SIMPOSIOS Linfomas. Estado actual y tratamiento · 222 Gac Méd Méx Vol. 136 No. 3, 2000 Linfomas...

221Gac Méd Méx Vol. 136 No. 3, 2000

Resumen

El uso de reacción en cadena de la polimerasa deuna sola célula ha permitido entender mejor el origende la Enfermedad de Hodgkin’s,y el linfoma Burkitt. Elestudio de la apoptosis y la supervivencia de las clonasneoplásicas ha abierto una gran área de investigación.

La lista revisada europeoamericana de las neopla-sias linfoides debe presentarse de tal forma quefacilite el entendimiento, aprendizaje y enseñanza deestas enfermedades. Deben definirse con mayorprecisión los linfomas linfoplasmocítico, las variantesde células del manto, de células-B de la zona marginaly las de células-NK.

Basados en datos actuales no se puede precisar elpapel del trasplante en el tratamiento de linfomas debajo grado, foliculares. Con mayores tiempos deobservación se ha visto que los pacientes continúanen riesgo de recaída, lo que hace que los resultadossemejen a los obtenidos con terapia convencional.

El tratamiento de los linfomas agresivos continúasiendo área de gran controversia. Existen quienesafirman que CHOP es el tratamiento de elección yotros que aseguran que lo mejor es el uso de altasdosis con rescate de células progenitoras hemato-poyéticas de sangre periférica o médula ósea.

Palabras clave: Linfomas, estado actual, tratamiento

Summary

The use of single-cell polymerize chain reactionanalysis has allowed for a better understanding of theorigin of Hodgkin’s disease, Burkitt. The study of themechanisms regulating apoptosis and the survival ofneoplastic clones have opened a whole area of research.

The Revised European-American List of lymphoidneoplasms must be presented in a form that facilitatesthe understanding, learning, and teaching of thesedisorders. There is a great need for a better definitionof the new category of lymphoplasmacytic lymphoma,the variants of mantle cell lymphoma and marginalzone B-cell lymphomas, and the coming of age of theNK-cell lymphomas.

Based on current data, it is difficult to determine thesite of transplantation in the management of follicular,low-grade non-Hodgkin’s lymphoma. These patientsremain at risk of relapse after transplantation,mirroring results with conventional therapy.

The treatment of aggressive lymphomas remains anarea of significant controversy. The Intergroup Studyconcluded that none of the more recent regimens wassuperior to CHOP. Recent data suggest that high-dosetherapy with consolidative autologous or allogenictransplant may benefit patients with aggressive histologylymphoma who have poor prognostic features.

Key words: Lynphomas, present state, treatment

SIMPOSIOS

Linfomas. Estado actual y tratamiento

I. IntroducciónJuan R. Labardini-Méndez*

* Dirección de Docencia, Instituto Nacional de Cancerología.Correspondencia y solicitud de sobretiros: Juan R. Labardini Méndez, Cerro Tres Marías 271 C.P. 04200, Coyoacán, México, D.F.

Introducción

Antiguamente los linfomas eran solamente de 2tipos: indolentes y agresivos. Hoy en día existentantas variedades que ha sido necesario hacer pro-puestas para su clasificación.

En el presente se acumula tanta información sobreel diagnóstico y tratamiento de los linfomas que se haconvertido en la provincia de los sub-subespecialistas(se les llama o se les puede llamar “linfomaníacos”,1 unsubgrupo de hematólogos oncológicos o pueden ser unsubgrupo de oncólogos, radioterapeutas y patólogos).

Recepción 01 de octubre de 1999; aceptación 30 de noviembre de 1999

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Linfomas estado actual y tratamiento

Las clasificaciones de linfoma que han sido másutilizadas han sido las de Rappaport y posteriormen-te la Fórmula de Trabajo. En realidad, ésta no fuepresentada como una clasificación sino como unapropuesta de trabajo. Recientemente, en septiem-bre de 1994,2 el grupo Internacional de Estudio de losLinfomas presentó una clasificación que es al mis-mo tiempo un avance en el conocimiento de loslinfomas y un resumen de su creciente complejidad.Enumera todas las enfermedades conocidas quese originan en la célula linfoide usando consensosmorfológicos e inmunológicos y criterios genéticos.Es un logro importante y representa un adelantosobre las clasificaciones de Kiel y la Fórmula deTrabajo que no dan nombres correctos, clasificanmal y ponen en un solo grupo diferentes entidadesclinicopatológicas. Sin embargo, la clasificación re-visada europeoamericana no es realmente una cla-sificación sino que debe ser descrita más correcta-mente como una lista en la que no se describen lasrelaciones de las diferentes entidades entre sí (si esque existen) y no se pretende darle a la lista unacorrelación clínica.

Incluyen en su listado a la Enfermedad deHodgkin, aunque sólo en la variedad de predominiolinfocítico, que representa 3 a 5% de todos loscasos de enfermedad de Hodgkin, se ha demostra-do definitivamente el origen en células B y probable-mente clonal. Sin embargo, el origen clonal de lascélulas y la clonalidad del otro 90% o más de loscasos, permanece controversial ya que los queestudian a las células de Sternberg-Reed no pue-den ponerse de acuerdo.

También existe controversia sobre el papel debcl-2 en el linfoma folicular. No hay duda de que lagran mayoría de los linfomas foliculares tiene latranslocación t(14;18) que coloca al bcl-2 bajo lainfluencia de un gen promotor de cadenas pesadasde inmunoglobulinas. Sin embargo, algunos hallaz-gos han debilitado el dogma de que este eventomolecular es crucial para la génesis o manteni-miento del estado maligno. Primero, la translocaciónse encuentra con mayor frecuencia en los sujetosnormales conforme envejecen y la anormalidad nose asocia con el desarrollo de linfoma; segundo,algunos linfomas foliculares tienen la translocación

pero no expresan el mensaje o la proteína bcl-2;tercero, los esfuerzos para producir linfoma folicularen los animales expresando la t(14;18) como untransgene no lo han logrado. Estos ratones desa-rrollan hiperplasia linfoide policlonal y con la acu-mulación de otras alteraciones genéticas puedendesarrollar linfomas agresivos pero nunca desa-rrollan linfoma folicular; cuarto, las células de linfomafolicular entran rápidamente en apoptosis in vitro apesar de la sobrexpresión de bcl-2. Finalmente,cada día hay más evidencia de que un miembro dela familia bcl-2, el bcl-XL, juega un papel determi-nante en la regulación de la supervivencia de lascélulas B neoplásicas.

El tratamiento de los linfomas de bajo gradopuede ser muy variable:3 observación, en los pa-cientes asintomáticos por periodos de meses aaños, agentes alquilantes como tratamiento único,análogos de nucleósidos o quimioterapia combina-da. Existe poca evidencia de que el uso inicial dequimioterapia agresiva proporcione alguna ventajasobre tratamientos menos tóxicos. Es controversialel uso de interferones recombinantes4 y aún quedapor determinarse el papel exacto de los anticuerposmonoclonales quiméricos o radiomarcados.

El tratamiento de los linfomas agresivos (gradosintermedios difusos y altos) sigue siendo un áreade controversia significativa. El tratamiento hamejorado en los últimos 20 años, de 30% que seobtenía con CHOP o regímenes similares a 60%con regímenes combinados más recientes.

Referencias

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2. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, Banks PM, Chan JKC, ClearyML, et al. A revised European-American classification oflymphoid neoplasm: a proposal from the InternationalLymphoma Study Group. Blood 1994;84:1361-92.

3. Morrison VA, Peterson BA. High-dose therapy andtransplantation in Non-Hodgkin’s lymphoma. SeminOncol 1999;26:84-98.

4. Peterson BA, Petroni GR, Oken MM, et al. Cyclophos-phamide versus cyclophosphamide plus interferon alfa-2b in follicular low grade lymphomas: an intergroupphase III trial (CALGB 8691 and EST 7486). Proc Am SocClin Oncol 1997 (Abstract);16(48):14a.


Labardini-Méndez JR, y cols.

Los linfomas de grado bajo, también llamadosindolentes, incluyen a los subtipos folicular de célu-las pequeñas de núcleo hendido, folicular mixto decélulas grandes y células pequeñas y folicular decélulas grandes. Aunque en algunas clasificacio-nes se incluye dentro de este grupo, al linfomadifuso de células pequeñas (bien diferenciado), sinembargo, esta enfermedad tiene característicasbiológicas parecidas a las de la leucemia linfocíticacrónica, por lo que no lo discutiré en este manus-crito. Los linfomas foliculares frecuentemente seencuentran con enfermedad diseminada al mo-mento del diagnóstico, sin embargo son muy sen-sibles a la quimioterapia citotóxica y a la radiotera-pia y su historia natural tiende a ser larga conperíodos de remisión y recaídas. Es también fre-cuente que los linfomas nodulares experimenten laprogresión del tipo histológico de la variedad foliculara la variedad difusa de células grandes, cuyo com-portamiento es más agresivo. Con el desarrollo denuevas tecnologías se ha caracterizado el fenotipoy genotipo de las células linfoides neoplásicas. Por

IV. Avances recientes en el tratamiento del linfoma folicularPedro de J. Sobrevilla-Calvo*

* Jefe del Servicio de Hematología. Instituto Nacional de Cancerología.

ejemplo, se ha demostrado que estas células expre-san el antígeno CD2O en la superficie celular, estamolécula puede ser detectada con inmunofluo-rescencia, ya sea en cortes histológicos o concitofotometría de flujo. Desde el punto de vista dealteraciones a nivel genético, se ha demostrado lapresencia, en alrededor del 80% de los casos, de latranslocación (t14;18) que tiene como consecuen-cia a la sobre-expresión del oncogen bcl-2. La expre-sión de este gen confiere al linfocito resistencia a laapoptosis, es decir, hace del linfocito una célulalongeva que se acumula y causa síntomas. Estasobreexpresión de bcl-2 se ha encontrado tambiénen los linfomas difusos de células grandes B y enindividuos sanos, por lo que recientemente se hapropuesto que la sola expresión de esta proteína noes un hecho suficiente para causar un linfoma, sinoque es necesario un segundo cambio genético paraque se desarrollen las características fenotípicas dela célula linfomatosa. La detección del bcl-2 es unmétodo que podría ser útil para detectar enfermedadresidual postratamiento con quimioterapia, por ejem-

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plo López et, al informan de la detección del oncogenbcl-2 en 94 pacientes con linfoma folicular por mediode reacción de polimerasa en cadena, demostrandoque los pacientes que tuvieron una respuestamolecular durante el primer año de tratamiento tuvie-ron una supervivencia libre de recaída mas larga queaquéllos que no la tuvieron (76% versus 38%); losautores hicieron un análisis de multivariables encon-trando como factores pronósticos significativos úni-camente la respuesta molecular y nivel de beta 2microglobulina. En pacientes postrasplante de mé-dula ósea también se ha demostrado que cuando selogra una respuesta molecular completa la probabi-lidad de recaer es significativamente menor quecuando no se logra. (Corradini P)

El primer paso en el tratamiento de los linfomasfoliculares es definir la extensión de la enfermedad.Para ello es indispensable realizar una historiaclínica y examen físico completos, con especialénfasis en la presencia de síntomas sistémicos,propios de las enfermedades linfoproliferativascomo pérdida de peso, diaforesis profusa y fiebre.Deben buscarse intencionadamente alteracionesen las áreas linfoides como son las amígdalas,adenopatías cervicales, supraclaviculares, axilares,epitrocleares, inguinales, registrar el tamaño delhígado y del bazo. La historia clínica se comple-menta con los siguientes exámenes de laboratorio:biometría hemática completa, eritrosedimentación,pruebas de función hepática, química sanguínea,deshidrogenasa láctica, beta 2 microglobulina. Esnecesario la realización de estudios de imagencomo tomografia axial computada de tórax y abdo-men. La centellografia con Galio 67 es útil para elseguimiento de los pacientes. Se recomienda to-mar biopsia de médula ósea de la espina ilíacaposterior y superior.

Una vez que se tienen los resultados, es conve-niente dividir a los pacientes al menos en dosgrupos, aquéllos con enfermedad temprana esta-dio I ó II de la clasificación de Ann Arbor y al grupode pacientes con enfermedad avanzada (Estadiosclínicos III y IV).

