Nefropatía Lúpica:

Alternativas terapéuticas Dr. Juan Pablo Barramuño Díaz

Residente Medicina Interna05 de abril 2017

INTRODUCCIÓN

Los corticoides y, posteriormente, la ciclofosfamida mejoraron dramáticamente la

supervivencia en pacientes con nefritis lúpica, el cual, actualmente, es el

tratamiento estándar. Sin embargo, los fracasos del tratamiento son todavía

comunes y la tasa de progresión a la ER terminal permanece inaceptablemente

alta.

Las metas para avanzar en el tratamiento se han ido enfocando en identificar

terapias mas dirigidas que podrían mejorar los resultados renales a largo plazo y

minimizar la toxicidad relacionada con el tratamiento.

TREATMENT OF DIFFUSE PROLIFERATIVE LUPUS NEPHRITIS WITH PREDNISONE AND COMBINED PREDNISONE AND CYCLOPHOSPHAMIDE. NEJM 299:1151-1156 1978

• 1) Epidemiologia

• 2) Presentación clínica

• 3) Patogenia

• 4) Tratamiento actual

• 5) Alternativas terapéuticas

• 6) Recomendaciones finales y conclusión

TEMARIO

UPDATE ON LUPUS NEPHRITIS. SALEM ALMAANI, ALEXA MEARA, AND BRAD H. ROVIN. CJASN EPRESS. PUBLISHED ON NOVEMBER 7, 2016 AS DOI: 10.2215/CJN.05780616

1) EPIDEMIOLOGIA

UPDATE ON LUPUS NEPHRITIS. SALEM ALMAANI, ALEXA MEARA, AND BRAD H. ROVIN. CJASN EPRESS. PUBLISHED ON NOVEMBER 7, 2016 AS DOI: 10.2215/CJN.05780616

Proteinuria

Microhematuria

Insuficiencia renal

Anormalidades tubulares

2) CLINICA

- Micro hematuria- Proteinuria sub nefrótica- Mínima caída de VFG

Patrón mesangial

Patrón endocapilar

Patrónmembranoso

- Hematuria- Proliferación endocapilar- Caída aguda de VFG- Moderada proteinuria

- Proteinuria Nefrótica- VFG conservada o lenta caída- No proliferativa

2.1) Patrones de injuria (Biopsia)

THE CLASSIFICATION OF GLOMERULONEPHRITIS IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS REVISITED. J AM SOC NEPHROL 15: 241–250, 2004

LUPUS NEPHRITIS: IS THE KIDNEY BIOPSY CURRENTLY NECESSARY IN THE MANAGEMENT OF LN?. GIOVANNA GIANNICO AND AGNES B. FOGO. CLIN J AM SOC NEPHROL 8: 138–145, JANUARY, 2013.

THE PATHOGENESIS OF LUPUS NEPHRITIS. MACIEJ LECH AND HANS-JOACHIM ANDERS. DEPARTMENT OF NEPHROLOGY, UNIVERSITY OF MUNICH, GERMANY.J AM SOC NEPHROL 24: 2013

3) PATOGENIA

CARROLL MC. A PROTECTIVE ROLE FOR INNATE IMMUNITY IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS. NAT REV IMMUNOL 2004;4:825–831.

Complemento

➢ La deficiencia completa de C1r/C1s y C4 desarrollan casi invariablemente LES en modelos animales.

➢ Falta de clearance de residuos necróticos

➢ Falta de eliminación de células B auto- reactivas

Célula T

SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS. ANISUR RAHMAN, PH.D., AND DAVID A. ISENBERG, M.D. N ENGL J MED 358;9 FEBRUARY 28, 2008

SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS. ANISUR RAHMAN, PH.D., AND DAVID A. ISENBERG, M.D. N ENGL J MED 358;9 FEBRUARY 28, 2008

Autoanticuerpos

UPDATE ON LUPUS NEPHRITIS. SALEM ALMAANI, ALEXA MEARA, AND BRAD H. ROVIN. CJASN EPRESS. PUBLISHED ON NOVEMBER 7, 2016 AS DOI: 10.2215/CJN.05780616

4) TRATAMIENTO ACTTUAL

COMPARISON OF LOW-DOSE INTRAVENOUS CYCLOPHOSPHAMIDE WITH ORAL MYCOPHENOLATE MOFETIL IN THE TREATMENT OF LUPUS NEPHRITIS. MANISH RATHI , AJAY GOYAL , AJAY JARYAL. 2015 INTERNATIONAL SOCIETY OF NEPHROLOGY.

