LOLAY QUINTANA, NOELIALOPEZ TUESTA BRYANLUQUILLAS ESPINOZA, KATHERINEMARIANO URETA GIANMARCOMAYTA QUISPE HENRYMEZA CLOUD GEORGE ANDRÉMEZA COPELO WILLIAMS A.

1. INTRODUCCION

El cáncer se caracteriza por la existencia de células que han sufrido un cambio en los mecanismos de control que regulan su capacidad de diferenciación y de proliferación. La proliferación excesiva ocasiona la penetración en tejidos adyacentes, la compresión de estructuras vecinas (nervios, vasos, etc.) y la migración a otros territorios donde mantienen su capacidad de crecer y proliferar. El objetivo último de la terapéutica anticancerosa es la eliminación completa de toda célula cancerosa, mediante métodos quirúrgicos, radioterápicos y farmacológicos. Si esta extirpación completa es posible, se habla de curación o tratamiento radical, pero si la neoplasia no está localizada, existen metástasis o no es posible la erradicación por motivos diversos, el objetivo de la terapéutica es paliativo: reducir el tamaño del tumor o el número de células, aliviar los síntomas y prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable. La farmacología anticancerosa constituye un método terapéutico muy útil que coadyuva, junto con la cirugía y la radioterapia, a mejorar el pronóstico de la enfermedad.

Las células presentes en un tumor no son homogéneas aunque se hayan originado de un mismo grupo clonal; por el contrario, en el transcurso de la proliferación y del crecimiento, las células desarrollan características distintas de carácter bioquímico, morfológico e inmunológico, probablemente como consecuencia de cambios mutágenos. Esta heterogeneidad celular se traducirá, entre otras consecuencias, en diferencias de sensibilidad a la acción de los fármacos citotóxicos, desde una sensibilidad elevada hasta una resistencia total.

De todo lo expuesto se desprende que el tratamiento farmacológico de un tumor rara vez va a responder a un único agente, si se quiere que su acción permanezca un tiempo prolongado. Por el contrario, será precisa la acción conjunta de varios fármacos; en ocasiones, esta conjunción cooperativa podrá hacerse al mismo tiempo, pero a menudo se hará de manera sucesiva o en fases, atendiendo a las modificaciones bioquímicas y cinéticas que sufran las células tumorales. La necesidad, pues, de un tratamiento plurifarmacológico es un principio sólidamente incorporado a la terapéutica antineoplásica, merced a sus resultados. Su eficacia será tanto mayor cuanto mejor cumpla los siguientes requisitos: a) los fármacos han de ser activos frente a más de uno de los tipos de células que forman una población tumoral; b) han de actuar por mecanismos bioquímicos diferentes o en fases celulares distintas; c) han de poseer toxicidad orgánica diferente, o al menos, manifestarse con una secuencia temporal distinta, y d) basta con que sus actividades respectivas se sumen, pero es preferible que presenten sinergia o potenciación.

2. QUMIOTERAPIA DEL CANCER:

El término quimioterapia suele reservarse a los fármacos empleados en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas que tienen como función el impedir la reproducción de las células cancerosas. Dichos fármacos se denominan medicamento citotástico, citostáticos o citotóxicos. La terapia antineoplásica tiene una gran limitación, que es su escasa especificidad. El mecanismo de acción es provocar una alteración celular ya sea en la síntesis de ácidos nucleicos, división celular o síntesis de proteínas. La acción de los diferentes citostáticos varía según la dosis a la que se administre. Debido a su inespecificidad afecta a otras células y tejidos normales del organismo, sobre todo si se encuentran en división activa. Por tanto, la quimioterapia es la utilización de diversos fármacos que tiene la propiedad de interferir con el ciclo celular, ocasionando la destrucción de células.

TIPOS DE QUIMIOTERAPIALa quimioterapia no suele ser el único tratamiento del cáncer, por lo que se suele combinar con cirugía y radioterapia, modalidad que se llama tratamiento combinado o multidisciplinar. Poliquimioterapia: Es la asociación de varios citotóxicos que actúan con diferentes

mecanismos de acción, sinérgicamente, con el fin de disminuir la dosis de cada fármaco individual y aumentar la potencia terapéutica de todas las sustancias juntas. Esta asociación de quimioterápicos suele estar definida según el tipo de fármacos que forman la asociación, dosis y tiempo en el que se administra, formando un esquema de quimioterapia.

Quimioterapia adyuvante: Es la quimioterapia que se administra generalmente después de un tratamiento principal como es la cirugía, para disminuir la incidencia de diseminación a distancia del cáncer.

Quimioterapia aesto se le puede agregar que neoadyuvante o de inducción: Es la quimioterapia que se inicia antes de cualquier tratamiento quirúrgico o de radioterapia con la finalidad de evaluar la efectividad in vivo del tratamiento. La quimioterapia neoadyuvante disminuye el estadio tumoral pudiendo mejorar los resultados de la cirugía y de la radioterapia y en algunas ocasiones la respuesta obtenida al llegar a la cirugía, es factor pronóstico.

Radioquimioterapia concomitante : También llamada quimioradioterapia, que se administra de forma concurrente o a la vez con la radioterapia con el fin de potenciar el efecto de la radiación o de actuar espacialmente con ella, es decir potenciar el efecto local de la radiación y actuar de forma sistémica con la quimioterapia.

3. CILCLO CELULAR: Sólo las células en período proliferativo añaden masa al tumor. Cada célula

proliferativa atraviesa un proceso secuencial de crecimiento y división que incluye las siguientes fases: Fase G1: la célula recién originada por la división precedente entra en un período de

reposo posmitótico o de presíntesis. Durante él se sintetizan algunas enzimas, sobre todo las implicadas en la síntesis de ADN, pero no hay síntesis de ADN.

Fase S: comprende la fase de síntesis de ADN, mediante la cual se reduplica en los diversos cromosomas.

Fase G2: período postsíntesis de ADN durante el cual la célula sintetiza ARN y proteínas propias de todas las organelas subcelulares, en preparación para la división mitótica.

Fase M: se lleva a cabo la mitosis.Una vez terminada la división celular, la célula puede seguir varios caminos: a) entrar en

un estado de reposo proliferativo completo y permanente: fase G0; b) entrar en el período de reposo relativo posmitótico, antes señalado como fase G1, y c) perder totalmente su

capacidad reproductora y sufrir un proceso de diferenciación; en un tejido normal, este proceso de diferenciación es esencial porque se acompaña de una función de especialización; el final de la célula diferenciada es la muerte, una vez cumplido su ciclo vital.

Las células en fase G0 son particularmente importantes desde un punto de vista negativo en la terapéutica farmacológica: contribuyen a la masa tumoral, a veces en grandes proporciones; son rebeldes a la acción de los fármacos actuales, que operan mejor sobre células en actividad reproductiva; no están diferenciadas y con frecuencia perduran en tanto las condiciones nutritivas lo permitan; en determinadas circunstancias pueden «despertar » y pasar a la fase G1, contribuyendo a la actividad proliferativa.