En los pacientes con enfermedad estadio clíni-co I y II, el tratamiento de elección es radioterapia auna dosis de 35 a 50 Gys, a la región afectada. Nose ha demostrado que extender el campo de radia-ción mejore los resultados. Con esta técnica se halogrado supervivencia con ausencia de recurrencia

de más del 70% a mayor de 10 años (Mac MannusMP y Hoppe RT, 1996). En un intento de mejorarestos resultados se ha añadido quimioterapia, sinembargo, no existen estudios aleatorizados quedemuestren sin lugar a dudas que la adición dequimioterapia mejore la supervivencia con ausen-cia de recurrencia, ni la supervivencia total.

Cuadro I. Criterios de respuesta paraLinfoma No-Hodgkin

Respuesta Completa

• Sin evidencia de enfermedad o áreas de anormalidadresidual> 1.0 cm2 que se han convertido de un galio positivoa un galio negativo o que se compruebe que se trata defibrosis secundaria a fibrosis residual por biopsia.• Sin lesiones nuevas• Confirmado a> 28 días

· • Asintomático• Sin disminución en nivel de actividad• Biopsia de médula ósea negativa (si inicialmente positiva)

Respuesta parcial· • Suma de los productos de diámetros perpendiculares

con disminución de la línea base >50%• Sin lesiones nuevas.• Confirmado a >28 días

Enfermedad estable.• Disminución de <50% de la suma de los productosde diámetros perpendiculares de la línea base• <50% de aumento de la línea base o del nadir

· • Sin lesiones nuevas

Enfermedad progresivaSuma de los productos de diámetros perpendiculare con aumento,>50% del nadir.Nuevas lesiones.

En los pacientes con estadio avanzados III y IV,escoger el tratamiento adecuado es difícil, puestoque, aunque hay numerosos esquemas terapéuti-cos, no se ha podido demostrar que uno sea mejorque otro. El rango de tratamientos incluye desde laobservación hasta dosis altas de quimioterapia conapoyo de trasplante hematopoyético. En la serieinformada por la doctora Horning, en la que solamen-te se observó sin tratamiento a 83 pacientes conlinfoma de bajo grado y enfermedad avanzada, seencontró que la supervivencia actuarial a 5 años fuede 82% y a 10 años de 73%. La mediana de tiempopara que fuese necesario iniciar algún tipo de trata-miento fue de 3 años. Ocurrieron remisiones espon-



táneas en 19 pacientes (23 %), incluyendo 30% depacientes con linfoma nodular pobremente diferen-ciado. También encontró que observar a los pacien-tes después del diagnóstico y diferir el tratamientohasta que haya síntomas o signos de progresión, nodisminuye la supervivencia. Sin embargo, estosautores hacen énfasis en que es necesario desarro-llar mejores terapias para los pacientes con linfomaindolente puesto que con el tiempo la mayoría de lospacientes acaba por fallecer a consecuencia de laenfermedad. Estos datos hacen reflexionar acercade cuándo iniciar el tratamiento y de la convenienciade tomar en cuenta otros factores para tomar unadecisión. Se recomienda iniciar el tratamiento si haysíntomas como fiebre, pérdida de peso, diaforesis,agrandamiento masivo de las adenopatías, que cau-sen problemas psicológicos o por compresión deotro órgano, hepatomegalia, esplenomegalia masi-va o desarrollo de citopenias. El siguiente paso encomplejidad es dar algún tipo de tratamientocitotóxico, se ha ensayado el tratamiento con agen-tes alquilantes como el clorambucil o la ciclofos-famida, las tasas de respuesta que se alcanzansegún la literatura son variables, sin embargo comose demuestra claramente en el articulo de Horningno mejoran la supervivencia. Desde que se introdujoa la doxorrubicina como agente citotóxico y se de-mostró su actividad antilinfomatosa se usó en loslinfomas foliculares. Hay varias series de pacientestratados con el esquema CHOP (Ciclofosfamida,Doxorrubicina, Vincristina y Prednisona) o algunavariante; el grupo cooperativo norteamericano SWOGinformó de una serie muy numerosa de pacientestratados con este esquema que incluye 415 pacien-tes en estadio III o IV, sin tratamiento previo y tratadoscon CHOP a dosis completas. La tasa de respues-tas completas fue de 64% y la mediana de la dura-ción de supervivencia fue de 6.9 años. Este esque-ma de quimioterapia de combinación es probable-mente de los mas usados. Cuando se interpretanlos resultados de las publicaciones anteriores a1985, debe tomarse en cuenta que los criterios paradefinir a la respuesta completa y la supervivencialibre de enfermedad han cambiado (Cuadro I) con eluso de la tomografia axial computada, la centellografíacon Galio y los métodos de biología molecular, demanera que la tasa de respuesta completa en seriesinformadas más recientemente sólo es de aproxi-madamente de 40% (Freedman et al). Se han des-

crito otras combinaciones de quimioterapia con dife-rentes citotóxicos como la mitoxantrona, en realidadsin mayores diferencias con respecto a la tasa derespuesta y la supervivencia. Recientemente se hadesarrollado una nueva clase de compuestos quími-cos que inducen remisiones; los análogos de laspurinas. Estas incluyen a la fludarabina (fluoradeninatrifosfato) y a la 2-clorodesoxiadenosina (cladribina).La fludarabina inhibe la síntesis de DNA y RNA yactiva la apoptosis. Como agente único se utiliza adosis de 25 mg(m2 / día por 5 días. Su toxicidadprincipal es hematológica, además afecta de unamanera importante a la función de los linfocitos T, espotencialmente neurotóxico. Se ha estudiado a lafludarabina de una manera extensa tanto comoagente único, como en combinación con mitoxan-trona. En pacientes previamente tratados con agen-tes alquilantes la tasa de respuesta global es alrede-dor de 65% y completa 37%. Se ha utilizado encombinación con mitoxantrona y dexametasona;por ejemplo se informó la administración de la com-binación fludarabina, mitoxantrona, dexametasonaen 51 pacientes en recaída, lográndose respuestacompleta en 47% y parcial en 47%, desafortunada-mente hubo alta incidencia de infecciones por gér-menes oportunistas como Herpes zoster yPneumocistis. Debido a esta alta incidencia deinfecciones secundarias a la inmunosupresión de lafludarabina agravada con la administración conco-mitante de los corticoesteroides, se ha recomenda-do no usarlos junto con la fludarabina. El grupocooperativo norteamericano SWOG, estudió de unamanera prospectiva, a la combinación fludarabina-mitoxantrona (SWOG 95-01), obteniéndose una res-puesta global del 94% y respuesta completa del44%. Recientemente se informó de los resultadosde un estudio Fase III en pacientes en recaída,comparando fludarabina vs la combinación de qui-mioterapia muy popular en Norteamérica; CVP(Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona), se obtuvouna respuesta global similar (62% vs 52) en los 2grupos, la supervivencia sin progresión fue de 32%a 11 meses en el grupo de la fludarabina vs 14% a9 meses en el grupo control, sin embargo la super-vivencia global (70% vs 75%) no fue diferente, enparte porque hubo tres muertes tóxicas en el grupocon fludarabina. Además del tratamiento con qui-mioterapia citotóxica se ha intentado el tratamientocon moduladores de la respuesta biológica,

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específicamente el interferón. Conociendo los efec-tos biológicos de este medicamento, se ha añadidoal tratamiento citotóxico de dos formas; como partede las combinaciones de quimioterapia durante lainducción y como un tratamiento de mantenimientopara tratar de retardar las recaídas. Los resultadosde los diferentes estudios han sido contradictorios,en una serie, su adición mejoró la tasa de respuestacompleta y la supervivencia libre de recaída, peroúnicamente en los pacientes con factores de altoriesgo. Su uso de esta manera todavía se considerade controversia. También se ha usado como trata-miento de mantenimiento, hay cuando menos dosestudios prospectivos en los que se demuestra queprolonga la supervivencia sin recaída, sin embargoen uno de los estudios este efecto se perdió a largoplazo. En resumen, el uso de interferon todavía nopuede ser recomendado de una manera rutinaria,sobre todo por sus efectos tóxicos y su alto costo.

Para tratar de mejorar los resultados con laquimioterapia citotóxica y basados en los estudiosexperimentales y clínicos que demuestran una rela-ción proporcional entre la dosis y la respuesta, sehan diseñado programas de tratamiento con dosisaltas de quimioterapia con rescate de células hema-topoyéticas, tanto autólogo como alogénico. Freemany cols. del Instituto del Cáncer Dana Farber enBoston, informaron de una serie de 83 pacientes conlinfoma folicular en estadios avanzados que se tra-taron con quimioterapia de inducción con CHOP,seguida de quimioterapia mieloablativa con rescatede médula ósea autóloga y purgada. Después deltratamiento con CHOP únicamente 36% logró res-puesta completa, setenta pacientes al momento dela cosecha de médula ósea (después de la quimio-terapia con CHOP) eran PCR positivos para lat(14;18). Después del trasplante la supervivencialibre de enfermedad fue de 63% a 3 años y lasupervivencia total de 89%, con una mediana deseguimiento de 45 meses; los pacientes con PCRnegativo en la médula después del procedimiento depurga in vitro, permanecieron más tiempo sinrecurrencia que los que no lo lograron.

De los trasplantes autólogos, uno de los incon-venientes in vitro es que las células que se usanpara reconstituir la función hematopoyética puedenestar contaminadas con las células neoplásicas.Los resultados parecen ser mejores cuando seusa una purga in vitro de las células neoplásicas de

los productos. El trasplante alogénico no tiene elproblema de la contaminación con célulasneoplásicas, pero este tipo de trasplante conllevalos riesgos de las consecuencias tóxicas de laenfermedad injerto vs hospedero. En individuosjóvenes con respuesta completa clínica y con unhermano compatible en el sistema HLA, situaciónen la que el paciente es capaz de soportar losrigores de la enfermedad injerto vs hospedero,puede ser una opción de tratamiento.

En los últimos años, con el desarrollo de lastécnicas de producción de anticuerpos monoclo-nales, se han diseñado anticuerpos en contra deCD2O que es un antígeno que se expresa en lamayoría de las células de linfoma folicular. Losanticuerpos monoclonales pueden ser útiles tantopor ellos mismos o combinado con otra substancia(inmunoconjugados). Cuando actúan por ellos mis-mos utilizan mecanismos como la citotoxicidadmediada por complemento o mediada por célulasdependientes de anticuerpo o afectando interaccio-nes de la regulación ligando-receptor. Se han utili-zado inmunoconjugados de anticuerpo conradionúclidos, como el I,131 con drogas citotóxicas,o con alguna toxina (por ejemplo la toxina de ladifteria). En el caso de la radio-inmunoterapia, losanticuerpos monoclonales unidos a radionúclidosreconocen antígenos asociados a tumores, demanera que administrados de una forma sistémicalogran una radioterapia selectiva en contra de lascélulas del tumor. Si se utilizan radiosiótopos queemitan partículas beta para el marcaje del anticuer-po, los anticuerpos emiten radiaciones que matanno solamente a la célula blanco sino también a lascélulas vecinas (2 ó 3 diámetros). Este fuegocruzado mata por lo tanto a células marcadas,como no marcadas que expresan el antígeno yademás a células que no expresan el antígeno peroque son vecinas. Esta característica distingue estaforma de tratamiento con anticuerpos de aquella enque los anticuerpos se encuentran unidos a unatoxina, en este último caso, el anticuerpo solamen-te mata a la célula a la que se une el anticuerpo ypara matarla tiene que ser internalizado. Además,estos anticuerpos radioactivos pueden reclutar me-canismos inmunes citolíticos o afectar directa-mente la proliferación de las células neoplásicas.El anticuerpo anti-B1 es un anticuerpo monoclonalde ratón con especificidad para el antígeno CD2O



que se expresa en casi todos los linfomas decélulas B. Se ha utilizado por algunos grupos demanera experimental con resultados de un graninterés. (Cuadro II). Otros grupos de investigadoreshan desarrollado el primer anticuerpo monoclonal(Rituximab) para el tratamiento del cáncer, se tratade un anticuerpo artificial quimérico murino/huma-no, que se une específicamente al CD2O de loslinfocitos pre-B o maduros, normales o malignos;como ya mencioné, mas del 90% de los linfomasNo-Hodgkin del tipo B expresan CD2O, el rituximabtiene la ventaja de que al ser en parte humano, noparece inducir una reacción del sistema inmune delpaciente en contra del anticuerpo monoclonal. Suefecto citotóxico está mediado por células depen-dientes de anticuerpo o por complemento, induceapoptosis y tiene un efecto de quimiosensibilización.El estudio inicial, de corte multicéntrico, incluyó a

