PERFILES DE RESISTENCIA BACTERIANA EN HOSPITALES DE TERCER NIVEL DE LA CIUDAD DE MXICO

INTRODUCCION:El problema de la resistencia a los antibiticos es global, complejo, incluye un gran nmero de especies bacterianas de importancia mdica y es de difcil control por su multicausalidad. El consumo masivo de antibiticos en los ltimos 50 aos ha creado un ambiente favorable a la seleccin de bacterias que soportan los efectos txicos de los antimicrobianos.Los cambios en la ecologa de las infecciones nosocomiales observadas en los hospitales desde la introduccin de los agentes antimicrobianos han sido ampliamente documentados. Entre los factores que han contribuido al aumento de la resistencia a los antibiticos estn la concentracin de la poblacin en centros urbanos, el inadecuado control de las infecciones en los hospitales, la tendencia a internar en hospitales a los pacientes seriamente enfermos, la migracin masiva a travs de las regiones del globo y el uso inadecuado de los antibiticos, entre otros.3Las bacterias patgenas de la poca preantibiticos eran raramente resistentes.Actualmente 70% de las bacterias responsables de las infecciones nosocomiales son resistentes al menos a uno de los antibiticos ms comnmente utilizados para tratarlas. En el siglo XX el descubrimiento de los antibiticos se convirti en la solucin a las mltiples enfermedades producidas por agentes infecciosos. Las bacterias como todos los seres vivos exhiben mecanismos biolgicos, que las facultan para adecuarse a diversas presiones ambientales. Aunque la resistencia a los antibiticos es una expresin natural de la evolucin y gentica bacteriana, ciertos factores tambin contribuyen al aumento de la expresin y diseminacin de esta caracterstica inherente. El incremento en el uso de antibiticos y la respectiva presin selectiva que ejercen, es el factor ms importante.

FUNDAMENTO:Mecanismos de accin de los antibiticosLos agentes antimicrobianos actan por una serie de mecanismos, muy diferentes entre ellos y cuyos blancos se encuentran en diferentes regiones de la clula atacada. Las diversas regiones de ataque antibacteriano en general son consideradas: Pared bacteriana Membrana bacteriana Sntesis de protenas Sntesis de cidos nucleicosLas drogas antibacterianas pueden actuar en una o ms reas del funcionamiento del microorganismo y producir dos principales efectos: la muerte de la bacteria, designndose entonces comoagentes bactericidaso slo inhibir el desarrollo y reproduccin, llamndose entoncesagentes bacteriostticos.Clasificacin de los antibiticos y mecanismo de accin.De acuerdo al mecanismo de accin que presentan los antibiticos, se clasifican en siete grandesgrupos:Mecanismo de accinEjemplos

Inhibicin de la sntesis de la pared celularPenicilinas, cefalosporinas, vancomicina, bacitracina, oxacilina, nafcilina

Dao a la membrana plasmticaPolimixina, nistatina, anfotericina B

Inhibicin de la sntesis de protenasAminoglucsidos, cloranfenicol, eritromicina, tetraciclina

Inhibicin de la sntesis de cidos nucleicosRifamicina, actinomicina D, cido nalidxico, ciprofloxacina, norfloxacina

AntimetabolitosTrimetoprim, sulfonamidas

Inhibidores de betalactamasasSulbactam, clavulanato, tazobactam

AntifmicosEtambutol, pirazinamida, isoniazida, estreptomicina, rifampicina

Figura 1: Blancos de los antimicrobianos.

La resistencia de bacterias a antibiticos, una manifestacin de los mecanismos de supervivencia y adaptacin:Desde el descubrimiento de los primeros antibiticos, los microorganismos han sido capaces de evadir su accin. Un ejemplo que ofrece muestras evolutivas de resistencia, es la bacteriaStaphylococcus aureus, que en 1946 presentaba la mayora de sus cepas sensibles a la penicilina; en la actualidad casi todas las cepas hospitalarias, son resistentes a bencilpenicilina y algunas lo son a meticilina, gentaminicina o a ambas y slo se pueden tratar con vancomicina.

