CTEDRA DE FARMACOLOGA FACULTAD DE AGRONOMA Y VETERINARIA UNIVERSIDAD NACIONAL DE RO CUARTO

FARMACOLOGA DE LA PIEL

G. PRIETO / C. ERRECALDE / H. G. OVANDO F. MAAS / L. PERALTA 2009

CONSIDERACIONES GENERALES La piel es el mayor rgano corporal, con una amplia superficie y con un espesor variable segn la regin y la especie animal. Acta como barrera entre el organismo del medio que lo rodea, cumpliendo diferentes funciones: proteccin (al calor, luz, lesiones e infecciones), mantiene la integridad de estructuras, regula la temperatura corporal y el equilibrio almacenamiento/perdida de agua y es un rgano sensorial. La piel est compuesta por capas, desempeando cada una de ellas distintas funciones: *Epidermis *Dermis *Hipodermis *Epidermis, capa externa delgada compuesta por: a) el estrato crneo (capa crnea), con queratinocitos completamente maduros que contienen protenas fibrosas (queratina). Se renueva constantemente, siendo su funcin la prevencin de la entrada de la mayora de las sustancias extraas y prdida de fluidos corporales; b)queratinocitos (clulas escamosas), se encuentra debajo del estrato crneo, esta compuesto de queratinocitos activos (clulas escamosas), que una vez maduros forman el estrato crneo; c)capa basal, es la ms profunda de la epidermis, contiene clulas basales, en constante divisin, formando nuevos queratinocitos que reemplazan a los antiguos que se desprenden de la superficie cutnea. En esta capa se encuentran tambin los melanocitos que producen melanina. *Dermis, capa media, compuesta por: Vasos linfticos, folculos pilosos, glndulas sudorparas, fibras de colgeno, fibroblastos y nervios. Permanece unida por una protena, el colgeno, compuesta por fibroblastos. En esta capa se encuentran receptores para dolor y tacto. *Hipodermis (Capa subcutnea), constituida por tejido conectivo laxo y grasa, es la continuacin en profundidad de la dermis. Las fibras colgenas y elsticas se conectan directamente con las de la dermis y discurren en distintas direcciones aunque principalmente en

forma paralela a la superficie de la piel. Ayuda a conservar el calor corporal y protege el cuerpo contra lesiones amortiguando los impactos.

Estructura de la piel CARACTERSTICAS DE LA PIEL La piel y pelo en malas condiciones pueden advertir problemas como presencia de parsitos, hongos, bacterias, carencias nutricionales, problemas hormonales, enfermedades crnicas, tumores, etc. La piel sana se presenta suave, elstica y con el color caracterstico de la especie. Mientras que la piel enferma puede presentarse decolorada o hiperpigmentada, con grasitud excesiva, descamacin, mal olor, etc.

BACTERIA S

PARASITO S

HONGO S TRAUMAS

TUMORE S ALERGIA CARENCIA DE VITAMINAS Y MINERALES ENFERMEDADE S

AGENTES EMPLEADOS EN AFECCIONES CUTANEAS Polvos Protectores: son sustancias inertes, no absorbibles por la piel, con propiedades antiflogsticas o antiinflamatorias locales al adherirse a la piel, formando una capa protectora que disminuye la irritacin por contacto, y por absorcin de secreciones y productos irritantes bacterianos. Adems desarrollan una accin antisptica, al absorber agua del medio produciendo un medio desfavorable para el crecimiento bacteriano. Pueden presentarse en forma de preparados individuales o en combinacin de uno o ms de ellos e inclusive con otros agentes como antibacterianos o antimicticos. En Medicina Veterinaria son los constituyentes principales de los polvos cicatrizantes.

Talco Oxido de Almidn Polvos Protectores Caoln zinc

Bentonita Estearato de zinc Calamina Dixido de titanio

Mecanismo de accin de los polvos protectores Astringentes: precipitan protenas del exudado, formando una capa protectora sin afectar a la vitalidad de las propias clulas, que produce una accin antiiflamatoria local al disminuir la irritacin por contacto y por la retraccin de los tejidos con menor exudacin y congestin de la zona, tambin presentan una accin hemosttica local (estptica), al precipitar las protenas de los vasos sanguneos lesionados.

Astringentes

Acido tnico ( Tanino / Acido Galotnico) SubAcetato de Plomo (Agua Blanca) Sulfato de cobre Sulfato de zinc Acetato de aluminio Nitrato de plata 0,25 % Acido saliclico

Mecanismo de accin de los astringentes Demulcentes: son dispersiones coloidales acuosas, obtenidas a partir de drogas ricas en muclagos, que hidratan y protegen la superficie cutnea, efecto que se debe a que las micelas coloidales se adsorben a la piel y las mucosas hidratndolas y reblandecindolas, lo que aumenta su flexibilidad y mejora la circulacin sangunea.

Demulcentes

Carboximetilcelulosa Almidn Glicerina Goma arbiga

Mecanismo de accin de los demulcentes Emolientes: ejercen un efecto suavizante al aportar sustancias lipdicas capaces de retener agua y rehidratar la piel, la que recupera su flexibilidad. Son empleados generalmente como bases de las pomadas y sirven como vehculo de drogas activas. Se utilizan en presencia de piel con lesiones crnicas o costrosas, irritada y eventualmente en quemaduras.

Emolientes

Oleaginosos: Parafina / Vaselina(blanca, amarilla)/ Acido esterico/ Cera ( blanca / amarilla)/ Aceites(vegetales) Absorbentes: Lanolina Hidrosolubles: Polietilenglicol ( Carbawax)/Glicerina / Propilenglicol Emulsivos Aninicos: Jabn (de sodio, potasio, amonio, calcio), Laurilsulfato Emulsivos Catinicos: Cloruro de benzalconio No inicos: Tween 80

Oleosos protectores: Silicona

Queratoplsticos: son drogas que favorecen la regeneracin de la capa crnea de la epidermis, aumentando el espesor de la piel. Existen dos tipos de agentes: a) irritantes, que producen este efecto en forma dbil y continua estimulando el proceso de queratinizacin; b) reductores, que remueven el oxgeno de las capas superficiales del epitelio, que es uno de los factores necesarios para el proceso de queratinizacin.

Irritantes: Acido saliclico 0.5- 2 %

Queratoplsticos

Reductores: Alquitrn mineral 5 Coaltar saponinado 5 % Azufre precipitado 5 Azufre sublimado 5 % Sulfuro de selenio 2,5 % Resorcina 5 %

% %

Mecanismo de accin de los queratoplsticos

Queratolticos: provocan la cada de la capa crnea de la piel; reduciendo su espesor anormal. Se emplean para esta accin los mismos agentes queratoplsticos, solo que a mayor concentracin, lo que provoca exudacin con la disolucin de la matriz intracelular y as favorecen la descamacin superficial.

Queratolticos

Irritantes: Acido saliclico 10 % Acido benzoico 10 % Reductores: Alquitrn mineral 20 % Coaltar saponinado 20-25 % Azufre sublimado 20 % Sulfuro de selenio 20 % Resorcina 20 % Peroxido de Benzoilo5 %

Mecanismo de accin de los queratolticos AGENTES FLOGOGENOS (PROINFLAMATORIOS) Son agentes utilizados para irritar la piel sana, con el objeto de aliviar el dolor en estructuras profundas o para resolver procesos crnicos. Se dividen en 3 tipos. RUBEFACIENTES VESICANTES CAUSTICOS Rubefacientes (revulsivos o contrairritantes): aplicados sobre piel y las mucosas, producen inflamacin local pasajera con enrojecimiento de la zona de aplicacin. Pueden aliviar el dolor superficial o el dolor profundo probablemente al provocar una contraestimulacin que, segn la teora de las compuertas del dolor, ayuda a inhibir la transmisin de los impulsos dolorosos. Segn esta teora cuando coinciden en el cuerno dorsal de la medula dos tipos de impulso, uno por fibras gruesas (conducen tacto) y otro por fibras delgadas (conducen dolor), el estmulo de las fibras gruesas bloquea a las fibras delgadas. Esto debido a que las fibras gruesas liberan neuromoduladores del tipo encefalinas y endorfinas a nivel de la lmina II de Rexed (sustancia gelatinosa), que inhiben la liberacin del neurotransmisor del dolor (sustancia P).

Esquema de la teora de las compuertas

Se emplean solos o en combinacin aplicndolos mediante masajes, estn indicados en dolores musculares, articulares, inflamaciones tendinosas, desgarros, esfuerzos, etc. La accin de los principios activos luego de absorberse en la regin tratada, produce efectos antiinflamatorios, anestsicos y analgsicos. La cantidad de producto a emplear cada vez depende de la superficie de la regin afectada y no debe aplicarse sobre las mucosas, lesiones expuestas, alrededor de los ojos ni sobre heridas. Estas drogas generalmente no tienen efecto curativo sino paliativo.

Rubefacientes

Salicilato de metilo 20 % en alcohol (Esencia de Wintergreen) Salicilato de dietilamina Alcanfor Tintura de yodo Tintura de rnica Esencia de trementina Soluciones amoniacales Capsicum

Vesicantes: su actividad es ms intensa que la de los revulsivos, produciendo mayor irritacin y con compromiso del lecho capilar, formndose sobre la zona de aplicacin vesculas con lquido seroso.Vesicantes Salicilato de metilo 30 % en tintura de yodo Biioduro de mercurio

Custicos: producen necrosis en la zona de aplicacin, con precipitacin de protenas, exudado inflamatorio y la posterior formacin de una costra o escara. Su aplicacin est indicada en procesos crnicos como higromas, papilomas, verrugas, sobrehuesos y tambin se emplean como inhibidores del crecimiento de cuernos. Se aplican en una zona delimitada y depilada, mediante friccin con cepillo, debiendo estar la zona de aplicacin bordeada con vaselina u otra sustancia grasa para evitar corrimiento del custico, por la intensidad del efecto, el animal debe permanecer atado para evitar que se muerda y lesione tanto la boca como la zona donde se aplica el frmaco.Bicloruro de mercurio Cantrida Aceite de crotn

Custicos

Nitrato de plata (Lpices para descornar) Hidrxido de potasio Acido frmico

Accin de rubefacientes, vesicantes y custicos Terapia antiinflamatoria, control sintomtico del prurito Los antiinflamatorios son drogas extensamente empleadas en dermatologa, por ejemplo para el control de dermatosis por hipersensibilidad (pulgas, alimentos), dermatitis de contacto, dermatosis autoinmunes (pnfigo, lupus, etc.). La eleccin del agente depende del paciente, la naturaleza del cuadro, duracin del tratamiento, idiosincrasia del paciente a la droga. Por su accin pueden clasificarse por su potencia (Ver cuadro) El prurito puede controlarse con terapias cortas de glucocorticoides por va oral, tpica o parentreral; otra alternativa son los antihistamnicos solos (aun cuando para algunos autores es cuestionable su eficacia) o combinados a los estreroides. Tambin pueden emplearse en forma tpica los AINEs.Potencia Agente y sal respectiva Clobetasol (Propionato) Hidrocortisona (Butirato) Betametasona (Dipropionato, Valerato) Dexametasona (Fosfato, Acetato) Triamcinolona (Acetonida)

Glucocorticoides

Flumetasona (Pivilato) Hidrocortisona (Acetato) Prednisolona Metilprednisolona Acido acetilsaliclico Indometacina Piroxicam Diclofenac Ibuproeno Clorfeniramina Difenhidramina

