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TISAGENLECLEUCEL (▼KYMRIAH®, NOVARTIS) EN LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA DE CÉLULAS B Y

LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES B Carlos Fernández Moriano

RESUMEN

Tisagenlecleucel es un novedoso tratamiento de inmunoterapia consistente en células T autólogas modificadas

genéticamente ex vivo mediante el empleo de un vector lentiviral para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR) anti‑

CD19. Tras la unión de los linfocitos T reprogramados que expresan CAR a las células que expresan CD19 – células del linaje B

desde etapas tempranas de su desarrollo a células plasmáticas, tanto malignas como normales –, la proteína quimérica

transmite las señales intracelulares necesarias para activar la citotoxicidad frente a esas células CD19+, así como una señal que

favorece la expansión de las células T y la persistencia de tisagenlecleucel. Se trata de la primera terapia génica CAR-T comercial

disponible en España.

El medicamento ha sido oficialmente autorizado como medicamento huérfano para el tratamiento, en perfusión única, de

pacientes pediátricos y adultos jóvenes de hasta 25 años de edad con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B refractaria,

en recaída postrasplante o en segunda o posterior recaída, y de pacientes adultos con linfoma difuso de células grandes B

(LBDCG) en recaída o refractario tras dos o más líneas de tratamiento sistémico. Ambas indicaciones refieren a situaciones

clínicas con limitadas alternativas terapéuticas (de resultados clínicos pobres) y de pronóstico desfavorable, representando

necesidades médicas no cubiertas.

La eficacia y seguridad clínicas de tisagenlecleucel en cada indicación autorizada han sido evaluadas mediante un ensayo

pivotal de fase 2, de un solo brazo y abiertos (sin comparador directo), con un número reducido de pacientes (N≤160). Para la

indicación de LLA se dispone, además, de datos de dos ensayos clínicos fase 2 de soporte. A nivel general, tisagenlecleucel ha

mostrado respuestas clínicamente relevantes en términos de tasa de respuesta global (del 40 al 60%) como variable primaria de

eficacia. Si bien los periodos de seguimiento de los pacientes han sido muy limitados y es difícil establecer la duración de la

respuesta, se han obtenido datos de supervivencia global a 12 meses en el rango de 49-76%. Esto, unido a la escasa experiencia

poscomercialización, impide aún considerarlo como un tratamiento curativo; no obstante, los futuros resultados con un mayor

seguimiento clarificarán si existe beneficio en términos de supervivencia libre de enfermedad a largo plazo.

En cuanto a la seguridad clínica, el perfil toxicológico de tisagenlecleucel (influido por la quimioterapia previa a la perfusión)

en ambas indicaciones es importante, con un alto porcentaje de pacientes que sufren reacciones adversas específicas graves

(grado ≥3) o potencialmente mortales en el periodo posperfusión. El síndrome de liberación de citoquinas, las infecciones graves

y los efectos adversos neurológicos son quizá los aspectos cruciales del manejo de su toxicidad, que debe ser abordado por

profesionales sanitarios especialmente capacitados para el uso de estas terapias.

Por su fundamento, mecanismo de acción y resultados clínicos prometedores, supone una innovación disruptiva en el área

clínica de la onco-hematología, que viene a posicionarse como una herramienta terapéutica con gran utilidad potencial en dos

indicaciones con escasas posibilidades terapéuticas. La dificultad para realizar comparaciones indirectas con esas alternativas,

los restrictivos criterios de inclusión de los ensayos clínicos y su coste económico pueden limitar el acceso al fármaco a

determinados pacientes con relativo buen estado funcional. Por tanto, se requieren futuros resultados de eficacia y seguridad a

largo plazo para comprender su impacto real y el beneficio de su uso clínico.

- Fernández Moriano C. Tisagenlecleucel (Kymriah®) en leucemia linfoblástica aguda de células B y linfoma difuso de células grandes B. Panorama Actual Med. 2019; 43(422): XXX-XXX

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

Las neoplasias hematológicas engloban a todos aquellos procesos de origen tumoral que afectan al tejido hematopoyético y al sistema linfoide. En general, se considera tejido hematopoyético a la médula ósea y todo

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su complejo sistema celular. Respecto al sistema linfoide, integra a los ganglios, tejido linfoide de diferentes órganos y bazo fundamentalmente, incluyendo sobre todo los procesos que afectan a elementos celulares, como son los linfocitos B y T, y a las células plasmáticas (Figura 1).

Figura 1. Modelo general de hematopoyesis. BCP: células progenitoras de linfocitos B; BFU: unidad formadora de brotes; CFU: unidad

formadora de colonias; CPL: células progenitoras linfoides; CPM: células progenitoras mieloides; GM: células precursoras de granulocitos y

macrófagos; GP: células precursoras de granulocitos; HSC: células madre pluripotenciales; MEP: células progenitoras de megacariocitos y

eritrocitos; MkP: megacariocito; MO: macrófago; MP: células precursoras de monocitos; NKPre: células precursoras de células NK; NKPro: células

progenitoras de células NK; TCP: células progenitoras de linfocitos T; TNK: células progenitoras de linfocitos T y NK.

Grosso modo, se pueden clasificar las neoplasias hematológicas siguiendo el esquema de la Tabla 1.

Tabla 1. Clasificación de las neoplasias hematológicas Neoplasia hematológica

Procesos Incidencia1 Tipos

Mieloides

Leucemias mieloides agudas 4-5 Leucemia promielocítica aguda

Leucemias agudas no promielocíticas

Síndromes mieloproliferativos crónicos 7-8

Leucemia mieloide crónica

Policitemia vera

Trombocitemia esencial

Mielofibrosis

Síndromes mielodisplásicos (SMD) 2-3

SMD de bajo riesgo-Anemia refractaria

SMD de riesgo intermedio

SMD de alto riesgo

Linfoides

Leucemias linfoblásticas agudas T y B 1-2

Síndromes linfoproliferativos crónicos

6-8 Leucemia linfática crónica

Tricoleucemia

Otros tipos

Linfomas 4-5 Linfoma de Hodgkin

10-12 Linfomas no Hodgkin

Gammapatías monoclonales

4-5 Mieloma múltiple

0,5-1 Macroglobulinemia de Waldenström

Amiloidosis primaria

Otras Histiocitosis, mastocitosis…

1 Número de casos por cada 100.000 habitantes/año en países occidentales.

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Las neoplasias hematológicas suponen algo más del 10% de los tumores en humanos. Son más frecuentes en general en la edad avanzada, con la excepción de las leucemias linfoides agudas, que son la principal causa de cáncer infantil, y el linfoma de Hodgkin (LH), que ocurre en edades medias de la vida. Esta incidencia se ve incrementada en casi todos los casos en los pacientes de edad avanzada, multiplicándose unas 10 veces a partir de los 80 años, sobre todo en leucemias agudas y gammapatías. Una excepción es la leucemia linfoblástica aguda (LLA), que es más frecuente en la infancia, siendo una de las principales neoplasias infantiles.

Al contrario que en los tumores sólidos, no existen registros exhaustivos de algunos de estos procesos. En algunas ocasiones, porque acontecen en edad muy avanzada y, en otras, porque son procesos neoplásicos poco agresivos que conviven con otras enfermedades de base del paciente y no son comunicados, como es el caso de la leucemia linfática crónica (LLC) en los estadios iniciales. Los cuadros mixtos denominados síndromes mielodisplásicos (SMD) no tienen siempre un carácter maligno y en sus primeras etapas pueden cursar sólo con anemia u otras citopenias, por lo que suelen estar infradiagnosticados. Otros procesos pueden considerarse preneoplásicos, como es el caso de la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI), que precisa de seguimiento periódico dado que un 1% anual puede derivar en mieloma múltiple (MM).