A la vista de las peculiaridades de evolución de una célula y en función de los mecanismos generales de acción de los fármacos, se ha elaborado una sencilla clasificación:

a) Fármacos específicos del ciclo celular, así denominados porque actúan en fases específicas, como la fase de síntesis de ADN (caso de muchos fármacos antimetabolitos) o la fase de mitosis. En general, no serán eficaces frente a células que se encuentren en fase G0.

b) Fármacos no específicos del ciclo celular, porque no actúan en una fase concreta sino que pueden alterar las funciones celulares en cualquier fase (fármacos alquilantes, antibióticos, etc.).

FARMACOS ALQUILANTES

Los agentes alquilantes provocan su acción citotóxica mediante la formación de enlaces covalentes entre sus grupos alquilo y diversas moléculas nucleofílicas presentes en las células.Sus efectos quimioterapéuticos y citotóxicos se relacionan directamente con la alquilación del DNA. El atomo de nitrógeno 7 de la guanina es particularmente susceptible a la formación de un enlace covalente con fármacos alquilantes. Otros átomos en las bases purina y pirimidina del DNA, N1 y N3 en la adenina, N3 en la citosina, reaccionan para formar enlaces con estos agentes.

Toxicidad de los fármacos alquilantesLa toxicidad más frecuente y la que más limita la dosis que se puede administrar es sobre la médula ósea; pero sus características en cuanto a tipo de células más afectadas, iniciación, duración y velocidad de recuperación de la depresión medular, etc., son muy distintas según el agente alquilante que se emplee, como se detallará en cada caso. Producen también con frecuencia atrofia del tejido reproductor, con oligospermia e incluso aplasia germinal en los varones, y amenorrea en las mujeres. Ambas afectaciones son reversibles (v. tabla 61-2).El riesgo de teratogenia es claro aunque no constante cuando se administran en el primer trimestre del embarazo e inferior al originado por antimetabolitos del tipo de los análogos del ácido fólico. No hay riesgo durante el segundo y el tercer trimestres. En administraciones prolongadas, los agentes alquilantes muestran capacidad carcinógena, tanto más cuanto mayor sea la duración del tratamiento. El cáncer secundario más frecuente es la leucemia aguda, pero pueden surgir otros. La terapéutica combinada de varios fármacos, o de éstos con radioterapia, puede elevar el riesgo de inducción tumoral (v. tabla 61-2). La toxicidad pulmonar en forma de fibrosis pulmonar puede ser causada por diversos alquilantes; los más peligrosos en este sentido son las nitrosoureas, sobre todo en dosis altas, pero pueden producirla también el busulfano, la ciclofosfamida, el melfalán y el clorambucilo. Parece que se

debe a la citotoxicidad directa del epitelio pulmonar, en el que se desarrollan alveolitis y fibrosis. Las náuseas y los vómitos son muy frecuentes, aunque su intensidad y forma de aparición varían mucho según los enfermos. En el caso de la ciclofosfamida aparecen de manera diferida. Existen otras reacciones adversas menos frecuentes o más específicas de un producto determinado, que se indicarán en cada caso. Clasificación:

1. Mostazas nitrogenadas: mecloretamina, ciclofosfamida e ifosfamida, estramustina, melfalán- Ciclofosfamida es el más utilizado. Es un profármaco que se metaboliza por el citocromo P450 a fosforamida (molécula citotóxica) y acroleína (molécula tóxica que origina cistitis hemorrágica). Tiene importantes efectos sobre los linfocitos, y puede administrarse vía oral.

2. Nitrosoureas: Carmustina y lomustina- Son liposolubles, por tanto atraviesan la barrera hematoencefálica, por lo que se usan para tratar tumores cerebrales.- Producen un importante efecto acumulativo depresor de la médula ósea.

3. Alquisulfonatos:El busulfano presenta cuatro grupos metileno entre dos grupos sulfonato. Reacciona más extensamente con grupos tioles de los aminoácidos y proteínas, pero también lo hace con el nitrógeno N7 de la guanina del ADN, como los demás agentes alquilantes .

4. Etileniminas y metilmelaminas:El tiotepa es la trietilenetiofosforamida y la altretamina o hexametilmelamina es un análogo estructural de TEM que posee tres grupos de metilamina asociados a un anillo triazínico.La semivida es de unas 2 horas.

5. Alquilantes atípicos:Son productos que carecen de grupos cloroetilo, pero pueden formar enlaces covalentes con macromoléculas biológicas a través de grupos alquilo, imonio, sulfonio y formadores de epóxidos. Entre ellos destacan la procarbazina y la dacarbazina, que son inertes por sí mismas, pero que en el organismo se transforman, por reacciones muy complejas, en elementos intermedios reactivos con capacidad alquilante

Complejos de coordinación de platinoLos complejos de coordinación con platino son agentes citotóxicos que fueron identificados por Rosenberg y sus colaboradores. En 1965 se observó que cuando se hacía pasar una corriente eléctrica entre dos electrodos de platino, se inhibía el crecimiento de Escherichia coli debido a la formación de compuestos de platino inorgánico, siempre que hubiera iones amonio y cloruro. Poco después se comprobó que el cis- diaminodicloroplatino II (cisplatino) era el compuesto con mayor actividad antitumoral en sistemas experimentales.El cis-diamino-dicloro-platino II (cisplatino) es un complejo inorgánico, hidrosoluble, que contiene un átomo de platino rodeado por dos átomos de cloro y dos moléculas de amonio en posición cis. El II indica la valencia del platino.

Mecanismo de acción

El cisplatino penetra en las células por difusión. Los átomos de cloruro pueden ser desplazados en forma directa por su reacción con nucleófilos como los tioles; es probable que la hidrólisis del cloruro sea la responsable de las formas activadas del fármaco, que actúan con los ácidos nucleicos y las proteínas. Las concentraciones bajas de cloruro favorecen la hidrólisis, en tanto que las altas inhiben la estimulación del fármaco. Esto explicaría la efectividad de la diuresis del cloruro para prevenir la acción nefrotóxica.Los complejos de platino pueden reaccionar con el DNA, formando uniones cruzadas intracatenarias e intercatenarias. También se ha demostrado la unión covalente de las proteínas con el DNA. Por el momento, no se ha encontrado ninguna relación concluyente entre un tipo único de lesión bioquímica y la citotoxicidad. La especificidad del cisplatino con respecto a la fase del ciclo celular parece variar entre los distintos tipos de células, aunque los efectos sobre la formación de uniones cruzadas son más pronunciados en la fase S. Aun cuando el cisplatino es mutagénico, teratogénico y carcinogénico, todavía no se ha reportado un aumento en la incidencia de tumores secundarios.El cisplatino se utiliza en el tratamiento de tumores malignos de la cabeza y el cuello y del cáncer de testículo, de ovario, de vejiga, de estómago, de pulmón y de esófago. Además, se usa en pacientes con linfoma Hodgkin y no Hodgkin, neuroblastomas, sarcomas, mielomas, melanomas, mesoteliomas y osteosarcomas, entre otros padecimientos.

