ANALGESICOS OPIOIDES

AnalgésicosOpioides

Santiago Cuéllar Rodríguez

E l dolor se puede definir como una experiencia sensorial y emo-cional de carácter desagradable que la persona asocia a una

lesión real o potencial. Esto implica, básicamente, lo siguiente:

- Componente subjetivo.

- Sufrimiento para el paciente.

- Sin necesidad de relación causal entre daño y dolor.

El dolor puede ser clasificado de diversas formas, ateniéndose acriterios variados. Los tipos más comunes son:

a) Según la duración:

Dolor agudo: señal de alarma disparada por una lesión somática ovisceral, desarrollada con un curso temporal subsiguiente a la repa-ración y cicatrización de la lesión. Dura lo que la lesión.

Dolor crónico:

- Aquél que persiste, al menos, durante un mes tras la resoluciónde la lesión causal.

- Síntoma de una enfermedad que perdura y evoluciona.

b) Según el grado de localización:

Dolor somático: bien localizado, circunscrito a la zona dañada y consensaciones claras y precisas. Afecta a la piel, articulaciones, múscu-los, huesos, ligamentos, etc.

Dolor visceral: mal localizado, de carácter vago, acompañado deintensas reacciones vegetativas y motrices. Producido por lesionesen vísceras, aunque puede no tener relación con una lesión, o inclu-so estar referido a áreas superficiales distantes del origen.

c) Según el origen:

Dolor nociceptivo: consecuencia de la aplicación de estímulos queproducen daño o lesión (somático o visceral). El origen de los estí-mulos está en los nociceptores. Es el dolor “clásico”.

Dolor neuropático: consecuencia de la afectación de algunaestructura de los sistemas nerviosos periférico o central. Es el dolor“patológico”.

d) Estados de hipersensibilidad:

Hiperalgesia: respuesta exagerada a un estímulo normalmentedoloroso pero de baja intensidad.

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Analgésicos Opioides

F A R M A C O L O G Í A D E L D O L O R , I N F L A M A C I Ó N Y P R O C E S O S N E O P L Á S I C O S .

Alodinia: dolor producido por un estímulo que normalmente nocausa dolor (estímulos táctiles, etc.).

Al margen del carácter de experiencia subjetiva que tiene el dolor,éste implica la transmisión de estímulos al Sistema Nervioso Centralque delatan, en general, situaciones peligrosas (“nocivas”, de ahí eltérmino nocicepción) para el organismo. En realidad, estos estímu-los “nocivos” son absolutamente indispensables para la subsisten-cia, ya que su ausencia impediría al cuerpo tomar ningún tipo demedida, preventiva o paliativa, frente a cualquier agresión externa otrastorno interno.

Los “sensores” fisiológicos que generan tales impulsos son losnociceptores, que pueden ser definidos como terminaciones ner-viosas situadas en diversos órganos y tejidos, con capacidad paradiscernir entre sucesos potencialmente lesivos y aquéllos de carác-ter inocuo, y con capacidad de enviar información (estímulos) al Sis-tema Nervioso Central.

Los principales órganos sensoriales de los estímulos nociceptivosson los llamados nociceptores polimodales (NPM), un tipo de fibrasnerviosas carentes de mielina, sensibles al dolor, al calor y a la presión.

Los nociceptores generan impulsos nerviosos que se propagan ensentido aferente. Esto exige la presencia de despolarizaciones de lamembrana neuronal, lo que provoca potenciales de acción. Lasdespolarizaciones son consecuencia de las modificaciones iónicasinducidas, por diversas sustancias, como resultado del flujo iónicoa través de la membrana (fundamentalmente, salida de potasio yentrada de calcio):

- Neurotransmisores: serotonina (potente algógeno), acetilcolina,histamina (leve algógeno).

- Metabolitos celulares: ATP, ADP, K+. Dolor isquémico.

- Prostaglandinas: sin efecto directo. Potencian los efectos algó-genos de serotonina y bradicinina.

- Cininas (quininas o kininas): péptidos producidos por escisión pro-teolítica a partir de precursores plasmáticos inactivos: bradicinina.

- Otras sustancias: capsaicina (depleción de sustancia P).

Los nociceptores producen y liberan mediadores químicos de acciónrápida en respuesta a la estimulación. Generalmente, se trata de ami-

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A N A L G É S I C O S O P I O I D E S

noácidos (ácido glutámico) o pequeños péptidos (cadenas de hasta25 aminoácidos, tales como la sustancia P, formada por 11 aminoá-cidos, principal neurotransmisor nociceptivo en las fibras de tipo C).

El impulso nociceptivo es transmitido por diversos tipos de con-ducciones nerviosas (formadas, obviamente, por neuronas). La velo-cidad de transmisión del impulso varía según el grado de mieliniza-ción de estas conducciones, al actuar la mielina como un auténticoaislante eléctrico. Así, se ha estimado en un valor de 6 metros porsegundo (6 m/s) por cada micra (µm) de grosor de la capa de mieli-na. Dado que el diámetro neuronal es de 2 a 20 µm, la velocidad deconducción fisiológica de los estímulos dolorosos está comprendidaentre 12 y 120 m/s. En casos especiales, el diámetro neuronalalcanza valores tan bajos como 0,2 µm, lo que implica velocidadesde transmisión de apenas 0,8 m/s.

Este tipo especial de neuronas juega un papel decisivo en la trans-misión de los impulsos que dan origen al dolor lento, y son denomi-nadas fibras C. Las fibras con mayor grosor en la capa de mielina(entre 1 y 6 µm) son denominadas fibras A (léase A “delta”), que con-ducen los impulsos causantes del dolor rápido (la velocidad de trans-misión es de 6 a 35 m/s). Este último tipo de fibras son las únicasactivadas en los procesos en los que hay un intenso estímulo cutáneocomo, por ejemplo, el que se produce por el pinchazo de un alfiler.

El “viaje” de los impulsos nociceptivos es largo y complejo. Básica-mente, implica un recorrido desde los nociceptores, presentes en lapiel y prácticamente los restantes órganos y vísceras del cuerpo, has-ta la corteza cerebral. No deja de ser una curiosidad el hecho de queel propio cerebro carezca de receptores del dolor, cuando es el órga-no, por antonomasia, capaz de “traducir” los estímulos dolorosos.