En general, la causa de los procesos hematológicos es multifactorial y no se conocen con exactitud causas directas. Predominan eventos oncogenéticos primarios o secundarios que originan una proliferación descontrolada de un clon celular neoplásico. Como en todas las neoplasias, se han implicado algunos factores ambientales, como las radiaciones ionizantes y ciertas sustancias químicas, como benceno o pesticidas. Lo que sí está claro es que el tratamiento previo con quimio/radioterapia por otra neoplasia o las situaciones de inmunodeficiencia conllevan un mayor riesgo de padecerlas.

No existe un mecanismo genético molecular común para estas enfermedades. Sólo en algunos procesos hematológicos se conoce con exactitud el evento genético mutacional que da lugar a la enfermedad, lo cual es relevante para el abordaje terapéutico. Así, por ejemplo, en el linfoma de Burkitt se puede apreciar una translocación entre alguno de los cromosomas de los pares 8 y 14 – t(8;14) – que se traduce en la activación de un protooncogén (c-MYC); en el linfoma folicular puede detectarse una t(14;18) que sobreexpresa Bcl2, responsable del bloqueo de apoptosis de las células tumorales; finalmente, en el linfoma de células del manto, puede aparecer una t(11;14), con sobreexpresión de Bcl-1 (ciclina D1).

LEUCEMIA LINFOBLÁSTI CA AGUDA DE CÉLULAS B

La leucemia linfoide, linfocítica o linfoblástica aguda (LLA) se debe a una proliferación incontrolada de un clon celular inmaduro dentro de la linfopoyesis (linfoblastos), que infiltra la médula ósea e invade la sangre periférica y diversos órganos, con el resultado de pérdida de la hematopoyesis normal y fracaso orgánico que conduce a la muerte si no se trata. De manera específica, la LLA de células B se caracteriza por el crecimiento descontrolado de linfoblastos de células B.

La actualización de la clasificación de la OMS en 2016 divide las LLA en leucemia/linfoma linfoblástica B y T, y cada uno de éstas en una amplia variedad de tipos celulares. Globalmente, la incidencia anual de LLA es 1,7 casos por cada 100.000 habitantes. Se trata de la leucemia más frecuente en niños, siendo el segundo cáncer más común en la infancia, con una incidencia de 4/100.000/año2; son más comunes entre los 2 y los 5 años. Respecto a los adultos, tiene una incidencia de 3/100.000/año y predomina en adultos jóvenes (25-30 años) y de sexo masculino. No obstante, el 60% de los pacientes son menores de 20 años, seguido de un segundo pico a partir de los 60 años.

Al igual que ocurre con el resto de leucemias agudas, los síntomas se establecen de manera rápida (no más de 3 meses antes del diagnóstico) y la clínica deriva de la infiltración de la sangre periférica y otros órganos

2 Se observan ligeras variaciones de incidencia según la distribución geográfica. La incidencia anual de la LLA pediátrica se estima en

3,5 casos por cada 100.000 habitantes en EEUU (con un pico de 7,8 casos/100.000 habitantes entre 1 y 4 años) y 2,9 casos por cada 100.000 habitantes en la UE.

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por las células leucémicas. En esta entidad es más frecuente, respecto a las leucemias agudas mieloides, la presencia de adenopatías (inflamación de los ganglios linfáticos), hepatomegalia y esplenomegalia (aumento de tamaño del hígado y del bazo, respectivamente). Existe un sustrato molecular y citogenético que produce la evolución descontrolada del clon maligno celular.

Los principales factores pronósticos son: a) la edad, siendo más favorable en niños y adultos jóvenes; b) el recuento de leucocitos, con peor pronóstico en caso de hiperleucocitosis; c) el fenotipo, siendo desfavorables aquella de fenotipo T y la pro-B; y d) la citogenética, ya que las hiperploidías tienen mejor pronóstico y las hipoploidías y algunas alteraciones genéticas peor. La rápida respuesta al tratamiento confiere mejor pronóstico, así como lograr una disminución rápida y mantenida de la enfermedad mínima residual.

En la mayoría de los casos no se conoce la causa concreta de la enfermedad, si bien en todos ellos la LLA progresa rápidamente, llevando a la muerte a los pacientes no tratados en pocas semanas o meses. No obstante, un adecuado tratamiento dirigido a conseguir la curación proporciona porcentajes de respuesta completa cercanos al 90%, alcanzándose la curación en el 50% de los lactantes, el 80% de los niños, y el 35% de los adultos. Especialmente en niños, se estima que hasta el 70% de los pacientes tratados están libres de enfermedad (y probablemente curados) a los 5 años.

Sin embargo, es una enfermedad heterogénea con diferentes subgrupos que muestran una respuesta variable a la quimioterapia, por lo que la estrategia terapéutica se individualiza según los factores pronósticos, principalmente la edad (infantil o de adultos), el subtipo inmunológico y la genética. La leucemia linfoblástica es sensible a varios fármacos, por lo que se usan diversas combinaciones de los mismos. Es obligatorio el tratamiento profiláctico de los santuarios, en particular del sistema nervioso central. En la LLA, a diferencia de la mieloblástica o mieloide, se ha demostrado la utilidad del tratamiento de mantenimiento.

Para el tratamiento de inducción la combinación básica consiste en vincristina, prednisona y asparaginasa, que se administran a lo largo de 4 semanas. En los grupos de alto riesgo – como los casos cromosoma Philadelphia positivo – se asocia además daunorubicina y otros fármacos, como inhibidores de la tirosina cinasa (TKI). Con este esquema, >90% de los pacientes entran rápidamente en respuesta completa con restablecimiento de la hematopoyesis, siendo la lentitud en la respuesta o la persistencia de la enfermedad mínima residual detectable por inmunofenotipo o citogenética uno de los factores pronósticos adversos más relevantes.

La meningitis leucémica es la forma de recaída de hasta el 60% de los niños con LLA si no reciben profilaxis del sistema nervioso central. La quimioterapia sistémica atraviesa mal la barrera hematoencefálica, por lo que se constituye un santuario donde los blastos leucémicos permanecen intactos, se reproducen localmente y, eventualmente, generan una recaída generalizada. Por lo tanto, la profilaxis del sistema nervioso central se debe efectuar de forma rutinaria en esta entidad y consiste en inyecciones intratecales seriadas de metotrexato o, en algunos protocolos más intensivos, con una combinación de metotrexato, citarabina e hidrocortisona (triple terapia intratecal), que comienza ya durante la inducción.

Una vez alcanzada la respuesta completa, se continúa con terapia de consolidación e intensificación (posremisión) durante los 4-6 meses siguientes, con el objetivo de prevenir la recaída y reducir la carga tumoral residual con un régimen de tratamiento distinto a la inducción. En la LLA existen multitud de protocolos distintos que combinan, en diversas formas y dosis, los fármacos útiles (ciclofosfamida, metotrexato, citarabina, antraciclinas, etopósido y corticoides) para adaptarlos al riesgo diferencial de cada situación. En casos seleccionados, de manera alternativa o complementaria a la terapia de intensificación, puede recurrirse a un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH alogénico). Acabada esta fase más intensiva en pacientes no trasplantados, se pasa a un tratamiento de mantenimiento con metotrexato intramuscular sema-nal y 6-mercaptopurina oral, que suele durar 2-3 años. También se utilizan en esta fase vincristina, corticosteroides y otros fármacos.

En niños de riesgo estándar se pueden conseguir curaciones del 80% con una inducción y una consolidación no muy intensivas, con unos 2 años de mantenimiento suave. Por el contrario, los protocolos para

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los casos de mayor riesgo intensifican mucho el tratamiento de los primeros meses, aumentando el número de fármacos y sus dosis, tanto en la inducción como en las fases de consolidación e intensificación, y se siguen de un mantenimiento que periódicamente se intensifica con algún ciclo de altas dosis de quimioterapia combinada. En general, los resultados son siempre peores en adultos que en niños, incluso con factores pronósticos similares.