AINEs Antihistamnicos (Bloqueantes H1)

Antimicrobianos: la piel es una barrera eficaz contra infecciones microbianas, sobre la misma colonizan un gran nmero de microorganismos que viven inofensivamente como comensales. Al producirse una disrupcin de la superficie de la piel, sea accidental o intencionalmente, el lecho de la herida o lesin puede verse invadida por bacterias autctonas de la piel o no habituales en ella, comenzando as un proceso que puede derivar en una infeccin clnicamente establecida. En la terapia con antimicrobianos es fundamental la identificacin del agente causal y el posterior antibiograma. La terapia drmica es en general prolongada (superior a 10 das), debe considerarse un nivel de dosificacin ajustado, ya que slo un 4% del total de la sangre que sale del corazn alcanza la piel. Algunos estudios han comprobado que con algunas penicilinas sintticas, del pico mximo alcanzado en sangre, solo el 60% llega al tejido subcutneo y el 40% a piel, inclusive en piodermias profundas estos niveles son an ms bajos. La presencia de materia orgnica (pus, restos de fibrina, cogulos, etc.), es un factor importante ya que: a) produce un medio desfavorable que frena la fase de crecimiento de algunas bacterias, afectando en este caso la actividad de penicilinas y b) puede inactivar a sulfamidas y penicilinas, por lo que es recomendable el drenaje quirrgico previo para mejorar la eficacia del tratamiento. Tambin debe tenerse en cuenta el mnimo impacto del agente elegido sobre la flora cutnea normal y del aparato digestivo en caso de administrarlo por va oral.Antimicrobianos en dermatologa Penicilina Amoxicilina / Amoxicilina-cido clavulnico Cefalexina / Cefadroxilo Enrofloxacina / Ciprofloxacina Eritromicina / Claritromicina / Azitromicina Oxitetraciclina / Minociclina Sulfamidas Trimetroprim-Sulfametoxazol Lincomicina / Clindamicina Metronidazol Cloranfenicol (Solo caninos y felinos) Gentamicina / Neomicina Metronidazol Sulfamidas Nitrofurazona

Sistmicos

Tpicos

Antispticos: se define as a la sustancia que aplicada sobre la piel u otro tejido vivo previene o detiene el crecimiento o la accin de microorganismos por inhibicin de su actividad o por su destruccin. Debe considerarse que existen diferentes factores que influyen sobre el uso y la actividad de los antispticos (tipo de germen, tipo y concentracin del agente, presencia de materia orgnica, pH,

etc.); por lo que son necesarias algunas normas que garanticen su eficacia y eviten el riesgo de una mala utilizacin. Al momento de aplicar un antisptico sobre la piel, al menos se debe considerar que: a) debe haberse limpiado previamente la piel (con agua y jabn, con el fin de eliminar los posibles detritus y sustancias orgnicas que limitaran o inactivaran la accin del antisptico); b)utilizar la concentracin recomendada; c) debe transcurrir un perodo de tiempo prudencial para que la droga acte. En el siguiente cuadro se resumen las caractersticas de antispticos.Accin frente a materia orgnica ( sangre, pus, exudado) Inactivo

Antisptico

Espectro de accin

Inicio de la actividad 45 seg 2 min

Efecto residual Nulo

Alcohol (70-95%) Yodo Tintura

Gram+/Gram Variable: hongos y virus

Gram+/Gram -, Hongos / Virus con y sin cubierta Mycobacterias variable

30 seg

Inactivacin rpida 1-3 horas Inactivacin moderada Inactivacin moderada

(Povidona yodada 10%) Clorhexidina Gram+/Gram-, Medianamente activa: Proteus, Pseudomonas y M.tuberculosis. Inactivo frente a esporas. Gram +, menor Gram -, Poca actividad: hongos y Mycobacterias Virus lipoflicos, Trichomonas Gram+/-, Anaerobios

2-3 min

15 seg- 2 min

6 horas

Amonios Cuaternarios (Cloruro de benzalconio / Cetrimida) Agua oxigenada 1.5-3% (5-10 volmenes). Mercuriales Timerosal

Lenta

Inactivado

Inmediato

Nulo

Inactivada

Gram + / -, bacteriosattico fungisttico inactivos frente a virus, micobacterias y esporas

Inactivado

Fenoles Cloroxilenol Gram +, menor sobre Gram -, Mycobacterias y algunos virus Poco activo contra P. aeruginosa Gram + /excepto Pseudomona spp. Lenta Limitado No afectado

Triclosn (*)

Efecto remanente, se acumula

Su eficacia disminuye en presencia de

Hexaclorofeno (*) (*) incorporados en jabones Jabones Aninicos

Gram + poco sobre Gram - y esporas.

en la capa crnea y se libera lentamente

materia orgnica

Escaso efecto germicida. La eliminacin de microorganismos se produce principalmente por arrastre. Gram+ y Gram-, (particularmente a S. aureus, P. aeruginosa, A. aerogenes y K. Pneumoniae), Candida albicans Gram + / -

Sales de plata Sulfadiazina Argntica o de plata

Hipoclorito Sodio 0.025% (Solucin de Dakin)

24 hs

Antimicticos (Antifungicos) Las dermatomicsis, constituyen un capitulo importante de la dermatologa veterinaria, especialmente referida a caninos y felinos por sus connotaciones zoonticas. Los actuales recursos teraputicos, tanto los tradicionales como otros ms recientes y susceptibles de mayor uso masivo, permiten un control eficiente de estas patologas cuando afectan la superficie de piel pero de respuestas variables en localizaciones profundas, tal cual se describe para Aspergilsis o Criptococsis. Las dermatomicsis de mayor ocurrencia en veterinaria, corresponden a participacin de hongos presentes en cuadros superficiales tales como Microsporum spp. y Tricophytom spp., especies que presentan gran afinidad por queratina de sitios como piel, folculos pilosos y tejidos ungueales. Entre los hongos levaduriformes y con responsabilidad asignada en cuadros superficiales es necesario mencionar a Malassezia, cuya terapia difiere en relacin a los hongos mencionados anteriormente. Lesiones mas profundas e incluso cavitarias se reconocen por la colonizacin de Aspergyllus spp., Cryptococcus spp., Histoplasma spp. y Blastomices spp., difciles de alcanzar en tejidos alejados y que requieren adecuaciones posolgicas especiales. En la tabla siguiente se consideran los antimicticos empleados por va tpica o parenteral, para el tratamiento de micosis superficiales.

Va Griseofulvina

Antimictico

Indicacin Tricophytum, Epidermophytum, Microsporum

Sistmic os

Ketoconazol, Fluconazol, Miconazol, Clotrimazol Nistatina Ketoconazol, Fluconazol, Enilconazol Griseofulvina

Malassezia, Dermatofitos, Candidiasis, Candidiasis Malassezia, Dermatofitos, Candidiasis Tricophytum, Epidermophytum, Microsporum Tricophytum Epidermophytum, Microsporum Dermatofitos Malassezia, Tricophytum, Dermatofitos

Tpicos

Tolnaftato Acidos Undecilnico y Propinico Yodo (Tintura / Povidona)

Promotores de la absorcin cutnea. DMSO (Dimetilsulfxido): Obtenido como sub-producto de la manufactura del papel, inicialmente fue utilizado como disolvente de pinturas, luego como vehculo de frmacos. Su elevada liposolubilidad y la capacidad de alterar el componente lipoideo de la membrana celular, le permiten atravesar fcilmente la piel permitiendo tambin la absorcin de sustancias que se administren conjuntamente (p. ej.: antiinflamatorios, antiparasitarios). Es de extrema absorcin en la superficie del cuerpo, excepto en los cascos. Tpicamente se absorbe en concentraciones del 10 al 100%. Posee actividad antiinflamatoria local, atrapando radicales libres, bloqueando la sntesis de prostaglandinas y estabilizando la membrana lisosomal. Tambin se le reconoce actividad antimicrobiana. Hialuronidasa: enzima proteoltica de origen animal (testculo), hidroliza al cido hialurnico que es la sustancia intercelular del tejido conectivo, provocando rpida difusin de sustancias. Se la puede encontrar en distintas formas farmacuticas (lquidos, slidas), acompaando a otras drogas e incluso asociada a DMSO. Cicatrizantes Acexamato de Sodio (Acexamato sdico cido acexmico:) se administra en forma tpica o sistmica, para promover la cicatrizacin de lesiones cutneas, curacin de lceras y otras lesiones dermatolgicas de difcil evolucin, como ser heridas traumticas, quirrgicas e infectadas. Es un eficaz cicatrizante, acelerador del proceso de cicatrizacin cutnea y regulador del tejido colgeno. Su mecanismo de accin principal est dado por su efecto sobre el tejido conjuntivo impidiendo la produccin excesiva de colgeno sin afectar la formacin de fibroblastos. Azcar: El azcar granulada (de mesa) y la miel han sido utilizadas desde la antigedad para la cicatrizacin de heridas. Actualmente se las emplea tratar heridas contaminadas y a pesar de los excelentes resultados obtenidos, el mecanismo de accin de ambas sustancias recin fue dilucidado en el siglo XX. La Actividad del agua (Aw) es la concentracin mnima de agua requerida en el ambiente de un microorganismo para que este se reproduzca. El azcar crea un medio con bajo contenido de agua (alta osmolaridad) ya que se genera migracin de agua y linfa fuera del tejido, hacia la solucin de azcar, inhibiendo el crecimiento bacteriano por disminucin en la Aw del sustrato. La linfa a su vez provee nutrientes al tejido. Adems atrae macrfagos, que participan en la limpieza de la

herida, acelerando el desprendimiento de tejido desvitalizado, necrtico y/o gangrenoso y forma una capa proteica protectora en la herida. Tiene tambin propiedades desodorizantes ya que las bacterias en lugar de aminocidos, usan glucosa para su metabolismo, produciendo cido lctico en lugar de amonio, aminas y compuestos azufrados, que provocan mal olor. La miel, adems, contiene un Factor antibacteriano debido a su alto contenido en Perxido de Hidrgeno y altos niveles de antioxidantes que protegen al tejido de radicales libres. Se han descrito tambin propiedades antiinflamatorias reduciendo el edema, exudado y el dolor local. La acidez de la miel (pH dosis > t 1/2 (cintica de orden 0) La mayora de los AINES presentan valores de t1/2 que no reflejan la duracin de la accin antiinflamatoria. Por ejemplo, en el equino flunixina y cido meclofenmico presentan valores de t 1/2 = 2 y 0.9 h, respectivamente. Sin embargo, la administracin de una sola dosis diaria puede ser efectiva. La respuesta clnica para la mayora de los AINES es mucho ms prolongada que su vida media de eliminacin y se debe a la disociacin entre cintica plasmtica y cintica tisular. Mientras los niveles plasmticos declinan o no son detectables, la actividad anti-inflamatoria aun persiste, debido a la permanencia de concentraciones efectivas en el foco inflamatorio y a su compleja unin con las ciclooxigenasas. Los niveles alcanzados por los AINES en el exudado inflamatorio son aclarados ms lentamente que los situados en el plasma. 2-6. Interacciones farmacolgicas No es un rea donde se hayan efectuado muchos aportes, no obstante el clnico debera considerar como potenciales riesgos para la salud de los animales, el resultado de las interacciones producidas por : Administracin combinada de dos AINES del mismo tipo o bien de un AINE con un glucocorticoide, lo cual podra eventualmente incrementar las reacciones adversas, derivadas de la inhibicin de sntesis de eicosanoides. La precaucin consiste en disminuir las dosis de ambos componentes. A su vez la administracin simultanea de drogas de igual o distinto grupo puede conducir a una disminucin de la velocidad de aclaramiento de una de ellas, por disminucin de su biotransformacin heptica. Esto ha sido demostrado en el equino para fenilbutazona, en presencia de oxifenbutazona, cimetidina y cloranfenicol. Este

antimicrobiano inhibe las oxidasas de funcin mltiple de los microsomas hepticos y no modifica la semivida de eliminacin (t 1/2 ) del salicilato en el gato, reflejando el limitado rol de esta via metablica en su eliminacin en esta especie animal. Sin embargo en el perro, el t 1/2 se incrementa alrededor de un 300 % (Akesson y Linero, 1982). Administracin de AINES en presencia de tratamiento con drogas que presentan elevada unin a protenas plasmticas. Esta competencia por los sitios de unin a protena puede incrementar espectacularmente la concentracin de droga libre, disponible para la accin farmacolgica y alcanzar as niveles txicos (Lees P, 1991 )

3- AGENTES INHIBIDORES IRREVERSIBLES DE COX 1 y COX 2ACIDO ACETILSALICLICO O ASPIRINA Y OTROS SALICILATOS.

