a travs de la inhibicin de la enzima cicloxigenasa.Los Analgsicos son medicamentos indicados para el tratamiento del dolor.Dolor: el dolor es definido como una experiencia sensorial y emocional asociada a una lesin tisular o potencial.En farmacologa existen dos grupos importantes de agentes antiinflamatorios: -a) Los antiinflamatorios esteroides o glucocorticoides, que son los ms potentes antiinflamatorios. -b) Los analgsicos, antipirticos, antiinflamatorios no esteroides (AINEs) o drogas tipo aspirina. Tambin existen dos grupos importantes y bien diferenciados de analgsicos: Los opioides como la morfina, meperidina, fentanilo, que sern descriptos en el siguiente captulo de este volumen y los no opiceos o AINEs o drogas tipo aspirina. Las drogas tipo aspirina son los agentes ms vendidos en el mundo, son muy comnmente utilizadas por prescripcin o automedicacin. Se expenden toneladas por ao.Aunque los AINEs difieren qumicamente y farmacocinticamente se cuestiona si estas diferencias tienen alguna consecuencia. Hasta la fecha se sigue buscando el analgsico ideal, es decir que posee gran potencia y mnimos efectos indeseables. La aspirina, indometacina, piroxicam, diclofenac e ibuprofeno, son inhibidores no selectivos de COX1 y COX2, aunque algunas como el piroxicam y la indometacina poseen afinidad alta in vitro por COX1, pudiendo ser ms txicas a nivel GI y renal.

CLASIFICACION: SALICILATOS cido acetilsaliclico (AAS, Ecotrin) cido saliclico Acetilsalicilato de lisina (Egalgic) Diflunisal (Dualid) Sulfazalacina o salicilazo sulfapiridina (Azulfidine) Salicilato de sodio (Rumisedan) (inhibi- cin >COX2que COX1) Salicilamida (Algiamida) (inhibicin >COX2que COX1

Producen inhibicin irreversible de la cicloxigenasa plaquetaria por medio de la acetilacin, la aspirina es de eleccin como antiagregante, en dosis bajas. Los salicilatos poseen accin analgsica, antipirtica y antiinflamatoria, pueden producir trastornos gastrointestinales y nefritis.

PIRAZOLONAS Antipirina o fenasona y aminopirina (se retiraron del comercio, pueden ser muta- gnicas y carcinognicas) Dipirona (Novalgina, Novemina, Lisalgil) Fenilbutazona (se retir por su toxicidad hematolgica) Oxifenbutazona (Tanderil) Gamacetofenilbutazona (Butalysen) Pirazinobutazona o feprazona o prenazo- na (Analud, Carudol, Clavezona) Clofenazona (Perclusona) Bumadizona (Bumaflex) Suxibuzona (Danalon) Azapropazona (Debelex)

Las pirazolonas son inhibidores competitivos de la cicloxigenasa. Poseen accin analgsica y antipirtica en forma semejante a la aspirina y sus acciones antiinflamatorias son mayores INDOMETACINA La indometacina es un potente analgsico, antipirtico y antiinflamatorio no esteroide, su toxicidad limita muchas veces sus indicaciones en tratamientos crnicos. 0.1mg/kg cada 12 horas.

PARAMINOFENOL Fenacetina (se retir por ser txica a nivel renal) Acetaminofeno o paracetamol (Dirox, Termofren, Causaln, Tempra) El paracetamol es predominantemente antipirtico, aparentemente inhibira ms selectivamente la cicloxigenasa de rea preptica del hipotlamo (COX3 ?), tambin posee acciones analgsicas, las acciones antiinflamatorias son ms dbiles que las de la aspirina.