Además, los casos de LLA Philadelphia-positivos (Ph+) exigen protocolos específicos, en los que se combina quimioterapia intensiva con la administración continuada de imatinib o dasatinib (inhibidores de la protein cinasa Bcr-Abl) en pacientes con intolerancia o resistencia al tratamiento previo; en 2016 se autorizó en España ponatinib para el tratamiento de casos resistentes o de intolerancia a dasatinib. El pronóstico con quimioterapia es deficiente, con supervivencias prolongadas no superiores al 20%, por lo que en los casos Philadelphia-positivos (Ph+), tanto en adultos como en niños, está indicado el TPH alogénico en primera remisión, tras la inducción y la consolidación.

A pesar de un tratamiento adecuado, la leucemia puede recidivar en la médula ósea o en localizaciones extramedulares en hasta un 15-20% de los pacientes (25-30% en grupos de alto riesgo). Cabe destacar que hasta un 80% de los pacientes con recaída medular logran una segunda respuesta completa con el mismo tratamiento de inducción. Pero, sin duda, son estos casos recidivantes o refractarios al tratamiento los que presentan un peor pronóstico y comportan un mayor riesgo de muerte. El tratamiento suele consistir en quimioterapia de rescate, a ser posible con una combinación diferente de fármacos, seguida de TPH alogénico. En algunos pacientes se emplean tratamientos dirigidos (por ejemplo, frente a BCR-ABL, CD19 o CD22) o incluso tratamientos paliativos.

Hay tres fármacos actualmente autorizados con la indicación de LLA recidivante/refractaria:

- Clofarabina: antimetabolito nucleósido purínico de eficacia limitada, con una tasa global de respuestas cercana al 30% y una supervivencia global mediana de 13 semanas.

- Blinatumomab: anticuerpo monoclonal de acción bifásica y biespecífico anti-CD19 (en células del linaje B) y anti-CD3 (en la superficie de células T). Activa células T endógenas conectando el CD3 del complejo del receptor de células T con el CD19 de las células B benignas y malignas. Consigue una tasa de respuestas globales y completas del 44% con una supervivencia libre de eventos del 31% a los 6 meses y una supervivencia global mediana de 7,7 meses (54% a los 6 meses, e inferior al 30% a los 2 años) (Kantarjian, 2017).

- Inotuzumab ozogamicina: anticuerpo humanizado anti-CD22 conjugado covalentemente a N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilhidrazida. Inotuzumab reconoce y se une específicamente a la superficie de las células que expresan CD22, donde la molécula pequeña –N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilhidrazida– ejerce citotoxicidad. En su caso, la tasa de respuestas globales y completas es cercana 80% con una supervivencia libre de progresión mediana de 5 meses y una supervivencia global mediana de 7,7 meses (23% a los 2 años) (Kantarjian, 2016).

En España sólo está comercializado el primero, si bien ninguno de ellos parece tener capacidad curativa. La única opción potencialmente curativa en un paciente con LLA de células B recidivante es el TPH alogénico, aunque con los resultados de supervivencia global en este subgrupo de pacientes no son excesivamente prometedores (del 20-45% a los 5 años). Además, en los casos de recaída tras trasplante (o pacientes no candidatos al mismo por edad, comorbilidades, falta de donante, refractariedad) no existe ningún tratamiento estándar además de la clofarabina – con resultados muy pobres – y el tratamiento paliativo.

En el caso de la LLA de células T en recidiva hay aún menos opciones. El tratamiento posremisión debe ser intensivo y es recomendable repetir la neuroprofilaxis. La leucemia meníngea es la forma más frecuente de recaída extra-medular en la LLA. En los varones es también habitual la recidiva testicular.

La LLA recidivante/refractaria representa, por tanto, una laguna terapéutica donde las estrategias de inmunoterapia con células con receptores antigénicos quiméricos (CART-cells) pueden jugar un papel fundamental (Terwilliger, 2017).

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LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS B GRANDES

Los linfomas3 son neoplasias del sistema linfoide que constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades neoplásicas definidas por aspectos morfológicos, inmunofenotípicos y genéticos, que tienen su origen en los sistemas mononuclear fagocítico y linfático. Los linfomas de Hodgkin consisten en una proliferación, localizada o diseminada, de células tumorales que se originan en el sistema linforreticular y que afecta principalmente los ganglios linfáticos y la médula ósea. Los linfomas no-Hodgkin (LNH), por su parte, incluyen a todos los linfomas que no encajan dentro de la definición de linfoma de Hodgkin; por tanto, son neoplasias linfoides que pueden originarse en los linfocitos B, T y células natural killer (NK; citotóxicas naturales). Además, los linfomas se pue-den clasificar por la célula maligna de origen: centro germinal o no centro germinal; también se dividen entre zona del manto y la zona marginal. También es muy importante la manera en que se infiltra el ganglio, por ejemplo: el linfoma difuso de célula grande (LDCG) es un linfoma de linfocitos B de tamaño grande (por su estado de maduración) que infiltra el ganglio de forma difusa y puede infiltrarlo tanto en el centro germinal como fuera del mismo (no centro germinal).

En los LNH, una célula linfoide inmadura, detenida en un determinado estadio madurativo, se reproduce de forma incontrolada, causando con el tiempo el aumento de tamaño del órgano en el que se producen. Dado que el tejido linfático se encuentra en todo el cuerpo, los linfomas pueden aparecer en cualquier parte del organismo y, a partir de allí, diseminarse a otros órganos y tejidos. En la mayoría de los casos empiezan con una infiltración en un ganglio linfático (formas ganglionares), pero otras veces pueden aparecer en otros órganos como el aparato digestivo, la piel, el cerebro, el bazo, el riñón u otros órganos (formas extraganglionares).

Los LNH representan el 4-5% de los nuevos casos de cáncer diagnosticados al año (con una tasa anual próxima a los 20 casos/100.000 habitantes) ocupando el quinto lugar en frecuencia. Entre los casos de LNH, los de células B representan el 80-85% y los T el 15-20%, mientras que los de NK tienen una frecuencia marginal. En conjunto, los LNH son algo más comunes entre los hombres y entre pacientes con enfermedades del sistema inmune (SIDA, inmunodeficiencias, receptores de trasplantes de órganos, enfermedades autoinmunes), infecciones (gastritis por Helicobacter, virus de Epstein Barr), y pacientes tratados con quimioterapia o radioterapia. Aunque de forma mucho menos frecuente que la leucemia linfoblástica aguda, es un tipo de cáncer que también puede afectar a los niños, si bien la mediana de presentación se sitúa en torno a los 50 años.

La etiopatogenia de los LNH varía en los distintos tipos, aunque tienen en común ciertos factores de riesgo, como tener un sistema inmune debilitado (ya sea por una enfermedad hereditaria o tras un trasplante de órganos), edad elevada, antecedentes familiares, exposición a agentes tóxicos (herbicidas) e infecciones por algunos virus (virus linfotrópico de células T del ser humano tipo 1 –HTLV-1–, virus de la inmunodeficiencia humana –VIH–, virus de Epstein-Barr –EBV–) y bacterias (Helicobacter pylori).