El impulso nociceptivo recorre los nervios periféricos, llega a lascapas superficiales del asta dorsal espinal, asciende por alguna delas múltiples vías medulares, pasando por el cerebro medio, para aca-bar en el tálamo, desde donde se distribuye hacia la corteza cerebral.

Según el tipo de fibra (lenta o rápida), el acceso al tálamo se pro-duce por vías medulares diferentes. El complejo ventrobasal deltálamo (formado por los núcleos laterales y posteriores) recibe neu-ronas procedentes del sistema de conducción rápida. En estosnúcleos están representados topográficamente la cara, la cabezay el cuerpo, lo que implica un elevado grado de especialización y

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selectividad en la ulterior interpre-tación de los impulsos a nivel dela corteza cerebral.

Las neuronas que siguen el sis-tema ascendente múltiple de la mé-dula transmiten los impulsos len-tos (dolor lento), pasan por la for-mación reticular y terminan en losnúcleos medial e intralaminal deltálamo. A diferencia de los otros nú-cleos talámicos antes indicados,estos últimos no muestran ningunaorganización topográfica (no existe,o bien no se conoce, reciprocidadentre áreas determinadas de estosnúcleos y una localización orgánicaespecífica).

De los núcleos medial e intrala-minal irradian fibras aferentes endirección a la corteza, al sistemalímbico (relacionado con las emo-ciones y la memoria) y a los gan-glios basales (implicados en el con-trol de los movimientos volunta-rios). Por todo esto, el tálamo apa-rece como el gran “discriminador”de los estímulos dolorosos que as-cienden por la médula (Figura 1).

Además de los estímulos noci-ceptivos aferentes (periféricos),existen vías descendentes de loscentros superiores que participanen la transmisión ascendente.

Este sistema de “control de apertura” o “barrera” permite modularla entrada de los impulsos aferentes.

El sistema inhibitorio descendente (Figura 2), en el que se basa elmecanismo de control de barrera, parte de la actividad de neuronasencefalinérgicas (capaces de producir encefalinas, unos neurotrans-

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Columnaposterior

Sustanciagelatinosa

Interneuronaencefalinérgica

SG

IE

Neurona Aβ(mecanorreceptor)

Neurona C(dolor lento)

Neurona Aδ(dolor rápido)

Columnaposterior

Columnaexterna

Sistemaascendente

múltiple

Lemniscomedial

Formaciónreticular

Neuronainhibitoria

descendenteTálamo

Encefalinas

Serotonina

Asta posterior de la médula

Figura 1. Transmisión medular del dolor y mecanismo del “control de aper-tura” (barrera).


misores muy peculiares, que describiremos posteriormente) de lasustancia gris presente en torno al acueducto (Area Gris Periacue-ductal). Estas neuronas excitan a las neuronas serotonérgicas (queutilizan serotonina como neurotransmisor) de un núcleo próximo, elNúcleo del Rafe Dorsal que, a su vez, excitan a otras neuronas -tam-bién serotonérgicas- pertenecientes al Núcleo Magno del Rafe, lascuales conectan directamente con la Sustancia Gelatinosa del astadorsal de la médula espinal, lugar donde actúan sobre neuronasencefalinérgicas, responsables últimas de la acción inhibidora sobrela aferencia de estímulos nociceptivos (Figura 1).

ENDORFINAS Y ENCEFALINAS

Uno de los elementos esenciales del denominado “control debarrera” es el sistema inhibitorio descendente. Gracias a él, el pro-pio cerebro es capaz de modular, parcialmente al menos, la per-

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Corteza cerebral

Tálamo HipotálamoArea gris

periacueductal

OPIÁCEOS

Núcleo magnodel rafe

Asta posteriorde la médula

Encefalinas

Serotonina

Neuronas aferentesnociceptivas

Núcleo reticularparagigantocelular

OPIÁCEOS

OPIÁCEOS

Figura 2. Sistema inhibitorio descendente.


cepción de estímulos dolorosos. Este sistema inhibitorio descen-dente basa su actividad en varios tipos de neurotransmisores,entre ellos la serotonina y unas sustancias de carácter peptídicoconocidas como encefalinas. Estas sustancias actúan como trans-misores inhibitorios, uniéndose a receptores específicos situadosen las membranas de las neuronas “encefalinérgicas”. La estimu-lación de tales receptores parece capaz de anular la liberación deneurotransmisores excitatorios, bloqueando así la transmisión delimpulso doloroso.

Las encefalinas o endorfinas son péptidos de tamaño variable (des-de 5 hasta 31 aminoácidos), pero con importantes puntos en común.Las secuencias de aminoácidos son muy similares y lo más impor-tante es que el aminoácido Tirosina (Tyr) siempre es el N-terminal.

RECEPTORES OPIOIDES

El opio forma parte de las farmacopeas más antiguas del mundoy su empleo en Medicina se mide en milenios; este argumentodemuestra la importancia de esta compleja sustancia. Tradicional-mente, es extraída (se trata de un látex) de las cápsulas de laadormidera (Papaver somniferum) y otras especies relacionadas.

Este látex contiene una amplia variedad de sustancias, entre lasque destacan varios grupos de alcaloides, cuyo representante másconocido es la morfina. Tras el descubrimiento de la estructura quí-mica de la morfina, se han realizado numerosas modificacionesestructurales que han conducido a una amplia gama de fármacosopioides, con per files farmacológicos diversos.

Los efectos farmacológicos de los derivados opioides son conse-cuencia de su acción sobre receptores específicos (receptores opioi-des) y dependen, básicamente, de tres factores:

- Afinidad por los receptores (fuerza de la unión fármaco-receptor).

- Actividad intrínseca sobre los receptores (efecto estimulante oagonista).

- Perfil de receptores (combinación específica de receptores sobrelos que actúan).

Una elevada afinidad y nula actividad supone, de hecho, un efectoantagonista frente a los ligandos endógenos (opioides) y los fárma-

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cos opioides con menor afinidad pero mayor actividad. Existe unasituación intermedia, que es la de los agonistas parciales, que pre-sentan elevadas afinidades y actividades intrínsecas moderadas.