PARACETAMOLDosis: La dosis oral recomendada para dolor leve es de 325 a 650 mg c/4h y en artritis reumatoidea es de 2.6 a 5.2 g/da; en la fiebrereumtica aguda es de 6 a 8 g/d y para ataques de isquemia transitoria es de 650 mg 2 veces al da . 325 mg de aspirina por da puede disminuir el riesgo de infarto de miocardio en varones de 40 aos. Los pacientes obesos no requieren ajustes de las dosis. Dosis peditricas son de 65 mg/kg/d como analgsico. INDOLES Indometacina (IM75, Indocid, Contumax, Indosmos, Agilex) (alta afinidad por COX1) Benzidamina (Meterex, Tams) Sulindac (Clinoril) Puede producir colestasis, se puede usar en enfermos renales. Acemetacina (Sportix, Analgel) Proglumetacina (Bruxel) Talmetacina

INDOMETACINAEs uno de los AINEs ms potentes, pero tambin ms txicos. Es til en ataques agudos de gota, espondilitis anquilosante, enfermedad de Barther, cierre del ductus permeable, prolongacin del parto, aunque en este caso pueden producir cierre temprano del ductus e hipertensin pulmonar en el recin nacido.

DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO. ARILACTICOS o FENILACTICOS Diclofenac sdico (Voltarn) oral e i.m Diclofenac potsico (Cataflam) Aceclofenac (Bristaflam, Berlofen) Alclofenac (Desinflam) puede producir nefropatas, nefritis intersticial cido metiazinico (Ambrumate) Fenclofenac (Flenac) se acumula en mdula sea, puede producir toxicidad medular Fentiazaco (Ragiln)

2) PIRROLACTICO Ketorolac (Dolten) (emparentado con indoles y propinicos) Tolmetina (Safitex) puede producir hipersensibilidad grave.

El ketorolaco es uno de los analgsicos ms potentes recientemente introducido en el mercado, aprobado para uso en analgesia postoperatoria o por traumas.

KETOROLACOEl ketorolaco es un potente analgsico, antipirtico y antiinflamatorio no esteroide, (AINEs) comparable a los opiceos, aparentemente sin mayores efectos adversos que otros AINEs.

La dosis inicial (i.v./i.m.) debe ser de 10 mg seguida de 10-30 mg cada 4-6 hs, segn necesidad. Dosis diaria mxima en adultos: 90 mg, 60 mg en ancianos. La duracin mxima del tratamiento parenteral: (i.m./i.v.): dos das. En caso de ser transferido el tratamiento a la va oral el lmite mximo de 90 y 60 mg debe ser respetado y no debe administrarse crnicamente.

3) PIRANOACTICO Etodolac (Arflogn) (inhibicin >COX2 que COX1 4) OTROS Clometacina FENAMATOS O ARILANTRANILICOS cido mefenmico (Ponstil) Flufenamico (Parlef) Niflmico (Flogovital) Flufenamato de aluminio (Alfenamin) Talniflumato (Somalgen) Floctafenina (Idarac) Glafenina (Glifanan) Meclofenamato cido tolfenmico cido meclofenmico Tolfenmico (Flocur)DERIVADOS DEL CIDO PROPIONICO Ibuprofeno (Ibupirac, Druisel) oral e i.m. Ketoprofeno (Lertus, Alreumun, Helenil, Profenid, Orudis) Naproxeno (Alidase, Pirval) til en dismenorrea y odontalgias) Indoprofeno (Flosint) Procetofeno (Procetofeno) Fenbufen (Yicam, Apam) Piroprofeno (Seflenil) Suprofeno (Suprol, Procofen) Flurbiprofeno (Sinartrol) Fenilpropionato de lisina (Sulprofen) Oral y parenteral. Fenoprofeno (Fenprorex) cido tiaprofnico

Los derivados del cido propinico poseen efectos analgsicos similares a la aspirina, aunque sus efectos antiinflamatorios y antipirticos son inferiores. OXICAMES Piroxicam (afinidad in vitro alta por COX1) (Pironal, Oxa, Feldene, Solocalm, Truxa, Axis, Piroalgin, Piroxicam) Tenoxicam (Tilatil) Sudoxicam Isoxicam (Xicane) Meloxicam (Mobic) (Inhibicin selectiva COX2)