Los síntomas de los LNH son muy variables y dependen de cada tipo específico de linfoma y de los órganos que estén afectados. Un gran porcentaje de pacientes son diagnosticados al detectarse una adenopatía. De forma característica los pacientes sintomáticos pueden presentar fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso, fatiga e infecciones de repetición. También pueden producirse manifestaciones como consecuencia del crecimiento del tamaño del bazo (molestias abdominales), de la compresión de un órgano por un tumor de gran tamaño (tos, dolor lumbar o abdominal) o del mal funcionamiento de un órgano por su infiltración por las células cancerosas. Cuando se presentan al mismo tiempo fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso, este grupo de síntomas se denomina síntomas B. Desde un punto de vista clínico, los LNH se pueden dividir en dos grandes grupos en función de su velocidad de crecimiento (Cuéllar, 2018):

3 En España se registran en torno a 7.500 nuevos casos de linfoma cada año, lo que supone la 6ª (mujeres) o 7ª (varones) causa más

común de cáncer. Según datos del Instituto Nacional de Estadística, murieron en 2016 un total de 4.910 personas, un 10,3% más que en 2008 (4.451) por tumores malignos del tejido linfático (excepto leucemias), de las que un 54% eran varones y un 46% mujeres. Según el Instituto Nacional del Cáncer (INH), en 2018 los linfomas de Hodgkin constituyeron el 0,5% de todos los nuevos casos y un 0,2% de los fallecimientos por cáncer en Estados Unidos; en el caso de los linfomas no-Hodgkin, supusieron el 4,3% de los nuevos casos de cáncer y el 3,3% de los fallecimientos por esta causa. Las tasas de supervivencia a cinco años entre 2008 y 2014 son del 86,6% para el linfoma de Hodkgin y del 71,4% para los no-Hodgkin. En las últimas décadas se ha registrado un aumento en las tasas de incidencia y de mortalidad de los linfomas no Hodgkin, principalmente en países industrializados; específicamente, el aumento más acusado de las tasas de incidencia de los linfomas no-Hodgkin ha tenido lugar en España e Italia.

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- Linfomas agresivos, de crecimiento rápido o de alto grado, que tienden a crecer y extenderse rápidamente y suelen provocar síntomas graves. - Linfomas indolentes, de crecimiento lento o de bajo grado, que tienen un comportamiento menos agresivo, con adenopatías de años de evolución y con estado general conservado, incluso aunque puedan hallarse muy extendidos (estadios III y IV).

El linfoma difuso de células B grandes (LDCGB) es el tipo más común de linfoma de células B, suponiendo el 30-35% de todos los casos, por delante del linfoma folicular (20-25%; éste puede transformarse en LDCGB después de que los pacientes reciben tratamiento para el linfoma folicular), el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (7-10%), el linfoma linfocítico pequeño o leucemia linfocítica crónica (6-8%), el linfoma de células del manto (5-7%), el linfoma de Burkitt (2-3%) y el linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes (2-3%), y otros subtipos minoritarios.

Se trata de un LNH agresivo cuya incidencia media es de 50-60 nuevos casos por millón de habitantes y año (se han descrito tasas concretas de 7 casos/100.000 en EEUU y 3,44 casos/100.000 en la Unión Europea) y aumenta con la edad. Aunque se observa en cualquier edad, la edad mediana de los pacientes con linfomas de células grandes es de >60 años. La evolución de este tipo de linfoma es agresiva y su pronóstico depende mucho de la edad del paciente, su estado general, la extensión del tumor y la respuesta al tratamiento. Dentro de los LDCGB, se han descrito dos subtipos: el linfoma difuso de tipo centro germinal y el de célula B activada; este último tiene peor pronóstico. Es importante mencionar que hasta el 80% de los pacientes jóvenes se pueden curar, disminuyendo esta probabilidad con el aumento de edad. Sin tratamiento, la supervivencia media en pacientes es menor a un año.

El tratamiento del LDCGB se basa en la asociación de quimioterapia y radioterapia sobre áreas afectas localizadas o de gran tamaño (masa mediastínica). El esquema quimioterápico más empleado en la actualidad es el CHOP+R (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona, más rituximab) con una frecuencia de administración y un número de ciclos variable según cada caso; en algunos casos, se añade etopósido. La ra-dioterapia puede ser efectiva para tratar áreas afectas localizadas. Con estas terapias, responden algo más de la mitad de los pacientes, con una supervivencia global a 5 años de, aproximadamente, el 60%.

En los casos de LDCGB recidivante/refractario, el pronóstico es desfavorable y las opciones de éxito con el tratamiento son mucho más limitadas. El tratamiento suele consistir en quimioterapia de rescate basada en platino: DHAP (dexametasona, citarabina, cisplatino), GDP (gemcitrabina, dexametasona, cisplatino), ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido) o IVE (ifosfamida, etopósido, epirrubicina); la adición de rituximab ha mejorado las respuestas clínicas. El trasplante de precursores hematopoyéticos, en este caso TPH autólogo, suele ser utilizado posteriormente a tales regímenes en pacientes refractarios al tratamiento de primera línea o en recaída siempre que la enfermedad permanezca quimiosensible (la mitad de pacientes no responde lo suficientemente bien a la quimioterapia de rescate como para proceder al TPH autólogo).

No obstante, la mitad de los pacientes no son candidatos al trasplante autólogo por comorbilidades o por su edad, y de aquellos que sí reciben el trasplante, más de la mitad vuelven a sufrir una nueva recaída. Ante esa situación, quedan muy pocas opciones terapéuticas. El trasplante autólogo sólo es posible en una minoría, y con resultados pobres de eficacia. El único fármaco disponible en España para estos casos de LDCGB con múltiples recaídas o refractarios al tratamiento es la pixantrona (Pixuvri®), que en monoterapia en pacientes adultos proporciona un aumento de la supervivencia libre de progresión y supervivencia global medianas de 2,7 meses y 2,6 meses, respectivamente, en comparación con otras quimioterapias mono-fármaco (Pettengell, 2012) .

En casos de recaída o refractariedad de pacientes con LDCGB que han sido sometidos a dos o más líneas de tratamiento, no se dispone de ningún tratamiento estándar y la calidad de vida de los pacientes suele ser pobre. En tales casos, si no se recurre a un tratamiento experimental, sólo se puede hacer tratamiento paliativo. De nuevo, esa laguna terapéutica puede ser cubierta por las novedosas terapias de células con receptores antigénicos quiméricos (CAR-T).

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ACCIÓN Y MECANISMO

Tisagenlecleucel es un tratamiento de inmunoterapia consistente en células T autólogas modificadas genéticamente ex vivo mediante el empleo de un vector lentiviral para expresar un receptor de antígeno

quimérico (CAR, por sus siglas en inglés) anti‑CD19. El medicamento ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento de: a) la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B refractaria, en recaída postrasplante o en segunda o posterior recaída en pacientes pediátricos y adultos jóvenes de hasta 25 años de edad; y b) el linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) en recaída o refractario tras dos o más líneas de tratamiento sistémico en pacientes adultos.

Esta terapia génica4 autóloga antineoplásica implica la reprogramación de las células T del paciente con un transgén que codifica un receptor antigénico quimérico (CAR) que les permite identificar y eliminar las células que expresan CD19. Las células que expresan CD19 – que serán eliminadas – no solo incluyen los linfocitos B malignos sino también los linfocitos B normales; de hecho, CD19 se expresa en las células del linaje B desde etapas tempranas de su desarrollo a células plasmáticas, pero no en células madre plasmáticas pluripotenciales. No obstante, la elección de CD19 como diana de la inmunoterapia se basa en sus características específicas, esto es, su expresión uniformemente distribuida (en células B de leucemias/linfomas y células B normales pero no en otros tejidos), y la aceptable toxicidad que supone la aplasia de células B, que puede manejarse clínicamente con administración parenteral de inmunoglobulinas (Vairy, 2018).

Tisagenlecleucel puede funcionar a través de múltiples mecanismos de acción. La generación de una respuesta inmunitaria antitumoral potente y sostenida requiere la activación de la producción de citocinas, la citotoxicidad y la proliferación/expansión de células T.