Análogos del Ácido fólico.

La síntesis de timidina por la timidilato sintetasa es un importante punto de acci6n de los derivadosfluorados del uracilo y de los antif6licos, así como de las drogas utilizadas para su potenciación o para rescate. La figura 4 ofrece un panorama en conjunto de estas acciones.El, fluprouracilo (S-FU) origina S-FUdRP, que inhibe a la timidilato sintetasa. Para una unión 6ptima del S-FUdRP a la enzima, se requiere la presencia del cofactor metilentetrahidrofolato,(MtnTHF). El ácido folínico (factor citrovorum, leucovorina) es metabolizado a MtnTHF (fig. 3) y, de esta manera, potencia los efectos delS-FU. El metotrexato (análogo del ácido fólico) inhibe a la dihidrofólico reductasa: inhibe la formación de tetrahidrofolato (THF) y, en consecuencia, la de MtnTHF. De esta manera, inhibe a la timidilato sintetasa no por acci6n directa, sino por depleción de un cofactor imprescindible para su función. El MTX puede actuar como tal o como MTX-poliglutamato. Ambos, además de inhibir a la dihidrofolato reductasa,' inhiben el transporte de folatos y otros pasos del metabolismo de los folatos.El metotrexato (ácido 4-amino-10-metil fólico) es un antimetabolito y un análogo del ácido fólico. La droga penetra a las células vía un sistema de transporte activo de folatos reducidos y, debido a un ligamiento relativamente irreversible, la droga inhibe la enzima dihidrofolato reductasa la cual cataliza el proceso reductor del ácido fólico a ácido tetrahidrofólico. La formación inhibida de tetrahidrofolatos da como resultado una interferencia con la síntesis del ADN, y la reparación y replicación celular. La afinidad de la dihidrofolato reductasa por el metotrexato es de lejos mayor a su afinidad por el ácido fólico o dihidrofólico y, por lo tanto, el mismo suministro simultáneo de muy grandes cantidades de ácido fólico no podrá reversar los efectos del metotrexato. La droga parece también causar un incremento en los niveles intracelulares del trifosfato de desoxiadenosina, del cual se cree que inhibe la reducción de ribonucleótidos y la polinucleótido ligasa, una enzima involucrada en la síntesis y reparación del de ADN.

Tejidos con activa proliferación tales como las células malignas, médula ósea, células fetales, mucosa bucal e intestinal, espermatogonios y células de la vejiga urinaria son, en general, más sensibles a las acciones farmacológicas del metotrexato.

Análogos de pirimidina

Mecanismo de acciónEl mecanismo de acción del 5-FU derivaría del hecho de que FdUMP, elmetabolito activo de 5-FU, compite con dUMP, inhibiendo así la sintetasa detimidilato y posteriormente la síntesis del ADN. Existen evidencias por estudiosin vitro que FUTP se incorpora al ARN, inhibiendo su función.

ANÁLOGOS DE LA CITIDINA

CITARABINA:

A. MECANISMO DE ACCIÓN: • Antineoplásico específica para la fase S de la división celular. • En el interior de la célula, es convertida en citarabina-5-trifosfato (ara-CTP),

que es el metabolito activo.• Inhibe competitivamente la ADN-polimerasa, responsable de los procesos de

reparación.• incluye inhibición de la síntesis del DNA con un pequeño efecto sobre la

síntesis del RNA y proteínas. • Es un potente agente inmunosupresor.

B. ABSORCIÓN, DESTINO Y EXCRECIÓN:

V.O-20%V.I:30-300mg/mSemivida:10minSu excreción es <10% S/MResto- inactivo

C. USO TERAPEUTICO: ALL., AML Y CML, eritroleucemia, L.Hodgkin y no Hodgkin, S.mielodisplásico, M. linfomatosa, M. carcinomatosa

D. TOXICIDAD : Leucopenos , trombocitopenia, anemia grave y aguda, alteraciones gastrointestinales, edema pulmonar no cardiogenico, dermatitis, puede haber toxicidad cerebelosa

AZACITIDINA

A. MECANISMO DE ACCIÓN: • Actividad antileucémica e induce diferenciación• Se incorpora en el ARN y ADN e inhibe la metilación del ADN • Induce expresión de genes silenciosos• Se desamina rapidamente x DESAMINASA DE CITIDINA a inactivo

B. ABSORCIÓN, DESTINO Y EXCRECIÓN:

V.SC: 30mg/m/dV.I:150-200mg/m/5d

Semivida:10minEfectos adversos: Mielosupresion, nauseas , vomitos

C. USO TERAPEUTICO: Tratamiento del síndrome mielodisplásico (SMD) ,Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), tratamiento de anemia de células falciforme(Síntesis fetal de hemoglobina) .

D. TOXICIDAD : Leucopenos , trombocitopenia, anemia grave y aguda, alteraciones gastrointestinales, edema pulmonar no cardiogenico, dermatitis, puede haber toxicidad cerebelosa

GEMCITABINA:

A. MECANISMO DE ACCIÓN: • Ingresa al las cel. x transportador de nucleosisdos activo• Fosforiilado x la cinasa de desoxicitidina y forma dFdCDP- dFdCTP.• No se limita la fase S del C.celular • Contra cel.confluentes y en crec.logaritmico

B. ABSORCIÓN, DESTINO Y EXCRECIÓN:

Venoclisis 1-2g/m(30min)1.8(28d)/d Semividda:15minSu eliminación predominantemente por metabolito inactivo dFdU

C. ACTIVIDAD CITOTOXICA: • dFdCTP compite con dCTP(inhibidor potente de la polimerasa DNA )• dFdCDP(Inhibidor potente de la reductasa de RN)• Nucleótido resultante extra importante para ocultar dFdCTP de enzimas de

reparación• Mejor toxicidad de otros fármacos

D. USO TERAPEUTICO: Cáncer metastásico de páncreas , pulmón de cel. pequeñas, ovárico, vejiga, esófago, cabeza y cuello .