166 pacientes con linfoma de bajo grado o folicularCD2O+, con recaída o falla a tratamiento previo, elrituximab se administró a una dosis de 375 mg/m2semanal por 4 dosis. Un panel independiente con-firmó las respuestas, lográndose 48% de respues-tas globales y 6% de respuestas completas. Ade-más, muy recientemente se ha descrito la primeraserie de pacientes tratados en forma concomitantecon CHOP más rituximab, demostrando la factibilidadde su administración simultánea y lográndose unaexcelente tasa de respuestas completas y en unabuena proporción de ellas moleculares (Cuadro III).Resumiendo: ¿qué tratamiento escoger para el pa-ciente que nos consulta? La decisión debe sercompartida con el paciente e individualizada. Uno delos factores determinantes es la edad y la presenciao ausencia de comorbilidad, como diabetes mellitus,cardiopatía, problemas psiquiátricos, etc. La se-

Cuadro II. Resultados con anti-CD20 (rituximab)

Histología Características No. Dosis Otro Comentario

Grado Bajo Recurrente 166 375 X 4 - R 48 %Folicular Refractario RC 6 %Grado Bajo tratamiento 40 375 CHOP R 100%

Primario - RC 58%Grado Bajo Retratamiento 25 375 X 4 - R 40 %FolicularGrado Bajo Recurrente- 37 375 X 8 - R 63 %Folicular Refractario

McLaughlin P, Grillo-López AJ, Link BK, Levy R, Czuczman MS, Williams ME, Heyman MR, Bence Brukler I, White CA, Cabanillas F, JainL, Ho AD, Lister J, Wey K, Shen D, Dailaire BK. Rituximab chimeric anti-CD2O monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma:Half of the patients respond to a four-dose treatment prograrn. J Clin Oncol 1998;16:2825-2833.Czuczman MS, Grillo-López AJ, White CA, Saleh M, Gordon L, LoBuglio AF, Jonas C, Klippenstein D, Dallaire B, Vams C. Treatment ofPatients With Low-Grade B-Cell Lymphoma with the Combination of Chimeric Anti-CD2O Monoclonal Antibody and CHOP ChemotherapyJ Clin Oncol 1999;17:268-276.

Cuadro III. Radioinmunoterapia en linfoma

Pacientes No. Radionuclido Anticuerpo Monoclonal Dosis Comentario

Folicular 21 I131 AntiB1 75 cGy R 100 %sin tratamiento CE CR 71 %

Grado B recurrente 92 I131 AntiB1 75 cGy R 69 %bajo CE RC 39 %

Indolente o agresivo 37 I131 AntiB1 20-27 VP16+Recaida CFA

AUTOSP 78%

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gunda consideración a tomar en cuenta son losfactores de riesgo, es decir, si el paciente tieneestadio avanzado, adenomegalias, hepato-esplenomegalia, infiltración a médula ósea,deshidrogenasa láctica elevada o citopenias. Si elpaciente es mayor de 65 años, y no tiene ningúnfactor de riesgo, quizá la conducta más apropiadaes la observación, sin embargo a medida que elpaciente es más joven y tiene una esperanza devida mayor y/o aumentan la presencia de factoresde mal pronóstico el médico está justificado paraintentar tratamientos más agresivos que incluyanlas nuevas modalidades de tratamiento. En estaépoca también es necesario seguir al paciente conlas nuevas herramientas de la biología molecular,no es suficiente definir una respuesta en términosúnicamente clínicos, de imagen o morfológicos, estambién conveniente tratar de controlar el estadode la enfermedad con la detección de bcl-2 porPCR. Quizá al paciente joven, individual, con facto-res de mal pronóstico debamos incluirlo en eltratamiento con quimioterapia de combinación tipoCHOP, con anticuerpos monoclonales anti-CD20.Si se obtiene respuesta completa clínica y molecularpodría quedar en observación, aunque algunosautores recomendarían interferón como manteni-miento. En lugares donde se encuentra disponiblela realización de trasplante hematopoyético, esrazonable intentar dosis altas de quimioterapia concélulas hematopoyéticas purgadas de célulasCD20+. También habría que considerar en pacien-tes jóvenes con hermanos histocompatibles eltrasplante alogénico como una posibilidad de to-marse en cuenta.

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Introducción

Los linfomas son un grupo heterogéneo de en-fermedades proliferativas malignas del tejido linfoidecon origen celular, morfología, citogenética, con-ducta biológica y respuesta al tratamiento varia-bles.1 Tanto el linfoma de Hodgkin como los linfomasNo-Hodgkin (LNH) se originan en los tejidos linfoidesy pueden diseminarse a otros tejidos, sobre todolos últimos y para todos, el pronóstico de supervi-vencia o curación depende de la variedad histológica,etapa clínica y tratamiento.2 De ahí que el diagnós-tico preciso y sobre todo su clasificación seanimportantes además, por las siguientes razones:1) anualmente aumenta el número de casos nue-vos de LNH informados.3 En Estados Unidos deNorteamérica (EUA.) es cercano a 53,000; 2) lascaracterísticas morfológicas y clínicas comunes osobresalientes de cada entidad ayudan al patólogoa reconocer las distintas variedades de linfoma; 3)el agrupamiento de los linfomas permite resaltaraspectos de su conducta biológica, relacionada asu vez con el pronostico.4

Los patólogos dependían únicamente de la mor-fología para nombrar y clasificar a los linfomas. A lafecha como desde hace muchos años, el tejidolinfoide sospechoso se tiñe con hematoxilina-eosinay no fue sino hasta los años 70 que se desarrollarontécnicas capaces de distinguir la naturaleza benig-na o maligna de las células linfoides. Anticuerposcontra los antígenos en la superficie de su mem-brana se adhieren específicamente y talesanticuerpos modificados, detectan a los antígenosy caracterizan cada célula permitiendo asignarlesel número CD por las siglas en inglés de “clusterdesignation”. Así, el inmunofenotipo se volvió im-portante pero no imprescindible para determinar lanaturaleza maligna de una proliferación linfoide y lavariedad de linfomas a la que pertenece.1,3,5

Métodos útiles para determinar el inmunofenotiposon la inmunohistoquímica, la inmunofluorescenciay la citometría de flujo. Por otro lado, la citogenéticadetermina translocaciones específicas que ratifican

la naturaleza maligna. De esta manera las observa-ciones en el microscopio se relacionan con distin-ciones genéticas evidentes por técnicas mássofisticadas. Como dijo Oscar Wilde, sólo a la gentesuperficial no le interesa la apariencia de lo superfi-cial. El análisis molecular busca rearreglos clonalesno detectables por los métodos citogenéticos habi-tuales que pueden ser de los genes de lasinmunoglobulinas en las neoplasias de células B ode los genes de los receptores de las células T enenfermedades malignas de este origen.

Dado que el pronóstico y la terapéutica de loslinfomas son influenciados por la histopatología, lasbiopsias deben ser revisadas por un patólogo expe-rimentado. La biopsia por aspiración es inadecua-da y es preferible efectuar biopsia de un gangliolinfático en ocasiones, bajo ciertas condiciones v.gr., congelación.1-3

La valoración de resultados del tratamiento de loslinfomas Hodgkin y LNH ha sido obstaculizado por lafalta de una clasificación adecuada de los mismos.Las clasificaciones han considerado que las célulasde los linfomas son la contraparte maligna de lascélulas linfáticas normales por eso, con frecuencia,se designan según el nombre de la célula benignaque se supone les dio origen.

Gall y Mallory6 en los años 40 clasificaron a loslinfomas en folicular gigante, linfosarcoma y sarco-ma de células reticulares, sistema por demás im-preciso. Rappaport y colaboradores reconocieron laimportancia del patrón de crecimiento en los LNH ylo usaron, junto con el tamaño y morfología celularcomo bases para una nueva clasificación. Esta es lade valor práctico más antigua empleaba denomina-ciones como linfoma linfocítico bien diferenciado,linfoma linfocítico pobremente diferenciado y linfomahistiocítico, pero al igual que la de Gall y Mallory hapasado a la historia.

En los 70 se estableció que los linfomas erantumores del sistema inmunológico derivados delas células B y T, permitiendo crear clasificacionescomo la de Lukes y Collins7,8 Esta fue la primera enseparar los linfomas con técnicas inmunológicas y

III. Clasificación de los linfomasManuel R. Morales-Polanco*

* Socio numerario, Academia Nacional de Medicina de México; Miembro de la Sociedad Médica del Hospital ABC de la ciudad de México,Presidente de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C. (Bienio 1999-2001).

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fue popular sobre todo en los EUA. En 1974 apare-ció la clasificación de Kiel, propuesta por Lennertentre otros autores,9 que fue y sigue siendo popularen Europa. Herencia de estas clasificaciones fueque algunos de los nombres que empleaban seestablecieron de manera definitiva en el lenguaje dela hematopatología.

Clasificación o fórmula de trabajo (WorkingFormulation)

A principio de los 80 existían varias clasificacio-nes o sistemas de separación de los linfomas. Unestudio combinó la información de las seis princi-pales intentando separar lo bueno y validar alguno.Investigadores del Instituto Nacional del Cáncer(INC) en los EUA. revisaron 1,175 biopsias de LNHy concluyeron que cada una tenía cierto valor yninguna era superior. A su vez, propusieron unameta-clasificación a la que denominaron WorkingFormulation2 (Fórmula de Trabajo) que pretendía:Establecer conexiones entre las clasificacionesexistentes, no reemplazarlas; estudiar la morfolo-gía de los tejidos teñidos únicamente conhematoxilina-eosina; agrupar los linfomas en cate-gorías morfológicas lo que, por error, puede incluirenfermedades individuales y por último, facilitar lacomunicación entre patólogos y clínicos.

La Fórmula de Trabajo logró sobre todo estoúltimo, al establecer una terminología útil. Las cate-gorías que estableció, basadas en datos morfológicossimples y reproducibles, adquirieron validez clinico-terapéutica y para el pronóstico. Los criteriosmorfológicos fueron de tipo arquitectónico a bajo

aumento y citológicos a mayor aumento: 1. DeArquitectura: Proliferación difusa y proliferaciónfolicular. 2. Citológicos: Límites nucleares: Hendi-dos (Indentados) y No hendidos; Tamaño celular:Pequeño, Grande y Mixto (Pequeño y grande)

La clasificación no consideró el origen B ó T de lascélulas pero con los datos de la revisión de los 1,175casos los linfomas se dividieron en lesiones de gradobajo, intermedio y alto, información importante para elclínico tratante. La clasificación identificaba 10 entida-des diferentes (Cuadro I) agrupadas en tres catego-rías según el grado de malignidad aparente por sumorfología y resultó un sistema fácil de recordar.

Sin embargo, tenía inconvenientes como el quela clasificación fue dirigida por clínicos y los patólogosque participaron, no se pusieron de acuerdo sobrela definición de las enfermedades ni la terminología;por su lado, los clínicos confiaron la clasificación enel resultado final del tratamiento. También resultóque no era reproducible fácilmente y no se podíaaplicar a los linfomas de células T. Además, laasignación del grado se basó en la morfología sintener necesariamente traducción clínica o siendoésta imprecisa y por último, con el tiempo seobservó que agrupaba erróneamente algunas enti-dades y omitía ciertos tipos de leucemia, sin dudarelacionados con los linfomas.