Tras la unión de los linfocitos T reprogramados que expresan CAR a las células que expresan CD19, la proteína quimérica transmite las señales intracelulares necesarias para activar la citotoxicidad frente a esas células CD19+, así como una señal que favorece la expansión de las células T y la persistencia de tisagenlecleucel. De hecho, tras su infusión, se observa una rápida expansión celular inicial de tisagenlecleucel, seguida de un descenso lento biexponencial. En pacientes con LLA – de forma más evidente que en los pacientes con LDCGB – se observó una correlación directa entre la expansión máxima y la respuesta al tratamiento: fue dos veces superior en los pacientes que respondieron completamente respecto a los que no respondieron al tratamiento. Sin embargo, en los casos de expansión muy rápida in vivo, se ha descrito el posible desarrollo de síndrome de liberación de citocinas (SLC) como efecto secundario.

Por último, destaca el hecho de que en los ensayos clínicos no se ha observado una asociación significativa entre la dosis (número de células perfundidas) y la respuesta o su duración.

ASPECTOS CELULARES Y MOLECULARES

El receptor de antígeno quimérico (CAR) que expresan los linfocitos T genéticamente modificados, también llamado CTL109, está formado por un fragmento de anticuerpo de origen murino de cadena simple (anti-CD19scFv o FMC63) – que es el que reconocerá al CD19 – y que se une, mediante una bisagra CD8-α y una región transmembrana, a un dominio intracelular coestimulador 4-1BB (CD137) y a otro dominio de señalización CD3ζ (zeta) (Figura 2).

4 A grandes rasgos, el procedimiento de uso de tisagenlecleucel se establece en 3 etapas: 1) extracción de la sangre del paciente y

obtención de las células T mediante leucoaféresis; 2) manipulación celular mediante transducción del vector viral y posterior expansión clonal; y 3) perfusión del medicamento al paciente. La dosis recomendada difiere entre las dos indicaciones autorizadas para tisagenlecleucel, existiendo variaciones en el número de células T CAR-positivas recomendadas según el peso en los pacientes con LLA.

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Figura 2. Estructura del receptor de antígeno quimérico CTL109 que portan las células contenidas en tisagenlecleucel. Adaptado de (EMA, 2018).

El vector encargado de portar el transgén que codifica para el citado CAR e introducirlo en el genoma de

las células T extraídas al pacientes es un vector lentiviral autoinactivador recombinante, de tercera generación y defectuoso para la replicación, derivado del genoma lentiviral del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1). La expresión del CAR anti-CD19 se controla por promotor del factor de elongación 1α (EF-1α), que también está codificado en el trasgén.

Es importante señalar que el componente CD3ζ es crítico para iniciar la activación de la célula T y la actividad antitumoral (a través de un inmunorreceptor intracelular con un motivo de activación basado en tirosina), mientras que el dominio 4-1BB es responsable de aumentar la expansión y la persistencia de tisagenlecleucel. Los receptores quiméricos CAR que portan los dominios de señalización CD3ζ son suficientes para desencadenar la activación y proliferación de las células T, pero no para impulsar la expansión in vivo y la persistencia de las células T con receptores de antígenos quiméricos (células CAR-T). Por tanto, la adición del dominio de transducción intracelular de 4-1BB (CD137) mejora la activación de las células T en comparación con los linfocitos que expresan receptores equivalentes que carecen de 4-1BB: en modelos preclínicos, la inclusión del dominio de señalización 4-1BB (CD137) incrementó significativamente la actividad antitumoral y la persistencia in vivo de los CAR en comparación con la inclusión del dominio de señalización CD3ζ solo.

Tisagenlecleucel se presenta en dispersión en una suspensión incolora o levemente amarillenta, lista para su infusión intravenosa. Es un medicamento indicado únicamente para uso autólogo, y la concentración de células CAR+ por bolsa puede ser diferente para cada paciente. Además de las células T, también pueden estar presentes células natural killer (NK) (EMA, 2018).

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de tisagenlecleucel han sido evaluadas en sus indicaciones autorizadas en ensayos clínicos de fase 2 (exploratorios de seguridad y eficacia): a) en un estudio pivotal multicéntrico (B2202) y dos de soporte (B2205J y B2101J), de un solo brazo y abiertos (160 pacientes en total de hasta 25 años de edad), en la indicación de leucemia linfoblástica aguda (LLA); y b) en un solo estudio pivotal multicéntrico (C2201), de un solo brazo y abierto, en la indicación de linfoma difuso de células grandes (LDCGB).

LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA DE CÉLULAS B

El ensayo B2202 (Maude, 2018) enroló inicialmente a un total de 92 pacientes de entre 3 y 25 años, con enfermedad refractaria o en segunda o posterior recaída o en recaída tras haber recibido un TPH alogénico o no

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haber sido candidatos al mismo. Además de numerosos criterios de exclusión, se definieron entre los criterios de inclusión los siguientes: enfermedad medible por ≥ 5% linfoblastos en médula ósea, expectativas de vida > 12 semanas, estado funcional ≥ 50 puntos (según Karnofsky5 en mayores de 16 años y Lansky en menores de 16 años) y expresión de CD19 en células tumorales. Se podían incluir pacientes con LLA cromosoma Philadelphia positivo intolerantes o refractarios a inhibidores de tirosina cinasa.

De los 92 pacientes iniciales, 75 recibieron la perfusión de tisagenlecleucel, mientras que los otros 17 no pudieron ser tratados por imposibilidad de fabricación del medicamento, muerte o reacciones adversas mientras esperaban la fabricación. Casi todos los pacientes perfundidos (72) recibieron quimioterapia de linfodepleción previa a la perfusión. Las características basales principales de esta población eran: edad mediana de 11 años (con un 41% de los pacientes de <10 y otro 41% entre 10 y 18 años), un 57% eran varones, un 92% de pacientes había sufrido una recaída de la patología (solo el 8% eran refractarios a tratamientos previos); la mediana de tratamientos previos fue 3 (rango de 1 a 8), incluyendo 1 o 2 TPH alogénicos en el 61% de pacientes.

En un primer análisis de los datos con una mediana de seguimiento de los pacientes de 13,1 meses, la variable primaria de eficacia – tasa de remisión global (TGR) a los 3 meses, mantenida al menos 28 días – fue alcanzada por 61 pacientes (81,3%) de los tratados con el fármaco en estudio (IC95% de 70,7 a 89,4; p<0,0001). En el espectro de variables secundarias, todos ellos alcanzaron una enfermedad mínima residual (EMR) negativa en médula ósea: 45 pacientes (60%) alcanzaron una remisión completa (RC) – definida como <5% de blastos en médula ósea, <1% de blastos en sangre periférica, sin evidencia de enfermedad extramedular y recuperación completa del recuento celular en sangre periférica sin transfusiones – y 16 tuvieron una remisión completa con recuperación hematológica incompleta (RCi). Es importante subrayar que ninguno de los pacientes incluidos en el estudio que no recibieron la perfusión de tisagenlecleucel (un total de 17) alcanzó la TGR ni, por tanto, EMR negativa.

Con respecto a la duración de la respuesta (DR), ésta persistía en el 79,5% de los pacientes infundidos a los 6 meses, y en el 50,5% a los 12 meses. En términos de supervivencia global (SG) de los pacientes tratados, la mediana se situó en 19,1 meses, con una SG a los 6 meses del 90,3% y a los 12 meses del 76,4% (frente al 77,4 y el 70,3%, respectivamente, en el global de pacientes incluidos en el estudio). La supervivencia libre de eventos a los 12 meses se verificó en el 50,5% de los pacientes tratados. Además, otra variable secundaria a destacar fue el análisis de calidad de vida que se realizó mediante los cuestionarios específicos PedsQL y EQ-5D: los resultados indican una mejora clínicamente significativa desde los 3 a los 12 meses después de la infusión en los pacientes que respondieron (N=48), sin diferencias en el análisis por subgrupos.

