FARMACOCINETICA. Paso de fFARMACOCINETICA. Paso de fáármacos rmacos a trava travéés de membranas biols de membranas biolóógicas. gicas. AbsorciAbsorcióón de fn de fáármacos.rmacos.

Dr. Pedro Guerra López

Objetivos de conocimiento de esta Objetivos de conocimiento de esta leccileccióónn

• .. Conocer el interConocer el interéés conceptual y cls conceptual y clíínico de la farmacocinnico de la farmacocinéética en tica en general en cuanto al manejo de medicamentos.general en cuanto al manejo de medicamentos.

• -- Conocer los distintos mecanismos involucrados en la absorciConocer los distintos mecanismos involucrados en la absorcióón, n, distribucidistribucióón, metabolismo y eliminacin, metabolismo y eliminacióón de medicamentosn de medicamentos

•• -- Conocer los factores de los que depende el paso de fConocer los factores de los que depende el paso de fáármacos a rmacos a travtravéés de membranas biols de membranas biolóógicas. Conocer los conceptos de gicas. Conocer los conceptos de liposolubilidadliposolubilidade ionizacie ionizacióón de fn de fáármacos.rmacos.

•• -- Entender y saber de que dependen los conceptos compartimentos Entender y saber de que dependen los conceptos compartimentos corporales y corporales y atrapamientoatrapamiento iióónico.nico.

•• -- Conocer las diferentes vConocer las diferentes víías de administracias de administracióón de medicamentos.n de medicamentos.

•• -- Conocer los factores que influyen el las diferentes vConocer los factores que influyen el las diferentes víías de as de administraciadministracióón de medicamentos.n de medicamentos.

Porqué la farmacocinética de un Porqué la farmacocinética de un medicamento es importantemedicamento es importante

•• La acción de cualquier fármaco requiere que haya una La acción de cualquier fármaco requiere que haya una

concentración adecuada de éste en el medio que baña el concentración adecuada de éste en el medio que baña el

órgano diana, para la mayoría de los fármacos el efecto se órgano diana, para la mayoría de los fármacos el efecto se

relaciona con el tiempo entre el aumento y la disminución en relaciona con el tiempo entre el aumento y la disminución en

la concentración en el tejido diana.la concentración en el tejido diana.

MODELO DEUNIÓN PK/PD

FARMACODINAMIA

FARMACOCINÉTICADOSIS

ABSORCIÓN

CONCENTRACIÓNPLASMÁTICADistribución Eliminación

E

C

CONCENTRACIÓNEN BIOFASE

Farmacocinética: definiciónFarmacocinética: definición

•• En términos muy simplistas es lo que “el organismo hace En términos muy simplistas es lo que “el organismo hace sobre el fármaco”, (Dosissobre el fármaco”, (Dosis--Concentración). En contraposición Concentración). En contraposición con farmacodinamia, “lo que el fármaco hace en el con farmacodinamia, “lo que el fármaco hace en el organismo” (Concentraciónorganismo” (Concentración--Efecto).Efecto).

•• Es el estudio especializado en las relaciones matemáticas Es el estudio especializado en las relaciones matemáticas entre un régimen de dosificación y las concentraciones entre un régimen de dosificación y las concentraciones plasmáticas alcanzadas.plasmáticas alcanzadas.

Los procesos farmacocinéticosLos procesos farmacocinéticos

•• Liberación.Liberación.

•• Absorción.Absorción.

•• Distribución.Distribución.

•• Metabolismo.Metabolismo.

•• Eliminación.Eliminación.

Farmacocinética

Lugar de acción

“receptores”Unido Libre

ReservoriosReservoriostisularestisulares

UnidoUnido LibreLibre

Fármaco Libre

CirculaciónSistemica

Fármaco Unido Metabolitos

Absorción Eliminación

Biotransformación

El Curso temporal de los niveles El Curso temporal de los niveles plasmáticos de un fármacoplasmáticos de un fármaco

La Farmacocinética , un proceso integral y dinámico.La Farmacocinética , un proceso integral y dinámico.