Por ejemplo, los linfomas difusos mixtos de célu-las grandes y pequeñas, estirpe B y T estabanconsiderados en un solo grupo y la distinción entrelinfoma de linfocitos pequeños y leucemia linfocíticacrónica se basaba en la expresión de la moléculaCD5.10 Pero como además luego de su introducciónse reconocieron nuevas entidades clínico patológi-cas, todo ello volvió obsoleta esta clasificación.

Cuadro I. Fórmula de trabajo

Grados Bajo Intermedio Alto

Linfocítico pequeño Folicular de células grandes Inmunoblástico de células grandes*

Folicular de células Difuso de células pequeñas Linfoblásticopequeñas hendidas hendidas

Folicular mixto de células Difuso mixto de células Células pequeñas no hendidaspequeñas hendidas y células grandes pequeñas y grandes (tipos Burkitt y no-Burkitt)

Difuso de células grandes*



Clasificación revisada europeo americana delos linfomas (clasificación R.E.A.L).

En las dos últimas décadas un mejor conoci-miento del sistema inmunológico y de las anorma-lidades genéticas de los LNH, permitieron identifi-car varios linfomas antes no aceptados como en-tidades individuales.11 Entre ellos se hallaron loslinfomas de células del manto, monocitoide decélulas B, extraganglionar del tejido linfoide relacio-nado con las mucosas (maltomas), el de la zonamarginal del bazo, el mediastinal primario de célu-las B grandes y los linfomas de células T.3 Juntocon su identificación, los avances terapéuticosfacilitaron el cambio en la clasificación de loslinfomas. Lo anterior ocurrió en 1994 cuando elGrupo Internacional para el Estudio de los Linfomaspropuso, por consenso, una lista de los linfomashasta entonces identificables a la que denominóclasificación REAL Esta tomó en cuenta datosmorfológicos característicos y fácilmente identificablespor los patólogos con las técnicas histopatológicasdisponibles.12-14

Los objetivos más sobresalientes de la clasifi-cación fueron:12 1. determinar el papel del inmuno-fenotipo y de los datos clínicos en el diagnóstico delos linfomas, 2. estudiar la reproducibilidad intra einterobservador en el diagnóstico de los diferenteslinfomas, 3. investigar datos clínicos y epidemioló-gicos relacionados con diferentes linfomas, 4. de-finir si el agrupamiento resultaba útil para la inves-tigación clínica y la práctica cotidiana.

Con su aplicación3 se observó que virtualmentetodos los casos se podian clasificar con este mé-todo, la reproducibilidad intra e interobservadorresultó excelente, pues fue 85 y 95 % respectiva-mente para la mayoría de las variedades. Se hallóque el estudio del inmunofenotipo aumentaba lareproducibilidad y reducía la subjetividad, conside-rándose esencial para estudiar los linfomas decélulas T periféricos e innecesario para entidadescomo la leucemia linfocítica crónica/linfoma delinfocitos pequeños B y el linfoma del centro delfolículo.

El estudio puso de manifiesto la importancia de losfactores clínicos3 como el Índice Pronóstico Interna-cional, para definir el pronóstico y guiar las decisionesclínicas; confirmó observaciones epidemiológicasprevias como la elevada frecuencia del linfoma

angiocéntrico (de células T/NK) nasal en sujetos deorigen chino nacidos en Hong Kong en comparacióncon sujetos de otras áreas del mundo y estableció laimportancia de los datos clínicos en el diagnóstico delos linfomas de células B grandes y el linfoma decélulas grandes anaplásicas T/null.

La clasificación se consideró satisfactoria por-que estaba actualizada y detallaba los datosmorfológicos típicos de los linfomas. Representó unavance por que incluía todos los tumores derivadosde los linfocitos como leucemias, linfomas, enfer-medad de Hodgkin y mieloma. Pero el diagnósticohistológico de los subtipos de LNH continuó siendoimpreciso11,15 lo que dificulta las decisiones terapéu-ticas. Esto último en teoría, debe superarse em-pleando el inmunofenotipo, la citogenética y técnicasmoleculares, métodos con los que la clasificaciónREAL distinguió variedades (Cuadros II y III) noincluídas en la Fórmula de Trabajo (Cuadro I).

Cuadro II. Clasificación REAL Neoplasias de células “B”

I.- Precursor “B” linfoblástico.1.- Leucemia/linfoma linfoblásticos.

II.- Neoplasias de células “B” periféricas.1.- Leucemia linfocítica crónica / linfoma linfocíticode células pequeñas2.- Linfoma linfoplasmacitoide / Inmunocitoma3.- Linfoma de células del manto4.- Linfoma del centro del folículo, folicular

••••• Grados citológicos provisionales: células pequeñas,mixto de células pequeñas y grandes, de células grandes.

••••• Subtipo provisional: difuso, predominantemente del tipo decélulas pequeñas.

5.-Linfoma de células B de la zona marginal

••••• Extraganglionar (Tipo MALT ± células B monocitoides)••••• Ganglionar (± células B monocitoides)••••• Esplénico C± linfocitos vellosos)

6.- Leucemia de células peludas7.- Plasmocitomal/mieloma8.- Linfoma difuso de células B grandes

••••• Subtipo: linfoma de células B mediastinal primario (tímico)

9.-Linfoma de Burkitt10.- Categoría provisional: linfoma de células B de alto grado,similar al de Burkitt.

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A la clasificación REAL también se le hallaronotros inconvenientes:11,13 su aplicación requieretécnicas sofisticadas, no disponibles en cada labo-ratorio de patología; es una lista, más que unaclasificación y agrupa entidades patológicas por suorigen B o T, en ocasiones irrelevante. Por último,pasa por alto el hecho de que entidades distintascomo el linfoma difuso de células grandes y ellinfoma de células T periférico, tienen historia natu-ral similar y tampoco distingue al linfoma de Burkittdel similar al Burkitt.

Para el clínico una desventaja importante es queel patólogo le proporciona numerosos diagnósticoshistopatológicos, muchos de ellos poco frecuentes

como lo demostró la revisión de 1,400 enfermos enocho países (Cuadro IV) 3 y el clínico con actividadpromedio nunca tendrá la experiencia necesariapara manejarlos adecuadamente; además, no pro-porciona el grado de malignidad que, como guíaterapéutica, sería de gran valor.

Cuadro III. Clasificación REAL Neoplasias de células “T”y asesinas naturales (NK)

I.- Células "T" precursoras linfoblásticas:

1.- Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores “T”

II.- Neoplasias de células T y NK periféricas

1.- Leucemia linfocítica crónica de células T / leucemia prolinfocítica2.- Trastorno linfoproliferativo de linfocitos grandes granulares.

••••• De células T••••• De células NK

3.- Micosis fungoides / Síndrome de Sézary4.- Linfoma de células T periféricas (células pequeñas, células mixtas pequeñas y grandes y de células grandes)

••••• Subtipo provisional: linfoma de células linfoepitelioides

5.- Linfoma de células T angioinmunoblástico6.- Linfoma angiocéntrico nasal7.- Linfoma intestinal de células T ( c/s enteropatía relacionada)8.- Leucemia/linfoma de células T del adulto (L/LTA)9.- Linfoma de células grandes anaplásico, CD3O+, tipos T y de células null.

Enfermedad de Hodgkin

1.- Predominio linfocitario2.- Esclerosis nodular3.- Celularidad mixta4.- Depleción linfocitaria5.- Categoría provisional: Enfermedad de Hodgkin clásica, rica en linfocitos.6.- Categoría provisional: Linfoma de células grandes anaplásicas, similar al Hodgkin.

No Clasificables

1.- Linfoma de células B, inclasificable (grado bajo/grado alto)2.- Linfoma de células T, inclasificable (grado bajo/grado alto)3.- Linfoma maligno, inclasificable.4.- Linfoma compuesto (de variedades especificadas)

Cuadro IV. Frecuencia de los subtipos de linfoma No-Hodgkin: 1,379 casos en 8 países3

Variedad Porciento

Linfoma de células grandes “B” difuso 30Linfoma folicular 22Linfoma de células B marginal (MALTOMA) 8Linfoma de linfocitos pequeños 7Linfoma de células T periférico 7Linfoma de células del manto 6Linfoma de Burkitt o tipo Burkitt 3Linfoma de células grandes anaplásico 2.4Linfoma mediastinal de células B 2.4Linfoma precursor “T” linfoblástico 1.7Linfoma linfoplasmocitoide 1.2Todas las demás variedades 6

A pesar de lo anterior, la mayoría de neoplasiaslinfoides configuran patrones histológicos y clíni-cos reconocibles y la clasificación REAL16 se acep-te o no, debe considerarse como una enumeraciónde los linfomas en su momento mejor caracteriza-dos (Cuadros II y III).

A las entidades enumeradas se les ha asignadouna categoría clínica dividiéndolos en linfomasindolentes o agresivos [que incluye a los de gradointermedio y alto de la Fórmula de Trabajo (Cuadro I)](Cuadro V ) dado su comportamiento contrastante.Las enfermedades de las células plasmáticas y ellinfoma de Hodgkin siguen los criterios de pronósticopreviamente establecidos.17,18

Características sobresalientes de los linfomasindolentes (Cuadro V) son que 85 % son LNH y seoriginan en células B. Clínicamente presentan laposibilidad de ocurrir con aumento monoclonal deinmunoglobulina sérica como la IgM en el caso dela macroglobulinemia de Waldenström (linfomalinfoplasmocitoide);19, 20 la mayoría de enfermosllega al diagnóstico con infiltración de la medulaósea, ganglios linfáticos y esplénica. Los linfomasde la zona marginal son difusos, de linfocitos pe-queños; cuando afectan el resto de la arquitecturaganglionar se denominan linfomas de células B



monocitoides y al involucrar sitios como el tubodigestivo, tiroides, mama o piel, entonces se lla-man linfomas del tejido linfático relacionado con lasmucosas o maltomas.21-23

Numerosos enfermos sufren enfermedadesautoinmunes antes de que aparezca el linfomacomo tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjögren ogastritis por Helicobacter pylori; la mayoría acude enetapa clínica I-II y enfermedad extraganglionar, fre-cuentemente gástrica. Al erradicar el Helicobactercon antibióticos desaparece el linfoma en 50 % delos casos al cabo de 3 meses y en otro porcentaje,a los 12 o 18 meses de observación. Si el linfomaprogresa, reciben quimio o radioterapia o ambas.24,25

El linfoma marginal esplénico infiltra el bazo, sehalla en médula ósea y sangre periférica pero por locomún no afecta ganglios linfáticos.26,27 Biológica-mente se comporta como el linfoma esplénico conlinfocitos vellosos, variante poco común de laleucemia linfocítica crónica B. La esplenectomíaproduce remisión prolongada y si continúa activo,se maneja igual que otros linfomas de grado bajo.

En este grupo existen enfermedades crónicascomo la leucemia linfocítica crónica/linfoma delinfocitos pequeños; el linfoma linfoplasmacitoide/macroglobulinemia de Waldenström, las leucemiasprolinfocítica, de linfocitos grandes granulares y decélulas peludas; cada variedad con evolución dis-tinta pero la prolinfocítica cuando es de células T,es más agresiva. Casi todas se tratan cuandoaparecen síntomas o signos con repercusión clíni-ca, con fludarabina ó 2-clorodeoxiadenosina.

Los linfomas de localización ganglionar oextraganglionar son numerosos. Si son indolentes laexpectativa de supervivencia es de años, indepen-dientemente del tratamiento que reciban, por ejem-plo, el folicular, la micosis fungoide y los maltomas.Si son localizados responden bien con radioterapia,pero como la mayoría se diagnostican en etapaavanzada, el tratamiento es motivo de controversiaporque diferentes terapéuticas producen respues-tas de buena calidad sin alterar la historia natural.

La mayoría de linfomas agresivos es de origenT (Cuadro V) y son poco frecuentes constituyendo15 al 20 % de todos los linfomas del adulto; suaparición en algunos pacientes se relaciona coninfección por el virus HTLV-14 y su pronóstico espobre en comparación con los linfomas de célulasB4,28 Constituyen un grupo heterogéneo con mu-chos subtipos (Cuadro III) y cuando la morfología nopuede precisar su naturaleza es más difícil demos-trar clonalidad que en el caso de los linfomas decélulas B.