El efecto antiinflamatorio es semejante al de las pirazolonas, efecto analgsico menor que la aspirina, la nica ventaja: su larga vida media que permite una sola toma diaria

IBUPROFENO El ibuprofeno es el prototipo de los derivados del cido propinico, se absorbe rpdo por va gastrointestinal, alcanzando picos mximos en 12 hs. Dosis: en artritis reumatoidea la dosis usual es de 1200 a 3200 mg/da, en dolor modera- do 400 mg cada 4 a 6 hs, en dismenorrea primaria 400 mg cada 4 horas. La dosis mxima es de 3200 mg/da . Dosis peditrica: 20 mg/kg/da en dosis divididas, no exceder los 500 mg/da en chi- cos con menos de 30 kg. En chicos con fiebre de 6 meses a 12 aos es de 5 mg/kg si la temperatura es menor a 38..5 C o 10 mg/kg si la temperatura es mayor. La dosis diaria mxima es de 40 mg/kg.

DERIVADOS DEL CIDO NICOTNICO Clonixinato de lisina (Dorixina, Dolnot) Isonixina DERIVADOS DE LA NAFTILALCANONAS Nabumetona (Flambate) (inhibe ms COX2 que COX1) Es una prodroga de origen bsico que se transforma en un metabolito activo con acciones analgsicas, antipirticas antiinflama- torias no esteroideas. DERIVADOS DE CIDOS HETEROCCLICOS Oxaprozin DERIVADOS DE LA SULFONANILIDA Nimesulida (Aulin, Metaflex, Flogovital) (inhibicin >COX2 que COX1) Menores efectso adversos GI DERIVADOS DE LAS BENZOXAZOCINAS Nefopam Es un analgsico miscelneo, no opiceo de accin central, se sabe poco de su mecanismo de accin. Se han comunicado una serie de efectos colaterales como naseas, vmitos, dolor epigstrico, sequedad bucal, retencin urinaria, mareos, confusin, taquicardia.

MECANISMO DE ACCION.Talcomosehacomentado,tantolasaccionesteraputicascomolosefectosadversosderivandelainhibicindelascicloxigenasas(COX)delcidoaraquidnico.Esteenzimaconvierteelcidoaraquidnicodelasmembranascelularesenendoperxidoscclicosinestables,loscualessetransformanenprostaglandinas,tromboxanosyprostaciclina.Porlotanto,lainhibicindelaCOXsetraduceenlainhibicindelasntesisdeprostaglandinas(PG),tromboxanoA2(TXA2)yprostaciclina(PGI2).

TodoslosAINEseunenalasCOXdeformareversible,exceptoelcidoacetilsaliclico(AAS,aspirina)queseunealasCOXdeformacovalenteeirreversible.Enzimacicloxigenasa.Sehandescrito2isoformas(distintasformasdelamismaprotenaquedifierenenlasecuenciadeaminocidos)delaenzimacicloxigenasa:laCOX1ylaCOX2,yestendiscusinlaexistenciadeunaterceraisoforma,laCOX3.

Muchos de los AINEs poseen otros efectos bioqumicos no del todo aclarados, sin embargo la inhibicin de la cicloxigenasa o prostaglandin sintetasa, parece ser el principal mecanismo de accin de estos agentes y por lo tanto la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. El orden de potencia como inhibidores de la sntesis de prostaglandinas in vitro refleja su poder antiinflamatorio in vivo. La mayora de los AINEs son inhibidores reversibles y competitivos de la cicloxigenasa, mientras que el cido acetil saliclico es un inhibidor irreversible, acetila la enzima en el sitio activo, por ello es uno de los agentes ms tiles como antiagregante plaquetario ya que inhibe la enzima cicloxigenasa plaquetaria (COX1) por toda la vida de la plaqueta (7-11 das), como las plaquetas son fragmentos celulares son incapaces de sintetizar nueva enzima.