• TOXICIDAD : Mielosupresión, Síndrome parecido a la influenza,Astenia, Disminución de transaminasa hepáticos , Rara neumonitis superficial ,No con radioterapia

ANÁLOGOS DE LA PURINA (TIOPURINA)

6- MERCAPATURINA Y 6- TIOGUANINA

A. MECANISMO DE ACCIÓN:

• 6 TG y 6MP son convertidos x HGPRT en 6tioGMP y T-IMP• T-IMP acumulado es mal sustrato para guanilcinasa(6MP-6DM).• Cantidades pequeñas de 6MP.• T-IMP inhibe el primer paso en la síntesis de nueva base de purina e ribosil 5-

fosfato y IMP• RX de glutamina y 5- fosforribosilpirofosfato

B. ABSORCIÓN, DESTINO Y EXCRECIÓN:

V.O-10-50%, VI 50-100mg/m/d Semivida:50min Restriccion cerebral

C. USO TERAPEUTICO: En afecciones malignas no hematologicas- 45mg/kg • TOXICIDAD CLINICA: metiltransferasa: toxicidad del fármaco,GMP- depresión de

M.O, TrombocitopeniA, Granulocitopenia y anemia, 1/3 ictericia y ensimas hepáticas,Complic. Infecc. Oprtunistas

FOSFATO DE FLUDARABINA:

A. MECANISMO DE ACCIÓN:

• Resistente a la desaminasa • Defosforilacion extracel. en nucleosido fludarabina • Refosforilacion x cinasa de desoxicitidina en trifosfato activo• Inhibe la polimerasa, primasa y ligasa de ADN, y reductasa de

ribonucleotido • Se incorpora en el DNA Y RNA• EL Trifosfato activo:el terminador de DNA• En ARN inhibe fx y procesamiento.• Activa apoptosis

B. ABSORCIÓN, DESTINO Y EXCRECIÓN:

V.I 20-30mg/m/5dVenoclisis (30min-2h)Repetirse c/4ss Semivida terminal:10h ELIMINACION:Renal 23%(fludarabina)

C. USO TERAPEUTICO: Pacientes con CML, linfoma no hodgkin indolente, leucemia promielocitica,linfoma cutaneo de cel T, macroglobulinemia de waldenstrom

D. TOXICIDAD CLINICA: Mielosupresion , Inf. Oportunistas y síndrome de lisis tumoral, nauseas, vómitos, Linfopenia , trombocitopenia, disminucion TCD4(+)

CLADRIBINA

A. MECANISMO DE ACCIÓN: • Resistente a la desaminasa • Fosforilacion intracelx cinasa de desoxicitdina- trifosfato de cladibrina • Se incorpora en el DNA • Agotamiento del NAD Y ATP• Apoptosis• Inhibidor potente de reductasa de ribonucleotido • No requiere de DC para citotoxicidad

B. ABSORCIÓN, DESTINO Y EXCRECIÓN:

V.O-50% DE Abs, moderada

V.I- Venoclisis continua 0.09mg/kg/7d Semivida terminal:6-7hELIMINACION: RenalCruza la BHE y en LCR(25&)

C. USO TERAPEUTICO: Leucemia de cel. Pilosas, CLL, secundaria a otras leucemias y linfoma de bajo grado , histiocitosis de cel, de langerhans, linfoma de cel. T

D. TOXICIDAD CLINICA: Mielosupresion, trombocitopenia acumulativa,Disminución de TCD4(+)

PENTOSTATINA

A. MECANISMO DE ACCIÓN:

• Inhibidor de desaminasa de adenosina • Inmunodeficiencia grave que afecta a cel. T y B• Acumulacion de adensina y nucleotido de desoxiadenosina intracel-

bloquea Sint.de DNA• S- adenosilhomocisteina es toxica para linfocitos• Inhibe sintesis de RNA • Se incorpora el derivado trifosfato de DNA- rotura de DNA

B. ABSORCIÓN, DESTINO Y EXCRECIÓN:

V.I- 4mg/mg/3ss Semivida terminal:5.7hELIMINACION: Renal casi completo

C. USO TERAPEUTICO: Produce remisiones completos en leucemias de cel. Pilosas, CML,CLL, Leucemia promielocitica, linfoma cutaneo de cel. T, linfoma no hodgkin, histiocitosis de cel de langerhans

• TOXICIDAD CLINICA: Mielosupresion, S.gastrointestinales, Exantemas cutaneos Anormalidades de fx hepatica , Disminucion de Cel T normales ,Fiebre neutropenica e infecc. oportunistas

III.- PRODUCTOS NATURALES

ALCALOIDES DE LA VINCA:

A. MECANISMO DE ACCIÓN: • Especificos de ciclo celular• Bloquean cel. En mitosis• Capaz de unirse a tubulina β y bloquean capac. De polimerizar con

tubulina α en microtubulos • La division se detiene en metafase• Dispersion en citoplasma o acumulos • Efect 2°: neurotoxicidad

VINCRISTINAABSORCIÓN :

V.I-0.3mg/kg(irritacion e ulceracion)En C. testticular c/3ss

c/bleomicina y ciistaplatino para tumor M . de testiculos USO TERAPEUTICO :

• Componente estable en leucemias, linfomas • tumores solidos pediatricos • Linf. no hodgkin • remision de L. Linfociticas, • tumor de wills • neuroblastoma • rabdomiosarcoma

TOXICIDAD CLINICA:Manifestacion neurologica Molestia GIRara vez perdida de pelo, estomatitis y dermatitis

VINBLASTINAABSORCIÓN :

V.I- 2mg/m, V.O- 40mg/m/d

USO TERAPEUTICO • Induce remisión en L infantil• Tto. cáncer vesical• Carcinoma testitular • Enf .de hodgkin y no H.• Linfoma de cel grandes

TOXICIDAD CLINICA:Principalmente neurológicaEstreñimiento grave20% alopeciaLeucopeniaAnemia , poliuria. disuria

VINORELVINAABSORCIÓN

Venoclisis 30mg/m(6-10min)/ss c/cisplatino/ss: carcinoma de pulmonSemivida – 24h

USO TERAPEUTICO • Tto. Cancer pulmonar de cel. No pequeñas• Cáncer de mama

TOXICIDAD CLINICA:• Granulocitopenia • Trombocitopenia moderada• Menos toxico q otros• Rx alergicas • Alt,reversible leve de enz. hepáticas

TAXANOS:

A. MECANISMO DE ACCIÓN:

• Facilita formacion de micritubulos A T°frias y en ausencia de guanosina

• Se une a la sub. Tubulina β del microtubulo • Antagoniza el desensamblaje de esta prot • Resultado: haces de microtubulos y estructuras aberrantes • Detiene la mitosis• Medicamnetos anteriores antagonizan a taxanos

B. USO TERAPEUTICO : Componente centrado en canceres metastasicos de mama , ovarico, pulmon , cabeza y cuello.

PACLITAXEL

ABSORCIÓN : Venoclisis.135-175mg/m/3ss<10%excretada x orina intacta Metabolito inactivo 6OH- paclitaxel Depuración no linealSemivida:10-14h

TOXICIDAD Alta hipersensibilidad dolor muscular neuropatia

DOCETAXEL

ABSORCIÓN : Semivida 12hDepuracion lineal

TOXICIDAD Leucopenia Edema periferico

1. ANÁLOGOS DE LA CAMPTOTECINA

Son fármacos antineoplásicos citotóxicos potentes que se dirigen a la enzima nuclear TOPOISOMERASA I. El Irinotecán y el Topotecán son los análogos de la camptotecina para uso clínico. Estos fármacos son de gran utilidad en Cáncer colorrectal, cáncer de ovario y cáncer pulmonar de células pequeñas.