De ellos, el más frecuente es el de células gran-des y medianas pleomórfico, seguido por el decélulas grandes anaplásico, el angioinmunoblásticoy el linfoepitelioide; también el de células T periféricas,el angiocéntrico, el linfoma intestinal y el de célulasgrandes anaplásicas (Ki-1, CD30 +). El grupo delinfomas agresivos incluye algunos de células Bcomo el inmunoblástico, mixto difuso, mediastinalprimario, folicular de células del centro germinal, decélulas del manto y el similar al Burkitt.

Cuadro V. Linfoma/leucemia indolentes

A.- Folicular.- Linfoma de células del Centro del folículo:1.- Grado I.- Folicular de células pequeñas hendidas2.- Grado II.- Folicular mixto3.- Grado III.- Folicular de células grandes *4.- Difuso de células pequeñas hendidas.

B.- Difuso.- Linfoma linfocítico de células pequeñas/leucemialinfocítica crónicaLeucemia prolinfocítica (Agresiva)Leucemia de linfocitos grandes granulares

C.- Linfoma lifoplasmocitoide/macroglobulinemia de Waldenström.D.- Linfomas de la zona marginal

1.- MALToma (extraganglionar)2.- Linforna de células B monocitoide (ganglionar)3.- Linfoma esplénico con linfocitos vellosos

E.- Linfoma de células peludasF.- Micosis fungoide / síndrome de Sézary

Linfoma/leucemia agresivos.

A.- Difuso.- Linfoma de células grandes (de células mixtas, células grandes, inmunoblástico)

Diferenciar: Linfoma de células B primario mediastinalLinfoma de células grandes anaplásicasLinfoma angiocéntrico (linfoma nasal T y pulmonar B)Linfoma de células T anglioinmunoblásticoLinfoma de células T periféricoLinfoma de células T intestinalLinfomatosis intravascular

B.- Linfoma de Burkitt / linfoma de células pequeñas no hendidas, difusoC.- Linfoma linfoblástico (leucemia linfoblástica del adulto)D.- Linfoma del sistema nervioso CentralE.- Leucemia, linfoma de células T del adultoF.- Linfoma de células del manto *G.- Trastorno linfoproliferativo postrasplanteH.- Linfoma relacionado con el SIDAI.- Linfoma histiocítico verdaderoJ.- Linfoma primario de los derrames

* Entidades motivo de discusión pero con conducta indolente.

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Todos deben recibir tratamiento intensivo15,16 ylos localizados, responden bien a quimioterapiamúltiple y radioterapia a campos involucrados. Si laenfermedad es avanzada es mejor la quimioterapiamúltiple combinada en dosis altas y autorrescatecon células progenitoras de la sangre periférica.

Propuesta de clasificación de los linfomas dela organización mundial de la salud (OMS)

A pesar de los esfuerzos descritos, la clasifica-ción de los linfomas continúa siendo motivo decontroversia sin que hasta la fecha, se cuente conun esquema aceptado internacionalmente.

La OMS publica periódicamente clasificacionesde las enfermedades neoplásicas; la última regis-trada para leucemias y linfomas, en 1976. Desdeentonces ha ocurrido una evolución extraordinariaen la capacidad para diagnosticar y clasificar lasneoplasias malignas del tejido hematopoyético gra-

cias a avances tecnológicos que han permitidoreconocer entidades nuevas, aumentar la seguri-dad en el diagnóstico y la reproducibilidad. Por ello,se está gestando una nueva clasificación de lasneoplasias malignas hematológicas bajo los auspi-cios de la OMS y con el trabajo conjunto de expertospatólogos y clínicos de la Sociedad de Hemato-patología y la Asociación Europea de Hematopato-logía.29

Tal clasificación sigue los mismos principios dela REAL, la que puso de manifiesto que los linfomasson enfermedades diferentes con hechos distinti-vos al definir cada variedad con la morfología, elinmunofenotipo y datos clínicos. La clasificaciónREAL provino principalmente de la clasificación deKiel actualizada, la que propuso que los linfomaspodían relacionarse con sus contrapartes norma-les en los sistemas de células B y T. También pusoen evidencia que el sitio de origen (ganglionar oextraganglionar) señalaba con frecuencia, diferen-cias biológicas importantes.

Células pequeñas, con cromatina gruesa y nucléolosapenas visibles. Patrón de crecimiento difusoo folicular y poco destructivo.

La mayoría de los pacientes son viejos, 50-60 añosy pocas veces menores de 40

Los pacientes presentan adenomegalias indoloras,pocas veces infiltración extraganglionar, con mayorfrecuencia de la médula ósea(positiva en 75% de los casos).

Sitios privilegiados (no invadidos)el SNC y los testículos.

Aunque infrecuente, la invasión esplénicay del hígado toma la forma de depósitosapenas aparentes.

Un número importante de células del linfoma se hallanen la circulación, pero sólo en el linfoma de linfocitospequeños se detectan adecuadamente.

In vitro: Responden a moléculas reguladoras,no se trasplantan y no crecen en cultivo

Núcleos grandes, con cromatina abierta o pulverulenta.Nucléolos por lo general prominentes. Algunos tienenuna cantidad moderada de citoplasma.Crecimiento por lo general difuso y destructivo.

Mediana de edad de los pacientes, 60 años. Constituyenla mitad de todos los linfomas de los adultosaunque también se observan en niños.

A menudo los pacientes presentan un solo ganglioo masa extraganglionar de crecimiento muy rápido.La enfermedad con frecuencia es focal o extraganglionar.

Invade sitios privilegiados

La invasión del bazo y del hígado, aunque poco frecuente,es masiva y destructiva.

Es poco frecuente que sus células aparezcanen la sangre periférica.

In vitro: Crecen autónomamente, se pueden trasplantara pacientes inmunodeficientes y son inmortales.

Cuadro VI. Características generales de los linfomas

Indolentes Agresivos



Interrelaciones entre las clasificaciones realy de la OMS

Por lo mencionado no sorprende que la clasifi-cación de la OMS (Cuadro VII) 29 sea similar a laREAL (Cuadros II y III)12 Desde la publicación deésta en 1994, información nueva permitió definirentidades consideradas como provisionales. En la

Cuadro VII. Propuesta de la Organización Mundialde la Salud para clasificar las neoplasias linfoides

(febrero 1998)29

Neoplasias de Células B

Leucemia linfoblástica/linfoma de células B precursorasNeoplasias de células B maduras

Leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos pequeñosLeucemia prolinfocíticaLinfoma linfoplasmacíticoLinfoma de células del mantoLinfoma folicularLinfoma de células B de la zona marginal del tejido linfoiderelacionado con las Mucosas (Tipo MALTOMA)Linfoma de la zona marginal ganglionar c/s células Bmonocitoides.Linfoma de células B de la zona marginal esplénicaLeucemia de células peludasLinfoma de células B grandes, difuso

Subtipos:Mediastinal (tímico), intravascular, linfomaprimario de los derrames

Linfoma de BurkittPlasmacitomaMieloma de células plasmáticas

Neoplasias de Células T

Leucemia linfoblástica/linfoma de células T precursorasNeoplasias de células T y NK maduras

Leucemia prolinfocíticaLeucemia linfocítica de células T grandes granularesLeucemia de células NKLinfoma de células NK/T extraganglionar, tipo nasalMicosis fungoidesSíndrome de SézaryLinfoma angloinmunoblástico de células TLinfoma de células T periféricas (inespecífico)Leucemia/linfoma de células T del adulto (HTLV1+)Linfoma de células grandes anaplásicas sistémico (tipos T y null)Linfoma de células grandes anaplásicas primariamente cutáneoLinfoma de células T intestinal tipo enteropaptia.Linfoma de células T hepatoesplénico gama/delta

Linfoma de Hodgkin (enfermedad de Hodgkin)Nodular, de predominio linfociticoLinfoma de Hodgkin clásico

Esclerosis nodular (grados I y II)Predominio linfocitarioCelularidad mixtaDepleción linfocitaria (incluye algunos linfomas decélulas grandes tipo Hodgkin).

publicación más reciente en relación con la clasifi-cación de la OMS29 algunas persistieron como ellinfoma hepatoesplénico gama/delta de células T yel linfoma de células T subcutáneo similar apaniculitis. En cambio el linfoma de células gran-des anaplásicas tipo Hodgkin se consideró comouna forma agresiva de la enfermedad de Hodgkin ouna variante nodular del linfoma de células grandesanaplásicas T/null y se eliminó como categoríaindependiente. Se decidió que el linfoma similar alBurkitt es una variedad heterogénea ya que lamayoría de los casos termina como linfoma deBurkitt o linfoma de células B grandes. También sehan propuesto algunos cambios en la denomina-ción como son el término de linfoma folicular en vezde linfoma del centro del folículo y linfoma decélulas T/NK nasal en lugar de linfoma angiocéntrico;el linfoma linfoplasmacitoide de la clasificaciónREAL vuelve a denominarse linfoma linfoplasma-cítico como en la clasificación de Kiel y se intentarámayor precisión en la subclasificación de loslinfomas anaplásicos de células grandes.

Mejoría de la utilidad clínica de los sistemasde clasificación

Para la mayoría de los linfomas se ha definido suhistoria natural, aunque en algunos casos sólo enforma parcial, lo que ha permitido que clasificacio-nes como la REAL y la de la OMS agrupen mejordiferentes subtipos. Pero encasillar entidades conciertas características es motivo de inquietud por-que puede enmascarar diferencias importantes.Por ejemplo, si todos los maltomas hubieran que-dado juntos, el papel del Helycobacter pylori en laetiología del maltoma gástrico hubiera pasado in-advertido, como lo hubiera sido la utilidad de losantibióticos en su tratamiento.

Idealmente cada paciente con linfoma deberíaformar parte de un estudio que tome en cuenta laheterogeneidad clínica y patológica de los diversoscasos. Así por ejemplo, no todos los linfomas decélulas grandes difusos se comportan igual. Parael pronóstico, se debe considerar la reserva fisioló-gica del paciente dependiente de su edad, capaci-dad para valerse por sí mismo y la masa tumoral.Esta es apreciable por el número de sitios extra-ganglionares afectados, niveles de deshidrogenasa

236 Gac Méd Méx Vol. 136 No. 3, 2000


láctica del suero y etapa clínica de acuerdo con laclasificación de Ann Arbor. Otras variables depen-den del tumor mismo como son los niveles de beta-2-microglobulina, IL-6 y CD3O. El inmunofenotipo ylas lesiones genéticas también pueden ser facto-res de pronóstico desfavorable como es el caso delos linfomas de células T y la mutación delcromosoma 17 relacionada con la activación dep53, para los linfomas foliculares.4,28

De acuerdo con lo anterior puede considerarseque el mejor camino para definir el tratamiento delos linfomas, es desarrollar trabajos de caráctercooperativo mundial con protocolos de estudio ytratamiento uniformes que permitan a los investiga-dores compartir información y de esta maneraestablecer cuál es su terapéutica óptima.16

Cuando la clasificación de la OMS se complete,probablemente será el primer consenso mundialde clasificación de neoplasias malignas no sólolinfoides sino hematológicas en general. Es por esoque personas e instituciones que han propuestootras clasificaciones, han aceptado adoptarla comoreferencia internacional.29 Con ello se espera quelos procesos de distinción de enfermedades, acep-tación del criterio de clasificación y recolección dela información clínica relevante, constituyan unmodelo para la clasificación patológica de otrasenfermedades malignas.

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Introducción

Los Linfomas no-Hodgkin (LNH) representan lasexta causa de consulta y la sexta de ingresoshospitalarios en el Instituto Nacional de Cancerolo-gía de la Secretaria de Salud. El problema queenfrentamos al atender a estos enfermos es que eldiagnóstico es cada vez más complejo y costoso(Figura 1). Sin embargo, es necesario realizar lacaracterización morfológica de los LNH junto con lainmunofenotipificación y el análisis genético, paraclasificarlos adecuadamente.1 Es cierto que la uti-lidad clínica de las diversas clasificaciones de LNHcon las que se cuenta a la fecha están lejos de serperfectas, pero al menos la clasificación REAC(por las siglas en inglés de “Revised European-American Classification”) ha permitido identificaralgunas categorías de valor pronóstico clínico. És-tas incluyen cuatro grupos principales: 1) entida-des indolentes; 2) moderadamente agresivas; 3)agresivas y 4) altamente agresivas. (Para mayordiscusión al respecto, ver el trabajo del Dr. MoralesPolanco en este mismo número).