CURRENT AND EMERGING THERAPIES FOR LUPUS NEPHRITIS. SAMIR V. PARIKH AND BRAD H. ROVIN. AM SOC NEPHROL, 2016

5) ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS

BEYOND PAN-B-CELL-DIRECTED THERAPY NEW AVENUES AND INSIGHTS INTO THE PATHOGENESIS OF SLE. THOMAS DÖRNER1 AND PETER E. LIPSKY. DEPARTMENTS OF MEDICINE, RHEUMATOLOGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY, CHARITÉ– UNIVERSITY MEDICINE BERLIN AND THE GERMAN RHEUMATISM RESEARCH CENTRE. 2016

5.1) DEPLECION DE CELS. B

“En resumen, el estudio LUNAR falló en demostrar la superioridad

del rituximab sumado a MMF mas corticoides sobre MMF mas corticoides solos en el logro de respuesta completas y parciales

combinados o respuestas completas solas”

RITUXIMAB (ANTI CD20)

OBINUTUZUMAB (ANTI CD20)

BELIMUMAB (ANTI BAFF)

BAFF aumenta con el agotamiento de células B.

La repoblación de células B en un entorno rico en BAFF promovería células B autorreactivas y reactivación de LES.

CURRENT AND EMERGING THERAPIES FOR LUPUS NEPHRITIS. SAMIR V. PARIKH AND BRAD H. ROVIN. AM SOC NEPHROL, 2016

5.2) INHIBICION DE CELULAS PLASMATICAS

BORTEZOMIB, CARFILZOMIB, ONX-0914

Los 3 fármacos demuestran disminución de anticuerpos, menor nivel de anti DNA de doble hebra y caída en el IFN-a

5.3) BLOQUEO DE COESTIMULACION EN NL

ANTI CD40L (RUPLIZUMAB, DAPIROLIZUMAB)

➢ CDP7657 (DAPIROLIZUMAB) mantiene efecto similar (dosis dependiente) a hu5c8 (RUPLIZUMAB) sin los efectos sobre la agregación plaquetaria en modelos in vitro.

➢ Ambos reducen la proteinuria

ANTI CD28/CD80 (ABATACEPT)

Evaluar eficacia y seguridad ABATACEPT en nefritis lúpica activa y su potencial para inducir "tolerancia clínica", después de interrumpir inmunosupresor que no fuera prednisona.

5.4) INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA

MECANISMOS DE ACCIÓN DE FÁRMACOS MODIFICADORES DE LA EVOLUCIÓN DE LA ARTRITIS REUMATOIDE ANA M. ORTIZ, ISIDORO GONZÁLEZ-ÁLVARO Y ARMANDO LAFFÓN SERVICIO DE REUMA TOLOGÍA . HOSPITA L UNIVERSITA RIO DE LA PRINCESA . MA DRID. REV ESP REUMA TOL 2001; 28: 420-427

IL2

NEJM.PROTEINURIA AND IMMUNITY — AN OVERSTATED RELATIONSHIP? PETER W. MATHIESON, PH.D.DECEMBER 4, 2008.

ANIFROLUMAB

5.5) INHIBIDOR DE IFN-a

➢ TULIP-LN1 los pacientes se estratificarán en grupos de IFN alto o bajo

Pocos estudios con respecto a la inhibición de complemento en NL.

5.6) INHIBICION DEL COMPLEMENTO

Se trata de un caso de una paciente femenina de 15 años con LES de 1 año de evolución, NL IV-G glomerulonefritis proliferativa difusa crecéntica.

• Ante falla del tratamiento, antes de escalar:

- Corroborar adherencia

- ¿¿Son las dosis adecuadas?? ¿¿ se disminuyo muy rápido el corticoide??

- Uso oportuno de antimaláricos

- Interpretación correcta del sedimento de orina en seguimiento

- Monitorización adecuada de efectos adversos

6) RECOMENDACIONES FINALES

TEN COMMON MISTAKES IN THE MANAGEMENT OF LUPUS NEPHRITIS. BHADRAN BOSE, MBBS, FRACP,1 EARL D. SILVERMAN. AM J KIDNEY DIS. 2014;63(4):667-676

6) CONCLUSIÓN

Los tratamientos actuales con frecuencia son subóptimos y tóxicos. Varios enfoques de tratamiento, novedosos y

mas específicos sobre el sistema inmune han arrojado resultados decepcionantes. Las lecciones aprendidas de estos ensayos

han orientado a la siguiente ola de investigación de NL, y se espera que como resultado se establezcan nuevas terapias

que pueden ser cada vez mas dirigidas.