MECANISMO DE ACCIÓN: Las topoisomerasas de ADN son enzimas nucleares que reducen el esfuerzo de torsión del ADN, para permitir su replicación, recombinación, reparación y transcripción. Se reconocen dos clases:

- Topoisomerasa I- Topoisomerasa II

Esta topoisomerasas median la rotura y el sellamiento nuevamente de la cadena de ADN. Es en donde la camptotecina se une al complejo segmentable ADN-topoisomerasa normalmente transitorio y lo estabiliza. Esta estabilización por parte de la Camptotecina provoca que se inhiba el paso de la nueva ligadura.

ABSORCIÓN, DESTINO Y EXCRECIÓN:

TOPOTECAN: - Tiene una administración intravenosa- Tiempo de vida media: 3.5 – 4.1 horas- Unión a proteínas es baja: 7 – 35%- Eliminación renal 30 – 40%

IRINOTECÁN:- Tiene una administración intravenosa- Tiempo de vida media: 11.5 horas- Unión a proteínas es baja: 43%- Eliminación hepática

TOXICIDAD :

TOPOTECAN: - Neutropenia con o sin trombocitopenia.- Nausea - Vómitos - Aumento de transaminasas hepáticas- Fiebre- Fatiga- Exantemas

IRINOTECÁN:- Diarrea tardía con o sin neutropenia.- Mielosupresión.- Síndrome colinérgico.- Fatiga- Aumento de transaminasas hepáticas.- Alopecia.

2. ANTIBIÓTICOS

a) DACTINOMICINA (ACTINOMICINA D) : Son productos naturales extraídos del hongo Estreptomices.

MECANISMO DE ACCIÓN: Forma un complejo estable con el ADN, BLOQUEANDO LA TRANSCRIPCION. Además causa roturas del ADN.

ADMINISTRACIÓN: IntravenosaTIEMPO DE VIDA MEDIA: 36 horasELIMINACIÓN: biliar y renal

La Dactinomicina no cruza la barrera hematoencefálica, su uso clínico está en el tratamiento de tumores sólidos (rabdomiosarcoma y tumor de wilms) en niños y el coriocarcinoma.

b) ANTIBIÓTICOS DE LA ANTRACICLINA Estos fármacos provienen del hongo Streptococcus peucetius.

UTILIDAD CLÍNICA: Sus análogos como la Daunorrubicina y Idarrubicina son utilizados en el tratamiento de Leucemias agudas. La Doxorrubicina y Epirrubicina son utilizados en el

tratamiento de Tumores sólidos. Estos cuatro análogos mencionados tiene un nivel relativo de toxicidad por producir radicales libres que van a causar en el paciente cardiomiopatía. El Mitoxantrona es otro análogo de la Antraciclina que es utilizado en el tratamiento de cáncer de próstata, leucemia mieloide aguda. ADMINISTRACIÓN: Intravenosa METABOLISMO: Hepático EXCRECIÓN: Biliar No cruzan la barrera hematoencefálica

3. EPIPODOFILOTOXINAS: Extraída planta mandrágora. UTILIDAD CLÍNICA: Leucemia pediátrica, carcinomas de pulmón de célula pequeña,

tumores testiculares, enfermedad de Hodking y linfomas de células grandes. MECANISMO DE ACCIÓN: Forman un complejo con las topoisomerasas II y ADN, previenen

el nuevo sellamiento.

ETOPÓSIDO: Adm. Oral e IV, semivida 6 – 8 h, eliminación renal, toxicidad es leucopenia.TENIPÓSIDO: Adm. IV, semivida 4 – 40 h, 45% eliminación renal.

a) BLEOMICINAS: Son productos de la fermentación del streptococcus verticillus.Importantes en el carcinoma escamoso de cérvix, el linfoma y tumores testiculares. EFECTOS SECUNDARIOS: Cutaneos y fibrosis pulmonmar (Poco comunes) MECANISMO ACCIÓN: Conduce a roturas de las cadenas del ADN. ADMINISTRACIÓN: Vía Intravenosa e Intramuscular TIEMPO DE VIDA MEDIA: 3 horas ELIMINACIÓN: 2/3 excreta por la orina TOXICIDAD: Cutánea (hiperpigmentación, hiperqueratosis, eritema y ulceración)

b) MITOMICINA: UTILIDAD CLÍNICA LIMITADA: Cánceres de pulmón, colorrectales y anales. MECANISMO ACCIÓN: Inhibe la síntesis de ADN y roturas de cadenas únicas de ADN. ADMINISTRACIÓN : Vía intravenosa TIEMPO DE VIDA MEDIA: 25 – 90 min DISTRIBUCIÓN: Todo el cuerpo, menos SNC ELIMINACIÓN: Biliar y renal. TOXICIDAD: Leucopenia y trombocitopenia notables.

4. ENZIMAS

a) L – ASPARAGINASA: Es extraída del suero de cobayos. Es un fármaco estándar para tratamiento de leucemia linfocítica. MECANISMO DE ACCIÓN: Cataliza la hidrólisis de asparagina circulante en ác.aspártico

y amoniaco, con lo cual priva a la célula neoplásica de asparagina necesaria para síntesis de porteína y conduce a muerta celular.

ADMINISTRACIÓN: Vía parenteral. TIEMPO DE VIDA MEDIA: 14 – 24 h. TOXICIDAD: Hipersensibilidad 5 – 20 %, hiperglucemia por deficiencia de insulina,

anormalidades de la coagulación e hipoalbuminemia, coma y pancreatitis.

IV. FARMACOS DIVERSOS1. HIDROXIUREA

Tiene actividad antitumoral amplia en leucemias y tumores sólidos. Es un fármaco que tiene efecto sensibilizador de la radiación, antileucémico e inductor de la hemoglobina fetal en pacientes con anemia de células falciformes (producto de de la supresión de un precursor eritroide). ACCIÓN CITOTÓXICA: Inhibe la enzima reductasa difosfato de

ribonucleosido (cataliza conversión de ribonucleotidos a desoxiribunuclotidos), a través de la destrucción de un radical libre tirosil que une hierro en el centro catalítico de la subunidad hRRM2 de la reductasa de ribonucleotido humano, es especifico para la fase S. Potenciador de los efectos antiproliferativos de fármacos que dañan el ADN. También reduce la expresión de de genes (TNF, IL6) y aceleran la perdida de genes amplificadores extra cromosómicos. También puede estimular la generación de ON, producción de globina y precursores eritroides.

ABSORCIÓN, DESTINO Y EXCRECIÓN: La biodisponibilidad oral es excelente. Concentraciones máximas se obtienen en plasma en 1 a 1.5 h después de dosis orales. Semivida de 3.5-4.5h. Cruza la BHE y leche materna. Usos terapéuticos: Tratamiento Intermitente con 80 mg/kg administrado por vía oral en dosis única cada

tercer día. Terapéutica continuada con 20 a 30 mg/kg/día en dosis única

TOXICIDAD CLÍNICA: Efecto depresor hematopoyético (leucopenia, anemia megaloblástica, trombocitopenia), neumonitis intersticial descamativa, alteraciones gastrointestinales y dermatológicas. Es teratógeno.