Algunos factores que contribuyen al desarrollo de la resistencia son:1.-Las medidas ineficientes para el control de infecciones en los centros hospitalarios2.-La falta de campaas educativas en el uso y manejo de los medicamentos, debido a las condiciones de pobreza e ignorancia en las prescripciones.3.-La severidad de las enfermedades y el manejo de pacientes en las unidades de cuidados intensivos.4.-La colonizacin previa por microorganismos con resistencias mltiples.5.-Los procedimientos invasivos como cateterizacin y dilisis6.-El uso de antibiticos en agricultura y acuacultura ocasiona la presencia de residuos de antibiticos en la carne de los animales y la seleccin de bacterias resistentes en los intestinos de los animales de consumo humano, llevan a una exposicin directa de los consumidores a estos frmacos. Adems, se pueden encontrar grmenes resistentes en los alimentos de origen vegetal cuando se irrigan con aguas residuales o cuando se aplican antibiticos a los cultivos.7.-Factores del medio: La presencia de bacterias resistentes en nacimientos de agua se ha documentado en varias partes del mundo. La resistencia se puede deber a la produccin natural de antibiticos por bacterias del suelo, que actan como reservorios naturales de genes de resistencia y suministran el principio de genes transferibles.

Mecanismos de resistencia bacteriana a antibiticosLas bacterias pueden presentar resistencia a antibiticos como resultado de mutaciones cromosomales o por intercambio de material gentico mediante el transporte de genes de resistencia a travs de varios mecanismos como:Transduccin:Transferencia de cualquier parte de un genoma bacteriano, cuando un fago atemperado (genoma del virus que se encuentra inserto en el ADN bacteriano) durante su fase de ensamblaje, encapsula este material. Si el fragmento de ADN que queda envuelto es totalmente bacteriano se denomina transduccin generalizada y si slo se encapsula parte del genoma bacteriano pero se conserva el genoma viral se habla de transduccin especializada.Conjugacin:Transferencia de material gentico contenido en plsmidos de una bacteria a otra a travs de una hebra sexual; estos plsmidos usualmente contienen genes que le confieren resistencia a drogas, antispticos y desinfectantes.Transformacin:Transferencia de genes desde un ADN desnudo de una bacteria previamente lisada a otra que lo recibe y lo incorpora a su genoma.Transposicin:Movimiento de una seccin de ADN (transposon) que puede contener genes para la resistencia a diferentes antibiticos y otros genes casete unidos en equipo para expresin de un promotor en particular. Existen cinco mecanismos de resistencia adquirida.

Las bacterias pueden utilizar ms de un mecanismo:Modificacin enzimtica o destruccin del antibitico:Es el mecanismo de resistencia que utilizan algunas bacterias contra medicamentos betalactmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes y monobactmicos). El ejemplo ms representativo son las betalactamasas, enzimas que inactivan el antibitico al hidrolizar el anillo betalactmico de la molcula. Otra clase importante de antibiticos que son destruidos por enzimas, son los aminoglicsidos. Se sabe que hay tres tipos de modificaciones catalizadas por O-fosfotransferasas (OPH), Oadeniltransferasas (ANT) y N-acetiltransferasas (ACT) que inactivan estos medicamentos:

Se reconocen cuatro clases de betalactamasas:a. Clase A: penicilinasasb. Clase B: betalactamasasc. Clase C: cefalosporinasasd. Clase D: oxacilinasasLa resistencia surge de estmulos naturales o mutaciones en los cromosomas de los genes o de la adquisicin de elementos genticos extracromosomales (plsmidos o transposones) que portan los genes de transferencia . Los genes que codifican para estas enzimas se encuentran generalmente en elementos mviles como transposones y plsmidos, por ejemplo en S. aureus; algunas veces se han encontrado en el cromosoma bacteriano en P. aeruginosa.Impermeabilidad al antibitico:Existen diferencias en la composicin de la envoltura celular de las bacterias y en especial en la cantidad del peptidoglicano. Adems de una capa pequea de peptidoglicano en las bacterias gramnegativas, se conoce una estructura de membrana consistente en lipopolisacrido y lipoprotena anclados al peptidoglicano junto con grandes protenas de membrana externa llamadas porinas (OMP). Estas porinas varan en nmero y tamao y funcionan como canales acuosos que generan una ruta hidroflica a travs de la estructura de la membrana hacia el espacio periplsmico. La resistencia intrnseca de bacterias como P. aeruginosa y Enterococcus sp se relaciona con la poca cantidad de molculas de porina, las mutaciones que resultan por la alteracin de la forma y el nmero de las ya existentes, influyen en la permeabilidad a los antibiticos, por lo cual se presentan diversos tipos de resistencia a travs de la membrana.Alteracin o produccin de nuevos sitios blanco:Los cambios en los sitios blanco del antibitico son uno de los mecanismos ms importantes de resistencia a los antibiticos que se usan en clnica, pues evitan el efecto bactericida/bacteriosttico que estimula la resistencia. Por ejemplo, el mecanismo ms comn de resistencia a macrlidos (eritromicina) por bacterias gramnegativas, implica la modificacin del sitio blanco en el ribosoma, especficamente la metilacin de un residuo de adenina en el dominio V del ARNr. La resistencia a fluoroquinolonas es otro ejemplo donde se atribuye a los efectos debidos a la mutacin que afectan los sitios blanco (ADNgirasa y topoisomerasa) del medicamento. En el caso de S. aureus resistente a meticilina, la bacteria altera las protenas que unen penicilina y evita as la accin del antibitico.Figura 2: Estrategias de resistencias a antibiticos.

Presencia de bombas de eflujo que expulsan el antibitico:El mecanismo de eflujo para mltiples agentes antimicrobianos contribuye a la resistencia intrnseca y adquirida contra tales agentes. El anlisis del genoma de bacterias gram positivas y gram negativas ha confirmado la amplia distribucin de estos sistemas. Este modo de resistencia puede llegar a disminuir o inclusive suprimir la susceptibilidad a un amplio rango de antimicrobianos. El diseo de eflujo (bomba) es mediado por protenas de transporte, que confieren resistencia a los componentes txicos.Sobre-expresin del sitio blanco:La sobre-expresin del sitio blanco, slo se ha descrito en aislados clnicos de micobacterias. La duplicacin gnica o las mutaciones de los promotores implicados en la transcripcin de estos genes, son probablemente el mecanismo responsable. La hiper-produccin de betalactamasas induce resistencia al clavulanato y se podra considerar la sobreexpresin del blanco del antibitico.

Resultados: Se trata de un estudio cuya poblacin objetivo fueron seis hospitales de tercer nivel pertenecientes al sector salud, que aceptaron participar. Se seleccion al sector pblico por la facilidad de acceder a la informacin y por su gran cobertura en la Ciudad de Mxico.Del total de 669 aislamientos bacterianos, 86% fue resistente a alguna clase de antibiotico.

Cuadro 1: Resistencia microbiana a antibiticos por hospital

Grafica 1: Resistencia microbiana a antibiticos por hospital

El nmero de cepas que se sealaron como no identificadas fue muy bajo. Se detectaron 19 gneros bacterianos resistentes en este grupo de hospitales: Acinetobacter, Branhamella, Citrobacter, Haemophilus, Moraxella, Proteus, Salmonella, Serratia, Staphylococcus, Streptococcus y Xanthomonas. Enterobacter, Enterococcus, Escherichia, Klebsiella y Pseudomonas estuvieron presentes en las seis instituciones. Mientras que Alcalgenes, Flavobacterium y Shigella se encontraron en un solo hospital. Acinetobacter, Enterobacter, Enterococcus, Escherichia, Klebsiella, Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus y Xanthomonas, resultaron responsables de 80% de la resistencia observada, y variaron en frecuencia segn el hospital. En el hospital F, dos gneros, Pseudomonas y Staphylococcus, constituyeron 84.7% de la resistencia observada en ese nosocomio. Los antibiticos contra los que presentaron resistencia las principales cepas Gram positivas y negativas en el grupo de hospitales se muestra en el siguiente cuadro.

Los antibiticos contra los que presentaron resistencia las principales cepas Gram positivas y negativas en el grupo de hospitales se muestra en el siguiente cuadro.