El descubrimiento del primer receptor opioide fue realizado en 1973,y a él le siguieron otros hallazgos que implicaban la existencia de, almenos, otros tres tipos más de receptores sobre los que, tanto losopioides endógenos como los fármacos opioides, producían efectosdiversos, con perfiles diferenciados de selectividad y actividades.

Los receptores opioides están acoplados a proteínas G y éstas, a suvez, a canales iónicos que permiten la entrada o salida selectiva deiones (K+, Ca++, etc.); son estos efectos los que determinan las accio-nes farmacológicas. En términos generales, los receptores opioidesestán situados presinápticamente y su estimulación produce la supre-sión de la liberación de neurotransmisores de tipo excitatorio.

Los receptores opioides son denominados mediante letras griegas.Los más estudiados son el µ (mu), el κ (kappa) y el δ (delta). Se cono-cen algunos datos sobre el σ (sigma) y se ha descrito la existencia deotro posible receptor, el ε (épsilon) y diversas subdivisiones de losanteriores, aunque el grado de conocimiento es muy inferior a los an-tes mencionados. La activación (agonismo) de los receptores opioi-des producen las siguientes acciones biológicas:

- Mu (µ): está acoplado a canales de potasio (K+). Su activaciónpermite la salida de potasio del interior neuronal, produciendo unahiperpolarización de la membrana, lo que reduce la transmisión dela señal eléctrica. Suprime la liberación de noradrenalina y de ace-tilcolina. Entre sus acciones biológicas más importantes cabe citarla analgesia (raquídea y suprarraquídea), depresión respiratoria,euforia, sedación, estreñimiento, liberación de prolactina y soma-tropina y dependencia física.

- Kappa (κ): está acoplado a los canales de calcio (Ca++). Su activa-ción cierra estos canales, alterando también las condiciones eléctri-cas de la membrana neuronal. Suprime la liberación de dopamina.Sus acciones más significativas son analgesia raquídea, estreñi-miento, sedación, efectos psicotomiméticos, disforia y diuresis.

- Delta (δ): acoplado a canales de potasio. Suprime la liberaciónde acetilcolina. Farmacológicamente, está relacionado con losreceptores mu (µ) hasta el punto de que, en ocasiones, no pueden

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separarse sus acciones. Tiene una distribución periférica y parececontribuir a la analgesia (raquídea y suprarraquídea), así comosecreción de somatropina.

De acuerdo con la Tabla I, pueden establecerse los siguientes gru-pos de fármacos opioides:

- Agonistas puros (tipo morfina): presentan una potente acción anal-gésica y euforizante, pero tienen una elevada capacidad para produciradicción. En este grupo se incluyen, junto a la morfina, la codeína,etorfina, fentanilo, metadona, petidina, tilidina, tramadol, etc.

- Agonistas parciales I (tipo buprenorfina): tienen acciones eufori-zante y depresora respiratoria notablemente inferiores a las de lamorfina. La buprenorfina es capaz de desplazar a la morfina de los

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Tabla I

PERFIL FARMACOLÓGICO DE LOS OPIOIDES

Sustancia Mu (µ) Kappa (κ) Delta (δ)

Opioides endógenos

β-endorfina ↑↑↑↑ /++++ ↑↑↑↑ /++++ ↔/0

Leu-encefalina ↑/+ ↔/0 ↑↑↑ /+++

Met-encefalina ↑↑ /++ ↔/0 ↑↑↑ /+++

Dinorfina ↑↑ /++ ↑↑↑↑ /++++ ↑/+

Fármacos opioides

Buprenorfina ↑↑↑↑ /++ ↑↑↑↑ /+ ↔/0

Etorfina ↑↑↑↑ /++++ ↑↑↑ /+++ ↑↑↑ /+++

Fentanilo ↑↑↑ /++++ ↔/0 ↑/+

Morfina ↑↑↑ /++++ ↑↑ /+++ ↑/+

Nalorfina ↑↑↑↑ /0 ↑↑↑ /+ ↑↑↑ /+

Naloxona ↑↑↑↑ /0 ↑↑↑ /0 ↑↑↑ /0

Pentazocina ↑↑↑ /++ ↑↑↑ /+++ ↑↑ /++

Afinidad ↑↑↑↑ : Muy alta; ↑↑↑ : Alta; ↑↑ : Moderada; ↑ : Pequeña; ↔: Nula.Actividad intrínseca ++++: Muy alta; +++: Alta; ++: Baja; +: Mínima; 0: Nula.


receptores mu (µ), actuando como antagonista en casos de depen-dencia elevada. Presenta un menor riesgo de adicción.

- Agonistas parciales II (tipo nalorfina): desarrollan una acción anal-gésica que no es aprovechable debido a los marcados efectos psico-tomiméticos. Como droga de abuso, tampoco es utilizable debido alpotente efecto disfórico. Puede actuar como antagonista de la morfi-na; actualmente, la nalorfina no está comercializada.

- Agonistas-Antagonistas (tipo pentazocina): a dosis bajas produ-cen efectos similares a la morfina, pero con dosis más elevadas, losefectos recuerdan abiertamente a los de la nalorfina, motivo por elque la dosis a emplear (y, por tanto, su utilidad) como analgésico estálimitada (alrededor de 70 mg). Su capacidad de adicción es limitada.

- Antagonistas puros (tipo naloxona): carecen de actividad farma-cológica propia, al menos en dosis convencionales. Son capaces deantagonizar los efectos del resto de los opioides y, por ello, son utili-zados en casos de sobredosis (naloxona) y en tratamientos de des-habituación (naltrexona).

ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA DE LOS OPIOIDES

Aunque buena parte de los efectos biológicos de las sustancias opiá-ceas han sido apuntados, conviene realizar una sistematización deellos con el fin de justificar las indicaciones terapéuticas y los efectosadversos previsibles. En términos generales, los opioides producenefectos analgésicos, anestésicos, antitusivos, depresión respiratoria,miosis, náuseas y vómitos, estreñimiento, somnolencia o insomnio(depende del derivado), euforia o disforia, depresión y algunos trastor-nos afectivos, obnubilación mental, etc.