Los dos ensayos clínicos de soporte B2205J y B2102J confirmaron la línea de los resultados de tisagenlecleucel en poblaciones similares de pacientes. En la siguiente Tabla 1 se muestran los principales resultados de eficacia de estos dos estudios, referentes a pacientes tratados con tisagenlecleucel (sin considerar los pacientes incluidos en el estudio pero no tratados), comparándolos con los previamente comentados del estudio pivotal B2202.

TABLA 1

ENSAYO CLÍNICO B2202 (N=75)

B2205J (N=29)

B2102J* (N=56)

TGR (IC95%) 81,3% (70,7-89,4%) 69% (43,6-88,1%) 94,6% (85,1-98,9%)

Tasa de RC 60% 62,1% 75%

Respuesta con EMR negativa 81,3% 62,1% 85,7%

DR a 12 meses 50,5% 66,4% 73,2%

5 La escala de Karnofsky, también llamada KPS, es comúnmente empleada para medir la capacidad de los pacientes con cáncer para

la realización de tareas rutinarias. La puntuación de la escala oscila entre 0 y 100 puntos; una puntuación más alta significa que el paciente tiene mejor capacidad de realizar las actividades cotidianas. Esta escala se suele usar para determinar el pronóstico del paciente, medir los cambios en su capacidad funcional y para decidir si un paciente es incluido en un estudio clínico. La escala de Lansky tiene el mismo fundamento pero la puntuación (y el tipo de preguntas) se adapta a pacientes menores de 16 años.

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SG a 12 meses 76,4% 75,7% 85,7%

SLE a 12 meses 50,5% 55% 73,9%

Mediana de SG (meses) 19,1 No alcanzado 37,9

* En el ensayo B2102J, la administración de tisagenlecleucel fue fraccionada: 10% en el día 0, 30% en el día 1 y 60% en el día 14 (dosis total 0,3x106 – 1x108 células/kg). TGR: tasa global de remisión; RC: respuestas completas; EMR: enfermedad mínima residual; DR: duración de la respuesta; SG: supervivencia global; SLE: supervivencia libre de eventos.

El perfil de seguridad clínica de tisagenlecleucel en pacientes con LLA se determinó en base a los datos

de todos los pacientes de los estudios B2202 y B2205J (104 pacientes infundidos), en los que se aprecia que el 95% de los pacientes sufrieron algún efecto adverso atribuido al fármaco; algunos de éstos no son debidos directamente a tisagenlecleucel sino a la quimioterapia previa de linfodepleción. Cabe destacar que en torno al 88% de los pacientes presentó efectos adversos graves de grado ≥3 atribuibles al fármaco, la mayoría de los cuales aparecieron en los dos primeros meses posperfusión.

Por orden de frecuencia, las reacciones adversas no hematológicas – las anomalías hematológicas (sobre todo, disminución de glóbulos blancos, de neutrófilos y de linfocitos) acontecieron en la práctica totalidad de pacientes tratados – más notificadas fueron el síndrome de liberación de citoquinas (SLC; 77% de los pacientes), infecciones (65%), hipogammaglobulinemia (47%), pirexia (40%) y disminución del apetito (39%).

Los investigadores del ensayo B2202 consideraron de especial relevancia en la salud del paciente los siguientes efectos adversos: SLC, neurotoxicidad, infecciones, neutropenia febril, citopenias persistentes (> 28 días pos-infusión), y síndrome de lisis tumoral. Estos efectos se atribuyeron al fármaco, de forma dosis-independiente, en el 86,7% de los pacientes tratados en ese estudio, siendo el SLC el más frecuente y más grave (grado ≥3 en 44% de los casos); tuvo una duración mediana de 8 días y aconteció a una mediana de 3 días tras la perfusión. Casi la mitad de los pacientes que sufrieron SLC fueron tratados con tocilizumab6.

Del resto de efectos adversos, se pueden destacar los cardíacos (47%, grado ≥3 en 21%), insuficiencia renal con necesidad de diálisis (siempre en el contexto de SLC grave), hemorragias (29%, grado ≥3 en 14%), vómitos (36%), dolor de cabeza (35%), hipotensión (31%) y náuseas (31%). De los 104 pacientes tratados, se notificaron 29 muertes, la gran mayoría de las cuales (22) se debieron a progresión de la propia LLA.

LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES B

El ensayo pivotal C2201 –JULIET– (Shuster, 2019) incluyó un total de 165 pacientes adultos con LDCGB en recaída o refractario que recibieron ≥2 líneas de quimioterapia (incluido rituximab y antraciclinas) o bien que habían recaído después de un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) autólogo o no eran candidatos al mismo. También se permitió la administración de quimioterapia en los pacientes que la necesitaran para estabilizar su patología hasta la perfusión de tisagenlecleucel (terapia puente). Como requisito, se incluyeron en el estudio, por las diferencias entre sus pronósticos, al menos 25 pacientes de los subtipos de centro germinal y de fenotipo activado del LDCGB. Sin embargo, se excluyeron pacientes que presentaban algunos subtipos de tumores relacionados, entre otros, el LDCGB rico en histiocitos/células T o positivo para el virus de Epstein-Barr, linfoma cutáneo o de mediastino primario de células B grandes, o el linfoma de Burkitt.

6 Tocilizumab, anticuerpo monoclonal dirigido específicamente contra el receptor de la interleucina-6, es el tratamiento recomendado

para el síndrome de liberación de citoquinas grave, administrado de forma concomitante a corticosteroides o en monoterapia. De hecho, la ficha técnica del medicamento Kymriah (tisagenlecleucel) refleja la necesidad de que en el lugar de administración se disponga de un mínimo de cuatro dosis de tocilizumab. No obstante, el tratamiento del SLC requiere, antes de recurrir a este fármaco, terapia de soporte para tratar la inestabilidad hemodinámica (hidratación, soporte vasopresor y administración de oxígeno o ventilación mecánica). Se ha demostrado que la administración de tocilizumab no afecta a la expansión celular in vivo de tisagenlecleucel.

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De los 165 pacientes iniciales, el 30% interrumpieron el estudio por diversas causas (sobre todo, fallecimiento, reacciones adversas o decisión del médico) antes de la administración de tisagenlecleucel, de forma que solo 111 recibieron la perfusión con el fármaco; para 12 pacientes no se pudo fabricar el fármaco. Entre las características principales de la población de pacientes tratados destacan: edad mediana de 56 años (con un 78% de pacientes de <65 años), un 61% eran varones, un 49% habían recibido previamente un TPH autólogo y el 76% presentaba una enfermedad en fase III/IV al inicio del estudio. Con respecto a los tratamientos previos, el 51% de los pacientes habían recibido 3 o más líneas de tratamiento (21% de ellos, 4 líneas), el 55% había sido refractario a la última línea de tratamiento y el 45% había recaído tras la misma. Hasta la perfusión, el 90% de los pacientes recibieron terapia puente, siendo las más usadas rituximab (54,5%) y gemcitabina (38,4%).

Las variables primaria y secundarias del ensayo C2201 fueron muy similares a las comentadas para los estudios con pacientes de LLA. Los resultados fundamentales de eficacia se resumen en la siguiente Tabla 2. De los 111 pacientes tratados, 93 tuvieron un seguimiento superior a los 3 meses y constituyen la población del análisis por protocolo.