En rigor el principio activo corrresponde al cido saliclico, derivado de la salicilina cuyo origen natural es el sauce. Farmacocintica. Se absorben bien por estmago y duodeno. El pH cido gstrico contribuye a su absorcin, por cuanto en esta condicin el porcentaje de ionizacin es mnimo. Se alcanzan elevadas concentraciones en lquido sinovial. Los salicilatos son inactivos y son rpidamente convertidos a su forma activa, el cido saliclico. El metabolismo de los salicilatos es por conjugacin con cido glucurnico. Las enormes diferencias en capacidad de glucurono-conjugacin entre una especie y otra hacen que el t1/2 vare considerablemente, de 5 h en equinos a 30 h en gatos, lo que debe tenerse en cuenta para evitar toxicidad iatrognica. Cuando se satura la via de la conjugacin con cido glucurnico se forman conjugados con glutatin. Indicaciones teraputicas. La aspirina es empleada primariamente para controlar el dolor particularmente de inflamaciones de localizacin musculoesqueltica (p. ej. artritis). Debido a su actividad inhibidora de la agregacin plaquetaria, se emplea para el tratamiento del DIC (coagulacin intravascular diseminada) secundaria a cancer, pancretatitis, hepatitis crnica, paro cardaco y septicemia. Ha resultado efectiva como teraputica accesoria del shock sptico y endotxico. Dosificacin. Gatos: 10 mg /kg/48 h, oral. Perros: 10 mg/kg/12 h, oral. Equino: 35 mg/kg/6 h, i.v. Efectos adversos a dosis convencionales -signos gastrointestinales: vmitos, anorexia y lceras gstricas -depresin -hipoplasia de mdula sea -edema pulmonar (posible en ovejas) a dosis elevadas -toxicidad aguda: presentacin de alcalosis respiratoria como resultado de hiperventilacin producida por estimulacin del centro respiratorio, seguida de acidosis respiratoria por depresin del SNC. La acidosis metablica puede presentarse por H+ provenientes de la disociacin del cido saliclico; por desacople de la fosforilacin oxidativa que incrementa el cido pirvico y lctico; por incremento del metabolismo de lpidos que conduce a cetoacidosis o por depresin de la funcin renal que conduce a acumulacin de cidos. Conjuntamente se puede presentar deshidratacin por vmitos, sudoracin o hiperpirexia. El tratamiento de la intoxicacin incluye lavado gstrico, seguido de administracin de carbn vegetal activado y bicarbonato de sodio para alcalinizar orina y facilitar la excrecin renal de la aspirina, conjuntamente con terapia fluida para corregir la deshidratacin y acidosis. Interacciones. Los salicilatos desplazan otras drogas de los sitios de unin a protenas plasmticas. Conjuntamente con cumarinas tienen efectos anticoagulantes aditivos.ACETOMINOFEN: PARACETAMOL

Farmacocintica: Rpidamente absorbida por el tracto gastrointestinal. Entre un 80-90% es conjugado en hgado, principalmente con cido glucurnico y excretado dentro de las 24 h por orina. Escasas cantidades se eliminan como metabolitos hidroxilados, tales como la N-acetil-p-benzoquinona. Cuando la via de la glucuronoconjugacin es ineficiente como sucede normalmente en el gato, este metabolito se acumula, produciendo toxicidad. Indicaciones teraputicas : Se emplea especficamente como analgsico y antipirtico, ya que no posee accin antiinflamatoria aparente (antiedematosa). No est recomendado en gatos y es de limitado valor en veterinaria. Efectos adversos: La toxicidad en gatos, que se puede observar en otras especies animales, incluye la formacin de cuerpos de Heinz, anemia hemoltica y formacin de metahemoglobina, produciendo signos de hipoxia, cianosis e icterus.NAPROXEN Y KETOPROFEN

Farmacocintica : Absorcin gastrointestinal. Metabolizado por conjugacin con cido glucurnico en hgado. En equinos el t es de 4 h aproximadamente. Indicaciones teraputicas : Naproxen est recomendado por via oral para tratar inflamaciones de tejidos blandos en equinos (miositis). Efectos adversos: Puede producir erosiones gstricas cuando se administra con estmago vaco.ACIDO MECLOFENMICO

Farmacocintica : Despus de una dosis oral, el pico plasmtico se obtiene entre 1 a 4 h. El inicio de la accin es lenta (36-96 h). Metabolizado por conjugacin con cido glucurnico en hgado. Indicaciones teraputicas: Se recomienda por via oral . En equinos para el tratamiento de la osteoartritis e inflamacin de tejidos blandos que afectan el movimiento. En perros se utiliza para mejorar la movilidad en la displasia de cadera. Es de valor en el control de la anafilaxis, principalmente atribuida a kininas, leucotrienos y prostaglandinas. En esquemas de dosificacin prolongada debe utilizarse la mnima dosis que es capaz de mejorar la actividad motriz. Efectos adversos: Las sobredosis en equinos produce erosiones bucales, anorexia, disturbios gastrointestinales. En perros el uso crnico puede inducir vmito por gastritis, leucocitosis, bajos niveles de hemoglobina y erosin de la mucosa intestinal.

FLUNIXINA

Farmacocintica : El inicio de su accin se sita dentro de las 2 h, con un pico entre 12 a 16 h, y con una duracin de su accin por 24 a 36 h. Metabolizado en gran parte por conjugacin con cido glucurnico en hgado. Los metabolitos se eliminan principalmente por rin, siendo las concentraciones urinarias tanto de los conjugados como de la forma libre 40 veces las concentraciones plasmticas. Despus de una dosis intravenosa (2.2 mg/Kg) las concentraciones plasmticas se detectan hasta las 8 h, en tanto las urinarias por ms de 48 h. Indicaciones teraputicas: Su uso est recomendado en el equino por via intravenosa o intramuscular. Est considerado el ms potente agente analgsico en comparacin a otros inhibidores de COX y frmacos como la pentazocina, meperidina y codena. Empleada para aliviar el dolor asociado a transtornos musculoesquelticos, espasmo gastrointestinal (clico) y shock endotxico. Es la droga preferida para el tratamiento del clico, por la accin relajante sobre la musculatura lisa gastrointestinal. Efectos adversos : La sobredosis puede producir ulceracin de la lengua, mucosa gingival, paladar o estmago, depresin del SNC y anorexia.

FENILBUTAZONA

Farmacocintica : En perros como en equinos el t es de 3.5 a 6 h, despus de una dosis intravenosa teraputica. Presenta buena absorcin gastrointestinal, un 99% de unin a protenas plasmticas y elevada difusin a lquido sinovial, siendo transformada en hgado , principalmente a oxifenbutazona (metabolito activo) e hidroxifenilbutazona. Tanto la droga madre como sus metabolitos son excretados en su mayor parte por orina. Se observa una prolongada accin (24 a 72 h) la que puede deberse a la elevada unin a proteinas plasmticas que favorece su penetracin a los tejidos inflamados y por la persistencia en el organismo del metabolito activo (oxifenbutazona), el que se detecta durante 48 h en la orina del perro, despus de una dosis teraputica de fenilbutazona. La fenilbutazona suministrada por tiempo prolongado es un inductor enzimtico, y por lo tanto el paciente desarrolla tolerancia a la droga, situacin que debe contemplarse para el ajuste de la dosis. Indicaciones teraputicas: Es el agente analgsico ms empleado en equino, como tratamiento tanto de laminitis como osteoartritis y otras condiciones de dolor de los miembros que involucran tejidos blandos. Puede emplearse en inflamaciones no especficas como tromboflebitis, pericarditis y pleuritis. Se recomienda su administracin oral o bien por inyeccin intravenosa exclusiva, ya que la droga produce irritacin local. Su inyeccin perivascular puede ocasionar flebitis. Efectos adversos : Incluyen anorexia, depresin, clico, hipoproteinemia, diarrea, petequias hemorrgicas de mucosas, erosiones y lceras en cavidad oral, estmago e intestino, necrosis papilar y anuria. La muerte puede ocurrir por prdida de protena debido al transtorno gastrointestinal, lo cual implica disminucin del volumen sanguneo, hemoconcentracin, conduciendo a un shock hipovolmico y colapso circulatorio. A dosis teraputicas en el equino, puede producir tambin, aunque de baja incidencia, agranulocitosis, leucopenia, dao cromosmico de linfocitos y anemia aplstica. Los cambios leucocitarios podran producir una resistencia disminuida a las infecciones. Por lo cual, en tratamientos prolongados debera existir una vigilancia farmacolgica sobre la presentacin de estos efectos adversos, mediante anlisis hematolgicos.DIPIRONA

Farmacocintica: Presenta absorcin oral, biotransformacin heptica y eliminacin renal de sus metabolitos. Suministrada por tiempo prolongado es un inductor enzimtico, como la fenilbutazona, y es la causa de la interaccin con barbitricos, lo que implica un metabolismo ms rpido de este tipo de compuestos. El uso conjunto con tranquilizantes derivados de fenotiazina (clorpromazina) puede producir una severa hipotermia. Indicaciones teraputicas: Se administra por via oral o inyectable (intravenosa o intramuscular), y est recomendado en perros, gatos y equinos como analgsico y antipirtico. Antagoniza el espasmo gastrointestinal producido por bradikininas, pero no por otras sustancias. En este sentido es ms eficiente la flunixina. Efectos adversos : Incluyen agranulocitosis y leucopenia, lo que podra producir resistencia disminuida a las infecciones, situacin que debe tenerse en cuenta en tratamientos prolongados. Las sobredosis de dipirona pueden ocasionar convulsiones.