2. FARMACOS DE DIFERENCIACIÓN Una de las características distintivas de la transformación maligna es un bloqueo en la diferenciación. Por ejemplo en la translocación en la Leucemia promielocítica aguda

a) RETINOIDES TRETINOÍNA: Conocido como ATRA (ácido retinoico todo-

trans), induce a una alta tasa de remisión completa de la APL (leucemia promielocítica aguda). Actúa desplazando el represor (aumenta concentraciones de retinoides), activa el programa de diferenciación celular y promueve la degradación del gen de fusión PML-RAR_α.

b) TRIÓXIDO DE ARSÉNICO (ATO) Tratamiento de recaídas de APL. Produce diferenciación de células APL en cultivos y en clínica y también promueve apoptosis. Genera radicales libres e inhiben la angiogénesis. Aumenta p53, cinasa Jun y caspasas asociadas con la vía intrínseca de apoptosis. Administrado por venoclisis durante 2h en dosis de 0.15 mg/kg/dia por 60 días. Su efecto toxico se tolera bien.

3. INHIBIDORES DE LA PROTEINCINASA DE TIROSINA

Las proteincinasas son componentes ubicuos y críticos de las vías de transducción de señales que transmiten información sobre estados extracelulares o citoplásmicos al núcleo e influyen en consecuencia en la transcripción génica, la síntesis de DNA, o ambos . Tenemos cinasas de tirosina, cinasas de serina/treonina, y cinasas con actividad en los tres residuos. En muchas neoplasias en el ser humano se demostró, activación anormal de proteínas cinasas de tirosina específicas, tomándolas en blancos moleculares atractivos en la terapéutica del cáncer.

a) IMATINIB El compuesto de esta serie, una 2-fenilaminopirimidina, tiene potencia baja y poca especificidad e inhibe serina/treonina y cinasas de tirosina .Poseen actividad inhibidora de la cinasa de tirosina ABL citoplásmica y la cinasa de tirosina receptora, KIT. MECANISMO DE ACCIÓN . El imatinib tiene actividad inhibidora contra ABL y sus derivados

activados .Tiene un grado alto de selectividad .Estudios celulares demostraron que imatinib inhibió de manera específica la proliferación de líneas de células mieloides. Valores similares de imatinib inhiben la proliferación de células que dependen de KIT o PDGFR. Vinculada con un subgrupo de leucemia mielomonocítica crónica el síndrome hiperosinofítico

MECANISMOS DE RESISTENCIA . La resistencia adquirida se debe de manera predominante a mutaciones de cinasa ,aunque algunos pacientes tienen justificación de BCR-ABL .Existe una dependencia del tumor .Las mutaciones que afectan sitios que de contacto directos entre la cinasa e imatinib, o afectan residuos necesarios para que la cinasa adopte una conformación.

FARMACOCINÉTICA . Administración oral, las concentraciones máximas en plasma en 2 a 4 h . La biodisponibilidad es de 98%. Dosis >300 mg/día proporcionan concentraciones mínimas de 1 micrasM necesarios para destruir células que expresan BCR-ABL.La principal enzima que metaboliza imatinib es CYP3A4.

USOS TERAPÉUTICOS . Imatinib es eficaz en enfermedades en las que ABL, KIT ó PDGFR tienen funciones predominantes para estimular la proliferación del tumor. Muestra beneficios terapéuticos notables en pacientes con CML , GIST (mutación KJT positiva), CMML, HES y dermatofibrosarcoma protuberante. Las dosis se recomiendan en la actualidad son de 400 y 600 mg/día.

TOXICIDAD CLÍNICA . Náuseas, vómitos, edema y calambres musculares ,exantemas cutáneos y aumentos de transaminasas ,neutropenia y trombocitopenia, y algunos casos citopenias también dependen de la etapa de CML.

b) GEFITINIB El receptor de factor de crecimiento epidérmico pertenece a una familia de cuatro cinasas de tirosina receptoras. El EGFR tipo 1 expresa en exceso en muchas afecciones malignas comunes y puede activarse por asas autocrinas en muchas otras. Se consideró EGFR como un blanco molecular particularmente atractivo para medicamentos anticáncer. Químicamente deriva de la quinazolina de peso molecular bajo MECANISMO DE ACCIÓN . Es un inhibidor especifico de la cinasa de tirosina EGFR que

inhibe de manera competitiva la unión al ATP. Inhibe el crecimiento de una diversidad de líneas celulares que dependen de EGFR para crecer. Se produce una interrupción en el ciclo celular en los limites Go/G1

MECANISMOS DE RESISTENCIA . Respuesta de índice bajo. Los pacientes con tumores de pulmón de célula no pequeña de punto en el EGFR responden notablemente al tratamiento. La resistencia es producto de que los tumores no dependen únicamente de la

actividad de EGFR para sobrevivir. Puede deberse a penetración deficiente del medicamento, expulsión del fármaco, mutaciones.

FARMACOCINÉTICA . Administración oral, se obtienen concentraciones máximas en plasma en el transcurso de 3 a 7 h. La biodisponibilidad es de 59%. La exposición a gefitinib no se altera de manera significativa por alimento. Metabolismo predominante en el CYP3A4. El principal metabolito identificado en el plasma humano es gefitinib de O-desmetilo. Los inductores de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbituratos o la hierba de San Juan).Se elimina principalmente por metabolismo y excreción fecal.

USOS TERAPÉUTICOS : Tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña en quienes la quimioterapia estándar no dio resultado. Se recomienda una tableta de 250 mg/día, con alimentos o sin ellos.

TOXICIDAD CLÍNICA. Las reacciones adversas se refieren con más frecuencia sonílarrea, exantema, acné, prurito, resequedad de la piel, náuseas, vómitos y anorexia . Ocurren casi siempre en el transcurso del primer mes de tratamiento y, por lo general, son reversibles. Se han observado aumentos asintomáticos de transaminasas

c) ERLOTINIB FARMACOLOGÍA Y EFECTOS TÓXICOS. Es un inhibidor de

la tirosina humanaHER1/EGFR .Está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeñas avanzado localmente o metastásico.

ABSORCIÓN, DESTINO Y EXCRECIÓN . Se absorbe alrededor del 60% de erlotinib después de la administración oral, y su biodisponibilidad aumenta sustancialmente a casi 100% con el alimento. Las concentraciones máximas en plasma ocurren 4 h después de una dosis oral. Metabolizado principalmente por GYB3A4.

TOXICIDAD CLÍNICA. Las reacciones adversas son diarrea y exantema. Aumento de enzimas hepáticas y hemorragia.