TABLA 2

Ensayo clínico JULIET (C2201)

Pacientes infundidos cohorte principal*

(N=93)

Total de pacientes incluidos en el estudio

(N=165)

Variable primaria

TGR (IC95%) 51,6% (41-62%) 33,9% (27-42%)

Tasa de RC 39,8% 24,2%

Tasa de RP 11,8% 9,7%

Al mes 3 - TGR

RC

37,6%

32,3%

23,6%

20,0%

Al mes 6 - TGR

RC

32,6%

29,3%

20,6%

18,2%

Variables secundarias

DR a 6 meses 68,2% 66,7%

DR a 12 meses 65,1% 63,7%

SLE a 6 meses 31,5% -

SLP a 6 meses 40% -

SG a 6 meses 62,1% 56,2%

SG a 12 meses 49,0% 40,2%

Mediana de SG (meses) 11,7 8,2

* Pacientes para los cuales tisagenlecleucel fue fabricado en las instalaciones del laboratorio en Estados Unidos. TGR: tasa global de respuesta; RC: respuestas completas; RP: respuestas parciales; DR: duración de la respuesta (probabilidad libre de recaída); SG: supervivencia global; SLE: supervivencia libre de eventos; SLP: supervivencia libre de progresión.

Por otra parte, el análisis comparativo de eficacia de tisagenlecleucel en LDCGB primario y en linfoma folicular transformado (a LDCGB) demostró que los resultados de las variables primarias y secundarias de eficacia eran significativamente superiores en el caso del linfoma folicular transformado; sin embargo, el bajo número de pacientes con este subtipo -18- impide sacar conclusiones definitivas. Además, los resultados obtenidos de los cuestionarios de calidad de vida sugieren una pequeña mejoría después de los 3 meses de desde la perfusión en aquellos pacientes con respuesta al tratamiento.

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En relación a la seguridad clínica de tisagenlecleucel en LDCGB, los datos derivan de los 111 pacientes perfundidos en el ensayo C2201, con una mediana de seguimiento de 14 meses. De forma similar a lo comentado anteriormente, las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes en los primeros dos meses postratamiento fueron: síndrome de liberación de citoquinas (SLC; 58% de los pacientes), infecciones (54%), pirexia (35%), diarrea (32%), náuseas (29%), hipotensión (26%) y fatiga (26%).

Casi un 90% de pacientes sufrió al menos una reacción adversa de grado 3 y 4, siendo las infecciones y el SLC las reacciones graves más frecuentes (en el 32 y 22% de los pacientes, respectivamente); hasta un cuarto de los pacientes con SLC fueron tratados con tocilizumab. También se observó neutropenia febril en el 15% de los pacientes y citopenias prolongadas en el 36%. Al igual que éstas, las anomalías hematológicas de laboratorio (disminución del recuento de linfocitos, neutrófilos, glóbulos blancos, hemoglobina y plaquetas) – muy frecuentes (60-95% de los pacientes) – fueron de grado ≥3. La incidencia de reacciones de neurotoxicidad fue algo menor en estos pacientes (21%, grado ≥3 en 12%). Ninguna de las tres muertes notificadas en los 30 días pos-perfusión fue atribuida al fármaco o a reacciones derivadas de su uso.

Por último, habida cuenta de que el fragmento extracelular de la proteína quimérica de tisagenlecleucel es de origen murino, existe el riesgo de inmunogenicidad, que se ha observado en el 35% de los pacientes con LLA y el 5% de los pacientes con LDCGB. Los anticuerpos antifármaco no se han asociado en los ensayos clínicos con una menor eficacia ni con menor expansión celular.

ASPECTOS INNOVADORES

El tisagenlecleucel es un tratamiento de inmunoterapia consistente en células T autólogas modificadas genéticamente ex vivo mediante el empleo de un vector lentiviral para expresar un receptor de antígeno

quimérico (CAR, por sus siglas en inglés) anti‑CD19. Tras la unión de los linfocitos T reprogramados que expresan CAR a las células que expresan CD19 – células del linaje B desde etapas tempranas de su desarrollo a células plasmáticas, tanto malignas como normales –, la proteína quimérica transmite las señales intracelulares necesarias para activar la citotoxicidad frente a esas células CD19+, así como una señal que favorece la expansión de las células T y la persistencia de tisagenlecleucel.

El medicamento ha sido oficialmente autorizado como medicamento huérfano para el tratamiento, en perfusión única, de pacientes pediátricos y adultos jóvenes de hasta 25 años de edad con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B refractaria, en recaída postrasplante o en segunda o posterior recaída, y de pacientes adultos con linfoma difuso de células grandes B (LBDCG) en recaída o refractario tras dos o más líneas de tratamiento sistémico.

La eficacia y seguridad clínicas de tisagenlecleucel en LLA han sido evaluadas en un ensayo pivotal de fase 2 (B2202), abierto y de un único brazo (sin comparadores directos), en que el fármaco indujo una tasa de respuesta global del 81% (66% incluyendo pacientes tratados y no tratados), teniendo un 60% de los pacientes RC y el 21% RCi. Si se analizan estos resultados junto a los obtenidos en los ensayos de soporte B2205J y B2102J, con un total de 160 pacientes perfundidos con tisagenlecleucel, se observa la consistencia de los resultados clínicamente relevantes de la respuesta global en todos los subgrupos pronósticos y demográficos. La población tratada en estos ensayos refleja en gran medida la población clínica de pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B recidivante o refractaria. No obstante, las peculiaridades de la patología y del tipo de pacientes estudiados con los demás fármacos aprobados en la misma indicación (se han descrito tasas de respuesta global del 30% para clofarabina, del 44% para blinatumomab y del 81% para inotuzumab onogamicina 7 ) hacen difícil realizar comparaciones indirectas y establecer la superioridad clínica de tisagenlecleucel.

7 Blinatumomab e inotuzumab onogamicina, además de no estar comercializados, sólo están autorizados para el tratamiento de

pacientes adultos.

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En relación con la duración de la respuesta, la mediana de la duración de la respuesta no fue alcanzada en el momento de la autorización de tisagenlecleucel, pero en torno a la mitad de los pacientes presentaban respuesta a los 12 meses posperfusión. A pesar de los prometedores resultados, las limitaciones del periodo de seguimiento en los ensayos clínicos acota la posibilidad de establecer que tisagenlecleucel mantiene a los pacientes libres de la enfermedad a largo plazo, lo cual se esclarecerá con mayor robustez estadística con los nuevos resultados que vayan surgiendo.

Con respecto a la indicación del fármaco en LDCGB, los datos de eficacia y seguridad proceden de un único ensayo de fase 2 (C2201) – también abierto y sin comparadores directos – en que la perfusión del fármaco se realizó en un total de 111 pacientes; casi la mitad de ellos había recibido previamente un TPH autólogo y, a pesar de ello, estaban en recaída/refractariedad, situación en la cual las opciones terapéuticas son muy limitadas y el pronóstico desfavorable. En general, la población incluida en el estudio se puede asemejar a la población diana, lo que en parte valida sus resultados principales: la tasa de respuesta global alcanzó valores del 52% (34% en el total de pacientes incluidos en el estudio, tratados o no), con una mediana de supervivencia global de 13 meses (8 meses en el total de pacientes incluidos).

De forma interesante, al tratarse de un estudio de un único brazo, en el EPAR (Public Assessment Report) de la EMA – como se recoge también en el IPT de la AEMPS – se realizan comparaciones indirectas de los resultados de eficacia del estudio C2201 con datos cohortes históricas de pacientes con LDCGB que habían recibido diferentes terapias de rescate. La diferencia entre los pacientes tratados con tisagenlecleucel y aquellos del estudio SCHOLAR-1 (Crump, 2018) – que analizó datos retrospectivos de pacientes con linfoma no Hodgkin agresivo refractario a varias líneas de quimioterapia – fue del 31% en la tasa de respuesta completa (IC95% 20-42%, p<0,01), con una razón de riesgos (HR) de 0,68 para la supervivencia global (IC95% 0,48-0,96, p<0,05). Los resultados fueron parecidos al comparar con el ensayo CORAL (Thieblemont, 2011) – que evaluó el régimen quimioterapéutico R-DHAP frente al R-ICE –, demostrando, para los pacientes perfundidos, una diferencia significativa en la tasa de respuesta completa (+12%; IC95% 1-23%, p<0,01) y una mejoría de la supervivencia global (HR 0,41; IC95% 0,31-0,54, p<0,01) a favor de tisagenlecleucel.