2-7. AGENTES INHIBIDORES PREFERENCIALES DE COX 2 Estos agentes de nueva generacin incluyen a Nabumetona, Nimesulide y Meloxicam que inhiben ms selectivamente la COX-2 (Tabla 4 ). Sus mnimas accines sobre COX-1 implican menor incidencia de toxicidad gstrica, dao renal y alteracin en la funcin plaquetaria. Sin embargo, mayores evidencias experimentales se requieren sobre el beneficio de su accin selectiva, por cuanto parecera que la COX-2 se expresa normalmente en SNC y el uso de estos inhibidores podra tener impacto en la fisiologa de este sistema. Nabumetona corresponde a una pro-droga, la cual se absorbe por via oral y en hgado se transforma en el compuesto activo, el cido 6-metoxi-2-naftil actico, un inhibidor potente de la COX-2. Nimesulide, inhibe conjuntamente, la produccin de leucotrienos por polimorfonucleares, y la liberacin de histamina y radicales libres.

La droga desarrollada para uso en veterinaria corresponde al carprofeno. Sin embargo a pesar de presentar potencialmente menos efectos colaterales que los AINES clsicos, tiene la misma afinidad por inhibir COX-1 que COX-2. Celecoxib es otro agente que posee unas 375 veces ms especificidad para COX-2 que para COX-1.En modelos experimentales de inflamacin in vivo, se ha demostrado su capacidad antiinflamatoria, analgsica y antipirtica, con mnimos efectos adversos gastrointestinales y ausencia de efectos sobre la funcin plaquetaria y renal. Presenta alrededor de un 97%de unin a protenas plasmticas, con amplia distribucin tisular y transformado por via del citocromo P450 2C9 en hgado en metabolitos inactivos, los que son excretados por via urinaria y renal. Menos del 3% del frmaco se recupera en orina o en heces en forma inalterada (Lujan et al., 2001). 2-8. AGENTES INHIBIDORES DE 5-LIPO-OXIGENASACLONIXINATO DE LISINA

Se ha demostrado experimentalmente tanto en modelos in vitro como in vivo que este antiinflamatorio inhibe significativamente la sntesis del cido 5-hidroxieicosatetranoico (5-HETE) producto de la accin de la 5lipooxigenasa sobre el cido araquidnico y precursor de la formacin de leucotrienos, sin afectar los niveles basales de la formacin de prostaglandinas y tromboxanos. En consecuencia los efectos antiinflamatorios se deberan a inhibicin de 5-lipooxigenasa , lo cual implicara ausencia de toxicidad gstrica, renal y plaquetaria por no interferir con ciclooxigenasa.

3- AGENTES CON ACCION SOBRE RADICALES LIBRESORGOTENA (SUPERXIDO DISMUTASA)

El incremento de la actividad celular asociada con la inflamacin conduce a una excesiva produccin de radicales libres, compuestos que poseen electrones desapareados en las rbitales que participan en las uniones qumicas. Estos compuestos incluyen las especies reactivas del oxgeno como los superxidos (O2. ) hidroperxido ( HO2.) y radicales hidroxilos, que producen lipoperoxidacin y consecuente dao de las membranas celulares (Desmarchelier C y Ciccia G, 1998), poniendo en libertad enzimas lisosomales, y activando la hidrlisis de fosfolpidos de la membrana y la cascada del cido araquidnico, lo que amplifica y mantiene el proceso inflamatorio . A nivel articular, los superxidos depolimerizan el cido hialurnico, reduciendo la viscosidad y calidad lubricante del lquido sinovial. Un compuesto capaz de disminuir estos grupos es la orgotena que corresponde a una enzima aislada del hgado de bovino que contiene Cu y Zn. Su accin antiinflamatoria se basa en la transformacin de radicales superxidos que se generan en los tejidos inflamados, en compuestos menos reactivos como el H2O2 que luego por accin de catalasa se transforma en H2O y O2. Indicaciones teraputicas: Se recomienda en perros para tratar espondilosis, espondilitis anquilosante y enfermedades del disco vertebral. En equinos para tratar inflamaciones de tejidos blandos y artritis, sin embargo es controvertida su eficacia en esta especie. Se administra por inyeccin intramuscular, subcutnea e intraarticular. Efectos adversos: Pueden ocurrir intensificacin transitoria de la sintomatologa inflamatoria, especialmente por administracin intra-articular y reacciones de hipersensibilidad, debido a que la orgotena es una protena extraa para perros y gatos.DIMETILSULFXIDO (DMSO)

Es un lquido incoloro, solvente para una amplia variedad de compuestos aromticos con carbonos insaturados, como tambin, para compuestos nitrogenados y sales inorgnicas. Se mezcla fcilmente con el agua, el alcohol etlico y la mayora de los solventes orgnicos. Se comporta como agente oxidante y reductor a la vez. Es

altamente higroscpico, puede absorber agua del ambiente en un 70% de su peso, razn por la cual el envase que lo contiene debe mantenerse hermticamente cerrado. Tiene la capacidad de atravesar piel y mucosas intactas, por lo que puede ser utilizado para vehiculizar otras drogas. Farmacodinamia: Entre los efectos ms importantes destaca el antiinflamatorio y analgsico, presentando tambin acciones antifngicas, antidiurticas y anticolinestersicas. Los mecanismos involucrados en su accin antiinflamatoria son complejos, el consenso actual es que remueve radicales superxidos en el foco inflamatorio, bloqueando la formacin local de prostaglandinas. Se evita as, p.ej. la depolimerizacin del cido hialurnico. Farmacocintica: Es bien absorbido por aplicacin tpica y es extensamente distribuido por todo el organismo. El t en el equino es de 9 h despus de una dosis intravenosa . Es rpidamente metabolizado a dimetilsulfide, cido metilsulfnico y dimetilsulfona. El DMSO y sus metabolitos son excretados primariamente por rin, aunque alguna cantidad es eliminada por excrecin biliar y respiratoria. Indicaciones teraputicas: Se emplea para reducir inflamaciones musculoesquelticas agudas por trauma. Otras indicaciones incluyen el uso en condiciones traumticas agudas del SNC y parlisis posterior resultante de trauma espinal.VIAS DE ADMINISTRACIN Y BIODISPONIBILIDAD INTRODUCCION . La finalidad de la administracin de un frmaco es proveer una concentracin adecuada del mismo en los sitios blancos, con el propsito de producir efectos beneficiosos o teraputicos en el organismo. Uno de los procesos farmacocinticos relacionado con esto es la absorcin. Definida como el pasaje de una sustancia a la circulacin general desde el lugar donde se le deposita. La velocidad del proceso de absorcin, en una curva de concentracin plasmtica en funcin del tiempo de un frmaco administrado por una via extravascular (Figura 1), est indicada por el pico de concentracin (concentracin mxima = Cmx) y el tiempo en que se logra (tiempo mximo= t mx)

Figura 1

CCmx

ABC extravascularTmx

Tiempo

Esta curva incluye los procesos de absorcin, distribucin y eliminacin, es decir, la evolucin completa de la concentracin de la droga en el organismo a travs del tiempo. El rea bajo esta curva (ABC extravascular), representa la cantidad de droga absorbida, que es solo una parte de la cantidad total administrada que alcanza la circulacin general.

Si ahora, la droga la administramos por la va intravenosa, genera una curva (Figura 2) cuya rea representa la cantidad total de la droga administrada, o sea el 100 % (ABC intravascular) .Figura 2C

intravascular ABC

tiempo

Qu porcentaje corresponde al rea extra-vascular? Si ABC intravascular (iv) es el 100% y ABC extravascular es X %, luego X%= ABC extra-vascular / ABC iv x 100. Este valor representa el porcentaje de biodisponibilidad de una droga administrada por va extravascular, es decir la cantidad de droga que accede a circulacin general por esta va (Figura 3). Este parmetro puede ser influido por caractersticas de la droga, forma farmacutica y ambiente desde el cual se absorbe. Por qu?

% BIODISPONIBILIDAD

CONCENTRACIN PLASMTICA

ABC im ABC ivX 100

TIEMPO

VIA DE ADMINISTRACION Corresponde al lugar donde se deposita un medicamento, en una forma farmacutica, y en una cantidad definida. Cuando este se aplica sobre la piel o sobre una mucosa, con el fin de producir un efecto en la zona de depsito, esto corresponde a una administracin tpica o local y los procesos involucrados en el movimiento de la droga son la adsorcin y la difusin en los tejidos expuestos, a pesar de que puede haber pasaje a circulacin general.

VIA ENTERAL En la administracin enteral, el frmaco se deposita directamente en el tracto oro-faringe-gastro-intestinal (cavidad oral, mucosa sublingual, mucosa gastrointestinal, mucosa rectal), con el fin de producir un efecto sistmico o local. El principal sitio de absorcin digestiva corresponde al duodeno. Por qu?

Colocacin de una sonda gstrica para administracin de una solucin para lavaje de estmago

FACTORES QUE CONDICIONAN LA ABSORCIN ENTERAL FORMA FARMACEUTICA Existe una marcada variacin en la respuesta obtenida despus de la administracin oral de un medicamento. Una lenta e incompleta absorcin puede ser el origen de una falla teraputica relacionada con la forma farmacutica empleada. Las formas orales slidas deben desintegrarse para liberar el principio activo y as disolverse en la superficie de la mucosa para iniciar el proceso de absorcin. Proceso que es ms rpido a partir de formulaciones orales lquidas. CONTENIDO DIGESTIVO y pH del medio desde el cual se absorbe El contenido de estmago y especialmente de rumen constituye una matriz compleja de atrapamiento de medicamentos y principios activos que puede dificultar el proceso de absorcin. As mismo el pH del ambiente desde el cual se debe absorber puede generar para algunas drogas una verdadera trampa inica , y por el contrario puede facilitar la absorcin de otras. Por ejemplo el pH cido de estmago permite una elevada absorcin gstrica de drogas cidas como la aspirina, en tanto drogas bsicas como eritromicina al ionizarse en ese pH, no se absorben y deben acceder a un pH favorable como el alcalino para absorberse. La presencia de microorganismos y la biotransformacin que pueden ejercer sobre las drogas es una situacin que puede modificar la biodisponibilidad de las mismas, lo cual constituye un primer paso. Desde luego esta situacin es ms relevante en animales rumiantes adultos. SITIO DE ABSORCION y VACIAMIENTO GASTRICO