Tabla 2: Resistencia de gneros bacterianos por antibitico, por tipo de Gram en los 6 hospitales.Grupos de antibiotico: Ag (aminoglucosidos), Bl (betalactamicos), Mb (monobactamicos), Cb (carbapenems), Ce (cefalosporinas), Gp (glucopeptido), Li (lincosaminas), Ma (macrolidos), Su (sulfonamidas), Qu (quinolonas)Antobioticos:Ak (amikacina),Gm (gentamicina),To (tobramicina),Am (ampicilina),Au (amoxicilina/Ac. clavulanico),P (penicilina),Tim (ticarcilina-Ac. clavulanico),Azt (aztreonam),Imp (imipenem),Cf (cefalotina),Cfx (cefotixina),Cft (cefotaximina)Cfz (cefazolina),Cax (ceftriaxona),Caz (ceftazidima),Cxm (cefuroxima),Va (vancomicina),Cd (clindamicina),E (eritromicina),T/S (trimetorpim-sulfametoxazol),Cip (ciprofloxacina),Nxn (norfloxacina).NOTA: Celdas vacas indican inexistencia del dato.

Multiresistencia de los principaes generos bacterianos aislados en seis hospitales.Grafica 2: Resistencia de gneros bacterianos por antibitico, por tipo de Gram en los 6 hospitales

Tabla 3: Multirresisitencia de principales gneros bacterianos.

Grafica 3: Multirresisitencia de principales gneros bacterianos.

Conclusin:Fue notoria la predominancia de Gram negativos entre los gneros resistentes a los antibiticos en los hospitales estudiados, representados por:Pseudomonas, Enterobacter, Escherichia, Acinetobacter, Klebsiella y Xanthomonas, con resistencia mayor contra: Ak, Gm, Cip, ceftazidima (Caz), Cf, Am y T/S, principalmente. El gnero Gram negativo resistente, con ms amplia distribucin, fuePseudomonas, cuya resistencia era mayor a Ak, Gm y Cip, y menor contra cefazolina (Cfz) y cefoxitina (Fox).Los gneros Gram positivos ms resistentes en este grupo de hospitales fueron:Staphylococcus, Enterococcus y Streptococcus,que presentaron resistencia fundamentalmente contra penicilina (P), Am, eritromicina (E), Gm, Cf y Cip. El gnero Gram positivo ms resistente fueStaphylococcus,presente en seis instituciones; con mayor resistencia contra P, Am y E; y menor a vancomicina V y norfloxacina (Nxn).Respecto a la resistencia por grupo de antibiticos, los betalactmicos y las cefalosporinas tuvieron el mayor nmero de cepas resistentes, seguidos de los aminoglucsidos y las quinolonas; entre los que se detect menor resistencia estn los glucopptidos, los nitrofuranos y los anfenicoles.La vigilancia continua del uso de antibiticos y del perfil de resistencia bacteriana a estos medicamentos es un rea relativamente nueva. Debido a la importancia del problema se han integrado grupos de trabajo multidisciplinarios que han emitido recomendaciones a escala locale internacionalpara desarrollar planes tendientes a disminuir la resistencia a los antimicrobianos.La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) public, en septiembre de 2001, suWHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance,como resolucin de la Asamblea Mundial de la Salud en 1998, e invit a los pases miembros a la adopcin de medidas para limitar la diseminacin de la resistencia a los antibiticos. Se propuso entonces la inclusin de la vigilancia de la resistencia a los antibiticos, y la obligatoriedad del reporte sobre resistencia a estos frmacos en las revisiones de las regulaciones internacionales de la salud.

Bibliografa:

Nagai I, Ogase H. Absence of role for plasmids in resistance to multiple disinfectants in three strains of bacteria. J Hosp Infect 1990; 15: 149-155. Pitt TL, Gaston M, Hoffman PN. In vitro susceptibility of hospital isolates in various bacterial genera to chlorhexidine. J Hosp Infect 1983; 4: 173-176. Martin TDM. Sensitivity of the genus Proteus to chlorhexidine. J Med Microbiol 1969. http://www.scielo.org.mx/scielo.php?pid=S003636342005000300005&script=sci_arttext