II. Citogenética y biología molecular en linfomas no-HodgkinAndrés A. Gutiérrez, Francisco Martínez, Alma D. Chávez

de lactato deshidrogenasa (LDH), el número demetástasis a ganglios y órganos, la carga tumoral yel estadio de la enfermedad. De estos factorespronósticos, aquéllos que han obtenido significanciaestadística en estudios multivariados han sido agru-pados en escalas como la del Indice PronósticoInternacional (IPI)2,3 y la del MD Anderson. Sin em-bargo, la heterogeneidad celular de los LNH ha sidoun factor limitante para que estos factores clínicossean suficientes para definir un pronóstico certero.Por ello es que se han buscado otro tipo de marca-dores, como los moleculares, con los objetivos de:1) definir el tratamiento más adecuado al paciente; 2)predecir el curso clínico con dicho tratamiento y 3)diagnosticar la recaída a nivel de enfermedad míni-ma residual para ofrecer terapia de rescate antes deque se presente la recaída clínica. Algunos de losfactores pronósticos a nivel patológico, celular ymolecular se muestran en el cuadro I y han sidorevisados, por Panayiotidis,4 Diebold5 Howard6 yGascoyne.7

Figura 1. Algoritmo diagnóstico de linfomas y leucemias.

Por otra parte se han identificado factores pro-nósticos de utilidad clínica en LNH como son la edad,la presencia de síntomas B, el estado físico, el nivel

Cuadro I. Factores pronósticos en LNH

PatológicosProyecto de Clasificación de LNH8

CelularesIndices de proliferación celular

Ki-67, contenido de DNA en fase S, etc.Moléculas de Adhesión

CD44, ICAM-1, HGFMetaloproteasas - TIMPsFactores Angiogénicos (VEGF)Citocinas

IL6, TNF, survivinaMoleculares

Translocaciones, deleciones y mutaciones

Por ejemplo, los LNH de tipo difuso son conside-rados de comportamiento clínico agresivo peropueden ser curados aproximadamente 40 al 55%de los estadios avanzados. El tratamiento es muydebatido y puede consistir en quimioterapia sola oasociada a trasplante autólogo de médula ósea o alde células progenitoras periféricas. Desgraciada-

224 Gac Méd Méx Vol. 136 No. 3, 2000


mente, hoy en día, no contamos con marcadorespronósticos que nos permitan identificar eficiente-mente a qué pacientes les irá bien con tan sólo laquimioterapia y en quienes mejorará el pronósticocon la terapia combinada con trasplante. Si toma-mos en cuenta que este grupo de LNH es el másfrecuente en nuestra población, resulta obvia lautilidad que tendría el implementar un programanacional de marcadores moleculares en la toma dedecisiones clínicas de éstos y otros tipos de pa-cientes y en leucemias.

Citogenética y análisis molecular de los LNH

Como parte de la evaluación rutinaria de los pa-cientes con LNH se recolectan muestras de sangre,médula ósea o tejido. Luego, estas mismas muestraspueden ser utilizadas para: 1) realizar el estudio decitogenética y/o hibridación in situ por fluorescencia,FISH; 2) extraer los ácidos nucleicos; 3) extraer lasproteínas; 4) hacer cortes histopatológicos y fijar lostejidos en laminillas; o 5) analizar el inmunofenotipo yel índice de proliferación por citometría de flujo (Figura2). La tendencia actual es que todas estas técnicas secombinen para obtener mejores diagnóstico, pronós-tico y seguimiento del paciente.

hemato-oncología. Las translocaciones descritasen LNH son numerosas pero las de mayor impor-tancia se señalan en los cuadros II y III.

Dichas translocaciones están constituidas porDNA genómico (DNAg) y codifican transcritos deRNA que, a su vez, se traducen en proteínas conacción biológica. Según lo mostrado en la figura 3,las translocaciónes, o rearreglos genéticos, fu-sionan un cromosoma A con un cromosoma B.De esa fusión pueden resultar uno de dostranscritos principales: 1) uno de los genes essobre expresado, o 2) la proteína de fusión com-pleta es sobre expresada.

Figura 2. Técnicas utilizadas para el análisis de linfomas y leucemias.

Técnicas utilizadas

La citogenética ha jugado, por muchos años, unpapel muy importante en la detección de translo-caciones de valor diagnóstico y pronóstico en

Cuadro III. Translocaciones en linfomas difusosagresivos

Rearreglo % Gen Actividad

Difuso t(14;18) 12-40 Bcl-2/ IgH Anti-apoptosisAnaplásico t(2;5) 33-64 NPM/ALK Linfomagénesis

Cuadro II. Transiocaciones en linfomas indolentes omoderadamente agresivos

Rearreglo % Gen Actividad

Folicular t(14;18) 80 Bcl-2/IgH Anti-apoptosisLinfoplasma- t(9;14) 50 PAX5/IgH Promueve ciclo c.citoide/inm (fact. transcripción)MALT t(11;18) 18-33 API2-MLT Anti-apoptosis

Trisomía 3 78Linfocítico t(14;19) Bcl-3 Fact. Transcripciónpequeño Trisomía 12 Inhibidor NFK βManto t(11;14) 87 Bcl-1/JH Ciclina D

Figura 3. Rearreglos genéticos y sus productos en linfomas. Lastranslocaciones de dos cromosomas (A y B, en este caso) generanla fusión de dos genes distintos. De este rearreglo genético (DNAg)pueden producirse dos tipos de transcritos (RNAm): 1) uno quecodifique una proteína de fusión completa o 2) uno que sólo sea elproducto de la traducción de uno de los genes involucrados en latranslocación.



En el caso muy particular de linfomas, las proteí-nas resultantes suelen ser moléculas que inhibenla muerte celular (i.e. apoptosis) o que promuevenla progresión del ciclo celular (p.ej. ciclina D, facto-res de transcripción, cinasas, etc.) en las clonasque las contienen. Sin embargo, existen numero-sas variables de las que dependen la vida media delos transcritos y la de sus proteínas, por ejemplo, lavelocidad de transcripción, la estabilidad deltranscrito (RNAm), la cantidad de proteína que setraduce y el grado de su destrucción, etc.

Hoy en día existen numerosas técnicas paraanalizar todo tipo de translocaciones y sus produc-tos. En general, las translocaciones pueden seridentificadas en cariotipos o usando sondas mar-cadas con elementos fluorescentes. A esta últimatécnica se la ha denominado hibridación in situ porfluorescencia (FISH). Dichas sondas son pedazosde DNA que complementan la secuencia de DNAgde la translocación y que, por medio de su capaci-dad fluorescente, permiten la rápida identificacióndel rearreglo en los cariotipos directamente. Otrade las técnicas usadas puede ser la amplificaciónla secuencia genética de la translocación por me-dio de la técnica de la Reacción en Cadena de laPolimerasa (PCR). Esta técnica, por su alta sensi-bilidad, permite la detección de una célula quecontenga la translocación entre un millón de célu-las que no la contengan. Esto lo logra gracias a sucapacidad de amplificar una molécula de DNA enun factor de 1 X108 copias. De ahí que las técnicasbasadas en PCR puedan identificar células conrearreglos genéticos con mayor eficiencia que lacitogenética o el FISH, aunque sólo sea una pruebadiagnóstica complementaria a estas últimas.

Por otra parte, si se extrae el DNA genómico(DNAg) de las células problema, éste puede serusado para identificar la translocación por medio deun Southern Blot. Por el contrario, si lo que se deseaes identificar el transcrito de RNAm que surge deestas translocaciones, éste puede demostrarseusando sondas específicas por la técnica de NorthernBlot (NB.). Otra alternativa para evaluar la presenciade los transcritos de las translocaciones puederealizarse por la técnica de reverso transcripción(RT-PCR) y la subsecuente amplificación del DNAcomplementario (DNAc) por PCR. Para ello se aíslaprimero el RNAm total de la célula del linfoma y setransforma en DNAc por RT-PCR (Figura 2.). EsteDNAc es más estable y no se degrada tan rápida y

fácilmente como el RNAm, por lo que permite su fácilmanipulación. Ya con el DNAc obtenido se procedea amplificar el rearreglo genético (si lo existe) pormedio de PCR para identificarse rápidamente. Esteprocedimiento tiene la ventaja de que la RT-PCR conla subsecuente amplificación por PCR, son mássensibles que la citogenética para detectar estostranscritos. Por ello sus resultados pueden utilizarsecomo factor pronóstico o para el diagnóstico deenfermedad mínima residual (EMR) después deltratamiento de linfomas y de leucemias. Este con-cepto de EMR implica la existencia de actividadtumoral a nivel molecular y la usan varios autorespara complementar su evaluación de respuestasclínica, hematológica y citogenética después deltratamiento.

En cuanto a las proteínas, éstas pueden ser extraí-das de los tejidos problemas y ser evaluadas pormedio de anticuerpos específicos en contra de losepítopes de la proteína por medio de la técnica deWestern Blot (W.B.). Sin embargo, clínicamente esmás fácil evaluar la presencia y el nivel de expresiónde las proteínas resultantes de translocaciones pormedio de la inmunohistoquimica (IHQ) en laminillasembebidas en parafina o en preparaciones en fresco.

Finalmente, la citometria de flujo se ha utilizadopara practicar el inmunofenotipo de las clonasmalignas en LNH y para evaluar la ploidía (i.e.contenido del ADN) y la fracción de células en fase-de síntesis (Fase S).

Translocaciones como factores pronósticos

Muchas translocaciones han sido descritas quepudieran tener utilidad diagnóstica o pronóstica enlos LNH (Cuadros II y III). Estas translocacionesinvolucran genes como Bcl-1, Bcl-2, Bcl-3, Bcl-6,AP12, PAX-5 y NPM/ALK. Como ya se ha comen-tado anteriormente, la detección de estastranslocaciones puede hacerse a tres niveles: (1)el rearreglo genético por citogenética, FISH, SB oPCR; (2) el transcrito de RNA por medio de RT-PCR y NB; o el de (3) la proteína utilizando IHQ yWB. Pero debido a que la sensibilidad y especifici-dad de estas pruebas varían importantemente deinstitución a institución, se recomienda estandari-zar cada una de las pruebas para cada caso y encada centro y emplearlas de manera complemen-taria a los otros métodos diagnósticos.

226 Gac Méd Méx Vol. 136 No. 3, 2000


La translocación t(14;18) (q32;q21)

Esta translocación se puede identificarcitogenética y molecularmente (p.ej. FISH, SB,PCR) en un 70 a 90% de los pacientes con LNHfolicular y en aproximadamente una tercera partede los linfomas difusos. En un estudio realizado enla Secretaría de Salud se obtuvieron resultadossimilares en 51 pacientes consecutivos con LNH.Cuatro de 6 pacientes (66.6%) del grupo de bajogrado y 14 de 33 (43.75%) de linfomas de gradointermedio (IWF) presentaron el rearreglo genéticopor PCR.9

El estudio molecular de esta translocación hapermitido caracterizar los sitios de rupturainvolucrados en los cromosomas 14 y18. Todoslos sitios de ruptura en el cromosoma 14 ocurrencerca del segmento del gen de la cadena pesadade la inmunoglobulina (IgH), lo que refleja que estatranslocación ocurre como un error durante lareacción de unión de la IgH D-J. Por el contrario, enel cromosoma 18, la ruptura ocurre en dos sitiosque están dentro o que flanquean la secuencia, delgen anti-apoptótico Bcl-2. A estos dos sitios se lesha denominado Sitios de Ruptura Mayor (MBR, porsus siglas en inglés) y Menor (mcr). Lo más impor-tante es que, en cualquiera de los dos casos, laregión codificadora del gen Bcl-2 no se altera por latranslocación y este rearreglo conduce a la sobreexpresión de Bcl-2 en estas células.