Procesos farmacocinéticos. Definiciones.Procesos farmacocinéticos. Definiciones.

•• AbsorciónAbsorción: Movimiento de un fármaco desde el sitio de : Movimiento de un fármaco desde el sitio de administración hasta la circulación sanguínea.administración hasta la circulación sanguínea.

•• DistribuciónDistribución: Proceso por el que un fármaco difunde o es : Proceso por el que un fármaco difunde o es transportado desde el espacio transportado desde el espacio intravascularintravascular hasta los tejidos y hasta los tejidos y células corporales.células corporales.

•• MetabolismoMetabolismo: Conversión química o transformación, de fármacos o : Conversión química o transformación, de fármacos o sustancias endógenas, en compuestos más fáciles de eliminar.sustancias endógenas, en compuestos más fáciles de eliminar.

•• EliminaciónEliminación: Excreción de un compuesto, metabolito o fármaco no : Excreción de un compuesto, metabolito o fármaco no cambiado, del cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonacambiado, del cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar.r.

Los procesos farmacocinéticos. Esquema LADMELos procesos farmacocinéticos. Esquema LADME

Marco de la farmacocinética como una Marco de la farmacocinética como una disciplina.disciplina.

•• Farmacocinética descriptivaFarmacocinética descriptiva: Se estudian aquí los procesos : Se estudian aquí los procesos que determinan los movimientos del fármaco en el que determinan los movimientos del fármaco en el organismo. Sus aspectos organismo. Sus aspectos fisiopatológicosfisiopatológicos y aquellos y aquellos aspectos de relevancia clínica. aspectos de relevancia clínica.

•• Farmacocinética cuantitativaFarmacocinética cuantitativa: Se estudian y cuantifican las : Se estudian y cuantifican las variables que gobiernan cada uno de los procesos, lo que variables que gobiernan cada uno de los procesos, lo que nos permite definir características individuales de los nos permite definir características individuales de los medicamentos que resultan en características de uso clínico, medicamentos que resultan en características de uso clínico, es decir, las pautas de utilización terapéutica (dosis, vía de es decir, las pautas de utilización terapéutica (dosis, vía de administración, intervalo de dosificación...)administración, intervalo de dosificación...)

Absorción. Definición.Absorción. Definición.

•• Movimiento de un fármaco desde el sitio de Movimiento de un fármaco desde el sitio de administración hasta la circulación sanguínea.administración hasta la circulación sanguínea.

ImportanteImportanteImportante

“La “La absorciónabsorción, , distribucióndistribución, , metabolismometabolismo y y excreciónexcreciónde de fármacosfármacos ocurreocurre siempresiempre atravesandoatravesando membranasmembranascelularescelulares.”.”Los Los fármacosfármacos generalmentegeneralmente pasanpasan a a travestraves de de laslascelulascelulas en en lugarlugar de de entreentre laslas celulascelulas, de , de taltal maneramaneraqueque la la membranamembrana celularcelular eses la la barrerabarrera

Absorción. Paso de fármacos a través de membranasAbsorción. Paso de fármacos a través de Absorción. Paso de fármacos a través de membranasmembranas

D Mediada por eP P

a

ATP

active passive

ADP-Pi

Paso de fármacos a través de membranas. Paso de fármacos a través de membranas. Transporte mediado por un transportadorTransporte mediado por un transportador

•• Factores determinantes: energíaFactores determinantes: energía

•• difusión facilitadadifusión facilitada-- a favor de gradientea favor de gradiente

•• transporte activo (selectivo, competitivo, saturable)transporte activo (selectivo, competitivo, saturable)

–– Transportador neutro de aminoácidos (LNAA)Transportador neutro de aminoácidos (LNAA)

»» levodopalevodopa, , baclofenbaclofen, , alfametildopaalfametildopa......–– Transportador de Transportador de oligopeptidosoligopeptidos (Pept(Pept--1)1)

