Tiroides Cancer.pdf

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ACTUALIZACIN

Introduccin

El carcinoma de tiroides (CT) es la neoplasia endocrina msfrecuente, aunque representa menos del 1% aproximada-mente de todas las neoplasias malignas. Su incidencia varaampliamente a nivel mundial (por falta de registros adecua-dos, distinto nivel asistencial y medios de deteccin, diversosfactores etiopatognicos: genticos y ambientales) entre 0,8-5,0 para varones y 1,9-19,4 para mujeres por cada 100.000habitantes1. El aumento de la incidencia referido en las tresltimas dcadas en Europa y EE.UU. de 3,6 a 8,7 por100.000 habitantes es significativo y debido fundamental-mente a pequeos carcinomas papilares detectados por eco-

PUNTOS CLAVE

Incidencia. El carcinoma de tiroides representa el1% de los tumores malignos y el tumor msfrecuente del sistema endocrino Su incidencia haaumentado 2,4 veces ltimamente sin repercusinsobre la mortalidad.

Etiopatogenia. La irradiacin externa, layododeficiencia y algunos oncogenes son losnicos factores etiopatognicos reconocidos.

Clasificacin. La actualmente vigente es la de laOrganizacin Mundial de la Salud, de 2004 Lamayora de los carcinomas de tiroides proceden delepitelio folicular (papilar el 85% y folicular el 15% enel carcinoma diferenciado de tiroides) y tienen buenpronstico; el anaplsico es el ms agresivo, y elcarcinoma medular procedente de las clulas C(parafoliculares) posee una situacin intermedia.

Presentacin clnica. En la mayora de los casosaparece como ndulo cervical asintomtico oadenopata, ocasionalmente con sntomascompresivos de estructuras vecinas, raramentecomo metstasis a distancia.

Diagnstico. Es exclusivamente histolgico Lapuncin-aspiracin con aguja fina y laultrasonografa son las herramientas ms coste-efectivas para el diagnstico prequirrgico (no delcarcinoma folicular) y el seguimiento del carcinomade tiroides Los factores pronsticos adversosson: estadio avanzado, extensin, tamao, edad aldiagnstico, histologa y sexo.

Tratamiento. En el caso del carcinoma diferenciadode tiroides consiste en: ciruga, ablacin con 131I,supresin de tirotropina y seguimiento de por vida;en el del carcinoma medular de tiroides: ciruga ylevotiroxina, no 131I El tipo de ciruga, la indicacinde ablacin con 131I, la dosis de 131I, el nivel desupresin de la tirotropina con levotiroxina y laperiodicidad del seguimiento dependen de lascaractersticas del paciente, del tumor y de laexperiencia del cirujano.

La tiroglobulina (estimulada) es el marcador tumoralespecfico de recurrencia o persistencia en elcarcinoma diferenciado de tiroides, slo en loscasos con tiroidectoma total completada con 131I yanticuerpos antitiroglobulina negativos Lacalcitonina y el antgeno carcinoembrionario son losmarcadores para el carcinoma medular de tiroides.

Carcinoma de tiroides.

Clasificacin.Manifestaciones

clnicas.Diagnstico.

Actitudesteraputicas.TSHrh

y tiroglobulinasrica en el manejo

del carcinomadiferenciado

tiroideoD. Rigopoulou, I. Gmez Lobo, S. Guadalix Iglesias

y M. Calatayud GutirrezServicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario 12 de Octubre.

Universidad Complutense. Madrid. Espaa.

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grafa de alta resolucin (US). La mitad de ellos es menor de1 cm y el 90% menor de 2 cm y tienen buen pronstico, per-maneciendo la tasa de mortalidad igual, e incluso decrecien-do (0,5 por 100.000 habitantes)2,3. El curso muy lento e in-dolente en la mayora de los casos (supervivencia superior al90% a los 10 aos de seguimiento)4,5 y el poder metastati-zante hasta 20-40 aos postratamiento inicial6 condicionan lainconsistencia de resultados de innumerables estudios debi-do a series inhomogneas y a la corta duracin del segui-miento7,8. Por otro lado hay que destacar que aunque el peorpronstico se reserva para los pacientes en estadios avanza-dos de la enfermedad (alto riesgo), a pesar de tratamiento ri-guroso, dos tercios de las muertes observadas pertenecen alos de curso indolente (bajo riesgo) porque estos represen-tan el mayor nmero, casi el 80% de los CT3,9. Para estos tu-mores se aconseja hoy, tanto por la sociedad Europea (ETA)10

como por la Americana (ATA)11, un tratamiento/seguimien-to menos agresivo12, como se expone a continuacin.

Clasificacin

La clasificacin del CT que se sigue actualmente es la de laOrganizacin Mundial de la Salud (OMS) de 200413. Con-templa bsicamente los cuatro grupos mayoritarios de carci-nomas: papilar, folicular, indiferenciado (anaplsico) y me-dular; est basada en criterios morfolgicos y caractersticasclnicas ya que adems los avances en los estudios molecula-res han mostrado la afectacin de distintos genes en los cua-tro grupos con escaso solapamiento. Una novedad en estaclasificacin es la eliminacin del carcinoma oncoctico (declulas de Hrthle) como entidad, considerndolo dentro de las variantes del carcinoma folicular.

Carcinoma papilar

Es un tumor epitelial maligno que muestra evidencia de dife-renciacin folicular y caractersticas nucleares distintivas. In-munohistoqumicamente sus clulas son positivas para tiro-globulina (Tg) y el factor tiroideo de transcripcin (TTF-1)14.Es la neoplasia tiroidea ms frecuente, con una incidenciamayor en el sexo femenino15 (4:1). Se caracteriza por ser unaneoplasia de baja malignidad, con una supervivencia superioral 98% a los 5 aos de seguimiento5. Se descubre general-mente por un ndulo palpable o una adenopata cervical. Lapuncin-aspiracin con aguja fina (PAAF) desempea un pa-pel fundamental en su diagnstico prequirrgico y de mets-tasis cervicales. Metastatiza usualmente por va linftica,pero tambin puede producir metstasis hematgenas en r-ganos distantes.