El intestino delgado representa el sitio de absorcin ms importante para muchas drogas, debido a su gran superficie de exposicin como a la abundante vascularizacin de su mucosa. Por su parte el tiempo de vaciamiento gstrico es un determinante crtico en la tasa de absorcin por intestino, conjuntamente con la perfusin o flujo sanguneo de la zona. La absorcin de un medicamento puede dificultarse por insuficiencia cardaca. La tasa de vaciamiento gstrico depende de factores como actividad hormonal, actividad neurovegetativa y del volumen y composicin de su contenido. Otro sitio de absorcin lo constituye la mucosa rectal, vascularizada por las venas hemorroidales, donde se absorbe la porcin no ionizada de los frmacos que son conducidos directamente a circulacin general, sin pasaje previo por el hgado. La mucosa sublingual desempea el mismo rol. PRIMER PASO Durante el proceso de absorcin las molculas de droga son expuestas a enzimas de la mucosa digestiva y a los microorganismos presentes en su lumen que pueden modificar su actividad farmacolgica. A su vez la fraccin que se absorbe a partir de estmago y de intestino es conducida a hgado por la vena porta, y sometida a un cierto porcentaje de metabolismo heptico, antes que alcance la circulacin general. La biotransformacin por las enzimas del tracto digestivo o del hepatocito o ambas a la vez, pueden reducir significativamente la biodisponibilidad de un frmaco administrado por via oral. A este proceso metablico que experimenta una droga previo a alcanzar la circulacin general se denomina primer paso. ESPECIE ANIMAL De acuerdo al hbito de dieta y sus adaptaciones anatmicas y fisiolgicas, los animales se clasifican en herbvoros y carnvoros. Los gradientes de pH entre el plasma y los lquidos gastrointestinales varan de acuerdo a esto y por lo tanto, favorecen en algunos casos y en otros dificultan el proceso de absorcin y excrecin por el tracto gastrointestinal. La fisiologa de la digestin y procesos de absorcin de drogas son similares, en general, entre el perro, gato y cerdo. La secrecin gstrica en estas especies tiene un pH entre 1-2, mientras que su contenido intestinal es prximo al neutro. En el equino adulto, bajo condiciones normales de alimentacin, su estmago nunca est vaco y el pH de su contenido vara entre 1.1 y 6.8. Existen evidencias que grandes cantidades de cido lctico son producidas como resultado de la fermentacin bacteriana y parece ser que gran parte del mismo es absorbido por intestino delgado contribuyendo a su nutricin. En contraste la glndula partida produce saliva con una gran concentracin de bicarbonato (50 mEq/Lt) que acta como regulador del pH. Otra adaptacin importante, en el equino, es el intestino grueso y sus ciegos, donde se efecta la digestin de polisacridos como la celulosa. La caracterstica de los rumiantes en cuanto a estructura digestiva, es que el rumen, retculo y omasum, colectivamente denominados pre-estmagos, poseen epitelio estratificado escamoso, el cual es queratinizado en su superficie externa. A pesar de esta caracterstica, el rumen posee una gran capacidad de absorcin. En cuanto a capacidad, el rmen adlto es de 100-225 L en vacas y de 6 a 20 L en oveja y cabra. El retculorumen nunca est vaco y su contenido semi-slido tiene un pH de 5.5 a 6.5. En cuanto a abomasum, este tiene un pH de 3. Los frmacos administrados por va oral en rumiantes pueden disolverse en el fluido retculo ruminal, experimentando una considerable dilucin lo que puede retardar su absorcin. A su vez el pH cido de su contenido provoca atrape inico de bases dbiles como eritromicina, provenientes desde el plasma. VIA PARENTERAL Incluye todas la rutas de aplicacin, tanto locales como sistmicas, excluyendo el tracto oro- faringegastrointestinal. Las rutas intravenosa, intramuscular, subcutnea, inhalatoria, se utilizan cuando se pretende un efecto sistmico. En tanto la epidural, intra-articular, instilacin de mucosas, intraocular, intrapalpebral, subconjuntival, son rutas para lograr un efecto en la zona de aplicacin. INTRAVENOSA

La inyeccin de un frmaco en solucin directamente en el torrente circulatorio, determina una concentracin sangunea que puede producir una accin farmacolgica extremadamente rpida. Lo cual puede ser ventajoso o no, dependiendo de la droga y del problema que se intenta resolver. En el caso de los anestsicos de accin ultracorta como el tiopental y el propofol, la administracin intravenosa permite controlar clnicamente la dosis requerida, lo que se denomina dosis a efecto. Este tipo de administracin es un mtodo satisfactorio para mantener concentraciones plasmticas teraputicas de frmacos que tienen un tiempo de semivida corta y estrecho margen de seguridad, como as tambin para administracin de fluidoterapia o para inducir el parto con ocitocina por infusin continua (goteo). A pesar de estos beneficios, es potencialmente la ruta ms peligrosa por la completa biodisponibilidad de la dosis aplicada, por lo cual debemos ser cuidadosos, tanto en el clculo del volumen de medicamento a suministrar, como en el control de la velocidad de inyeccin y visualizacin de cualquier respuesta extraa del paciente para suspender de inmediato su administracin. En general las dosis aplicada en forma de bolus se hacen a una velocidad aproximada a un ciclo de circulacin sangunea. En atencin a los riesgos que ofrece, su uso est indicado solo despus de haber considerado otras alternativas.

Venopuncin de la yugular Compresin de la vena antebraquial para su puncin

INTRAMUSCULAR Y SUBCUTANEA A partir del depsito en el tejido muscular o en el subcutneo la droga accede a circulacin general, mediante el pasaje a travs del tejido capilar endotelial . La tasa de absorcin de drogas formuladas como inyectables depende principalmente de la vascularizacin del sitio de inyeccin y del flujo sanguneo, y de caractersticas fisico-qumicas tanto de la droga como del ambiente de absorcin. En general la mayora de las drogas formuladas en solucin acuosa se absorben rpidamente por estas rutas, y presentan picos de concentracin plasmticas entre 30 minutos y 1 hora. En tanto formulaciones poco solubles como Penicilina G benzatnica, se mantienen en forma prolongada en el sitio de inyeccin, siendo de absorcin lenta y mayor permanencia en el organismo que su sal sdica acuosa. La modificacin del flujo sanguneo por una droga hace que otra que se administra en combinacin se absorba muy lentamente y prolongue su accin local. El ejemplo lo constituye la combinacin de adrenalina que tiene accin vasocontrictora con procana que es un anestsico local. Como limitante de esta vas, especialmente la intramuscular, lo constituye el uso de soluciones inyectables que producen inflamacin en el punto de inyeccin, como es la oxitetraciclina.

Puncin subcutnea

PERCUTANEA Y CUTANEA La transferencia de sustancias desde la superficie externa de la piel, a travs de la capa queratinizada y clulas de la epidermis y dermis a la circulacin sistmica se conoce como absorcin percutnea. La barrera principal para este pasaje lo constituye el estrato corneo. Los compuestos presentan diferentes grados de transferencia de acuerdo a sus particulares propiedades de solubilidad y difusin. La absorcin percutnea de drogas cuyo vehculo son aceites vegetales y grasas animales es superior a la absorcin que presentan con aceites minerales. Diversos agentes han sido reportados como promotores de la absorcin percutnea, entre ellos el ms efectivo es el dimetilsulfxido. Compuestos muy liposolubles como son los clorados y fosforados orgnicos presentan un elevado pasaje a travs de piel, pudiendo originar a travs de esta ruta cuadros de intoxicacin aguda. La eficacia de las preparaciones dermatolgicas est directamente relacionada a la capacidad de la droga para disolverse, liberarse a partir del vehculo, acumularse en la capa queratinizada y transferirse al estrato granuloso.

MUCOSAS La aplicacin tpica en una mucosa para conseguir una accin local, constituye una valiosa via. En ella se incluyen procedimientos como la infusin intramamaria, instilacin corneal y conjuntival, infusin vaginal, etc. INHALATORIA Anestsicos generales voltiles y gases se administran por inhalacin y son rpidamente absorbidos a circulacin sistmica por difusin pasiva a travs del epitelio alveolar y el endotelio, cuyas paredes estn estrechamente contactadas de modo que esta barrera aire-sangre tiene un espesor de 0.1-1 micrn. Las soluciones de drogas pueden ser atomizadas (nebulizacin) y las pequeas gotitas dispersas en el aire pueden ser inhaladas. Esta tcnica permite un depsito local en el sitio de afeccin pulmonar y una absorcin casi instantnea a la circulacin general. La principal desventaja de este procedimiento es la poca regulacin de la dosis y la posible irritacin de la mucosa respiratoria, como as tambin la corta permanencia de la droga en el lugar. Cuestionario 1. Confecciona un grfico en donde curvas de concentracin en funcin del tiempo representen la administracin intravenosa, intramuscular y oral de un frmaco en un mismo animal. 2. A qu atribuyes que el ABC de las curvas sea distinto? 3. Para una suspensin de estreptomicina puede existir diferencia en su biodisponibilidad entre un perro adulto y un bovino adulto, a los cuales se les administrada en dosis equivalente? 4. Por qu la via oral para un medicamento otorga mejor biodisponibilidad en un bovino ternero que un adulto?

La absorcin oral es importante cuando se requiere una accin sistmica del frmaco que se administra. Seala los factores que pueden alterar este proceso. 6. Qu caractersticas debe reunir una sustancia para que experimente una alta tasa de absorcin por piel y mucosas? 7. Es posible modificar intencionalmente el proceso de absorcin de una sustancia? Indica si este procedimiento trae algn beneficio teraputico. 8. Qu relacin encuentras entre absorcin, % de biodisponibilidad y eficacia teraputica y toxicidad de una droga? 9. Por qu para un mismo medicamento presenta ms riesgos la va de administracin intravenosa que la intramuscular. 10. Cul es el beneficio de la va intravenosa para administracin de medicamentos? Seala ejemplos de medicamentos que se administren rutinariamente por esta va. 11. Para qu se utiliza la ruta intraperitoneal? Indica la zona de puncin. 12. Cules son las regiones utilizadas para inyeccin intramuscular en perro, gato, conejo, caballo y vaca? 13. Indica la zona de puncin intra-ruminal 14. Qu venas se utilizan para la administracin intravenosa en perro, gato, trucha, caballo y vaca? 15. Indica los pasos a seguir para la administracin de fluidoterapia en un animal deshidratado, sealando los materiales a utilizar y la solucin desinfectante que se puede aplicar.5.

CAPITULO

5:

ANTIMICROBIANOS

Esterilizacin, desinfeccin y antibiticos AGENTES Y PROCEDIMIENTOS UTILIZADOS PARA LA DESINFECCION Y ESTERILIZACION

INTRODUCCION

Con el descubrimiento de la penicilina por Alexander Fleming (1929) y la posterior demostracin experimental de su eficacia antimicrobiana in vivo efectuada por Florey, Chain y Abraham (1940), se inicia la era de la antibiticoterapia. Anteriormente, Lister (1867) marca el comienzo de la era de la desinfeccin en la ciruga, con el empleo del fenol en el lavado de manos, instrumental y campo operatorio, reduciendo enormemente con este procedimiento la mortalidad posquirrgica por infecciones bacterianas. Contribuyeron as a la lucha contra las enfermedades infecciosas. Unos desde el enfoque del problema y otros desde su prevencin.

Los microorganismos son la forma de vida ms difundida en la naturaleza, su presencia tiene efectos positivos y negativos para la vida del hombre y de los animales, por lo que su control es necesario, mediante estrategias que posibiliten en algunos casos su completa eliminacin o destruccin o bien la reduccin de la carga bacteriana, a niveles compatibles con la salud. La aplicacin de estos procedimientos no se restringe nicamente a la clnica y ciruga, como es la desinfeccin y esterilizacin del instrumental y los ambientes de atencin de los pacientes. Constituyen tambin, una actividad importante en las distintas etapas de produccin de alimentos de origen animal, como es por ejemplo, en la crianza intensiva y el faenamiento de los animales en lugares higinicos, as como en la obtencin, conservacin, distribucin y comercializacin de sus productos, tales como carne, leche y huevos, en condiciones sanitarias ptimas para su consumo. Aunque no hay suficientes evidencias concernientes al rol del ambiente, en la transmisin de enfermedades infecciosas, la CDC (Center for Disease Control de Atlanta, Ga, USA), FDA (Food and Drug Administration, USA), reconocen los beneficios para la salud que otorga la desinfeccin en los distintos ambientes de la actividad humana (Cozad, A. y Jones, R., 2003). En este contexto nos referiremos a los procedimientos y agentes utilizados en actividades de prevencin de las enfermedades infecciosas. El control se efecta mediante limpieza, desinfeccin y esterilizacin, como acciones articuladas, sucesivas o independientes. La limpieza y desinfeccin se utilizan tambin sobre tejidos vivos, con acciones menos drsticas, que si se las emplea sobre ambientes e instrumental, por lo que debe tenerse en cuenta el agente a utilizar y la concentracin del producto, ya que su accin no debe ocasionar lesin de los tejidos sobre los cuales se aplica, o algn efecto txico sistmico. La limpieza y la desinfeccin, junto con la esterilizacin constituyen los elementos ms eficaces para romper la cadena epidemiolgica de la infeccin.