1)AccinANALGSICA:A nivel perifrico: tras un traumatismo o inflamacin se liberan prostaglandinas. stasaumentan la sensibilidad de los nociceptores a travs de la activacin de los canalesinicos(canalesdesodioNa,1.8oNa,1.9)odelreceptorTRPV1(capsaicina).LosAINEs,alinhibir la sntesis de prostaglandinas, impiden la sensibilizacin de los nociceptores.Adems,contribuyenadisminuirlacascadadeproduccinyliberacindesustanciasquetambin pueden sensibilizar o activar directamente los nociceptores (histamina, bradicinina).A nivel central: han sido propuestos diferentes mecanismos de accin analgsica a nivelcentral. Entre ellos merece la pena destacar la transmisin glicinrgica de carcterinhibidor y las lipoxinas (mediadores lipdicos). La transmisin glicinrgica de carcter inhibidorpuedeserbloqueadaporlaPGE2,causandounestadodehiperexcitabilidad.Lainhibicindeestaprostaglandinarevierteelestadodehiperexcitabilidad.Porotrolado,ciertaslipoxinasalactuarsobrelamicrogliatienenunefectoantihiperalgsico.LaAASescapazdegenerarestaslipoxinas.

Los AINEs son leves a moderados analgsicos. Como vimos, el efecto analgsico pare- ce depender la inhibicin de la sntesis de las prostaglandinas. Las prostaglandinas parecen sensibilizar los receptores del dolor a la estimulacin mecnica o a otros mediadores qumicos (ej: bradiquinina, histamina). Las prostaglandinas producen hiperalgesia, es decir se produce dolor con maniobras como la estimulacin mecnica que comunmente no lo produce. Los analgsicos antipirticos no modifican el umbral del dolor y no previenen el dolor causado por prostaglandinas exgenas o ya formadas, estas drogas pueden producir analgesia por prevenir la sntesis de prostaglandinas involucradas en el dolor. Parecera que los efectos analgsicos son principalmente perifricos, aunque estas drogas pueden tener actividad semejante u otro mecanismo de accin similar en el SNC, posiblemente en el hipotlamo. Adems su mecanismo de accin antiinflamatorio puede contribuir a sus efectos analgsicos. No existen evidencias que durante el uso crnico de los AINEs se desarrolle dependencia psquica o fsica a estos agentes.

(generalidades) Seabsorbencasicompletamenteporvaoral. Sonescasamenteafectadosporelprimerpasoheptico,aunqueposteriormentesonintensamentemetabolizados. Se fijan en proporcin elevada a las protenas y presentan bajos volmenes dedistribucin. Sueliminacinesfundamentalmenterenal.1.Adosisteraputicas,Indicadosparadoloresinflamatoriosagudosdeintensidadleveo moderada como los dolores articulares, musculares, dentarios, cefaleas de diversaetiologa,dismenorreas. 2.A dosis elevadas, han demostrado tener eficacia en dolores postquirrgicos, post-traumticos, en clicos renales, y en las etapas iniciales de los dolores oncolgicos(especialmentedoloresenmetstasisseas). 3.Techoanalgsicoclaramenteinferioraldelosanalgsicosopioides(doloresdeintensidadmoderadaosevera). 4.No altera los umbrales de percepcin del dolor nociceptivo, aquel que nos permitereaccionaranteunestmulolesivoagudo.Asimismo,nosedebedescuidarquelaactividadanalgsicadelosAINEsydesusefectosadversostambinestrelacionadacon: SuselectividadporunauotraCOX. Suconcentracinplasmticaysemivida. VariabilidadgenticadelasCOX.VariabilidaddelosenzimasmetabolizadotesdelosAINEs. Interaccionesconotrosfrmacos. Caractersticasdelpaciente.