»» captopril, otros captopril, otros IECAsIECAs y amino y amino betaláctamicosbetaláctamicos–– Transportador de ácidos Transportador de ácidos monocarboxílicosmonocarboxílicos

»» pravastatinapravastatina, ácido , ácido aminosalicílicoaminosalicílico

Paso de fármacos a través de membranas. Paso de fármacos a través de membranas. Difusión pasiva noDifusión pasiva no--iónicaiónica

•• Factores determinantesFactores determinantes

–– tamaño (peso molecular)tamaño (peso molecular)

–– área de absorciónárea de absorción

–– liposolubilidadliposolubilidad (velocidad) : coeficiente de partición lípido/agua(velocidad) : coeficiente de partición lípido/agua

–– ionización (capacidad de paso) : ecuación de ionización (capacidad de paso) : ecuación de HendersonHenderson-- HasselbalchHasselbalch

•• concepto de concepto de pHpH y y pKpK..

•• Concepto de Concepto de atrapamientoatrapamiento iónicoiónico

Absorción desde el estómago en 1 hora (%dosis)

50580

40

5230

20

10 1

Siendo iguales el pm y pka lasdiferencias en la absorción se deben a la liposolubilidad

0barbital

(pKa 7.8)secobarbital

(pKa 7.9)tiopental(pKa 7.6)

IonizaciónIonización

•• La La mayoríamayoría de de loslos medicamentosmedicamentos son de peso molecular son de peso molecular pequeñopequeño y y de de caráctercarácter ácidoácido o o básicobásico débildébil..

•• Los Los farmacosfarmacos cuandocuando se se disuelvendisuelven suelensuelen estarestar en forma en forma ionizadaionizada. . TantoTanto masmas cuantocuanto se se disuelvandisuelvan en pH “en pH “opuestoopuesto””

•• Las Las barrerasbarreras celularescelulares (la (la membranamembrana= = bicapasbicapas lipidicaslipidicashidrofobicashidrofobicas) son ) son permeablespermeables a a laslas formasformas no no ionizadasionizadas.) .)

•• AsiAsi queque ionizadaionizada = polar = soluble en = polar = soluble en aguaaguanono--ionizadaionizada = = menosmenos polar = polar = másmás liposolubleliposoluble

•• La La fracciónfracción no no ionizadaionizada dependedepende del del susu pKpKaa, y del pH del , y del pH del mediomedio de de disolucióndisolución

acid

cromolyn sodium (2.0)

furosemide (3.9)

sulfamethoxazole (6.0)phenobarbital (7.4)

phenytoin (8.3)

chlorthalidone (9.4)A-

HA pH

2

4

6

7.4

8

10

base

diazepam (3.3)

chlordiazepaxide (4.8)

triamterene (6.1)cimetidine (6.8)

morphine (8.0)

amantadine (10.1)

HB+

B

Paso de fármacos a través de membranas. Paso de fármacos a través de membranas. Difusión pasiva noDifusión pasiva no--iónicaiónica

Ecuación de Ecuación de HendersonHenderson y y HasselbalchHasselbalch

Fármaco No ionizadoFármaco No ionizado AHAH

PkaPka = = pHpH + log + log ------------------------------------------------------------------------------ ACIDOS ACIDOS PkaPka = = pHpH + log + log ----------------------------

Fármaco ionizadoFármaco ionizado A A --

Fármaco ionizadoFármaco ionizado BHBH++

PkaPka = = pHpH + log + log ---------------------------------------------------------------------------- BASES BASES PkaPka = = pHpH + log + log --------------------------------

Fármaco no ionizadoFármaco no ionizado BB

AHAH A A -- + H+ H++ BH BH ++ B + HB + H++

Acido débil Base debilH+

A-

H+ pH extracelular

BH+BHA

HA

H+

A- B BH+pH intracelular

H+

* El pH a cada lado de la membrana determina el equilibrio a cada lado

Problem: What percentage of phenobarbital (weak acid, pKa = 7.4)exists in the ionized form in urine at pH 6.4?