Adems de la forma clsica, se conocen las siguientes va-riantes histolgicas: patrn folicular, macro folicular, onco-ctica, de clulas claras, esclerosante y difusa, de clulas altas,columnar, slida, cribriforme, con estroma fascitis-like, concomponente insular focal, con carcinoma escamoso o mucoepi-dermoide, con carcinoma fusiforme o de clulas gigantes,con carcinoma papilar-medular combinado y microcarcino-ma papilar, de las que las variantes difusa esclerosante, clu-

CARCINOMA DE TIROIDES. CLASIFICACIN. MANIFESTACIONES CLNICAS. DIAGNSTICO. ACTITUDES TERAPUTICAS.TSHrh Y TIROGLOBULINA SRICA EN EL MANEJO DEL CARCINOMA DIFERENCIADO TIROIDEO

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las columnares y de clulas altas (el 5-10% de los casos) sue-len tener un comportamiento clnico ms agresivo16. La pre-sencia de metstasis en ganglios se relaciona con recurren-cia17 sin afectar la mortalidad en pacientes menores de 45aos, mientras que a partir de los 45 aos la afectacin gan-glionar se asocia a mayor recurrencia y mortalidad. El mi-crocarcinoma papilar, definido como un tumor que mide 1cm o menos de dimetro, es la forma ms comn y su inci-dencia ha aumentado sensiblemente en las ltimas tres dca-das en Europa y EE.UU., detectado fundamentalmente porUS2,3, y su pronstico es particularmente bueno2, siendo ra-ros los casos con comportamiento agresivo y caractersticasinmunohistoqumicas diferentes18,19. Estudios realizados enautopsias mostraron una incidencia del 5-35%, siendo en Es-paa del 22%20, con una supervivencia indistinguible de la dela poblacin normal.

Las alteraciones genticas ms frecuentes del carcinomapapilar son el reordenamiento RET/PTC y de TRK, muta-ciones de RAS y mutaciones de BRAF. Se ha descrito la aso-ciacin del RET/PTC3 con las variantes slida y de clulasclaras, y el antecedente de radiacin21,22. La poliposis adeno-matosa familiar, los sndromes de Cowden y de carcinomapapilar familiar y el complejo de Carney se consideran con-diciones de susceptibilidad gentica. Asimismo, aproximada-mente el 5% de pacientes con carcinoma papilar suelen te-ner al menos un familiar de primer grado afecto23.

Carcinoma folicular

Es un tumor epitelial maligno que muestra evidencia de di-ferenciacin celular folicular y carencia de los rasgos nuclea-res diagnsticos de carcinoma papilar. Inmunohistoqumica-mente sus clulas son Tg y TTF-1 positivas24. Su incidenciaes del 10 al 15% de los tumores malignos clnicamente evi-dentes. La incidencia es ms elevada en reas geogrficas de-ficitarias de yodo25. Aparece ms frecuentemente en mujeresque en varones y usualmente en personas mayores, en laquinta dcada, y son raros en nios. Adems de la forma cl-sica se consideran dos variantes histopatolgicas: carcinomafolicular oncoctico o de clulas de Hrthle, y carcinoma fo-licular de clulas claras. Desde el punto de vista pronsticose distinguen dos categoras: el carcinoma folicular mnima-mente invasivo y el carcinoma folicular extensamente invasi-vo. Clnicamente se presentan como una tumoracin que ge-neralmente es de mayor tamao que la de un carcinomapapilar y metastatizan mayormente por va hematgena. Lavariante oncoctica, sin embargo, tiene una mayor propen-sin a producir metstasis en los ganglios cervicales, a causarla muerte por invasin de rganos vecinos, as como a pro-ducir ms frecuentemente metstasis (el 33 frente al 22%)que los carcinomas foliculares convencionales. La PAAF noes til para su diagnstico y tampoco la biopsia intraopera-toria, dado que no distingue invasin vascular y/o capsularque lo confirme.

Se han descrito alteraciones genticas somticas (dese-quilibrio cromosmico, reordenamiento PPAR, mutacio-nes RAS, TP53PTEN, -catenina y variantes del mtADN).Desde el punto de vista pronstico, los carcinomas folicula-

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res mnimamente invasivos tienen una mortalidad a largoplazo muy baja (3-5%), y las curvas de supervivencia se apro-ximan a las de la poblacin general. Los carcinomas folicula-res extensamente invasivos tienen una morbimortalidad alargo plazo de aproximadamente el 50%, y en algunos deellos existen antecedentes de ciruga conservadora varias d-cadas antes por carcinoma folicular microinvasivo.

Carcinoma indiferenciado (anaplsico)

Es un tumor altamente maligno que histolgicamente apare-ce constituido total o parcialmente por clulas indiferenciadasque exhiben inmunohistoqumicamente o ultraestructural-mente caractersticas indicativas de diferenciacin epitelial.Se supone que se producen por desdiferenciacin de carci-nomas mejor diferenciados y es de suma importancia su de-teccin precoz26.

Se presenta en personas mayores, en general de ms de60 aos, y es ms frecuente en el sexo femenino (1,5:1). Tie-ne una incidencia baja, de menos del 5% de los tumores ma-lignos de tiroides, pero presenta una mortalidad elevadsima,del 90-100%, con un ndice de supervivencia de 3-6 mesestras el diagnstico. Clnicamente casi siempre debuta comouna tumoracin en el cuello, de rpido crecimiento, que pro-voca sntomas locales por compresin e invasin de estruc-turas vecinas (ronquera, disfagia, parlisis de cuerdas vocales,disnea y dolor). Casi la mitad de los pacientes presenta yametstasis en el momento del diagnstico, en pulmn, hue-so o cerebro. Se caracteriza por presentar alteraciones cro-mosmicas complejas, siendo lo ms frecuente la fuerte aso-ciacin del carcinoma indiferenciado con mutaciones delTP53. El tratamiento del carcinoma anaplsico casi siemprees paliativo. Parece que el tratamiento combinado de radio-terapia junto con doxorrubicina ha conseguido controlar localmente la enfermedad en un porcentaje limitado de pacientes.