Limpieza Es un proceso de remocin de contaminantes, tales como polvo, grasa y materia orgnica, que son los que facilitan la multiplicacin de los microorganismos. Es un paso previo y esencial para la desinfeccin y esterilizacin. Involucra tambin la expulsin de los microorganismos, mediante fregado y lavado de las superficies inertes con agua caliente y el empleo de sustancias detergentes que facilitan el arrastre de materia orgnica. Este procedimiento, con las adaptaciones necesarias, se utiliza sobre piel, mucosas intactas y en heridas, previo a la desinfeccin.

Desinfeccin Tiene como objetivo destruir microorganismos patgenos, tanto a nivel de personas, animales, superficies inertes, instrumental, agua de bebida y excretas, que son portadores, evitando su propagacin. Incluye la inactivacin de virus, aunque generalmente no eliminan las esporas bacterianas. Se denomina antisepsia cuando este procedimiento se aplica in vivo sobre heridas, piel o mucosas intactas. Esterilizacin Es el proceso que elimina a todos los microorganismos, incluyendo esporas. Para determinar la eficiancia de la esterilizacin, se utilizan indicadores biolgicos que son muestras de grmenes que deberan ser destruidos durante eol proceso, como las esporas de Bacillus subtilis y Clostridium sporogenes (ANMAT, 2003).

AGENTES UTILIZADOS PARA LA DESINFECCIN

Segn la FDA, los desinfectantes son aqullas sustancias capaces de destruir en un lapso de 10 a 15 minutos, los microorganismos depositados sobre material inerte o vivo, alterando lo menos posible el sustrato donde residen y abarcando bacterias en forma vegetativa, hongos, levaduras y virus. Algunas caractersticas deseables del desinfectante o antisptico ideal son rapidez de accin, espectro amplio de actividad, accin bactericida (germicida) ms que bacteriosttica y escasa toxicidad para los tejidos vivos. Accin residual, actividad en presencia de materia orgnica, rango amplio de estabilidad a diferentes temperaturas, humedad y luz. Dilucin homognea en las distintas soluciones, presentando una baja tensin superficial para el logro de una buena penetracin. Propiedades organolpticas aceptables en caso de emplearlos sobre alimentos. No ser corrosivos para los metales y superficies pintadas y ser especialmente biodegradables para evitar la contaminacin del medio ambiente. Los agentes disponibles son muy diversos y no renen todas estas caractersticas, por lo que es importante considerar que de la seleccin y uso del agente apropiado para la situacin que se desea resolver, depender la eficiencia de la desinfeccin.

Entre los factores que pueden afectar el resultado de la accin de un desinfectante se mencionan: a) Concentracin y tiempo de exposicin del material Existe una estrecha relacin entre la concentracin del agente y el tiempo necesario para destruir una determinada poblacin bacteriana. Por ejemplo, si reducimos la concentracin del fenol a la mitad de un determinado valor, el tiempo requerido para destruir la misma poblacin va a ser mucho mayor (64 veces), en tanto para los hipocloritos esta variacin es pequea. Respecto al tiempo de exposicin se debe resaltar que la accin desinfectante de un agente no es instantnea y se requiere un tiempo en el cual la poblacin viable de micoorganismos va decayendo paulatinamente, en funcin del tiempo, siguiendo una curva exponencial. La desinfeccin de un material quirrgico sumergido en una solucin de yodo povidona requiere aproximadamente unos 30 a 45 minutos.

b) Naturaleza del microrganismo No todos los microorganismos son susceptibles de igual forma a los desinfectantes. Los priones, por ejemplo, resisten a los mtodos de desinfeccin y esterilizacin convencionales, como calor hmedo, alcohol 70 , glutaraldehdo y formaldehdo al 4%, radiacioones ionizantes y xido de etileno, exhibiendo sensibilidad a sustancias que desnaturalizan protenas como el NaOH. Son tambin resistentes a la accin de los desinfectantes las esporas bacterianas, las esporas de hongos, las micobacterias y los virus sin cubierta (desnudos) o de pequeo tamao. En tanto las bacterias en su forma vegetativa son destruidas por la mayora de los desinfectantes disponibles, siendo menos sensibles las Gram negativas, como Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis y M. leprae. c) Presencia de biofims Constituyen una comunidad estructurada de bacterias encerradas en una matriz polimrica, generada por ellas mismas y que le permite la adherencia a superficies inertes o de tejido vivo. Esto es un modo de proteccin del crecimiento que permite la sobrevida de las bacterias en medios hostiles. Las bacterias asociadas a biofilm muestran una resistencia innata a antibiticos, desinfectantes y a la limpieza por los mecanismos de defensa del husped (Donlan, 2002; Melchior et al., 2005). Segn Smith (2005) el biofilm representa una forma de resistencia no convencional de

las bacterias y propone en su trabajo asociar a los antibiticos diversas bio-tecnologas para eficientizar su accin. d) Presencia de materia orgnica Detritus celulares, pelos, plumas, materia fecal, as como la presencia de sangre, suero, pus, pueden inactivar desinfectantes como el cloro y el iodo y aqullos desnaturalizantes de protenas. La inactivacin puede ocurrir mediante adsorcin a coloides de protenas o formacin de complejos por unin de grupos activos del desinfectante a protenas. e) pH de la solucin Los agentes aninicos suelen ser ms efectivos a pH cido, situacin inversa para los catinicos, puesto que su grado de ionizacin es mayor en esos pH y por tanto mayor actividad con los sitios celulares de los microorganismos. f) Temperatura El aumento de la temperatura incrementa la potencia de los desinfectantes, por incrementar las interacciones con las molculas orgnicas. 1- AGENTES OXIDANTES PERXIDO DE HIDRGENO Este agente acta oxidando componentes celulares. Su empleo clnico y quirrgico en solucin acuosa al 6% (20 volmenes) est limitado a la limpieza de heridas ms que a su desinfeccin, ya que la catalasa tisular libera rpidamente el oxgeno del compuesto al ambiente, por lo cual su accin antibacteriana es dbil y fugaz. Algunos autores sugieren su empleo en heridas contusas donde se sospecha la contaminacin por bacterias anaerobias y en otitis externa del perro (Rubio y Boggio, 2005; San Andrs Larrea y Boggio, 2007)). La aplicacin en forma de vapor constituye una alternativa eficaz y segura para desinfectar ambientes, frente al tradicional formaldehdo, sustancia cancergena en el hombre (IARC/WHO, 2004). El vapor de perxido de hidrgeno es efectivo contra un amplio rango de bacterias y hongos en forma vegetativa, as como esporas de Bacillus spp. y Clostridium botulinum (Johnston, M.D y col. 2005).

IODO Adems de su efecto oxidante se combina con residuos de tirosina de las protenas de

membrana. Su accin antimicrobiana destructiva incluye bacterias gram positivas y negativas, hongos, algunos virus y esporas. El yodo es el antisptico de mayor accin bactericida para la piel; para tal fin se puede utilizar la tintura de yodo fuerte, cuya frmula porcentual es: I=7 g, IK= 5 g, alcohol 95= 100 ml. Son menos irritantes y tambin efectivas la tintura de yodo dbil (I= 2 g, IK= 2,4 g, alcohol 50= 100 ml) y la solucin de lugol o iodoiodurada (I= 5 g, IK= 10 g, H2O= 100 ml). Tambin su puede emplear para tratamiento del agua destinada a bebida (5 gotas de tintura de yodo dbil/litro). El uso de estas soluciones est limitado solo a la piel, preferentemente intacta, ya que el contacto con sangre o exudados inflamatorios inactiva rpidamente al iodo por combinacin irreversible a los componentes proteicos. Otra formulacin del iodo es el iodforo. El ms utilizado es la povidona iodada, consistente en la combinacin con un polmero de 1-vinil-2-pirrolidona, con un 9-12% de iodo disponible. Esta combinacin permite que el iodo se solubilice en el agua y experimente una lenta liberacin, desde el complejo. Esto confiere mayor estabilidad del yodo, menor inactivacin por presencia de materia orgnica, mayor tiempo de accin, menor reaccin con los metales, menor irritacin de los tejidos, posibilitando entre otras aplicaciones no solo desinfeccin de piel sana para campo operatorio, sino tambin su uso en la desinfeccin de heridas y lavado de distintas mucosas, incluyendo la ocular. As como la desinfeccin de material quirrgico, equipos, instalaciones, etc. La povidona iodada puede combinarse con detergentes, con lo cual se facilita la remocin de materia orgnica y se potencia la accin antimicrobiana. CLORO El cloro puede considerarse el desinfectante universal, activo frente a todos los microorganismos. Se utiliza en forma de hipoclorito sdico, con diversas concentraciones de cloro libre. Para una desinfeccin satisfactoria se requiere 0,5% de cloro activo. Su accin es tan potente como el iodo. Por medio de su accin oxidante y combinacin con grupos amino de las protenas bacterianas, destruye bacterias gram positivas y negativas, hongos y algunos virus. Las esporas de Bacillus antharacys, son destrudas siempre que la materia orgnica no sea excesiva. Los hipocloritos y las cloraminas en el agua producen cido hipoclrico cuando se descomponen, el cual tambin es un oxidante potente. En general, se emplea para la desinfeccin de instalaciones de diferentes ndoles, como clnicas, industrias conservadoras y procesadoras de

alimentos, instalaciones de produccin intensiva y de albergue para animales, etc. Tambin se puede emplear para potabilizar agua de bebida y como sellador de pezones en vacas en lactacin, lo cual consiste en sumergir los pezones en una solucin de hipoclorito de sodio, posterior al ordee. Como recomendacin, no debe mezclarse una solucin de cloro con un cido o con amonaco, ya que se liberan grandes cantidades de cloro que pueden ser txicas para el manipulador. 2- AGENTES QUE ALTERAN LA MEMBRANA CELULAR Los solventes orgnicos, como los alcoholes y fenoles y las sustancias tensioactivas, como los detergentes, daan la integridad estructural de la membrana de los microorganismos, produciendo interferencia con procesos de transporte y metabolismo energtico y alteracin de su permeabilidad. ALCOHOL ETLICO o ETANOL Es el nico alcohol empleado para la desinfeccin de piel ya que el alcohol metlico o metanol es txico. Acta desorganizando las bicapas lipdicas y desnaturalizando las protenas de la membrana. El alcohol etlico al 70% est limitado a su uso como desinfectante de piel intacta y de instrumentos clnicos, como el termmetro. Su accin se ejerce solo sobre bacterias en forma vegetativa. DERIVADOS DEL FENOL Actan desnaturalizando las protenas de la membrana y su accin se ejerce solo sobre bacterias en forma vegetativa. Los cresoles son alquilfenoles que se obtienen por destilacin del alquitrn de carbn y su uso se restringe slo a la desinfeccin de materiales y superficies inertes que no se empleen en la industria alimentaria, ya que confieren un olor caracterstico que no se puede eliminar con el lavado. Para desinfeccin de piel, heridas e instrumental quirrgico se pueden emplear derivados halogenados como el hexaclorofeno y cloroxilenol. El fenol y sus derivados son irritantes de la piel y mucosas respiratorias y oculares. Tienen efecto alergnico y fotosensibilizante. Su penetracin abundante a travs de la piel puede producir toxicidad sistmica, caracterizada por un cuadro neurolgico de excitacin que progresa a la depresin y parlisis del centro respiratorio. Los felinos son ms sensibles a la toxicidad de estos compuestos. DETERGENTES Denominados tambin agentes tensioactivos o surfactantes. Se caracterizan por disminuir la tensin superficial y humectar las superficies donde se aplican, lo cual facilita la remocin de la materia orgnica, emplendose en el proceso de limpieza. Son sustancias que contienen en su molcula, una porcin con afinidad hacia los lpidos (lipoflica) y una hidroflica, lo cual les permite