take antilog of 1 to get the ratio between non-ionized (HA) and ionized (A-) forms of the drug:

pKa - pH = 7.4 - 6.4 = 1

antilog of 1 = 10

if pH = pKa then HA = A-

if pH < pKa, acid form (HA) will always predominateif pH > pKa, the basic form (A-) will always predominate

Ratio of HA/A- = 10/1

% ionized = A- / A- + HA X100 = 1 / (1 + 10) X 100 = 9% ionized

Problem: What percentage of cocaine (weak base, pKa =8 .5)exists in the non-ionized form in the stomach at pH 2.5?

take antilog of 6 to get the ratio between ionized (BH+) and non-ionized(B) formsof the drug:

pKa - pH = 8.5 - 2.5 = 6

antilog of 6 = 1,000,000

if pH = pKa then BH+ = B if pH < pKa, acid form (BH+) will always predominateif pH > pKa, the basic form (B) will always predominate

Ratio of BH+/B = 1,000,000/1

% non-ionized = B/ (B + BH+) X100 = 1 X 10-4 % non-ionizedor 0.0001%

Paso de fármacos a través de membranas. Difusión pasiva noPaso de fármacos a través de membranas. Difusión pasiva no--iónica. iónica. Concepto de Concepto de atrapamientoatrapamiento iónico.iónico.

naproxen (weak acid, pKa 5.0)

gastric juicepH 2.0

HA = 1.0+

A- = 0.001

totalHA + A- = 1.001

plasmapH 7.4

HA = 1.0+

A- = 251

totalHA + A- = 252

small intestinepH 5.3

HB+ = 501+

B = 1.0

totalHB+ + B = 502

plasmapH 7.4HB+ = 4

+B = 1.0

totalHB+ + B = 5

morphine (weak base, pKa 8.0)

Absorción de fármacos por vía Absorción de fármacos por vía gastrointestinalgastrointestinal

•• De De caractercaracter químicoquímico

–– acidoacido o baseo base

–– GradoGrado de de ionizaciónionización

–– polaridadpolaridad

–– Peso molecularPeso molecular

–– liposolubilidad

•• Variables Variables fisiologicasfisiologicas

–– MotilidadMotilidad gastricagastrica

–– pHpH

–– áreaárea

–– FlujoFlujo esplacnicoesplacnico

–– PresenciaPresencia de comidade comida

–– interacciones interacciones fármacomedicamentosasfármacomedicamentosas

–– Fenómeno de primer pasoFenómeno de primer paso

–– Flora bacterianaFlora bacteriana

–– Factores galénicos: preparaciones, Factores galénicos: preparaciones, micronizaciónmicronización, tamaño partícula....

liposolubilidad

, tamaño partícula....

El efecto de la comida sobre la absorción El efecto de la comida sobre la absorción de fármacosde fármacos

•• Generalmente disminuye la velocidad de absorción o la cantidad Generalmente disminuye la velocidad de absorción o la cantidad total absorbida (biodisponibilidad).total absorbida (biodisponibilidad).

•• Algunos medicamentos necesitan el Algunos medicamentos necesitan el pHpH de la fase de digestión para de la fase de digestión para absorberse bien, absorberse bien,

–– griseofulvinagriseofulvina, , saquinavirsaquinavir, ...., ....