La analgesia producida por los opioides es debida a la alteraciónde la percepción del dolor (bloqueando el impulso doloroso mediadopor la sustancia P) a nivel de la médula espinal (sustancia gelatino-sa) y de los centros superiores del sistema nervioso central, como elnúcleo trigémino espinal, las zonas grises periacueductal y periven-tricular, el núcleo medular del rafe y el hipotálamo. Además, los opioi-des alteran la respuesta emocional del paciente frente al dolor.

La anestesia normalmente es producida con dosis superiores a lasrequeridas para producir analgesia y, en general, precisa del aporte adi-

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cional de otras sustancias para mantener la anestesia (benzodiazepi-nas, habitualmente).

La depresión respiratoria característica de los opioides es debida aun efecto directo sobre los centros respiratorios cerebrales, medianteuna reducción de la sensibilidad y de la respuesta frente al incrementode la presión parcial de CO2 (PCO2) en la sangre, deprimiendo los cen-tros nerviosos que regulan el ritmo respiratorio. La falta de respuestaante el incremento de la presión parcial de CO2 en la sangre hace queésta siga aumentando hasta provocar un efecto vasodilatador cerebral,con el consiguiente aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo.

El efecto antitusivo es también independiente del analgésico, y seproduce con dosis iguales, o incluso inferiores, a este último. Se debea una acción depresora directa sobre el centro medular de la tos.

La producción de náuseas está relacionada con una estimulación dela zona gatillo quimiorreceptora de la médula, aunque también puedeser una consecuencia indirecta de la hipotensión ortostática produci-da por los opioides. Sin embargo, como actúan deprimiendo el centrodel vómito, raramente los opioides producen vómitos, muy especial-mente después de varias dosis.

La miosis, contracción de la pupila del ojo, tiene un origen claramen-te colinérgico, ya que es antagonizable por atropina. Este mismo efec-to parece ser responsable de la reducción de la presión intraocular. Porcontra, algunos opioides derivados de la petidina pueden producirmidriasis (dilatación pupilar), al desarrollan efectos anticolinérgicos.

Los opioides actúan sobre la musculatura lisa de numerosos órga-nos, como el estómago, el intestino, las vías urinarias o biliares. Elefecto consiste en una reducción de la actividad, pero a través de unaumento del tono muscular que llega hasta el espasmo, con el con-siguiente bloqueo. Estos espasmos musculares lisos provocan eltípico estreñimiento de los opioides, así como espasmos en las víasurinarias y biliares.

RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDADEN LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES

Desde la elucidación de la estructura de la morfina, se han desa-rrollado infinidad de fármacos con acciones opiáceas de diversa po-

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tencia y características. Cerca de tres cuartos de siglo de síntesis quí-mica sobre esta materia han proporcionado muchos datos y, actual-mente, podemos seleccionar opioides con estructuras químicas nota-blemente diferentes.

En realidad, no son tan diferentes. “Manipuladas” de forma adecua-da por la imaginación, las fórmulas de la inmensa mayoría de los opioi-des pueden ser acopladas a una estructura molecular general, comose recoge en la Figura 3.

Es muy interesante comprobar que esta estructura general quepodríamos llamar “opiófora” se adapta per fectamente a la molécu-la del aminoácido tirosina, el cual, a su vez, es el primer aminoáci-do (N-terminal) de todos los opioides naturales (endor finas, encefa-linas, dinor finas).

El fármaco opiáceo químicamente más simple es la tilidina, cuyaestructura recuerda abiertamente a la de la tirosina. Los núcleos quí-micos de los fármacos opioides se reflejan en la Tabla II. Las carac-terísticas químicas generales exigibles a cualquier candidato a opiá-ceo no son excesivamente estrictas, al menos en principio:

- Un anillo aromático (plano, por consiguiente).

- Un átomo de nitrógeno (N) básico, capaz de ser atraído por un cen-tro aniónico de los receptores opioides.

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R

N

A

B

E

O

F R

RC

D

R

a b

R

HO

NH2

O

O

Figura 3. a) Estructura general de los medicamentos opiáceos. b) Aminoácido N-ter-minal (tirosina) presente en todos los opioides: encefalinas, endorfinas, dinorfinas.


- Una cadena de dos átomos de carbono (o una separación espa-cialmente equivalente) separando al N del anillo aromático, capaz demantener con relativa rigidez una cierta disposición espacial relativadel N con el anillo aromático.

- La sustitución del átomo de N con un pequeño grupo, tipo meti-lo (-CH3). Si tras este grupo metilo se añaden grupos más volumi-nosos o con insaturaciones (ciclopropilo, ciclobutilo, etenilo, etc.),parece que es capaz de impedir el efecto agonista, aun mantenien-do una intensa afinidad por el receptor. Si se añade un nuevo puen-te metilénico (-CH2-) y anillos aromáticos, la situación se invierte,convirtiéndose en potentes agonistas.

- La presencia de un grupo hidroxilo (OH) fenólico no es inexcusable,pero su presencia siempre determina una notable afinidad hacia losreceptores opioides. Este hidroxilo es superponible al de la tirosina.

MORFINAS Y ETORFINAS

En la Figura 4 se puede apreciar la estructura general de derivados dela morfina y de la etorfina. Es interesante destacar la importancia delhidroxilo (OH) fenólico en posición 3. Su “ocultación química”, mediantela formación de un éter con un resto metilo, determina la práctica desa-

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Tabla II

NÚCLEOS QUÍMICOSDE LOS FÁRMACOS OPIOIDES

Núcleo Fármacos opiáceos A B C D E F

Etorfinas Buprenorfina, etorfina. + + + + + +

Morfinas Codeína, dihidrocodeína, morfina, + + + + + -nalorfina, naloxona, naltrexona.

Morfinanos Butorfanol, levalorfán, levorfanol. + + + + - -

Benzomorfanos Ciclazocina, pentazocina. + + - + - -

Fenilpiperidinas Alfentanilo, fentanilo, petidina. + - - + - -

Fenilpropanolaminas Dextropropoxifeno, metadona, + - - - - -tilidina, tramadol.


parición del efecto analgésico (co-deína), aunque se potencia el efec-to antitusivo (ambos efectos farma-cológicos son independientes). Dehecho, el moderado efecto analgési-co de la codeína se debe, casi exclu-sivamente, al hecho de que parte dela codeína es transformada en mor-fina dentro del organismo.