Carcinoma medular

Es un tumor neuroendocrino maligno que muestra diferen-ciacin de las clulas parafoliculares o clulas C y procedendel ltimo arco branquial. El carcinoma medular de tiroides(CMT) se origina por una mutacin en el protooncognRET, localizado en el cromosoma 10q11.2. RET es un re-ceptor de membrana con actividad tirosinquinasa. El CMTse asocia a determinados sndromes de neoplasia endocrinamltiple (MEN 2A y MEN 2B). Se han encontrado muta-ciones en la lnea germinal en este oncogn en todos los pa-cientes con CMT familiar, MEN 2A y MEN 2B. En ms del97% de los pacientes con MEN 2A (CMT, feocromocito-ma, hiperparatiroidismo) las mutaciones estn en los codo-nes 609, 611, 618, 620 y 630 en los exones 10 y 11. Todasimplican sustitucin de otros aminocidos por cistena. Enel CMT familiar se encuentran mutaciones similares. En elMEN 2B (CMT, feocromocitoma, ganglioneuromatosismltiple y deformidad esqueltica) la mutacin presente enla prctica totalidad de los casos implica la sustitucin de

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (II)

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treonina por metionina en el codn 918, exn 16. Por otraparte, mutaciones somticas en el RET estn presentes enms de la mitad de los pacientes con CMT espordico y se encuentran casi siempre en el codn 918. Las mutacionesen este codn parecen asociarse a un peor pronstico27. Lasclulas neoplsicas son inmunorreactivas para calcitonina enla mayora de los casos. Comprende el 5-10% de las neo-plasias tiroideas. El CMT se localiza tpicamente en el ter-cio medio de los lbulos, que es donde normalmente sonms abundantes las clulas C. Adems de la calcitonina, lasclulas neoplsicas secretan otras hormonas polipeptdicas(antgeno carcinoembrionario [CEA], enolasa neuroespec-fica, histamina, pptido relacionado con la calcitonina, pp-tido relacionado con la gastrina, hormona adrenocortico-tropa [ACTH], factor liberador de corticotropina [CRF],somatostatina, serotonina y polipptido intestinal vasoacti-vo [VIP]27).

Son espordicos en el 80% de los casos. El resto son fa-miliares y aparecen en el contexto de un MEN 2A o 2B(aproximadamente en el 10-20% de los casos) y se heredancon carcter autosmico dominante, o de un CMT familiarno MEN. Los CMT espordicos y familiares no MEN afec-tan a adultos con una incidencia mxima en la quinta o sextadcadas y ligeramente superior en mujeres, en tanto que loscasos asociados a MEN 2A aparecen en personas ms jve-nes y los asociados a MEN 2B en nios. En los CMT fami-liares se encuentra una hiperplasia multicntrica de clulas Cen el parnquima tiroideo adyacente al tumor, lo que debehacer sospechar que se trata de un caso familiar ya que nosuele encontrarse en los casos espordicos y son ms fre-cuentes los ndulos mltiples. Clnicamente los carcinomasespordicos se manifiestan usualmente como una tumora-cin que a veces provoca sntomas compresivos. En algunoscasos las manifestaciones iniciales se deben a la secrecin dehormonas peptdicas (diarrea por secrecin de VIP). Virtual-mente todos los pacientes con CMT producen calcitonina. Apesar de las elevadas concentraciones de calcitonina no existe hiper-calcemia. Hasta un 50% de los pacientes presenta metstasislinfticas y hasta el 15% metstasis a distancia en el momen-to del diagnstico. Los CMT familiares no MEN son neo-plasias de crecimiento algo ms lento; los casos espordicosy los asociados a MEN 2A presentan una agresividad inter-media y los asociados a MEN 2B presentan peor pronstico.La secrecin de calcitonina por las clulas del CMT se in-crementa marcadamente tras la infusin de calcio y/o penta-gastrina. Este procedimiento se ha utilizado para el estudiode familiares con CMT para establecer el diagnstico. El es-tudio gentico ha desplazado a la prueba de pentagastrina,dado que la sensibilidad y especificidad son mayores en loscasos de MEN o familiares, pero sigue vigente en los casosen que no es posible el estudio gentico e incluso comple-mentario en casos aislados. Con respecto al tratamiento delCMT (aunque fuera del alcance de esta actualizacin), el he-cho de que al menos un 20% de las formas de CMT se pre-sente como sndromes hereditarios (CMT familiar, MEN2A y MEN 2B)28 hace necesario el estudio gentico del pa-ciente y sus familiares, as como la deteccin de la coexisten-cia de hiperparatiroidismo y/o de feocromocitoma preopera-toriamente aun en las formas aparentemente espordicas.

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Por otra parte, al tratarse de sndromes de herencia autos-mica dominante, habr que considerar no slo el tratamien-to del paciente, sino tambin el de sus familiares. El trata-miento de eleccin es la ciruga: tiroidectoma total (TET)con linfadenectoma28 seguido de tratamiento sustitutivo conlevotiroxina (LT4). No est indicado el radioyodo (131I), nirastreos con 131I, ni tratamiento supresor. La radioterapia po-dra estar indicada en pacientes con ciruga incompleta conextensin extratiroidea y linftica. En caso de enfermedadmetastsica estara indicada la radioterapia y la quimioterapiacon dacarbazina o combinaciones que incluyan este frmaco;tambin pueden ser tiles los anlogos de la somatostatinapara el control de las manifestaciones gastrointestinales y losbifosfonatos en el tratamiento de las metstasis seas (hiper-calcemia).

Si se demuestra enfermedad a nivel locorregional se deberealizar tratamiento quirrgico y puede ser necesaria la ra-dioterapia postoperatoria o como primera opcin en lesionesirresecables. En el caso de metstasis a distancia sintomticasse deben considerar diferentes tratamientos locales (resec-ciones paliativas, ablacin mediante radiofrecuencia u otrastcnicas, o radioterapia). Si estas lesiones fuesen asintomti-cas se puede mantener una actitud expectante y considerartratamientos locales, especialmente si la enfermedad es pro-gresiva. El hiperparatiroidismo primario, en caso de coexis-tir, debe tratarse en el mismo acto quirrgico, mientras quela ciruga del feocromocitoma debe realizarse previamente ala preparacin especializada del paciente.

En familiares portadores de las diferentes formas de mu-tacin del protooncogn RET se debe realizar TET profilc-tica. En el caso de portadores de la mutacin para MEN 2Bla tiroidectoma se debe realizar durante el primer ao devida, y en los portadores de la mayora de mutaciones paraMEN 2A y CMT familiar la tiroidectoma se realizar a la edadde 5 aos. En todos los casos de mutaciones para MEN 2Bse debe completar la ciruga con diseccin bilateral del com-partimento cervical central.