solubilizar lpidos en agua, formando una emulsin. Segn la carga elctrica del grupo lipoflico, los detergentes son aninicos o catinicos, representados por los jabones y amonios cuaternarios, respectivamente. Estos ltimos, entre los cuales se encuentran los cloruros de bencetonio, cetrimida, benzalconio, son los ms potentes y su afinidad se mejora a pH alcalino. Son activos contra bacterias gram positivas y negativas en forma vegetativa, virus que poseen cubierta y contra algunos protozoos. Se utilizan para lavaje y desinfeccin de heridas. Se pueden aplicar sobre distintas mucosas por no ser irritantes. Se utilizan para desinfeccin de instrumental y superficies inertes. Por sustancias incoloras, inodoras y carentes de sabor, se utilizan en la industria de alimentos. En cuanto a los aninicos, actan preferentemente sobre bacterias gram positivas en forma vegetativa y son de uso domstico para limpieza de superficies inertes y utensilios. Entre los componentes habituales de estos detergentes lava vajilla se encuentran el alquil-aril-sulfonato de sodio y el lauril-eter-sulfonato de sodio. CLORHEXIDINA Alteran la permeabilidad de la membrana bacteriana, son bactericidas y tienen actividad contra hongos y virus. Se emplean como desinfectantes de piel y mucosas, lavado de manos, campo operatorio, pezones y equipo de ordeo (Rubio y Boggio, 2005).

3- AGENTES DESNATURALIZANTES DE PROTENAS

Representados por los cidos y bases inorgnicas fuertes, que actan por los grupos H+ y OH-, producidos por su disociacin, que desnaturalizan rpidamente las protenas. Entre las bases utilizadas, exclusivamente con fines de saneamiento ambiental, estn el NaOH y el CaO (cal viva) y deben ser manipulados con cuidado por su efecto corrosivo sobre piel y mucosas.

PROCEDIMIENTOS UTILIZADOS PARA LA ESTERILIZACIN

Como ya se expres, la esterilizacin involucra la completa destruccin de microorganismos, que puede efectuarse no solo a nivel de ambientes clnico-quirrgicos, como quirfano, salas de atencin clnica, instrumental, indumentaria quirrgica, salas de necropsia, laboratorios de

microbiologa, etc., sino tambin en la industria farmacutica y de alimentos, para lo cual se utilizan distintos procedimientos. Estos comprenden agentes esterilizantes fsicos, como aplicacin de altas temperaturas, radiaciones y filtracin y agentes esterilizantes qumicos, como el xido de etileno, formaldehdo y glutaraldehdo, cuya utilizacin es cada vez ms limitada, debido a su comprobada accin carcinognica sobre el hombre. Desde ya la ANMAT (Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica), en el Reglamento Tcnico para productos con accin antimicrobiana, expresa que no se permitirn para uso en superficies fijas para la industria alimenticia y afines, las siguientes sustancias: formaldehdo, paraformaldehdo, glutaraldehdo y glioxal (Disposicin 6727/2003).

1. AGENTES FSICOS 1.1. ESTERILIZACIN POR CALOR HMEDO

La temperatura elevada, combinada con un alto grado de humedad, es uno de los mtodos ms efectivos para la esterilizacin, debido a que destruye rpidamente los microorganismos y las formas esporuladas de las bacterias y hongos, por coagulacin de sus protenas. La esterilizacin por calor hmedo es mucho ms rpida y eficaz que el calor seco, debido a que las molculas de agua desnaturalizan las protenas de forma irreversible mediante rotura de las uniones H entre los grupos peptdicos a temperaturas relativamente bajas. Las esporas de Clostridium botulinum son destrudas a 120 C entre 4 y 20 minutos. Este procedimiento emplea el autoclave, consistente en una cmara en la que el aire es sustitudo por vapor de agua sometido a presin. Se pueden utilizar para este fin desde los ms complejos equipos, pasando por el autoclave clsico de Chamberlain, hasta la olla a presin en cuya tapa se adapta un manmetro. Los equipos, en general se operan a 121 C y 1 atmsfera de presin durante 20 minutos. De esta forma, en una sola etapa, se consigue destruir todas las formas vegetativas y esporas. Se lo emplea para esterilizar todo material resistente a esa temperatura y es muy utilizado para la esterilizacin de medios de cultivos, soluciones acuosas, o bien para destruir cultivos bacterianos patgenos. Un proceso similar es la tindalizacin o esterilizacin intermitente, que consiste en someter el producto a calentamientos intermitentes entre 56 y 100 C durante 30 minutos, con lo que se asegura destruir las formas vegetativas. En los intervalos se mantiene a temperatura ambiente o a 37C, las esporas germinan y las bacterias resultantes se hacen entonces sensibles al calentamiento posterior. 1.2. ESTERILIZACIN POR CALOR SECO

Los ms importantes son:

Flameado Procedimiento simple y eficaz, consiste en la exposicin de un objeto al efecto de una llama hasta la incandescencia. Es utilizado para esterilizar ansas de siembra o bocas de recipientes de vidrio, para evitar la contaminacin de su contenido con las bacterias del medio ambiente, al quitar su cubierta.

Incineracin Es el mejor sistema para esterilizar todos aquellos productos en los que no importe su destruccin, como el material biolgico, producto del decomiso o altamente infectado.

Horno Pasteur Proporciona calor seco, el cual se utiliza para esterilizar materiales de vidrio y de metal, estables al calor, los que se envuelven previamente con papel. En general se consideran suficientes dos horas de exposicin a 160 C para lograr su esterilizacin.

Pasteurizacin Si bien no es un procedimiento para esterilizar, se utiliza sobre alimentos como la leche, con el objetivo de destruir ciertos tipos de microrganismos como el M. tuberculosis que se transmite por el producto crudo. La pasteurizacin se logra por aplicacin de 60 C por 15 minutos.

1.3.

RADIACIONES

1.3.1. Luz ultravioleta Es una radiacin no ionizante. La longitud de onda de alrededor de 265 nm es la que presenta mayor eficiencia como bactericida. Se la utiliza para reducir poblaciones microbianas en quirfanos, en ambientes aspticos de la industria farmacolgica y alimenticia, cabinas de seguridad biolgica y lugares de trabajo microbiolgico, como mesadas de laboratorios. Su poca penetracin limita su accin sobre los microorganismos ubicados solamente en la superficie. 1.3.2. Radiaciones gamma

Son radiaciones ionizantes, presentando excelente penetracin. Actan lesionando cidos nucleicos. Se las emplea especialmente en procesos industriales para esterilizar dispositivos quirrgicos, guantes, jeringas y otros materiales termolbiles. 2. AGENTES QUMICOS Los agentes qumicos como el xido de etileno, formaldehdo y glutaraldehdo, a pesar del elevado riesgo para la salud de los manipuladores de esos productos y del personal mdico expuesto en forma crnica, como ya se ha expresado, se continan utilizando para la esterilizacin. Estos compuestos son activos sobre formas vagetativas y esporas, produciendo su accin letal por alquilacin de grupos qumicos funcionales (NH2, OH, COOH y SH) de protenas y cidos nuclicos, con los que reaccionan con gran facilidad. 2.1. Formol o formaldehdo Es un gas fcilmente soluble en agua que se formula en solucin acuosa al 40% (formalina), emplendose en distintas concentraciones, de acuerdo al uso que se requiera. Para desinfeccin de corrales y gallineros se indica el empleo de una solucin de la formulacin del 5-10% en agua. Se utiliza tambin en la desinfeccin de huevos frtiles, previo a su incubacin, sin embargo su uso em concentraciones inadecuadas puede aumentar la mortalidad embrionaria temprana (Sard Jova, R. y Vidal, A. 2001). Otro uso es en la preparacin de vacunas de virus y bacterias a menores concentraciones (0,2-0,5%). Usado en forma gaseosa y en cmara cerrada se emplea en la esterilizacin hospitalaria y en la industria farmacutica. Tambin es muy utilizado como desinfectante ambiental en salas altamente contaminadas, que una vez tratadas, deben airearse. 2.2. Glutaraldehdo Menos txico que el compuesto anterior. Se emplea sumergiendo el material limpio en una solucin al 2%, se emplea sobre todo en la esterilizacin de instrumentos pticos y los utilizados en terapia respiratoria. 2.3. xido de etileno

En un gas inflamable, potencialmente explosivo y muy penetrante. Es un agente efectivo en la esterilizacin de drogas en forma slida para elaboracin de medicamentos y material termolbil como prtesis, catteres, jeringas y agujas de cono plstico, suturas, lentes intraoculares, y otros. Es uno de los mtodos ms efectivos de esterilizacin gaseosa, por cuanto su molcula que es pequea, le confiere gran poder de penetracin y acta en lugares de difcil acceso, penetrando las superficies porosas. Tiene actividad sobre bacterias, hongos, levaduras, virus hidroflicos y lipoflicos

y M. tuberculosis. Su actividad contra esporas es dbil. El personal que manipula el xido de etileno debe llevar indumentaria apropiada para disminuir la exposicin a este agente. Si bien este recurso ha sido una solucin para la esterilizacin de diferentes materiales inertes termolbiles, no est recomendado su uso en la esterilizacin de plsticos impregnados con agua o lubricantes, materiales muy adsorbentes (celulosa, textiles), metacrilato, caucho y otros, por la gran acumulacin que se produce en estos materiales (Terragno, R. y col. 2005). 3. FILTRACIN Los lquidos biolgicos como suero sanguneo, algunas vitaminas y antibiticos son termolbiles y otros procedimientos fsicos como las radiaciones ionizantes pueden afectar los componentes que se intentan esterilizar, por lo que se recurre a este procedimiento; para esto se utilizan en general, filtros de steres de celulosa o bien de nylon, de un poro lo suficientemente pequeo para retener los microorganismos y dejar pasar el resto de la sustancia. En general se utilizan membranas de un poro de 0,22 micras, que retiene bacterias, hongos y algas, pero lo cual no asegura totalmente la retencin de virus.