Por mucho tiempo se consideró que la solapresencia del rearreglo genético conducía a lasobre expresión de Bcl-2 y que ésta, por su meca-nismo anti-apoptótico, aumentaba la supervivenciade estas células en linfomas foliculares. No obstan-te, ahora se sabe que la sola sobre expresión deBcl-2 es insuficiente para producir la linfomagénesis.Aún más, la sobre expresión de la proteína Bcl-2observada en los LNH difusos por IHQ o WB, ocurrefrecuentemente en ausencia de la translocacióncitogenética o del rearreglo genético (p.ej.por SB oPCR). En estos casos se ha propuesto que lasobreexpresión del Bcl-2 ocurre por mecanismosdistintos a la translocación. Por el otro lado, esposible que los pacientes con LNH difusos quepresentan la translocación pudieran haber sidolinfomas indolentes de inicio y que progresaronposteriormente y que no son linfomas de novonecesariamente.

Desde el punto de vista clínico, la identificacióncitogenética o molecular (p.ej. PCR, SB, FISH) det(14;18) en linfomas foliculares ha demostrado tenervalor pronóstico en supervivencia global, libre deenfermedad y repuesta a tratamiento. Además, de-bido a la mayor sensibilidad de las técnicasmoleculares sobre la citogenética, la presencia derearreglo por PCR en pacientes con aparente remi-sión clínica e incluso citogenética, ha sido utilizadapara el rastreo de enfermedad mínima residualpostratamiento en LNH foliculares. Por el contrario,la presencia o ausencia del rearreglo genético enLNH difusos no parece tener valor pronóstico designificancia estadística. Como ya lo hemos comen-tado, la translocación detectable molecularmente espoco frecuente en estos casos y no requiere estarpresente para que exista sobre expresión de Bcl-2.De ahí que no es de extrañarse que estos LNHdifusos suelan tener sobre expresión de la proteínaBcl-2 (p.ej. en WB e IHQ) sin que existan rearreglosa nivel citogenético o molecular. Por esta mismarazón es por la cual la detección de Bcl-2 por IHQparece ser de valor pronóstico para los períodoslibres de enfermedad y de supervivencia total en LNHdifusos y no así la presencia de rearreglos.7

La translocación t(11;14) (q13;q32)

Casi todos los linfomas de células del manto(LCM) parecen contener este rearreglo. Estatranslocación genera la sobre expresión del gen dela ciclina D1 localizado en el cromosoma 11. Yaque esta ciclina es de vital importancia para el iniciodel ciclo celular de múltiples células, es por lo quese ha propuesto como un factor necesario, pero noúnico, de la linfomagénesis de estos pacientes.

Independientemente de su papel fisiopatogénico,la detección molecular de este rearreglo por FISH,SB o PCR, ayuda a confirmar el diagnósticomorfológico y citogenético de estos casos. Esto esdebido a que la mayoría de las pruebas que estánen uso tiene una sensibilidad pobre. Por ejemplo,ésta es de 50-75% para citogenética, 14-99% paraFISH y 50 a 60% en PCR.10 La importancia deestablecer un diagnóstico certero en LCM radica enque son linfomas altamente refractarios a trata-miento y que requieren de terapias específicas. Porello cada institución debe escoger y estandarizar



las técnicas que elijan para el diagnóstico de LCMporque debe evitarse emitir un diagnóstico ambi-guo en estos casos.

La translocación t(2;5)(p23;q35)

Este tipo de translocación se encuentra hasta en30% de linfomas anaplásicos de células grandes(LACG) y en casos aislados de: 1) linfomas difusosde células B; 2) enfermedad de Hodgkin; 3) papulosislinfomatoide y 4) linfoma primario de piel. Esterearreglo produce la fusión del gen de la proteínanucleolar o nucleofosmina (NPM), en el cromosoma5, con el del gen de la cinasa de linfoma anaplásico(ALK) del cromosoma 2. Ya que la proteína resultan-te de este rearreglo (NPM/ALK) posee actividadcinasa, ésta se ha involucrado en el proceso delinfomagénesis. Sin embargo, algunos LACG tam-bién pueden presentar actividad ALK sin que conten-gan el rearreglo t(2;5). Este fenómeno se ha explica-do en base a la posible activación del ALK por otrastranslocaciones.11

El rearreglo en t(2;5) puede ser detectado porcitogenética convencional, FISH o PCR mientras quela proteína de fusión, p80, se puede identificar conanticuerpos monoclonales. Desde el punto de vistaclínico, la expresión aberrante de ALK se correlacionacon el fenotipo maligno. En LACG la presencia delrearreglo genético es característica de un subgrupode niños y adultos jóvenes con LNH de morfologíavariable, fenotipo T o indeterminado, positividad aCD3O+ y compromiso ganglionar y extraganglionar.12

En un estudio restrospectivo se demostró inicialmen-te que la presencia del rearreglo genético t(2;5) seasociaba a un mejor pronóstico a 5 años. Estehallazgo se ha podido comprobar en otro estudio másreciente en que la proteína p80 se encontró positiva en64 % de los pacientes con LACG. En general, aque-llos pacientes que eran p80+ fueron más jóvenes ypresentaron mayor supervivencia global que los p80.13

La translocación t(11;18)

Los linfomas de bajo grado que surgen del tejidolinfoide asociado a la mucosa (MALT) son unaentidad clínica reconocida de buen pronóstico. Loshallazgos citogenético y moleculares más impor-

tantes son la presencia de trisomía del cromosoma3 en 78% de los casos y de la translocación t(11;18)en 18 a 50% de los mismos.14

Al parecer la translocación t(11;18) genera laproteína de fusión AP12-MLT que está involucradaen la oncogénesis del tejido linfoide. En esterearreglo el gen API2, que codifica para un inhibidorde apoptosis (conocido también como c-IAP2,HIAP1 y MIHC), se fusiona con el gen MLT delcromosoma 18. Este último contiene varios domi-nios similares a los de Ig.15 Desafortunadamente, latrascendencia clínica de la identificación de esterearreglo está en estudio.

Translocación p13;q32)

Esta translocación se ha identificado citogenética-mente en 40 a 50% de los casos de linfomaslinfoplasmacitoides/inmunocitomas. El hallazgo deun fenotipo linfoplasmacitoide se asocia a un cursoindolente inicial que progresa en el tiempo hacialinfomas agresivos de células grandes.

El rearreglo genético t(9;14) lleva a la expresióndel gen PAX-5 del cromosoma 9. Este gen, encondiciones normales, se expresa en todos losprocesos de diferenciación de células B excepto enla diferenciación terminal. Por esta razón se piensaque, al expresarse de manera aberrante en el tejidolinfoide, la célula no pueda salir del ciclo celular yconduzca a su proliferación ilimitada. La utilidadclínica de la detección molecular de este rearregloestá en estudio.

Otras alteraciones

Se ha visto la sobre expresión del gen de Bcl-6generada por varias translocaciones se encuentraen 40% de los linfomas difusos. La expresión persis-tente de este gen conduce a la linfomagénesisdebido al bloqueo de la diferenciación de células Bdentro del centro germinal. Sin embargo, su utilidadcomo marcador pronóstico no ha sido establecida.6

Finalmente la translocación clásica t(14;19)(q32;q13) es un evento muy raro en linfomas decélulas pequeñas y suele ir acompañado de otrasalteraciones. Su detección requiere de estudios congran sensibilidad. Por ello, es recomendable que en

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estos casos, además del estudio citogenético, serealice algún estudio molecular. Desafortunadamenteel valor pronóstico de este rearreglo ha demostradoser pobre en los estudios realizados a la fecha.

Conclusiones

El diagnóstico actual de linfomas no Hodgkin esmuy complejo y requiere de la evaluación clínica,citogenética, por citometria de flujo y de pruebasmoleculares. Desafortunadamente la mayoría delos análisis moleculares en este tipo de enfermosse encuentra en fase de investigación y su valorpronóstico no está determinado. Además, las téc-nicas moleculares empleadas son costosas y re-quieren de personal y equipo especializados. Deaquí que sería recomendable que cada instituciónevalúe la implementación de ciertas pruebas, se-gún sus necesidades, y que estandarice susmetodologías.

No obstante, consideramos que la detección deciertos marcadores moleculares podrían ser deutilidad clínica diagnóstica, pronóstica y de recaída(p.ej. en enfermedad mínima residual) en LNHfrecuentes en nuestro medio como lo son losagresivos difusos (clasificación REAL).

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V. Linfoma agresivo. TratamientoJuan R. Labardini-Méndez*

* Dirección de Docencia Instituto Nacional de Cancerología.Correspondencia y solicitud de sobretiros: Juan R. Labardini Méndez, Cerro Tres Marías 271 C.P. 04200, Coyoacán, México, D.F.

El tratamiento de los linfomas agresivos conti-núa siendo un área de gran controversia. Algunosautores creen y tienen datos1 que apoyan la opiniónde que el tratamiento ha mejorado en los últimos 20años, de 30% de curaciones con CHOP y regíme-nes similares a más de 60% con regímenes com-binados más recientes. Otros2 afirman que CHOP,regimen ideado en los años 70, sigue siendo eltratamiento de elección para los linfomas difusosagresivos.

El doctor Fisher3 del SWOG realizó un estudiofase III en el que comparó CHOP con m-BACOD,ProMACE-CytaBOM y MACOP-B. El ECOG seunió al estudio en enero 15, 1988 y a finales de eseaño el Instituto Nacional de Cáncer designó alestudio de linfoma: alta prioridad nacional. Ingresa-ron al estudio 1138 pacientes, pero 239 fueronexcluidos por cambio de diagnostico. Los restan-tes 899 se distribuyeron así: CHOP 225, m-BACOD223, ProMACE-CytaBOM 233 y MACOP-B 218. No

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hubo diferencia en edad, pacientes mayores de 65años, invasión a la médula ósea (MO), enfermedadvoluminosa, DHL mayor de 250 U/L ni en los gruposde la Fórmula de Trabajo.

Se definió remisión completa (RC), como desapa-rición de toda evidencia de tumor activo por unmínimo de 4 semanas, repetición de todos losestudios de imagen que habían sido positivos y quesi ahora muestran alteración, ésta debe ser menorde 2.5 cm de diámetro. Remisión parcial (RP):disminución mayor del 50% de los diámetros máxi-mos perpendiculares que dure al menos 4 sema-nas. Progresión: aparición de nuevas lesiones oaumento del 25% en el tamaño de las lesionespreexistentes.

RC: 44% en CHOP, 48% en m-BACOD, 56% enProMACE-CytaBOM y 51% en MACOP-B. RP:36% para CHOP, 34% para m-BACOD, 31% paraPro-MACE-CytaBOM y 32% para MACOP-B. Nohubo diferencia en RC, RP o respuestas objetivas.De los 899 casos, 44 % estaba vivo y sin enferme-dad a los 3 años. En los grupos CHOP y MACOP-B el 41% y en los grupos m-BACOD y ProMACE-CytaBOM el 46%. Se estimó que el 52% estaba vivoa los 3 años. En los grupos ProMACE-CytaBOM yMACOP-B el 50%, en el grupo m-BACOD el 52% yen el CHOP el 54%. La toxicidad fatal y la que pusoen peligro la vida fueron menores con CHOP yProMACE-CytaBOM que con m-BACOD y MACOP-B. CHOP es más barato que las otras combinacio-nes; si a CHOP se le da un costo de 1, MACOP-Bcuesta 1.13, ProMACE-CytaBOM cuesta 1.44 y m-BACOD 2.26 (sobre la base de precios de ventaactuales).

El índice internacional de factores pronósticos(IIFP) incluye: edad mayor de 60 años, pobre desem-peño físico, estadios III-IV, enfermedad extraganglionaren 2 ó más sitios y niveles elevados de DHL4 Con ellosse hacen 4 grupos: bajo riesgo: 0 a 1 factor; intermediobajo: 2 factores; intermedio alto: 3 factores; alto ries-go: 4-5 factores. No hubo diferencia entre los regíme-nes ni entre los grupos de riesgo al comparar CHOPcon los otros 3 regímenes.