El seguimiento del CMT se inicia a los 3-6 meses de laciruga con determinaciones basales de calcitonina y CEA.Niveles de calcitonina y CEA elevados a los 3-6 meses trasla ciruga son indicativos de enfermedad residual y un mar-cador de mal pronstico28. En este caso se deben realizartcnicas de imagen para la localizacin de la lesin: ecogra-fa cervical, tomografa computarizada (TC) torcica y ab-dominal, gammagrafa sea, octreoscan (111Indi). Se debe re-alizar despistaje anual para feocromocitoma en los casos deMEN 2A y 2B (catecolaminas en orina 24 h), e incluso enespordicos, y para hiperparatiroidismo en los de MEN 2A.

Otros carcinomas tiroideos

La clasificacin incluye, adems, los siguientes carcinomastiroideos que son muy infrecuentes: carcinoma epidermoide,carcinoma mucoepidermoide, carcinoma mucoepidermoideesclerosante con eosinofilia, carcinoma mucinoso, carcinomamixto de clulas medulares y foliculares, tumor de clulas fu-siformes con diferenciacin parecida al timo (thymus-like) ycarcinoma mostrando diferenciacin thymus-like13.


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Linfoma tiroideo

La mayora son de clulas B y con frecuencia se consideranlinfomas MALT (tejido linfoide asociado a mucosas). Elriesgo de desarrollarlos es unas 60 veces mayor en pacientescon tiroiditis de Hashimoto. Aparecen con mucha ms fre-cuencia en mujeres. La diferenciacin por PAAF entre lin-foma y tiroiditis de Hashimoto puede ser de gran dificultad.Los linfomas MALT pueden requerir inmunohistoqumicapara su diagnstico y en ocasiones es necesaria la realizacinde biopsia29. El tratamiento de eleccin consiste en quimio-terapia combinada (por ejemplo, la triple terapia CHOP ms rituximab) seguida de radioterapia del lecho tiroideo29.La ciruga no parece procurar beneficios en este tipo de tumores.

Metstasis de otros carcinomas en el tiroides

Los melanomas, los carcinomas de mama, pulmn, gstrico,pancretico, renal, colon, los linfomas y los tumores de ca-beza y cuello pueden presentar metstasis en la glndula tiroidea.

Manifestaciones clnicas

La mayora se descubren incidentalmente por el paciente opor un facultativo como una tumoracin en el cuello, o porun hallazgo fortuito en una prueba complementaria. Un n-dulo tiroideo es altamente sospechoso de malignidad si es deconsistencia dura, tamao mayor de 4 cm, adherido a estruc-turas vecinas, de rpido crecimiento, con signos compresivosde estructuras vecinas (disfona, dificultad para deglucin),historia familiar de cncer tiroideo o de radiacin previa yadenopatas locorregionales. Generalmente no cursan consntomas de disfuncin tiroidea. Ocasionalmente debutancon ndulos metastsicos cervicales o sntomas pulmonarespor metstasis o con fractura sea patolgica. El CMT pue-de presentarse como un ndulo tiroideo, como metstasis ocomo manifestaciones sistmicas por la cosecrecin de calci-tonina y otros pptidos (diarrea, flushing) y ms raramentepor produccin ectpica de ACTH.

Diagnstico

Se basa en la historia clnica, exploracin fsica y datos com-plementarios.

Pruebas de laboratorio

La determinacin de tirotropina (TSH) srica, tiroxina libre(T4L), triyodotironina libre (T3L) y los anticuerpos antipe-roxidasa ofrecen escaso valor al diagnstico diferencial de losndulos tiroideos. La Tg srica no tiene valor en el diagns-tico ya que sus niveles se correlacionan con el tamao y nocon la naturaleza del ndulo30. Con respecto a la calcitonina,

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los valores elevados son casi sinnimos de CMT31. A la luzde varios estudios prospectivos de ndulos tiroideos, ltima-mente se recomienda medir la calcitonina srica en la evaluacindiagnstica inicial de los ndulos tiroideos31.

Ecografa cervical de alta resolucin

Es la tcnica de imagen ms exacta para el diagnstico de n-dulos tiroideos y es el procedimiento obligatorio al descubrirun ndulo por palpacin. Sirve para identificar las caracte-rsticas y el tamao del ndulo dominante y de otros ndu-los no palpables, as como de gua para realizar citologa porPAAF. Adems identifica ganglios linfticos cervicales sospe-chosos, aunque apenas midan unos milmetros de dimetro.Los aspectos ecogrficos que indican ndulos tiroideos ma-lignos son: hipoecogenicidad, microcalcificaciones, ausenciade halo perifrico, bordes irregulares, hipervascularizacinintranodular y linfadenopata regional32.

Puncin-aspiracin con aguja fina

Es la prueba coste-efectiva ms importante (en especial juntocon US) para el estudio de todo ndulo tiroideo solitarioigual o mayor a 1 cm como se ha revisado ms ampliamenteen Protocolo diagnstico del ndulo tiroideo en esta revis-ta. La sensibilidad del mtodo depende en gran medida de laexperiencia del citlogo. Cuando la citologa es claramentepositiva se recomienda TET o subtotal32. Cuando es de pro-liferacin folicular se debe descartar hiperfuncin (TSH baja,T4L alta). Si hay normofuncin se debe repetir o proceder acomprobacin histolgica. Si la muestra es insuficiente tam-bin debe repetirse. La PAAF no es diagnstica para el carci-noma folicular (el 15-20% de los casos), ni siquiera la biopsiaintraoperatoria. El diagnstico de carcinoma folicular es ex-clusivamente histolgico32. Los microndulos (< 1 cm) slodeben remitirse para la PAAF si presentan un hallazgo eco-grfico sospechoso. En el caso de bocio multinodular se rea-lizar PAAF en los ndulos dominantes y se proceder a suseguimiento si no se obtiene diagnstico concluyente.