El caso de la heroína es un tantoespecial. Se trata de la diacetil-morfina (los restos -OH en posi-ción 3 y 6 se encuentran esterifi-cados por ácido acético) y su po-tencia y rapidez de efectos estánrelacionados con su mayor liposo-lubilidad, con relación a la morfi-na. Esto determina un mayor gra-do de difusión en un tejido tanfuertemente lipofílico como el ner-vioso, y alcanza su máximo expo-nente de potencia y rapidez en lamonoacetilmorfina.

La sustitución del átomo de N17es la más determinante de cara alsentido del efecto sobre los recep-tores opioides. Así, un metilo deter-mina la acción agonista, en tantoque agrupamientos como alilo,ciclopropilmetilo o ciclobutilmetiloproducen antagonismo. Este anta-gonismo debe entenderse comouna fuerte afinidad por los recepto-res, pero con ausencia de actividadintrínseca, lo que determina unefecto competitivo frente a los opioi-des endógenos (encefalinas, endor-finas, etc.) o los exógenos (fárma-cos opioides convencionales).

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R17

R3 R6

∆7,8

R14

N17

10

11

5

12 13

15

9

14

8

7

643

2

1

16

O

R

R

RR O

N

Morfinas

Figura 4. Estructura comparada de los opiáceos.

Fármaco R17 R14 ∆7,8 R6 R3

Codeína -CH3 -H = -OH -OCH3

Dihidrocodeína -CH3 -H - -OH -OCH3

Morfina -CH3 -H = -OH -OHNalorfina -CH2CH=CH2 -H = -OH -OHNaloxona -CH2CH=CH2 -OH - =O -OHNaltrexona -CH2(c)C3H5 -OH - =O -OH

Etorfinas

R17

CH3

OH

Rb

RaRa

O OHOH3C

N

Fármaco R17 Ra Rb

Buprenorfina* -CH2-(c)C3H5 -CH3 -CH3

Etorfina -CH3 -H -CH2CH3

*Buprenorfina carece del doble enlace ∆7.

Los principales antagonistas opioides son la naloxona y la naltre-xona. Ambas carecen prácticamente de actividad propia. La primerase utiliza para prevenir la depresión respiratoria en casos agudos deintoxicación opiácea. Su corta duración de efectos puede provocar laprecipitación de un síndrome de abstinencia en personas adictas aopioides. La naltrexona, por contra, presenta una duración de efec-tos notablemente superior, lo que permite su uso en el tratamientode la deshabituación opiácea.

La nalor fina es otro antagonista opiáceo, aunque muy particular,ya que sólo antagoniza a la morfina en los receptores mu (µ), pro-duciendo marcados efectos sobre los kappa (κ) y los delta (δ). Estoconduce a la producción de fuertes efectos psicotomiméticos. Dehecho, la nalor fina no se emplea actualmente en clínica.

La existencia de un puente dimetilénico entre C6 y C14 conduce a unincremento notable de la rigidez del conjunto de la molécula. Esto eslo que ocurre con la etorfina y la buprenorfina. Ambas presentan unaaltísima afinidad hacia la mayor parte de los receptores opioides. Laetorfina es unas 5.000 veces más potente que la morfina. Esto, lejosde ser una ventaja clínica, constituye un problema grave de dosifica-ción y toxicidad. Por ello, la etorfina sólo es empleada en veterinariacomo agente inmovilizante de animales peligrosos.

En el caso de la buprenorfina, la sustitución del átomo de N por unresto de ciclopropilmetilo hace que se comporte como un agonista par-cial de los receptores mu (µ), uniéndose fuertemente a ellos, pero desa-rrollando sólo una actividad intrínseca moderada (Tabla I). La conse-cuencia de esto último es que la buprenorfina es un analgésico menospotente que la morfina, no produce los efectos euforizantes de esta últi-ma y su capacidad adictiva es algo menor, aunque sí mantiene el ries-go de depresión respiratoria. Tiene una larga duración de efectos.

MORFINANOS Y BENZOMORFANOS

El núcleo básico morfinánico deriva de la pérdida del puente éter queforma el anillo E (amén del F, presente sólo como un “añadido” en lasetorfinas). Esto implica una relativa pérdida de la rigidez molecular quecaracteriza a los derivados de la morfina y, aún más, a las etorfinas. Enel grupo de los morfinanos es prácticamente indispensable la existen-cia de un grupo hidroxilo en posición 3 (Figura 5), ya que su ausencia


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determina la pérdida casi total delefecto analgésico del producto.

Dentro de los morfinanos pode-mos obser var una subdivisión,según el tipo de sustitución del áto-mo de N básico (N17). Butorfanol ylevalorfano tienen un resto de ciclo-butilmetilo y alilo, respectivamente,lo que determina un efecto agonistaparcial sobre los receptores mu (µ).

Por contra, el levorfanol, que pre-senta un resto metilo (-CH3) enesta posición, muestra un perfil far-macológico similar al de la morfina.Es interesante hacer destacar, asi-mismo, el grupo hidroxilo (-OH) pre-sente en el butorfanol, que es res-ponsable de la alta afinidad hacialos receptores mu (µ) opioides (pe-ro sin la correspondiente actividadintrínseca).

Un paso adicional en la simplifi-cación molecular conduce al nú-cleo básico de los benzomorfanos.En éstos, el anillo C, además del E(y, por supuesto, del F) han desa-parecido. La pérdida del anillo C noafecta de forma significativa a laconfiguración global del resto delos anillos del sistema.

Como ocurre en los otros grupos, la sustitución del átomo de Nbásico (N2 en los benzomorfanos) determina un perfil agonista sobrelos receptores kappa (κ) y delta (δ), así como antagonismo frente alos mu (µ). El representante más característico del grupo es la pen-tazocina que, a dosis bajas, presenta un perfil farmacológico similaral de la morfina. Sin embargo, al incrementar progresivamente la do-sis, el efecto analgésico no aumenta de forma proporcional, en tan-to que sí lo hace la depresión respiratoria y una marcada disforia,

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O

R

R

RR

N

CH3

CH3

RN2

HO2'

3'

4'

1'

65

9

1

47

83

R17

R14

N17

HO

1 11

3 4

12 13

5

6

8

7

2

1514

916

10

Figura 5. Estructura comparada de los opiáceos (II).