4. TALIDOMIDALa talidomida se creó para el tratamiento de la enfermedad matutina relaciona con el embarazo pero se suprimió del mercado por las consecuencias trágicas de teratogenicidad y dismielia (interrupción del crecimiento de las extremidades) Entre tanto, el reconocimiento de los efectos antiangiogénicos e inmunomoduladores de la talidomida, incluyendo la inhibición del señalamiento de TNF-a, originó una expansión de los usos de la talidomida en otras enfermedades como Mieloma Multiple, Eritema nodular Leproso. QUÍMICA Y FARMACOLOGÍA DE LA TALIDOMIDA Y SUS DERIVADOS . La absorción en el

tubo digestivo es lenta y muy variable .La talidomida esta en todos los tejidos y se detecta en el semen. El metabolismo de la t alidomida por el sistema hepático CYP es limitado .La talidomida se elimina principalmente por hidrólisis espontánea, que ocurre en todos los líquidos corporales, con una depuración media aparente de 10 L/h para el enantiómero-(R) y 21 L/h el enantiómero-(S) en sujetos adultos. Ello conduce a concentraciones sanguíneas más altas del enantiómero-(R). Se excretan con rapidez por la orina.

FARMACOLOGÍA DE LOS DERIVADOS DE LA TALIDOMIDA . La lenalidomida tiene propiedades farmacológicas que incluyen estimulación de células T y asesinas naturales ,

inhibición de la amilogénesis y proliferación de células minórales, así como modulación de la diferenciación de células madre hemopoyéticas .Este fármaco de administración oral se ha estudiado en MM, síndrome mielodisplásico .La lenalidomida se absorbe con rapidez después de su administración oral, con concentraciones máximas en plasma entre 0.6 y 1.5 h después de la dosis. Cerca de 70% de la dosis de lenalidomida administrada por vía oral se excreta por los riñones.

MECANISMO(S) DE ACCIÓN DE LA TALIDOMIDA Y SUS DERIVADOS INMUNOMODULADORES.

1) Efectos antitumorales antiproliferativos/ proapoptóticos directos. 2) Envío dirigido indirecto a células tumorales por eliminación de la protección conferida.3) Inhibición de la producción, liberación y señalamiento de citocinas que conduce a efectos antiangiogénicos 4) Efectos inmunomodulares, incluyendo un incremento de la citotoxicidad mediada por NK. EFECTOS ADVERSOS . Se tolera bien en dosis menores. Produce sedación y estreñimiento ,

la neuropatía sensorial periférica y parestesia periférica asimétrica.5. ESTRAMUSTINA

FARMACOLOGÍA Y EFECTOS CITOTÓXICOS . Es una combinación de estradiol acoplado a normustina (mostaza nitrogenada) por un enlace de carbamato. La estramustina tiene actividad estrogénica y anntineoplasica. La estramusina se une a tubulina β y proteínas asociadas con el microtubulo y origina el desensamble (acciones antimitóticas), tratamiento del cáncer de próstata metastásico o progresivo (con una dosis inicial habitual de 10 a 16 fog/kg/día divididos en tres a cuatro dosis.

ABSORCIÓN, DESTINO Y EXCRECIÓN. Se absorbe cuando menos 75% .En el cuerpo la estramustina se encuentra principalmente en su isómero análogo 17-ceto oxidado, las dos formas se acumulan en la próstata. Semividas en plasma de 10 a 20 h, se excretan por las heces.

TOXICIDAD CLÍNICA . Mielosupresión, los efectos secundarios estrogénicos , hipercalciemia, reacciones de hipersensibilidad y angioedema.

a) BORTEZOMIB MECANISMO DE ACCIÓN . Se une al núcleo 20S del proteosoma 26S-y es un inhibidor

reversible de su actividad parecida a la quimotripsina. La inhibición del proteosoma altera cascadas múltiples de señalamiento dentro de la célula y conduce a muerte celular.

TOXICIDAD GENERAL . gastrointestinal, hemopoyético, linfático y renal. ABSORCIÓN, DESTINO Y EXCRECIÓN. Distribución rápida, seguida de otra de eliminación

más prolongada de 5 a 15 h. unión a proteínas es de 83%. Metabolizado principalmente en un metabolito inactivo por el sistema CYP.

USOS TERAPÉUTICOS Y TOXICIDAD CLÍNICA . Uso en individuos con MM que recibieron dos tratamientos-previos y están progresando con su terapéutica actual .Se han caracterizado bien los efectos adversos por el uso de trombocitopenia ,fatiga ,neuropatía periférica , neutropenia , anemia , vómitos , diarrea , dolor de las extremidades , deshidratación , náuseas y debilidad . Se encontró con mayor frecuencia neuropatía periférica.

b) ÁCIDO ZOLEDRÓNICO

Es un bisfosfonato indicado para el tratamiento de pacientes con metástasis óseas y enfermos con mieloma múltiple. Sugieren la posibilidad de que la inhibición de las proteinasas de degradación de la matriz ósea, inhiba la invasión por células tumorales en cánceres de mama y próstata.

c) MITOTANOCompuesto similar químicamente a los insecticidas DDT y DDD, es el tratamiento de neoplasias derivadas de la corteza suprarrenal.

ACCIÓN CITOTÓXICA. Ataque relativamente selectivo de los adrenocorticales, normales o neoplásicas.

ABSORCIÓN, DESTINO Y EXCRECIÓN . Ingestión vía oral. Se absorbe aproximadamente 40%. Dosis diarias de 15 g. El principal sitio de depósito es la grasa. Se excreta sin modificar al 60 % por las heces.

USOS TERAPÉUTICOS . Se administra en dosis orales diarias iniciales de 2 a 6 g .El tratamiento debe continuarse cuando menos durante tres meses. No debe administrarse de manera concomitante espironolactona.

TOXICIDAD CLÍNICA. Causa anorexia y náuseas, somnolencia ,letargo y dermatitis

6. MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLÓGICAAgentes que actúan de manera indirecta para mediar sus efectos anti-tumorales (p. ej., mejorando la respuesta inmunitaria a células neoplásicas) o de manera directa en las células tumorales (como agentes de diferenciación). Las proteínas que actualmente están sometidas a estudios clínicos incluyen interferones, interleucinas, factores de crecimiento hemopoyéticos , (TNF) y anticuerpos monoclonales como trastuzumab, cetuximab y rituximab.Entre los agentes aprobados en la actualidad para uso clínico por su actividad en enfermedades neoplásicas específicas se encuentran el interferón-alfa para uso en leucemia de células pilosas, condilomas acuminados, CML y sarcoma de Kaposi asociada con SEDA; interleucina 2 (IL-2) en cáncer renal; trastuzumab para cáncer de mama; y rituximab en linfomas de célula B históricos

a) Interleucina 2. Es un factor de crecimiento de células T .La IL-2 no es citotóxica directamente; por el contrario, induce y expande una respuesta citolítica de células T para células tumorales. Es probable que los efectos adversos de IL-2 se relacionen con la activación y expansión de linfocitos citotóxicos en órganos y dentro de vasos, que dan por resultado inflamación y escape vascular, y la liberación secundaria de otras citocinas por células activadas, como factor de necrosis tumoral e interferón.

b) Anticuerpos monoclonales. En la actualidad, la FDA aprobó varios anticuerpos monoclonales para afecciones malignas linfoides y tumores sólidos, e incluyen rituximab y alemtuzumab para afecciones malignas linfoides, y trastuzumab para cáncer de mama .La nomenclatura adoptada para denominar los anticuerpos monoclonales terapéuticos es terminar el nombre en -ximab para anticuerpos quiméricos y -umab en anticuerpos humanizados. Los mecanismos por lo que actúan son citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo, citotoxicidad dependiente de complemento e inducción directa de apoptosis.También es posible preparar anticuerpos monoclonales mediante ingeniería a fin de combinar el anticuerpo con una toxina (inmunotoxina).Tambien se puede incluir una segunda especificidad y se conocen como anticuerpos biespecificos.

c) Anticuerpos monoclonales desnudos. Rituximab: Es un anticuerpo monoclonal quimérico que se dirige al antígeno CD20 de

célula B y se expresa en 90% de las neoplasias de célula В. Genera señales transmembrana que producen autofosforilación v activación de cinasas de proteínas serina/tirosina e inducen la expresión del oncogén cmyc y moléculas de complejo mayor de histocompatibilidad clase II .Los estudios demostraron que CD20 también se asocia con la conductancia transmembrana de Ca2.