El efecto de la comida sobre la absorción El efecto de la comida sobre la absorción de fármacosde fármacos

DisminuyeDisminuye RetrasaRetrasa No cambiaNo cambia AumentaAumenta

AASAAS AmoxicilinaAmoxicilina ClorpropamidaClorpropamida CarbamazepinaCarbamazepinaAmoxicilinaAmoxicilina AASAAS DiazepamDiazepam ClorotiazidaClorotiazidaCiprofloxacinoCiprofloxacino** CimetidinaCimetidina DigoxinaDigoxina DicumarolDicumarolEritromicinaEritromicina DigoxinaDigoxina GlibenclamidaGlibenclamida FenitoínaFenitoínaIsoniazidaIsoniazida** EritromicinaEritromicina MetronidazolMetronidazol GriseofulvinaGriseofulvinaKetoconazolKetoconazol FurosemidaFurosemida PrednisonaPrednisona HidralazinaHidralazinaLevodopaLevodopa ParacetamolParacetamol SulfamidasSulfamidas LitioLitioRifampicinaRifampicina PotasioPotasio BendroflumetiazidaBendroflumetiazida NitrofurantoinaNitrofurantoinaTeofilinaTeofilina TeofilinaTeofilina TiouraciloTiouracilo PropoxifenoPropoxifenoTetraciclinaTetraciclina** ValproatoValproato TolbutamidaTolbutamida PropranololPropranolol

Factores galénicos en la absorción de fármacos.Factores galénicos en la absorción de fármacos.

Vías de administración de fármacos.Vías de administración de fármacos.

•• OralOral

•• SublingualSublingual

•• RectalRectal

•• TópicaTópica

•• InhalaciónInhalación

•• InyecciónInyección

–– subcutáneasubcutánea

–– intramuscularintramuscular

–– intravenosaintravenosa

–– intratecalintratecal, , intraarticularintraarticular......

Administración de fármacos por Administración de fármacos por inyeccioninyeccion

•• Factores determinantesFactores determinantes

–– Flujo regionalFlujo regional

•• velocidad de administración (iv)velocidad de administración (iv)

–– Factores galénicos (Factores galénicos (imim))

–– Factores químicosFactores químicos

–– Factores individuales: estados patológicosFactores individuales: estados patológicos

Administración de fármacos por vía tópicaAdministración de fármacos por vía tópica

•• CutáneaCutánea

•• TranscutáneaTranscutánea

•• Aerosol nasalAerosol nasal

•• ColirioColirio

•• VaginalVaginal

Absorción de fármacos. Farmacocinética Absorción de fármacos. Farmacocinética cuantitativacuantitativa

•• Parámetros farmacocinéticosParámetros farmacocinéticos

–– KaKa-- Constante de absorciónConstante de absorción

–– BiodisponibilidadBiodisponibilidad

•• absolutaabsoluta

•• relativarelativa

Biodisponibilidad. Definición.Biodisponibilidad. Definición.

•• Es la cantidad relativa y la velocidad con la que un fármaco, Es la cantidad relativa y la velocidad con la que un fármaco, administrado en un producto farmacéutico, alcanza sin cambios laadministrado en un producto farmacéutico, alcanza sin cambios lacirculación sistémica, y está por tanto disponible para hacer efcirculación sistémica, y está por tanto disponible para hacer efecto.ecto.

•• Es un concepto que va mucho más allá de la absorción.Es un concepto que va mucho más allá de la absorción.

•• Tres índices definen biodisponibilidadTres índices definen biodisponibilidad

–– CmaxCmax

–– TmaxTmax

–– ABCABC

Biodisponibilidad: cálculo de los parámetrosBiodisponibilidad: cálculo de los parámetros

Perfil concentración-tiempo

0

20

40

60

80

100

120

140

0 4 8 12 16 20 24 28 32

Tiempo (h)

mg/

L

ABCABC00--tt

CmaxCmax

TmaxTmax

ABCextrapABCextrap..

•• ABCABC00--tt :: Regla trapezoidal linear-log desde el punto cero hasta el último punto cuantificable.

•• ABCextrapABCextrap.:.: Ct / λz.

• ABCinf : ABCABC00--tt + + ABCextrapABCextrap..

•• CmaxCmax y Tmax:y Tmax: datos crudos.

AUC = area under the curve/ ABC Area bajo la curva

AUCI.v.

AUCoral

Biodisponibilidad = AUC oral

AUC injección i.v.X 100

conc

entra

cion

plas

mat

ica

tiempo