Pruebas isotpicas

En general, las pruebas isotpicas tienen utilidad en circuns-tancias especiales en el preoperatorio y sobre todo en el ma-nejo y seguimiento postoperatorio. El galio-67 tiene utilidadpara identificar depsitos de carcinoma anaplsico y linfomas.La 131I metayodobencilguanidina (MIBG) y el 111Indio pente-tretido (octreoscan) pueden detectar metstasis en el CMT.Las gammagrafas con 201talio, 99mtecnecio-sestamibi y el oc-treoscan pueden resultar tiles para identificar metstasis delcarcinoma diferenciado de tiroides (CDT) que han perdidocapacidad para concentrar yodo. Finalmente, la tomografapor emisin de positrones con 18-fluoro-2-desoxi-D-glucosa(18F-FDG-PET) ha mostrado su utilidad diagnstica en pa-cientes con niveles de Tg elevados y rastreo teraputico ne-gativo28; se aconseja su realizacin con TSH alta.


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Radiografa de trax

Puede aportar datos que orienten el diagnstico, como me-tstasis pulmonares o desviacin traqueal en lesiones de grantamao.

Tomografa computarizada y resonanciamagntica

En ocasiones son de utilidad en la evaluacin global de car-cinomas con sospecha de metstasis. Cuando se han utiliza-do para la imagen radiolgica medios de contraste que con-tengan yodo, toda gammagrafa o tratamiento con yodoradiactivo debe posponerse de dos a tres meses.

Pronstico

La historia natural de los carcinomas de tiroides es diferentesegn el tipo histolgico. En el SEER (Surveillance, Epide-miology and End Results), con una base de datos de 15.698 pa-cientes, las tasas de supervivencia a 10 aos en carcinomasderivados del epitelio folicular, corregidas por edad y sexo,fueron del 98% para pacientes con carcinoma papilar, del92% para pacientes con carcinoma folicular y slo del 13%para pacientes con carcinoma anaplsico33. Por convencin,la determinacin del estadio del CDT se basa en la evalua-cin anatomopatolgica y la informacin adicional derivadadel rastreo corporal total (RCT) con 131I postquirrgico10,34.

Existen varios sistemas de puntuacin pronstica en losdiversos centros para categorizar el riesgo del CDT, como:AGES, SCORE, AMES y MACIS SCORE. La ETA y laATA han aceptado el criterio TNM representado en la tabla 1segn la sexta edicin de la American Joint Commission of Can-cer/Union Internationale Contre Cancer (AJCC/UICC). Sebasa principalmente en la extensin del tumor y la edad. Parala edad de 15-45 aos existen slo estadio I y II. La intro-duccin de edad crtica en menos de 15 aos no es aceptada

TABLA 1Estadificacin de los carcinomas diferenciados de tiroides, segn laAJCC/UICC, 6th edition (2002)

Edad < 45 aos Edad 45 aos

Estadio I T1 N0 M0 Tx Nx M0 T1 N0 M0

Estadio II T2 N0 M1 Tx Nx M1 T2 N0 M0

Estadio III T3 N0 M0

T1-3 N1a M0

Estadio IVa T4a N0-1a M0

T1-4a N1b M0

Estadio IVb T4b Nx M0

Estadio IVc Tx Nx M1

Estadificacin anatomopatolgica del estadio tras la ciruga: estadio I: bajo riesgo; estadiosII, III y IV: alto riesgo.AJCC/UICC: American Joint Commission of Cancer/Union Internationale Contre Cancer. T1: dimetro 2 cm; T2: dimetro > 2 y < 4 cm limitado al tiroides; T3: dimetro > 4 cmlimitado al tiroides o cualquier tamao con mnima extensin extratiroidea; T4a: extensin atejido subcutneo, laringe, trquea, esfago o nervio recurrente; T4b: extensin a fasciaprevertebral, cartida o vasos mediastnicos; Tx: imposibilidad de determinar el tamao deltumor primario; N0: ausencia de ganglios metastsicos; N1a: afeccin de nivel VI; N1b: afeccin laterocervical o mediastnica; Nx: ganglios regionales no determinados; M0: sin metstasis a distancia; M1: metstasis a distancia.

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universalmente y hay muchos clnicos que siguen an el es-tadiaje de Robbins: estadio I: tumor intratiroideo; estadio II:metstasis locorregionales; estadio III: invasin de tejidosadyacentes, y estadio IV: metstasis a distancia. Los princi-pales factores de riesgo estn representados en la tabla 2. Elestadio postoperatorio permite valorar el riesgo individualdel paciente con CDT con vistas al tratamiento/seguimien-to ulterior: reintervencin, ablacin con 131I, supresin conLT4. Segn este sistema, los pacientes se dividen en tres ca-tegoras de riesgo tras el tratamiento inicial28: riesgo muy es-caso: T1 unifocal ( 1 cm) N0 M0 sin extensin ms all dela cpsula tiroidea; riesgo bajo: T1 (> 1 cm) N0 M0 o T2 N0M0 o T1 N0 M0 multifocal; riesgo alto: cualquier T3 o cual-quier T, N1 o cualquier M1.

Actitudes teraputicas del carcinomadiferenciado de tiroides

Se trata de una enfermedad que necesita un abordaje multi-disciplinario, de la mano de cirujanos expertos, endocrinlo-gos, especialistas en Medicina Nuclear, patlogos, etc.

Ciruga

Los objetivos del tratamiento quirrgico del CDT son, poruna parte, la eliminacin completa del tejido tumoral y de lasmetstasis linfticas, y por otra, el diagnstico de aquellosndulos con citologa sospechosa de malignidad o nodiagnstica y la estadificacin postoperatoria del tumor, de-terminante para el seguimiento34. La tcnica quirrgica deeleccin es la TET o casi-total, y requiere un cirujano muyexperto para evitar complicaciones comprometedoras para lacalidad de vida del enfermo. Est indicada en todos aquellosndulos con diagnstico histolgico de malignidad y en n-dulos mayores de 4 cm, con histologa sospechosa de carci-noma papilar o atipias marcadas, enfermedad nodular bila-teral o en pacientes con antecedentes de riesgo, debido a laalta probabilidad de que se trate de lesiones malignas28. Lalobectoma con istmectoma ipsilateral se reserva nicamen-