¿Por qué los regímenes m-BACOD, PrOMACE-CytaBOM y MACOP-B dan resultados similares aCHOP? Algunos autores piensan que la adición dedrogas que no dan resistencia cruzada pero quequizás son menos activas comprometen las dosisde doxorrubicina y ciclofosfamida.

Si entendiéramos bien cómo se relacionan fac-tores pronósticos clínicos4 con la heterogeneidadbiológica de los linfomas agresivos podría mejorarnuestra habilidad para desarrollar tratamientos másefectivos y hacerlos a la medida de cada paciente.

Con el reciente desarrollo de los efectivos facto-res de crecimiento hematopoyéticos (FCH) y lareducción significativa en la cifra de muertes tóxicasen el trasplante autólogo de médula ósea (TAMO) yel trasplante de células progenitoras hematopoyéti-cas (TCPH) de sangre periférica, la mayoría de losnuevos ensayos para tratar linfomas agresivos dealto riesgo puede probar el concepto de aumentosignificativo de las dosis como tratamiento inicial.5

Se están investigando algunas nuevas formaspara intensificar las dosis de quimioterapia en losregímenes para tratamientos primarios de loslinfomas agresivos de alto riesgo.5 Algunas de ellasson: a) escalar dosis de drogas mielotóxicas en losregímenes estándares con el apoyo de FCH y deproductos sanguíneos, b) uso de drogas a dosismieloablativas con rescate de TAMO o TCPH desangre periférica como tratamiento de consolida-ción en pacientes con alto riesgo en primera RC, c)desarrollo de nuevos regímenes a altas dosis comotratamiento inicial.

Escalar dosis con FCH

Gordon et al.6 informan los resultados de unestudio fase I del ECOG para escalar las drogasmielotóxicas en ProMACE-CytaBOM con apoyo deFCH en pacientes con linfoma agresivo difusovirgen a tratamiento. Las dosis máximas toleradas(DMT) fueron el 200% de las dosis estándar deciclofosfamida (CFM) (1300 mg/m2), doxorrubicina(DXR) (5Omg(m2), etopósido (E) (240mg/m2) yAra-C (600mg/m2). La mediana de dosis recibidaen el regimen 200%, fue de 1.85 para CFM a 1.43para Ara C. El régimen fue bien tolerado y no hubomuertes tóxicas. En otro estudio fase I7 escalan laCFM a 4 g/m2 y la DXR a 70 mg/m2 en un CHOPcon mesna y FCH. Estos datos confirman queestos estudios pueden realizarse pero no demues-tran que sean más eficaces.

En otro estudio del ECOG con Pro-MACE-CytaBOM al 200% obtienen en un período de 2 añosa falla de tratamiento 62% comparado con 50% de



los controles históricos tratados con CHOP estándaro ProMACE-CytaBOM estándar.3,6 Esta mejoríasólo puede representar una gran diferencia en lascaracterísticas de los pacientes entre los dos estu-dios. La mediana de edad en la fase II del estudiocon dosis que escalan fue 44 años y ningún pacien-te con más de 65 años, comparados con unamediana de 57 años y 25% de los pacientes mayo-res de 65 años en el grupo control histórico. Espoco probable que la intensificación de dosis conapoyo de FCH represente una mejoría significativaen el tratamiento de los linfomas agresivos.

TAMO en primera RC

Proporcionando tratamiento intensivo tempra-no, en un momento en que los pacientes están enmejores condiciones físicas, han sido expuestos amenor número de tratamientos citotóxicos y tienenuna carga tumoral pequeña, el impacto del tras-plante potencialmente puede hacerse más impor-tante.

Haioun et al.8 comparan la supervivencia libre deenfermedad en pacientes en RC, obtenida conquimioterapia combinada, entre trasplante vs con-solidación sin trasplante. Ingresaron 1043 casosmenores de 55 años, todos tenían al menos unfactor pronóstico adverso del IIFP. La RC se obtuvocon (ACVB(DXR, CFM, vindesina, bleomicina),prednisona (PDN) o NCVB (mitoxantrona en lugarde DXR). Si se obtenía RC después de 4 ciclos, seadministraban 2 ciclos de metotrexate (MTX) adosis altas y luego quimioterapia de consolidacióncon ifosfamida, E, L-Asparaginasa y Ara-C y en elgrupo de trasplante, CFM a dosis altas, carmustineay E seguidos de TAMO. Se obtuvo RC en 614 (67%)de 916 pacientes elegibles y 541 se asignaron aquimioterapia secuencial o TAMO. Con una me-diana de seguimiento de 54 meses no se hanpresentado diferencias. La supervivencia libre deenfermedad (SLE)a 5 años: 54% para consolida-ción y 62% para TAMO; la supervivencia global(SG) a 5 años: 67% y 69%, respectivamente. Aun-que existen muchas posibles explicaciones para laevolución observada, debe reconocerse que elTAMO en primera RC puede no conferir una ventajaen la supervivencia para estos pacientes.

En el estudio previo,8 los pacientes asignados aTAMO ya se encontraban en RC. Puesto que obte-ner RC es un factor muy importante para determinarla evolución en los linfomas agresivos, la oportuni-dad para demostrar beneficios adicionales con elTAMO puede ser disminuida con esta estrategia.

Desafortunadamente, el abordaje anterior no sedirige al 40% aproximado de pacientes de altoriesgo que nunca obtienen RC con quimioterapiaestándar.

Aunque sigue siendo controversial, se ha sugeri-do que los pacientes que responden lentamente: RPdespués de 3 a 4 ciclos de quimioterapia estándar,tienen un pronóstico pobre. Es difícil afirmar cuán-do ha fallado esta quimioterapia y debe abandonar-se; éstas serían las circunstancias para valorar untrasplante. Martelli et al.9 randomizan 49 pacientesen RP, después de 8 semanas de MACOP-B ó 4ciclos de F-MACHOP, a TAMO o DHAP (dexame-tasona, Ara C a dosis altas, cisplatino). Sólo 14%de grupo TAMO alcanzan RC, cifra semejante a lostratados con DHAP(15%). La diferencia en super-vivencia libre de progresión (SLP) a los 3 años: 73%para TAMO y 54% para DHAP y la SG 73% y 59%,respectivamente, no alcanzan significación a cau-sa del pequeño número de pacientes. Además,existe un efecto que potencialmente puede confun-dir: incluir como RP a pacientes que sólo tienenmasas fibróticas residuales pero que en realidadtienen RC. También es posible que el cambiar arégimen de segunda línea como el DHAP, seamenos efectivo que continuar con terapéutica deprimera.

Los resultados de Martelli,9 confirman los resul-tados previos de Verdonck et al.10 que usaronCHOP para tratar 320 pacientes con linfoma agre-sivo, menores de 60 años. A 69 pacientes en RPy sin invasión a la MO, considerados con respuestalenta, se les randomizó para recibir 5 ciclos más deCHOP o un cuarto ciclo de CHOP seguido deTAMO. De los 35 casos que siguieron con CHOPy de los 34 con TAMO, 26 (74%) y 23(68%), respec-tivamente, obtuvieron RC. La SLE estimada a 4años con CHOP fue 53% y con TAMO 41%; la SGfue 85% y 56%, respectivamente. Se tomó comoconclusión que es improbable que el TAMO ofrez-ca beneficio a los pacientes que tienen enfermedadque responde lentamente.

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Regímenes nuevos de dosis altas como terapiainicial

Algunos centros han informado resultados re-cientes de terapia muy breve, intensas dosis, gene-ralmente con apoyo de FCH, seguidos tan prontofue posible de un régimen mieloablativo con TAMOo TCPH de sangre periférica.

Pettengell et al.11 en 33 pacientes de alto riesgosin tratamiento previo, probaron 7 semanas deterapia estándar seguidas de 3 ciclos de dosisintensas de ifosfamida y Ara-C y consolidadas condosis mieloablativas de CFM y busulfán con resca-te de TCPH de sangre periférica. Hubo 2 muertesrelacionadas con el trasplante. A los 2 años, la SLEy la SG fueron 61 y 64%, respectivamente. Esto secompara favorablemente con datos históricos de lamisma institución en los que 12 semanas de trata-miento estándar dieron SLE y SG de 35% para ungrupo similar de pacientes de alto riesgo. Aunquealentadores, estos resultados requieren confirma-ción en un ensayo randomizado.

Gisselbrecht et al.12 randomizan 302 pacientescon linfoma agresivo, sin tratamiento previo, a 6ciclos de ACVB vs 1 ciclo de dosis estándar deCFM, epirrubicina, VCR, PDN, seguido de 2 ciclosde dosis escalantes (CFM 2g/m2, epirrubicina 120mg/m2, V, Bleo, PDN) con apoyo de FCH seguidosde terapia mieloablativa con rescate de TCPH desangre periférica el día 60. Las cifras de RC (66%)y muertes tóxicas (3.5) fueron idénticas en cadatratamiento. A una mediana de seguimiento de 16meses, la SLE fue 57% para el régimen estándar y48% para el de altas dosis y la SG también fuemayor para el régimen estándar (73% vs 61%). Apesar de su naturaleza preliminar no apoya el usode dosis tempranas e intensas en linfoma agresivo.

Un estudio que sí ha demostrado utilidad del tras-plante como parte del tratamiento inicial se basa en laadministración de algunas drogas sin resistenciacruzada, en rápida sucesión, como agentes únicos alas máximas dosis toleradas. El abordaje de Gianni etal.13 evita comprometer dosis a causa de toxicidadesque se traslapan como ocurre a menudo con laadministración concurrente de drogas. El ensayorandomizó 98 pacientes de alto riesgo a MACOP-B(n=48) vs dosis altas secuenciales (n=50) (DAS):DXR, PDN, VCR, 1-2 ciclos (cada 21 días) → CFM 7g/

m2 → para recuperación FCH → leucaféresis ycosecha de MO → VCR, MTX 8g/m2, rescate conácido folínico → E2g/m2 TAMO. Como preparaciónpara éste, se usaron 2 regímenes, A: irradiacióncorporal total, melfalán 120-140 mg/m2, TCPH desangre periférica ± rescate con MO; B: mitoxantrona60 mg/ml, melfalán 180 mg/m2, TCPH de sangreperiférica ± rescate con MO.

No fueron elegibles pacientes con invasión a MOo fenotipo T. Las cifras de RC fueron 70% conMACOP-B y 96% con DAS. La SLE a 7 años fue76% para DAS y 49% para MACOP-B y la SG, 81%para DAS y 55% para MACOP-B. Las muertesdebidas a toxicidad fueron 6% para MACOP-B(todas relacionadas con infección) y 8% para DAS(4% relacionadas con infección y 4% debidas aenfermedad venoclusiva del hígado).

Además de los excelentes resultados en elbrazo DAS, los resultados con MACOP-B de Giannison mejores que los reportados en el estudiointergrupos de Fisher.3 Sin embargo, la selecciónde pacientes hace difícil comparar estos resulta-dos directamente. Aunque el 74% de los pacientestratados en el estudio de Gianni eran intermediosaltos o riesgo alto de acuerdo con el IIFP, eran másjóvenes que los tratados en el estudio intergrupos(mediana de edad: 34 años vs 57 años). El grupoexperimental con DAS tuvo mayores cifras de RC,precondición para obtener curación y un tiempoprolongado previo a la recaída.

El estado actual de las evidencias está en contradel uso general de terapias con altas dosis y TAMOpara pacientes con linfomas agresivos difusos quese encuentran en primera RC. En ausencia degrandes ventajas demostradas, el riesgo, la toxici-dad y los costos son demasiado elevados.

La eficacia de altas dosis con apoyo de célulasprogenitoras hematopoyéticas, autólogas oalogénicas en el tratamiento de linfoma, ha sidoaparente en grupos seleccionados, desde que sehicieron los primeros estudios. Desafortunadamen-te, aunque los ensayos comparativos adecuadosson un fenómeno relativamente reciente en lostrasplantes, existe gran experiencia en el uso deellos pero pocas respuestas definitivas sobre surelevancia en situaciones particulares. Numerososestudios piloto y fase II, sugieren pero no estable-cen un papel para el trasplante.



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