Alemtuzumab . Es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido al antígeno CD52 qué se encuentra en neutrófilos y linfocitos normales, así como en la mayor parte de los linfomas de células B y T . Inducir la muerte de células tumorales por citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente de complemento (CDC)

Trastuzumab. Es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el miembro HER2/neu (ErbB-2) de la familia de receptores celulares de factor de crecimiento epidérmico . El

potencial metastásico se inhibe.El trastuzumab es el primer anticuerpo monoclonal aprobado para el tratamiento de un humor sólido. Es para el cáncer de mama metastásico que expresa en exceso HER2/neu.

Cetuximab . Es un anticuerpo monoclonal quimérico que reconoce el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR; también ERBB1 o HERÍ) .Se observa expresión de EGFR en 60 a 75% de cánceres colorrectales, en donde se ha relacionado con progresión del tumor y mal pronóstico .El cetuximab se usa para el cáncer colorrectal metastasico positivo.

Bevacizumab . Es un anticuerpo monoclonal humanizado contra factor de crecimiento endotelial vascular .La FDA aprobó bevacizumab para tratamiento del cáncer colorrectal metastásico combinado con 5-FU .d) Conjugados anticuerpo monoclonal-citotóxicos

Omgamicina de gemtuzumab. Es un anticuerpo monoclonal humanizado contra CD33 enlazado de manera covalente aun derivado semisintético de la calicheamicina. El antígeno CD33 se encuentra en la mayor parte de las células hemopoyéticas y en más de 80% de AML, así como en casi todas las mielodisplasias. Inhibe la proliferación de células normales y de leucemia mieloide .

Conjugados radioinmunitarios.- Son partículas radioactivas dirigidas por un anticuerpo monoclonal a células tumorales. El radioisótopo más usado es el yodo 131. Las partículas obtenidas pueden usarse tanto para imágenes como para el tratamiento, pero pueden liberar yodo- libre y yodo-tirosina. Se puede usar el itrio 90 como una alternativa aunque no pueden generar imágenes.Se tiene los conjugados yodo 131 contra CD20 (BEXXAR), y tiuxetán de itrio (ZEVALIN). Estos fármacos podrían causar supresión de la médula ósea.Inmunotoxinas.- El más usado es el difitox de denileukin (ONTAK), este fármaco es una inmunotoxina elaborada por recombinación genética de IL-2 y el fragmento catalíticamente activo de toxina diftérica, la cual se tiene una alta afinidad por el complejo receptor CD25 CD122, que se expresa en linfocitos malignos.Hormonas y fármacos relacionadosGlucocorticoidesA parte de las acciones hormonales de los glucocorticoides, estos también pueden intervenir inhibiendo la mitosis de los linfocitos, por eso se puede utilizar en el tratamiento de: leucemia linfoblástica aguda, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica.Se ha demostrado que los glucocorticoides actúan a niveles de receptor induciendo la apoptosis en las células tumorales. La dexametasona como coadyuvante de la radioterapia se utiliza para reducir el edema relacionado con tumores en áreas críticas como el mediastino superior, cerebro y médula espinal. Progestágenos Los progestágenos se utilizan como tratamiento hormonal de segunda línea para el cáncer de mama metastásico hormonodependiente y el carcinoma endometrial; además de estimular el apetito en los pacientes caquécticos.Entre los fármacos más usados tenemos: -Hidroxiprogesterona -Medroxiprogesterona -Acetato de megestrol Terapia antiestrogénica.- Se ha comprobado que la terapia antiestrogénica es mucho más efectiva que la terapia estrogénica. Los mediadores selectivos del receptor de estrógeno (SERM), son un grupo de fármacos usados cuando se comprueba la presencia de receptores de estrógenos (ER) y receptores de progesterona (PR). El más usado de este grupo es el citrato de tamoxifén, que actúa a nivel del ER impidiendo que sus factores alfa y beta se dimericen y lleguen al núcleo.

Otro grupo de fármacos son los reductores selectivos del receptor de estrógeno, siendo este grupo más efectivo, más seguro que los SERM. Entre los más usados esta el Fulvestran, cuya cadena lateral impide la dimerización del ER, es usado en el cáncer de mama metastásico hormonodependiente.Los inhibidores de la aromatasa son fármacos destinados a interrumpir la conversión de andrógenos en estrona y estradiol, en los tejidos perífericos en las mujeres menopaúsicas. Se clasifican en:Primera generación:Aminoglutemida, se administra con un suplemento de hidrocortisona. Puede estimular la tiroides.Segunda generación:Formestano.Fadrozol .Rogletimida.

Tercera generación:Anastrozol , triazol potente que se une de manera competitiva.Letrozol.Exemestrano, inactiva de manera irreversible.

Terapéutica antiandrogénica en el cáncer de próstata.- El cáncer de próstata es un cáncer altamente común en los varones, se menciona incluso que todos los varones tendrían esta enfermedad si vivieran lo suficiente, la terapia se basa en la necesidad de andrógenos para el crecimiento tumoral. El principal tratamiento es la castración hormonal para lo cual se usa antagonistas de la hormona GnRH, agonistas de la GnRH y bloqueadores del receptor de andrógenos.El uso de agonistas de la GnRH se basa en el incremento de los niveles de las hormonas LH y FSH, que por retroalimentación negativa a nivel de eje hipotálamo- hipófisis inhibiría la liberación de gonadrotofinas y el posterior descenso de los niveles de testosterona (goserelina, leuprolida, triptorelina, buserelina, dietilestilbestrol). Los antagonistas de la GnRH producirían la disminución de la liberación de LH y FSH (Abarelix). El tratamiento por elección es el bloqueo completo de andrógenos para lo que se usa la combinación de los agonistas de la GnRH y los bloqueadores del receptor de andrógenos, estos se dividen en dos grupos: no esteroideos, usados máscomunmente (flutamida, nilutamida, bicalutamida); y los esteroideos (ciproterona, megestrol) que no interrumpen el eje hipotálamo-hipófisis.