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te para carcinomas papilares o foliculares con histologa debajo riesgo, menor de 1 cm, unilateral, en ausencia de me-tstasis linfticas y en pacientes sin antecedentes personaleso familiares de riesgo28. En ndulos con citologa no diag-nstica o sospechosa de neoplasia folicular o de clulas deHrthle menores de 4 cm y unilaterales, se puede plantearla lobectoma como primera opcin quirrgica para obtenerun diagnstico definitivo. Pero esta debe completarse conTET una vez se obtenga el diagnstico postoperatorio demalignidad, en todos los casos que no cumplan las caracte-rsticas antes descritas. Las ventajas de la TET son que dis-minuye el riesgo de recurrencia local, facilita la ablacin conradioyodo y el seguimiento mediante la medicin de Tg s-rica. Las ventajas de la lobectoma son una ciruga menosagresiva y con menor tasa de complicaciones. En pacientesde bajo riesgo, el pronstico es tambin excelente. La disec-cin linftica rutinaria del compartimento cervical central esun tema a debate; muchos autores consideran que podra es-tar recomendada en todos los carcinomas papilares y de c-lulas de Hrthle28, dada la alta frecuencia de micrometstasislinfticas en este tipo de tumores y su utilidad en el estadia-je postoperatorio. En cualquier caso, la microdiseccin porcompartimentos de los ganglios linfticos se debe realizar encaso de sospecha preoperatoria y/o evidencia intraoperatoriade metstasis ganglionares. Las principales complicacionesquirrgicas son la parlisis del nervio recurrente y el hipopa-ratiroidismo. Su frecuencia depende de la experiencia del ci-rujano y afectacin prequirrgica de estructuras vecinas, quedebe ser evaluada; la parlisis del nervio es raramente per-manente (< 2%). La hipocalcemia (transitoria) aparece en la tercera parte de los casos, pero slo persiste durante msde tres meses en menos del 2% de los pacientes, que pre-cisan tratamiento de por vida con calcio y derivados de vita-mina D.

Tratamiento con radioyodo

El objetivo de la administracin postoperatoria de dosis abla-tivas de 131I es la destruccin del tejido tiroideo residual, loque permite disminuir el riesgo de recurrencia local7 y facili-ta el seguimiento posterior mediante la medicin de Tg s-rica y el RCT. Para que el tratamiento con 131I sea efectivoes necesario que la TSH est estimulada y alcance nivelesmayores de 30 UI/ml; para ello, la dosis de yodo radiactivodebera administrarse idealmente a las 3-4 semanas tras la ciruga, sin utilizar durante ese tiempo tratamiento sustituti-vo. Alternativamente, se puede iniciar tratamiento sustitu-tivo con LT4 que debe interrumpirse durante las 4-5 semanasprevias a la administracin del I131, comenzando entoncestratamiento con T3 durante tres semanas que ha de suspen-derse dos semanas antes de la ablacin. En algunos casosconcretos la estimulacin de TSH puede realizarse sin nece-sidad de retirada del tratamiento hormonal, mediante la ad-ministracin de TSH recombinante humana (TSHrh), comoveremos posteriormente. Es recomendable seguir una dietapobre en yodo (menos de 50 g/da) durante al menos los 7-14 das previos y los 4 posteriores a la ablacin, para aumen-tar la efectividad del tratamiento, debindose evitar huevos,

TABLA 2Principales factores de riesgo en el carcinoma diferenciado de tiroides

Factores de alto riesgo en CDT Factores de bajo riesgo en CDT

> 45 aos < 45 aos (> 15?)

Tumor > 4 cm Tamao < 4 cm

Enfermedad bilateral Monofocal y unilateral

Extensin extratiroidea No extensin extratiroidea

Invasin (vascular No invasin (vascular y capsular/extracapsular) y capsular/extracapsular)

Metstasis linfticas o a distancia No metstasis linfticas o a distancia

Variantes: clulas altas, clulas Tumor encapsulado y papilar qusticocolumnares, esclerosante difuso, insular

Poco diferenciado: atipias, necrosis, etc. Grado histolgico bien diferenciado

Tg aumentada (evolucin) Buena captacin de yodo por el tumor

Varn Tg no dectectable o descendiendo

Historia familiar de carcinoma de tiroides

CDT: carcinoma diferenciado de tiroides; Tg: tiroglobulina.

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pescados, lcteos y algas, as comoel uso de contrastes yodados y defrmacos ricos en yodo (amiodaro-na, povidona yodada, etc.).

Actualmente, dada su escasa uti-lidad y la posibilidad del fenmenode stunning o aturdimiento, quedisminuye la efectividad del trata-miento ablativo posterior, no se recomienda el uso rutinario del ras-treo diagnstico previo34. La admi-nistracin de 131I tiene una indica-cin clara en el grupo de pacientes de alto riesgo: pacientescon metstasis a distancia, reseccin tumoral incompleta oreseccin completa pero con alto riesgo de recurrencia porextensin tumoral fuera de la cpsula tiroidea o afectacin delos ganglios linfticos. En estos casos est indicada la admi-nistracin de 100-200 mCi de 131I tras retirada del trata-miento con hormona tiroidea. En pacientes de bajo riesgo sepuede plantear una dosis de 131I ms baja, de 50-100 mCi, yla estimulacin de TSH con TSHrh. La ablacin con 131I po-dra no estar indicada en pacientes de muy bajo riesgo, es de-cir, aquellos con tumores unifocales menores o iguales a 1 cmde dimetro (microcarcinomas), con histologa favorable ysobre los que se ha realizado reseccin tumoral completa. Eneste grupo de pacientes no se ha demostrado que disminuyala tasa de recidivas ni la mortalidad10. En cualquier caso elpaciente debera ser informado e incluso participar en la de-cisin a tomar.

Las complicaciones son poco frecuentes. Puede producirtrombopenia y leucopenia transitorias. Otras complicacionesagudas pueden ser tiroiditis en pacientes con restos tiroideosimportantes, sialoadenitis y prdida transitoria de gusto.Tambin se ha observado hipoespermia transitoria e inferti-lidad masculina con dosis acumuladas altas.

Entre 3-5 das despus de la ablacin debe realizarse unRCT, tras el cual se iniciar el tratamiento con pequeas do-sis de LT4 (en especial en personas mayores) y se aumenta-r la dosis de 25 a 50 g cada 2-3 meses hasta alcanzar la do-sis ptima. El rastreo con dosis teraputicas de 131I puededetectar metstasis a distancia, lo que ser til para la estadi-ficacin tumoral y el seguimiento. El 131I est contraindicadoen el embarazo y lactancia, por lo que hay que evitar la ges-tacin hasta pasados 6-12 meses.