Fármaco R17 R14

Butorfanol -CH2(c)C4H7 -OHLevalorfano -CH2CH=CH2 -HLevorfanol -CH3 -H

Morfinanos

Fármaco R

Ciclazocina -CH2(c)C3H5

Pentazocina -CH2CH=C(CH3)2

Benzomorfanos


acompañada de pesadillas y alucinaciones. En este sentido, se esti-ma que la dosis máxima de pentazocina utilizable en clínica es de 70mg. La pentazocina tiene menos capacidad adictiva que la morfina,aunque no por ello resulta un sustituto ideal de esta última.

La ciclazocina es un análogo de la pentazocina, que no llegó a comer-cializarse debido a sus intensos efectos disfóricos, con marcada pre-sencia de alucinaciones en los pacientes tratados con el fármaco.

FENILPIPERIDINAS Y ANÁLOGOS

La pérdida de uno más de los anillos, el B, conduce a un grupode opioides genéricamente bautizados como fenilpiperidinas. Enrealidad, como se puede apreciar en la Figura 6, no todos los fár-

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Figura 6. Estructura comparada de los opiáceos (III).


macos incluidos en el grupo pueden ser denominados así, en térmi-nos estrictos.

El representante más genuino del grupo es la petidina, de hecho,constituye uno de los fármacos opioides sintéticos más antiguos. Lomás destacable, desde el punto de vista estructural, es la pérdidacompleta de la rigidez estructural, típica de la molécula de la morfi-na, lo que se traduce en una menor afinidad y actividad de la petidi-na en relación a la morfina.

Desde un punto de vista cualitativo, la petidina muestra un per filfarmacológico similar al de la mor fina, si bien tiende a producir uncierto grado de intranquilidad o excitación, en lugar del típico efectosedante de la morfina. Por otro lado, la petidina desarrolla efectosanticolinérgicos, lo que amplía el per fil toxicológico del fármaco (se-quedad de boca, estreñimiento, taquicardia).

Este efecto anticolinérgico es previsible, atendiendo a la estructu-ra fenilpiperidínica. Al margen de esto, la N-norpetidina (resultantede la pérdida del metilo del nitrógeno básico), uno de los metabolitosde la petidina, es un potente alucinógeno y convulsivante. En dosisnormales, la cantidad de este metabolito producida en el hígado esmínima y sus efectos suelen carecer de trascendencia clínica, perocuando se emplea petidina en altas dosis, puede llegar a manifestartodo su potencial toxicológico.

La sustitución del átomo de N básico (piperidínico) por un restofenetilo (feniletilo) incrementa notablemente el efecto agonistasobre los receptores mu (µ), pero conduce a una reducción, tambiénimportante, de la duración del efecto. Este tipo de sustancias hansido denominadas genéricamente como fentanilos, tomando elnombre del primero de los fármacos desarrollado con estas carac-terísticas. En cualquier caso, tal modificación molecular conduce ala práctica desaparición de los efectos sobre otros receptores opioi-des que no sean los mu (µ). Se trata de fármacos ampliamente uti-lizados en anestesia quirúrgica.

FENILPROPANOLAMINAS Y ANÁLOGOS

La mayor simplicidad estructural dentro de los opioides correspon-de a un grupo de sustancias genéricamente conocidas como fenil-propanolaminas (Figura 7).

63


El tramadol es el representantemás genuino del grupo, aunqueno el más conocido. Presenta unaestructura química que remeda deforma lejana el núcleo básico mor-fínico. La presencia de un restohidroxilo (-OH), como tal o esterifi-cado, inmediatamente próximo alanillo bencénico, podría sugerir elrecuerdo del átomo de O que for-maba el anillo E de la estructuramorfínica.

Esta hipótesis se ve reforzadapor el hecho de que la disposiciónespecial relativa del átomo de Oes determinante de la actividadfarmacológica (sólo las formasdextro- son activas). En esta mis-ma línea se mueve el conocidodextropropoxifeno, analgésico deacción leve a moderada, al quemuchos clínicos consideran, deforma errónea, como un analgési-co no opiáceo.

La sustitución del resto hidroxilopor un resto carbonílico (C=O),como tal o formando parte de unéster, mantiene el efecto sobrelos receptores opioides. La meta-dona es el fármaco típico de estegrupo específico de derivados, con

un perfil farmacológico similar al de la morfina, aunque con unapotencia inferior a esta última; también es algo menos sedante.

No obstante, su elevada semivida de eliminación (t1/2 = 15-20 h)hace que el síndrome de abstinencia a que da lugar sea menos brus-co. Adicionalmente, el hecho de no producir prácticamente ningúnefecto euforizante, le faculta para ser empleado en tratamientos dedeshabituación opiácea.

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Figura 7. Estructura comparada de los opiáceos (IV). Fenilpropanolami-nas y análogos.


El último miembro de la serie, por simplicidad estructural aunqueno en términos cronológicos, es la tilidina. Conviene subrayar, comose indicó al principio del capítulo, la gran similitud existente entre latilidina y la tirosina, el aminoácido N-terminal omnipresente en todoslos opioides endógenos (encefalinas, endorfinas, dinorfinas).

PERFIL FARMACOCINÉTICO DE LOS OPIOIDES

La mayor parte de los analgésicos opioides no son absorbidos am-pliamente por vía oral, aunque las vías intramuscular (i.m.) y subcu-tánea (s.c.) proporcionan alternativas eficaces y rápidas. Las víasintravenosa (i.v.), epidural e intratecal se emplean en cuadros dolo-rosos agudos y en técnicas analgésicas especiales, e implican unaforma muy rápida y completa de administrar el opioide.

Los márgenes terapéuticos de los analgésicos opioides, en lo quesupone de diferencia entre los mínimos niveles séricos eficaces enanalgesia y los asociados a los primeros síntomas de depresión res-piratoria, no son muy estrechos. Así, por ejemplo, los niveles séricosletales medios de la morfina en el hombre son unas 40-50 vecessuperiores a los considerados como útiles en analgesia (Tabla III).