Para la misma indicación de LDCGB, también se ha aprobado recientemente otro fármaco de terapia génica CAR-T anti-CD19, denominada axicabtagén ciloleucel8 (Yescarta®), que no ha sido aún comercializado en España. Por las notables diferencias en los criterios de inclusión y exclusión de pacientes en los ensayos clínicos, no se pueden establecer conclusiones de la comparación de eficacia de ambos fármacos, si bien los datos publicados para axicabtagén ciloleucel (Roberts, 2018) sugieren que, con un perfil de seguridad similar, puede aportar una tasa de respuesta global (y completa) y una supervivencia global a 12 meses superiores a tisagenlecleucel y a los controles históricos. No obstante, un ensayo que compare ambas terapias arrojará luz sobre la cuestión de cuál de los dos tratamientos es más eficaz.

Es importante resaltar el hecho de que el retraso en la fabricación de la terapia génica – desde que los pacientes son incluidos en el estudio hasta que son tratados – puede suponer, a pesar de la quimioterapia puente (en general, con efectos limitados en pacientes en recaída/refractarios), un avance del tumor que podría enmascarar los resultados parcialmente. Podría ser esperable que una mejora en el tiempo de producción se tradujera a su vez en una mejora de la tasa de respuestas. Por otro lado, ese retraso fue la causa de que muchos pacientes se retiraran de los ensayos clínicos (en mayor número en el caso del ensayo con pacientes con LDCGB) previamente a la infusión de tisagenlecleucel. Esto pudo implicar, no obstante, que solo fueran tratados con el fármaco aquellos pacientes con un mejor estado clínico, lo cual podría representar un factor de confusión en la tasa de respuesta global y de duración de la misma. Hasta el momento, además, no se ha establecido el impacto del tratamiento puente (ni de la quimioterapia de linfodepleción previa a la perfusión) en los resultados observados con tisagenlecleucel (IPT, 2018).

8 La principal diferencia entre axicabtagén ciloleucel y tisagenlecleucel reside en la estructura y modo de expresión del receptor de

antígeno quimérico que se transfecta ex vivo en las células T extraídas del paciente. En axicabtagén ciloleucel, el CAR es expresado por transducción retroviral y comprende un fragmento variable de cadena única (scFv) anti-CD19 murino unido a los dominios coestimuladores CD28 y CD3-zeta.

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El perfil toxicológico de tisagenlecleucel es importante, con un alto porcentaje (cercano al 90%) de pacientes que sufren reacciones adversas específicas graves (grado ≥3) o potencialmente mortales en el periodo posperfusión, y principalmente en las primeras 8 semanas. Los eventos adversos, también influidos por la quimioterapia previa, fueron algo menores en los pacientes con LDCGB frente a los de LLA, lo cual se refleja, por ejemplo, en la frecuencia del síndrome de liberación de citoquinas (58% vs 77%). El manejo de este SLC – para el que se requiere la disponibilidad de tocilizumab – es quizá la cuestión clave de la seguridad de esta terapia génica. Por su relevancia clínica, también sobresalen los efectos adversos neurológicos graves (en un 12-13% de los pacientes) e infecciones (20-44%) y neutropenia febril severas (13-36%). Debe tenerse en cuenta que el uso de dosis elevadas de corticoesteroides para el tratamiento de SLC o neurotoxicidad podrían interferir en la eficacia de tisagenlecleucel por su efecto sobre el sistema inmune.

Otros efectos secundarios comunes de tisagenlecleucel son, por ejemplo, fiebre, diarrea, náuseas, cansancio, presión arterial baja, edema y dolores de cabeza. No hay datos, para ninguna de las dos indicaciones, de seguridad (ni de eficacia) en mujeres embarazadas o en fase de lactancia, ni para la producción del fármaco en pacientes positivos para el VIH o los virus de la hepatitis B o C. Además, la persistencia de tisagenlecleucel en el organismo (a día de hoy se ha confirmado su presencia en líquido cefalorraquídeo y en plasma durante 1 y 2 años posperfusión, respectivamente) hace necesario desarrollar estudios clínicos que evalúen el efecto del fármaco sobre la seguridad clínica a largo plazo, identificando el riesgo potencial de desarrollo de neoplasias secundarias, reactivaciones virales, etc.

De acuerdo con lo anterior, a fin de minimizar los riesgos derivados del empleo de estas novedosas terapias CAR-T, el Ministerio ha publicado recientemente un Plan de abordaje de las terapias avanzadas en el Sistema Nacional de Salud (MSSSI, 2018), que define una serie de requisitos y medidas que permitan atenuar y manejar la toxicidad clínica por parte de profesionales sanitarios especialmente entrenados en centros capacitados.

A modo de resumen, el diseño no comparativo de los estudios de fase 2 conducentes a la autorización de tisagenlecleucel en sus dos indicaciones (casos en recaída o refractarios de LLA-B y LDCGB) dificulta el análisis del impacto real de su utilidad clínica. Sin embargo, teniendo en consideración las escasas opciones terapéuticas y sus limitados resultados en ambas patologías, los resultados aquí comentados – sugerentes de un aumento de la tasa de respuesta global y duración de la misma (que pueden suponer un incremento de supervivencia global) – aportan la base científica que refleja un beneficio clínico para determinados pacientes. Los limitados periodos de seguimiento de los pacientes en los ensayos clínicos y la escasa experiencia posautorización hasta la fecha – incertidumbres asumibles para este tipo de medicamentos huérfanos – impiden confirmar todavía su consideración como tratamiento curativo, y se debe esperar a estudios con un seguimiento más largo (de hasta 5 años), a los que se ha comprometido el titular de autorización, para verificar si existe beneficio en términos de supervivencia libre de enfermedad a largo plazo.

En definitiva, tisagenlecleucel representa la primera terapia génica CAR-T comercial disponible en España. Por su fundamento, mecanismo de acción y resultados clínicos, supone una innovación disruptiva en el área clínica de la onco-hematología, que viene a posicionarse como una herramienta terapéutica con gran utilidad potencial en dos indicaciones consideradas necesidades médicas no cubiertas. Es probable que los criterios de inclusión tan restrictivos en los ensayos clínicos y su coste económico releguen el acceso a corto plazo a tisagenlecleucel a pacientes con relativo buen estado funcional que no dispongan de otras alternativas farmacológicas adecuadas. También se puede presumir que la mayor experiencia clínica y los resultados de futuros estudios que evalúen su eficacia cuando se administra a otro tipo de pacientes (por ejemplo, en refractariedad o recaída tras una única línea de tratamiento o incluso sin trasplante de precursores hematopoyéticos previo) permitan ampliar el espectro de pacientes en sus indicaciones.

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VALORACIÓN

TISAGENLECLEUCEL

▼ Kymriah® (Novartis)

Grupo Terapéutico (ATC): L03AX. Inmunoestimulantes. OTROS INMUNOESTIMULANTES.

Indicaciones autorizadas: Leucemia linfoblástica aguda de células B refractaria, en recaída postrasplante o en segunda o posterior recaída en pacientes pediátricos y adultos jóvenes de hasta 25 años de edad; y linfoma B difuso de célula grande en recaída o refractario tras dos o más líneas de tratamiento sistémico en pacientes adultos.

INNOVACIÓN IMPORTANTE (***). Aportación sustancial a la terapéutica estándar.

FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS EN ESPAÑA

Fármaco Medicamento® Laboratorio Año

Axicabtagén ciloleucel Yescarta Kite Pharma 2018

BIBLIOGRAFÍA

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica Kymriah (tisagenlecleucel). 2018.

https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1181297001/FT_1181297001.html

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Informe de Posicionamiento Terapéutico de

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