Tratamiento supresor de tirotropina

La TSH favorece el crecimiento del tejido tiroideo y tam-bin tumoral (si existiera), por lo que se debe mantener enniveles bajos, con LT4 (de por vida). El nivel de supresin seexager hace unas dcadas causando efectos propios de hi-pertiroidismo iatrognico (prdida de masa sea y complica-ciones cardacas). Hoy en da todas las guas (ETA, ATA)aconsejan supresin ms leve (TSH 0,1-0,5 UI/ml) para losindividuos de bajo riesgo, e inferiores a 0,1 UI/ml para los dealto riesgo. Hay que tener en cuenta utilizar siempre la dosismnima de LT4 para un efecto ptimo y no cambiar la do-sis en espacios de tiempo cortos e incluso repetir la determi-


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nacin de THS y T4L antes de modificarla. En pacientescon enfermedades concomitantes importantes el nivel de su-presin se traslada a un segundo plano.

Otros tratamientos en enfermedad persistente

CirugaSiempre que se pueda es el mtodo de eleccin (metstasiscerebrales, seas, pulmonares solitarias, y sobre todo adeno-patas cervicales).

QuimioterapiaPoco til en el CDT, a veces se utiliza doxorrubicina sola oen combinacin con cisplatino en carcinomas indiferencia-dos que no captan yodo.

RadioterapiaPodra ser til sobre todo en metstasis seas dolorosas (tra-tamiento paliativo). En la tabla 3 se resume el tratamientodel CT.

Seguimiento del CDT

Consiste en anamnesis, exploracin fsica y datos comple-mentarios; debe realizarse por un equipo interdisciplina-rio10,11 y mantenerse de por vida. Tiene como objetivo vigilarla posibilidad de recurrencia tumoral (para tratar precoz-mente) por un lado, y por otro identificar a los pacientes li-bres de enfermedad para evitarles sobretratamiento con 131I,o supresin excesiva con LT4. En la figura 1 se expone el se-guimiento postquirrgico del CDT actualmente consensua-do10,34. Se realiza mediante las pruebas complementarias quese citan a continuacin.

Tg srica

La Tg es producida por tejido tiroideo normal y tumoral. Esel marcador especfico para CDT en pacientes con TET ycompletada con 131I y anticuerpos antitiroglobulina (AcTg)negativos (los AcTg positivos interfieren en los inmunoen-sayos), pasados 2-3 meses (inicialmente postciruga se man-tienen elevados) deberan tener niveles indetectables. Lasensibilidad de los ensayos ha mejorado en los ltimos aos,aunque hay an amplias diferencias entre varios laboratorios.

TABLA 3Resumen del manejo del cncer de tiroides

Tipo Frecuencia Supervivencia 10 aos Tiroidectoma Supresin TSH Teraputica adyuvante

Papilar 75% 92 Total S Radioyodo

Folicular 15% 75-85% Total S Radioyodo(y Hrthle)

CMT 5% 30-50% Total No QT, RT

Anaplsico 5% < 2% Paliativa No QT, RT

Linfoma < 1% 40-50% Paliativa No QT, RT

Metstasis < 1% Variable Paliativa No QT, RT

CMT: carcinoma medular de tiroides; QT: quimioterapia; RT: radioterapia; TSH: tirotropina.

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La Tg debe ser medida por un anlisis inmunorradiomtrico(IRMA) sensible (sensibilidad funcional < 1,0 ng/ml), nor-malizado al estndar europeo (CRM 457) y en el mismo la-boratorio. Tanto los AcTg (20-25%) como concentracionesexcesivamente altas de Tg (efecto hook) invalidan su valordiagnstico. Los anticuerpos disminuyen y desaparecen enlos pacientes con remisin completa, aunque pueden trans-currir varios aos hasta su desaparicin. La persistencia, o elaumento de su ttulo pueden ser indicativos de recurrencia.El aumento gradual35 en los niveles de Tg tiene un mayor va-lor predictivo positivo (> 80%) que una determinacin aisla-da36, que es del 50%. Adems la TSH modula su producciny as su sensibilidad diagnstica, por lo que tambin debe de-terminarse a la vez que la Tg y AcTg. Por otro lado estimu-la la captacin de yodo, razn por la cual el 131I se administraen situacin hipotiroidea (aumento de la TSH tras retiradade la LT4), que es muy molesta para los pacientes, especial-mente para los de mayor edad.


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Tirotropina recombinantehumana

La introduccin de la TSHrh en laltima dcada ha supuesto un granavance en el seguimiento del CDT,con respecto a la mejora de la cali-dad de vida. Se trata de una formarecombinante altamente purificadade TSH denominada Thyrogen

(Genzyme) tirotropina alfa, queaumenta los niveles sricos deTSH sin retirada de la LT4, evi-tando as las molestias del hipoti-roidismo. Ofrece una estimulacinde la Tg de eficiencia similar a laretirada a efectos diagnsticos. Seadministra por va intramuscular:0,9 mg/da dos das seguidos obte-niendo la mxima estimulacin deTg el quinto da tras la primera in-yeccin (uso diagnstico). Losefectos adversos (cefalea, nuseas,etc.) son raros, mnimos y transito-rios. Desde el ao 2005 tambinest indicado su uso teraputico enpacientes de bajo riesgo para esti-mulacin preteraputica con 131I

manteniendo la terapia con LT4. En la tabla 4 estn expues-tas las indicaciones principales para su utilizacin. El au-mento de los niveles de Tg indica recidiva de la enferme-dad37. Un incremento de la Tg estando el paciente con LT4 esindicativo siempre de recidiva (aunque no visualizable con otrosmtodos de imagen), y susceptible de tratamiento con 131I seguido deRCT teraputico. Un RCT diagnstico previo (que se hacaantes) apenas se utiliza hoy10. Si la Tg es detectable pero bajase debe estimular con TSHrh, y segn la respuesta (Tg > 2ng/ml) se proceder a tratamiento con 131I y/u otros procedi-mientos diagnsticos de imagen. Si la Tg no se estimula, seseguir con la revisin anual con US y Tg basal.

Ecografa cervical

La US es la tcnica de imagen ms sensible a la hora de detectar metstasis locorregionales. La combinacin de Tgestimulada con TSHrh y US cervical es la prueba diagnsti-ca con mayor sensibilidad (96%) y valor predictivo negativo(> 99%) en la monitorizacin de pacientes con CDT38,39.