USOS TERAPÉUTICOS DE LOS OPIOIDES

La indicación por excelencia de los opioides es la analgesia endolores de intensidad moderada a fuerte, como los producidos en elinfarto de miocardio, accidentes traumáticos, dolor postoperatorio,cólicos biliares y renales y estados terminales de cáncer.

Cuando la duración del tratamiento analgésico tienda a ser prolon-gado (cáncer terminal, etc.), se recomienda comenzar por derivadosopioides de baja potencia, del tipo de la codeína y, a medida que sevaya desarrollando tolerancia farmacológica, será preciso incremen-tar la dosis (aunque no debe hacerse más rápidamente de lo quedemande el control analgésico de cada paciente en particular). Elrecurso a la vías parenterales y a los opioides más potentes (morfi-na, etc.) debe reservarse para las fases terminales del tratamiento,o bien, para cuadros dolorosos agudos de corta duración.

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La asociación de algunos opioides, especialmente los menospotentes, como la codeína o el dextropropoxifeno, con analgésicosde tipo no opiáceo, como ácido acetilsalicílico o paracetamol, es bas-tante discutible. Aunque el tratamiento del dolor a través de dos me-canismos farmacológicos diferentes (acción sobre receptores opioi-des e inhibición de la síntesis de prostaglandinas) es aparentementeracional, en la práctica, los resultados no indican una mejora notablede la eficacia analgésica sobre cada uno de los medicamentos porseparado y, generalmente, sí supone para la asociación un aumentomarcado de la incidencia de efectos adversos.

Los estudios más completos se han realizado con la asociaciónparacetamol-codeína, habiéndose demostrado una leve, aunque sig-nificativa, mejora de la eficacia analgésica frente a cada uno porseparado, si bien el uso repetido de esta asociación puede dar lugara un importante aumento de la incidencia de efectos adversos.

Algunos opioides, especialmente el fentanilo y sus derivados (al-fentanilo, sufentanilo, etc.), son empleados en la sedación preope-ratoria, aunque no es recomendable su utilización rutinaria en estaindicación. Con más frecuencia, son empleados en anestesia qui-rúrgica, generalmente asociados a otros productos (benzodiazepi-nas, habitualmente).

Los opioides más potentes, del tipo de la morfina, son muy útilesen el tratamiento de la ansiedad en pacientes con disnea asociadacon el edema pulmonar agudo e insuficiencia cardíaca izquierda.Sin embargo, no son útiles en esta indicación cuando el edema pul-monar tenga un origen de tipo tóxico o irritativo.

Algunos opioides, muy especialmente la metadona, están indicadosen el tratamiento de deshabituación de heroinómanos, para reducirla intensidad del síndrome de abstinencia. La metadona tiene unaduración de efectos muy superior a la heroína y a la morfina, por loque cubre a lo largo del día los síntomas típicos del cuadro agudo deabstinencia por heroína.

Además, produce, a diferencia de esta última, un efecto disfórico(la heroína y morfina tienden a producir un cierto grado de euforia),lo que dificulta su utilización como droga de abuso. Finalmente, tie-ne la ventaja de ser bien absorbida por vía oral, lo que anula los ries-gos de la administración i.v. (contagio de enfermedades infecciosas,necrosis vascular, flebitis, etc.).


67

TOXICIDAD DE LOS OPIOIDES

Debemos diferenciar claramente entre los efectos adversos de tipoagudo de los opioides de aquéllos que aparecen tras un uso crónicode estos fármacos.

Los principales riesgos de carácter agudo asociados al empleo deopioides son la depresión respiratoria y, en menor grado, la hipotensiónortostática. Por este motivo, la administración parenteral de estosmedicamentos debe realizarse de forma lenta. Hay que tener presenteque la depresión respiratoria puede aparecer incluso con dosis tera-péuticas, aunque en general no constituye un problema significativo enpersonas con función respiratoria en buenas condiciones.

Otros efectos adversos de tipo agudo son los neurológicos, comomareos, alteraciones visuales, euforia o disforia (según el perfil far-macológico de cada opiáceo), intranquilidad, debilidad muscular, con-vulsiones, etc. Entre los efectos adversos de tipo digestivo son fre-cuentes las náuseas y el estreñimiento; los vómitos son menoscomunes, especialmente tras varias dosis. Entre las alteraciones uri-narias deben citarse la retención urinaria y la oliguria, que pueden serespecialmente relevantes en pacientes afectados por hiperplasiabenigna de próstata.

Los principales problemas asociados con el empleo crónico de losopioides son la tolerancia farmacológica y la dependencia (física ypsíquica). La tolerancia farmacológica consiste en el desarrollo de unmecanismo biológico, por el que el organismo precisa dosis crecien-tes de un medicamento para ejercer un mismo nivel de actividad. Bio-químicamente no está claro el mecanismo por el que se produce,pero parece que en el caso de los opioides es debido, al menos enparte, a un incremento de la síntesis de receptores opioides y a unarelativa pérdida de la sensibilidad de éstos al efecto estimulante (ago-nista) de los medicamentos opioides y de los opioides endógenos.

El ritmo de desarrollo de la tolerancia farmacológica a los opioidesdepende, en buena parte, del grado de depresión funcional del sis-tema nervioso central que es capaz de producir cada uno de los fár-macos opioides. Cuanto más potentes son, tanto más rápidamentese desarrolla la tolerancia. Por otro lado, existe tolerancia cruzadaentre la mayoría de los opioides, por lo que no sirve de nada susti-tuir un opiáceo por otro para obviar el problema de la tolerancia.


68

La dependencia física supone la necesidad imperiosa para elpaciente de continuar administrándose el medicamento de formaperiódica y en dosis crecientes. Obviamente, está relacionada con eldesarrollo de la tolerancia farmacológica y es responsable de la apa-rición de un cuadro agudo de abstinencia si se interrumpe el ritmocreciente de administración.

La gravedad del síndrome de abstinencia opiáceo depende bási-camente de tres factores: tipo de opiáceo utilizado (perfil farmacoló-gico y características farmacocinéticas), dosis empleada y duracióndel uso crónico. Como ejemplo representativo, puede indicarse queel empleo en un adulto de una dosis diaria de 80 mg de morfina nosuele desencadenar un síndrome de abstinencia clínicamente impor-tante tras la suspensión brusca del tratamiento, mientras que sí ocu-rre con una dosis de 240 mg/día.