ANTIBITICOS

El tratamiento eficiente de una patologa bacteriana sistmica, involucra la eleccin y aplicacin adecuada de antibiticos, con el objetivo de eliminar los patgenos actuantes, del tejido, rgano o sistema implicado en el problema, y as obtener la curacin bacteriolgica y clnica, en la cual participa tambin el husped a travs de sus mecanismos de defensa. La implementacin de esta teraputica debe caracterizarse por ausencia de toxicidad para el husped, incapacidad para favorecer la resistencia bacteriana, como tambin ausencia de residuos en los tejidos comestibles en animales de produccin, que comprometan la salud de los consumidores (Cancho Grande et al. 2000; Guest y Paige 1991; McKellar, 1999; Greko, 2003). Qu aspectos deberan considerarse en la implementacin de esta teraputica, para el logro de eficacia clnica? Bergogne-Brzin (1996 a y b), plantea un esquema de anlisis (Figura 1), en el cual sita tres actores principales en el curso del tratamiento de una enfermedad infecciosa: a) el husped o paciente, b) el antibitico, y c) la bacteria, cuyas interrelaciones a la hora de seleccionar y aplicar esta teraputica deben tomarse en cuenta. Por cuanto, el husped y sus defensas, el acceso del antibitico al sitio de infeccin en concentraciones tiles y la localizacin, capacidad patgena y susceptibilidad de los microorganismos involucrados, son factores determinantes del curso de la enfermedad.

HUESPED

acceso

defensas eliminacin patogenicidad

farmacodinamia ANTIBIOTICO resistencia BACTERIA

En este contexto vamos a analizar dos actores: los antibiticos y la bacterias. En primer trmino describiremos algunas caractersticas relevantes de los antibiticos y necesarias para su correcta eleccin como es la actividad antibacteriana, los mecanismos de accin, caractersticas bio-fsicas relacionadas con la absorcin y distribucin en el organismo y un poco de historia de los mismos. Seguidamente, analizaremos las bacterias patgenas desde el punto de vista de su localizacin en el organismo y de su perfil sensibilidad/resistencia, y de las pruebas de laboratorio para determinar el mismo.

1. LOS ANTIBIOTICOS 1.1. Introduccin Conforman un grupo heterogneo de sustancias utilizadas para combatir procesos infecciosos o patologas producidas por microorganismos entre los cuales se incluyen hongos filamentosos, bacterias, protozoos. Esto no significa que una sustancia antimicrobiana pueda actuar contra todos los tipos de microorganismos citados. Por ejemplo, los antivirales y antifngicos en general son activos slo contra virus y hongos, respectivamente. En tanto los antibacterianos, si son de espectro estrecho actan slo contra bacterias Gram positivas y negativas y si son de amplio espectro, actan contra estas bacterias y tambin sobre micoplasmas, rickettsias y clamidias (Tabla 1).

Tabla 1. Actividad de varias clases de antimicrobianos Microorganismo Bacteria Aminoglucosidos Beta-lactamicos Cloranfenicol Lincosamidas Macrolidos Pleuromutilinas Tetraciclinas Quinolonas Sulfonamidas Trimetoprim Adaptado de Prescott et al. (2002) En esta presentacin nos referiremos a los antibacterianos. Cuya historia se remonta a 1929, ao en que Alexander Fleming, mientras estudiaba una variante de estafilococos observ que la presencia de un hongo del gnero Penicillium que contaminaba uno de sus cultivos en placa, produca lisis de las bacterias que estaban junto a l. A su vez el caldo en que creca el hongo, mostraba una extraordinaria actividad inhibitoria del crecimiento de otras bacterias, lo cual le condujo a pensar que se trataba de una sustancia producida por el citado hongo, razn por la cual le denomina penicilina. Posteriormente Florey, Chain y Abraham alrededor de 1940, comprueban su eficacia in vivo en ratones con infeccin estreptocccica experimental, y estimulados por los resultados efectan experiencias clnicas en casos de infecciones en el hombre, con resultados prometedores. Hacia 1950 el compuesto se produca a gran escala por fermentacin del hongo Penicillium notatum, del cual se obtuvieron varias penicilinas, siendo la penicilina G (bencilpenicilina) la de mayor actividad y la nica penicilina natural que se emplea en clnica. Una vez conocida la estructura que le confiere actividad antibacteriana: el cido 6-amino-penicilnico (6-AP), y con la finalidad de mejorar las caractersticas farmacolgicas del compuesto original, se introdujeron cambios en ella, obtenindose una amplia variedad de penicilinas semisintticas: ampicilina, amoxicilina, cloxacilina, etc. Actualmente el 6-AP se obtiene de la fermentacin del hongo Penicillium grysogenum (Figura 2) en bio-reactores. + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + Mycoplasma + Rickettsia Chlamydia Protozoa

Figura 2: Penicillium grysogenum

As como las penicilinas, existe una variedad de compuestos antibacterianos cuya fuente es de origen natural. La Naturaleza, en su biodiversidad sigue siendo prdiga en la elaboracin de este tipo de sustancias, que se encuentran en algunos casos en fase de purificacin y determinacin estructural y ensayos in vivo para determinar eficacia. Entre las amplias y variadas fuentes , adems de los hongos filamentosos, se pueden mencionar, bacterias, algas, plantas superiores, e incluso insectos dpteros como la Drosophila melanogaster. Genricamente estas sustancias se denominan antibiticos y son naturales, como Penicilina G o semi-sintticos como Amoxicilina. Si han sido diseados y producidos enteramente por sntesis en el laboratorio, se denominan quimioterpicos antimicrobianos, como las sulfas y las fluoroquinolonas.. El trmino antimicrobiano es ms amplio y contiene a los dos anteriores y se define como cualquier sustancia de origen natural, semisinttica o sinttica que a bajas concentraciones inhibe o destruye a micro-organismos con mnimos daos colaterales hacia el husped. El trmino antibitico se utiliza frecuentemente como sinnimo de los trminos antibacteriano o antimicrobiano ( Prescott et al., 2002).

1. 2. Actividad antimicrobiana 1.2.1. Espectro EL espectro es una descripcin de la actividad general de un antimicrobiano contra los microorganismos. Espectro estrecho implica actividad contra un limitado grupo de bacterias. En tanto, amplio espectro frecuentemente implica actividad contra un amplio rango de bacterias, generalmente de todos los gneros y tambin actividad contra mycoplasma, rickettsia, y chlamydia. El espectro es solo un trmino relativo y no garantiza eficacia contra una bacteria especfica aislada, ya que esta puede estar incluida en el espectro de accin del antibitico seleccionado, y ser resistente al mismo. La forma ms correcta para seleccionar el agente ms apropiado es conocer la susceptibilidad actual de la bacteria causante de la infeccin a cuya informacin debe considerarse solo determinados antibiticos a travs de las pruebas bacteriolgicas En la tabla No 2, se presenta el espectro terico de agentes antimicrobianos, orientativa.Tabla 2. Espectro de distintos antibiticos considerando slo la actividad contra bacterias Bacteria aerbica Bacteria anaerbica Espectro Amplio Gram (+) + + Intermedio + Estrecho + + + + + + + + Gram (-) + + Gram (+) + + Gram (-) + Ejemplos cefoxitin, cloranfenicol, imipenam, tetraciclinas carbenicilina, ticarcilina, ceftiofur, penicilinas, cefalosporinas ampicilina, amoxicilina aztreonam, polimixina bencil penicilina G aminoglucsidos, espectinomicina, sulfas, trimetoprim enrofloxacina 57

+ +

+ + +

+

lincosamidas, macrlidos, pleuromutilinas, vancomicina Bacitracina

+

Nitroimidazoles

actividad variable

1.2.2. Tipo de accin sobre las bacterias La accin de un antibitico contra un microorganismo puede ser bacteriosttica o bactericida. La actividad bacteriosttica detiene la multiplicacin de un microorganismo, pero no lo destruye. Al respecto se puede y de acuerdo a la informacin disponible generalizar lo siguiente: Todos los antimicrobianos son bacteriostticos a una determinada concentracin. Algunos antimicrobianos son bacteriostticos a cualquier concentracin, como por ejemplo tetraciclina y sulfamidas. Algunos antimicrobianos son capaces de efectuar actividad bactericida si las concentraciones que se logran a travs de una dosis en el foco infeccioso son suficientemente elevadas, 3-4 veces el valor de concentracin inhibitoria mnima (CIM) o permanecen all por sobre el valor de CIM por un porcentaje de tiempo del intervalo de dosificacin. La actividad bactericida de un antibitico puede ser entonces: a) dependiente de la concentracin: aminoglucsidos y fluoroquinolonas b) dependiente del tiempo de exposicin de las bacterias al antibitico : beta- lactmicos y macrlidos. Esto implica que en el caso a) interesa la dosis que se administra para el logro de elevadas concentraciones en el foco infeccioso, sin importar su mantencin durante todo el tiempo de tratamiento, por lo cual el intervalo de administracin puede ser tan amplio como 24 h. En tanto en b) importa sostener las concentraciones por sobre el valor CIM, razn por la cual el intervalo de administracin debe respetar la cintica de eliminacin del compuesto. 1.2.3. Efecto postantibitico (EPA) Consiste en efectos subletales que se producen por exposicin de la bacteria a niveles de concentracin de antibitico por debajo de CIM. Estos incluyen persistencia de la supresin de crecimiento bacteriano, cambios en morfologa, antigenicidad, adherencia y produccin de toxinas (Greko, 2003). In vitro se ha observado que la exposicin de bacterias a concentraciones sub-CIM, despus de remover completamente el antibitico, tardan un tiempo en recobrar su crecimiento normal. EPA se mide en trminos de tiempo y se define operativamente como el tiempo que tarda un cultivo para crecer 1 log UFC/mL (unidades formadoras de colonia/mL), a partir del momento en que la concentracin del antimicrobiano in vivo, ha disminuido por debajo del valor de CIM correspondiente (Greco, 2003) . El EPA ha sido demostrado para diferentes grupos de antibiticos, entre los cuales destacan: aminoglucsidos, rifampicina, fluoroquinolonas, glicopptidos y tetraciclinas. A diferencia de otros macrlidos la azitromicina presenta un marcado efecto EPA in vivo (Van Bambeke,2001). Antibiticos que son inhibidores de la sntesis de protena tales como aminoglucsidos, tetraciclinas, macrlidos o cido nucleico como las fluoroquinolonas y rifampicina los que inducen prolongados efectos EPA sobre bacilos Gram negativos. En tanto los betalactmicos, presentan nula o corta accin 58

EPA para estas bacterias (Craig, 1995), y moderada accin contra estafilococos. Se ha observado las fluoroquinolonas que ejercen EPA sobre varias cepas bacterianas incluyendo K. pneumoniae y P. aeruginosa. La ciprofloxacina y norfloxacina inducen EPA de 1,8 a 2,4 horas sobre E. coli, S. aureus y P. aeruginosa (Brown, 1996). Enrofloxacina tiene un EPA de 1 a 4 horas contra S.intermedius, P.multocida, E.coli, P.aeruginosa, S.typhimurium y S.aureus (Mc Kellar, 1996, Wetzstein y De Jong 1996). Durante un tratamiento con antimicrobiano cuando la concentracin est por debajo del CIM se puede producir el EPA. La generacin de este efecto, tericamente fundamenta el uso de esquemas de tratamiento que permitan la caida de los niveles de un antibitico por debajo del valor CIM respectivo, durante un porcentaje del intervalo de dosificacin, sin comprometer la eficacia (Turnidge ,1998 y1999). Generalizando, los antibiticos con importantes EPA, no requieren ser administrados tan frecuentemente, como aquellos que no lo presentan o cuyo valor es pequeo (Van Bambeke, 2001). 1.2.4. Incremento de la actividad leucocitaria post antibitico. Otro efecto interesante observado en