Rastreo corporal total

Se realiza 2-3 das despus de la administracin de 2-5 mCide I131 (diagnstico) tras estimulacin de TSH; es poco sen-sible, por lo que no se recomienda su uso rutinario10,11. ElRCT con dosis teraputicas de I131 (RCT teraputico) tienedoble utilidad: mayor sensibilidad para la deteccin de me-

Retirar LT4; tratamiento con granactividad de 131I y RCT

postratamiento (y/o ciruga)

Repetir TSHhr con Tga intervalos > anuales

Disminuir la dosis de LT4;evaluacin anual,

en tratamiento de LT4,con determinaciones TSH, T3L,

T4L y Tg y ecografa cervical

Tg indetectablesin otras anomalas

Tg detectable > lmiteconvencional

y/u otras anomalas

3 meses: control del adecuado tratamiento LT4, TSH, LT4 (T3L) mientras recibe LT4

Tiroidectoma totalAblacin con 131I y RCT postratamiento

Carcinoma tiroideo

Tg detectable < lmiteconvencional

sin otras anomalas

6-12 meses: TSHhr-Tg* y ecografa cervical mientras recibe LT4

Indetectable AumentoDisminucin, pero detectable:continuar la supresin de TSH,

repetir el estudio al cabo de 1 ao

Fig. 1. Algoritmo del seguimiento del cncer tiroideo tras el tratamiento inicial (ciruga y ablacin con 131I).*Si la tiroglobulina (Tg) basal es detectable, no es necesaria la estimulacin con tirotropina recombinantehumana (TSHrh) y el paciente necesita tcnicas de imagen y/o tratamiento. LT4: levotiroxina; RCT: rastreocorporal total; TSH: tirotropina; T3L: triyodotironina libre; T4L: tiroxina libre. Tomada de Pacini F et al10.

TABLA 4Indicaciones para el uso de tirotropina recombinante humana

Hipotiroidismo secundario

Cardiopata isqumica grave o enfermedad cardaca o pulmonar grave

Historia previa de alteracin psiquitrica precipitada por el hipotiroidismo o existencia de enfermedad psiquitrica importante

Existencia de metstasis funcionales que supriman TSH

Enfermedad avanzada. Existencia de metstasis en lugares que puedan comprometer la vida del paciente

Mala tolerancia a la retirada de LT4

LT4: levotiroxina; TSH: tirotropina.

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tstasis a distancia y es el nico tratamiento posible de lasmismas, como se ve en la figura 2. Otras pruebas diagnsti-cas para la deteccin de metstasis a distancia cuando la Tges elevada y el RCT teraputico negativo que pueden ser deutilidad son la TC cervicotorcica, la resonancia magnticasea y cerebral y la 18F-FDG-PET.

Seguimiento en pacientes sometidos a lobectoma

La anamnesis, exploracin fsica, ecografa y PAAF son lasherramientas fundamentales en estos casos. Se realizan ini-cialmente a los 6 meses y a continuacin, si son anodinas,anualmente. La Tg tiene menor valor dado que existe tejidotiroideo remanente.

Seguimiento a corto plazo

A los 6-12 meses del tratamiento quirrgico y ablativo se de-ben valorar Tg, AcTg basales y con TSH estimulada por en-cima de 30 U/ml y se debe realizar la primera ecografacervical.

Son criterios de remisin: niveles de Tg indetectablescon TSH suprimida y estimulada, con AcTg negativos, RCTteraputico negativo y sin evidencia clnica de tumor10. En elcaso de Tg detectable, es decir igual o inferior a 2 ng/ml, oAcTg positivos, habr que repetir estas determinaciones conTSH estimulada al ao y valorar su tendencia.

En pacientes con ecografa cervical negativa y niveles deTg superiores a 2 ng/ml se debe administrar una nueva do-sis ablativa de I131 tras retirada de LT4, con RCT posterior10.

Seguimiento a largo plazo

En los pacientes que permanezcan en remisin se determi-narn cada 6-12 meses: Tg, AcTg y TSH con tratamientohormonal supresor y se realizar ecografa cervical anual, almenos durante los primeros 3-5 aos y/o ante hallazgos sos-pechosos.

En los pacientes con Tg superior a 2 ng/ml y RCT tera-putico negativo est indicada la realizacin de otras pruebasde imagen incluida la 18F-FDG-PET, ms sensible si se rea-liza con TSH estimulada, para localizar las metstasis a distancia.

En los pacientes con recurrencia local y regional el trata-miento se basa en la combinacin de ciruga y I131, si se tratade lesiones que captan en el rastreo. Cuando no hay capta-cin significativa y no es posible realizar una exresis quirr-gica completa puede estar indicada la radioterapia. En el casode metstasis pulmonares, cuando existe captacin de I131,este se debe administrar tras retirada de la hormona tiroidea.El RCT tras la administracin del 131I es de utilidad para eva-luar la respuesta al tratamiento junto con la monitorizacinde la Tg srica. Las metstasis seas deben ser tratadas conciruga cuando sea posible, y tratamiento con 131I si hay cap-tacin en la lesin. Pueden ser tiles tratamientos locales,


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como la embolizacin, y la radioterapia como tratamientoresolutivo o paliativo para el control del dolor. El tratamien-to de eleccin de las metstasis cerebrales es el quirrgico; sino son operables la radioterapia puede ser til como trata-miento paliativo.

El empleo de la quimioterapia est restringido a pacien-tes con enfermedad progresiva, no controlada por la ciruga,ni 131I. La respuesta a este tratamiento suele ser parcial ytransitoria, sin prolongar la supervivencia. En los casos demal pronstico, la supervivencia no ha variado en las ltimasdcadas, por lo que se buscan nuevas estrategias teraputi-cas, como son los nuevos tratamientos dirigidos contra dia-nas especficas de vas implicadas en la patognesis del cn-cer, que han logrado buenos resultados en otro tipo decnceres40.

Fig. 2. Rastreo corporaltotal con 131I en un pa-ciente con mltiples me-tstasis seas en clav-cula izquierda, columnadorsal y lumbar, costillasy huesos plvicos. Cap-tacin normal en glndu-las salivares, estmago,colon y vejiga.

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