El síndrome de abstinencia comienza a manifestarse como una sen-sación de nerviosismo, con lagrimeo, rinorrea, bostezos (a veces,desmesurados), sudoración profusa, midriasis y sueño agitado. Todosestos fenómenos, o la mayor parte de ellos, se pueden apreciar duran-te las primeras 24 h desde la última dosis. Si el síndrome progresa, lossíntomas se hacen cada vez más intensos, y se acompañan por espas-mos musculares, con dolores intensos de espalda, del abdomen y/o delas piernas. También se produce insomnio, náuseas, vómitos y diarrea,estornudos muy fuertes, hipertermia, hipertensión, taquipnea (respira-ción muy rápida) y taquicardia. Estos síntomas alcanzan su intensidadmáxima entre las 36 y las 72 h tras la última dosis de opiáceo. Enpacientes debilitados, puede producirse un colapso cardiovascular.

La administración de un opiáceo suprime rápidamente todos lossíntomas y signos del cuadro de abstinencia, excepto aquéllos deri-vados del déficit de líquidos producido por la diarrea, sudoración,etc. Si el cuadro no es tratado, acaba desapareciendo por sí mismoal cabo de 5-14 días, aunque aparece una fase crónica de abstinen-cia de 2 a 6 meses de duración, con insomnio, irritabilidad y doloresmusculares difusos, que van cediendo de forma gradual. Para paliarlos síntomas de abstinencia crónica se emplea metadona.

El desarrollo de dependencia psíquica está relacionado con losefectos euforizantes que algunos de los opioides producen (morfina,heroína, etc.). En realidad, este efecto es pasajero y desaparecerápidamente con el desarrollo de la tolerancia farmacológica. En un


69

abuso crónico, lo que producen es sedación y las sensaciones pla-centeras derivan más de la resolución de los primeros síntomas deabstinencia que de la existencia real de efectos placenteros.


70

Tabla IV

PRINCIPALES INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS OPIOIDES

Opiáceo Sentido Naturaleza Fármaco Mecanismo

Codeína ← Inhibición Antiarrítmicos (quinidina) Inhibición enzimática

Codeína ← ↑ Toxicidad Beta-bloqueantes Depresión miocárdica

Dextropropoxifeno ← ↑ Toxicidad Alcohol Inhibición enzimática

Dextropropoxifeno → Potenciación Anticoagulantes (cumarinas) Inhibición enzimática

Dextropropoxifeno → Potenciación Antidepresivos (doxepina) Inhibición enzimática

Dextropropoxifeno → Potenciación Antiepilépticos (carbamazepina) Inhibición enzimática

Dextropropoxifeno → Potenciación Benzodiazepinas (alprazolam) Inhibición enzimática

Metadona ← Inhibición Antibacterianos (rifampicina) Inducción enzimática

Metadona ← Potenciación Antidepresivos (fluvoxamina) Inhibición enzimática

Metadona → Potenciación Antidepresivos tricíclicos Inhibición enzimática

Metadona ← Inhibición Antiepilépticos (fenitoína) Inducción enzimática

Metadona ← Potenciación Antiulcerosos (cimetidina) Inhibición enzimática

Metadona ← ↑ Toxicidad Beta-bloqueantes Depresión miocárdica

Morfina ← ↑ Toxicidad Anticancerígenos (aldesleuquina) Inhibición enzimática

Morfina ← Inhibición Antidepresivos (fluoxetina) Antagonismo farmacol.

Morfina → Potenciación Antidepresivos (sertralina) Inhibición enzimática

Morfina ← Potenciación Antiulcerosos (cimetidina) Inhibición enzimática

Morfina ← ↑ Toxicidad Beta-bloqueantes Depresión miocárdica

Pentazocina ↔ ↑ Toxicidad Antiinflamatorios (diclofenac) Inhibición enzimática

Petidina ← ↑ Toxicidad Antiepilépticos (barbitúricos) Inducción enzimática

Petidina ← Potenciación Antidepresivos IMAO Inhibición enzimática

Petidina ↔ ↑ Toxicidad Antiparkinsonianos (selegilina) Inhibición enzimática

Petidina ← ↑ Toxicidad Antipsicóticos (clorpromazina) Inducción enzimática

Petidina ← Potenciación Antiulcerosos (cimetidina) Inhibición enzimática

INTERACCIONES FARMACOLÓGICASDE LOS OPIOIDES

Las interacciones que producen los opioides derivan, sobre todo, dedos hechos: actividad depresora funcional del sistema nervioso cen-tral e interferencias con el metabolismo hepático de otros medica-mentos. En el primer caso, es característica la interacción con los beta-bloqueantes, típicos agentes cardiodepresores que pueden producircomplicaciones severas (colapso cardiovascular) junto con algunosopioides, a través de mecanismos poco estudiados. También es típicala interacción con el alcohol, el depresor nervioso por excelencia.

En cuanto a las interacciones de carácter farmacocinético, son muytípicas las producidas por el dextropropoxifeno, fruto de su capacidadpara inhibir algunos sistemas enzimáticos del hígado, implicados en elmetabolismo de diversos fármacos. Pero los propios opioides puedenser también afectados por inhibidores (antidepresivos, antiepilépticos,etc.) e inductores (rifampicina, barbitúricos) enzimáticos.

Un caso muy peculiar es la interacción entre la petidina y los barbi-túricos, que determina la aparición de cuadros tóxicos graves. Teórica-mente, los barbitúricos actúan como inductores del metabolismo he-pático de la petidina, por lo que sería de esperar una pérdida de laactividad de esta última. Y ciertamente eso ocurre, pero también seproduce un cuadro tóxico derivado de la producción anormalmente ele-vada de N-norpetidina, un metabolito altamente tóxico de la petidinaque, en condiciones normales, se produce en pequeñas cantidades.

Otra interacción que merece la pena comentar es la producida entrela quinidina (antiarrítmico) y la codeína. La quinidina inhibe el metabo-lismo hepático de la codeína. Con ello, se reduce la eficacia analgési-ca de esta última, ya que precisa de la transformación parcial en mor-fina para desarrollar el efecto analgésico.

Las interacciones más significativas de los opioides están relacio-nadas en la Tabla IV.


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