REVISION MIELOMA MULTIPLE (MM)

1. GENERALIDADES

El mieloma múltiple es una enfermedad neoplasica de células plasmáticas de carácter proliferativo, maligno, debilitante y mortal que generalmente se desarrolla en el microambiente de la medula ósea, esta se encuentra asociada a un aumento en las concentraciones de proteínas monoclonales (proteína M) a nivel sanguíneo, orina y asociada a disfunción orgánica, esta proliferación de células plasmáticas puede interferir con la producción normal de células sanguíneas dando como resultado una leucopenia, anemia, trombocitopénia “pancitopenia”. Descrita por primera vez en 1848 por Solly, Dalrymple, Bence-Jones y Macintyre quienes describieron las características de la enfermedad entonces conocida como “Mollities ossium” y posteriormente llamada por von Rustizky (mieloma múltiple) el MM actualmente representa el 1% de todas las neoplasias y el 13% de los canceres de la hematológicos y se encuentra ascendiendo año tras año (año 2005 “10%” año 2011 “13%”) y además es más frecuente en varones que en mujeres.

La edad media de diagnostico es de aproximadamente 70 años, esta tiene una incidencia general de 4:100.000. En países occidentales con pacientes diagnosticados con MM encontraremos:

Edad (Años) INCIDENCIA %

65 37%65-74 26%75 37&

2. ETIOLOGIA

No está bien definida aun, pero se encuentra muy posiblemente relacionada con los factores genéticos, traslocaciones cromosómicas, ambiental, ocupacional, GMSI (gamapatia de significado clínico incierto), radiación, inflamación crónica e infección.

CausaGenética Algunos estudios demostraron relación entre anomalías de

ciertos oncogenes como c-myc y el desarrollo temprano de tumores de células Plasmáticas. Además estudios realizados por la clínica mayo donde encontraron MM en 8 hermanos de un grupo de 440 pacientes

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Traslocaciones cromosomicas

Cromosoma 14

Ambiental/Ocupacional Se a encontrado relación entre trabajadores de industrias petroquímicas, agricultores que trabajan con herbicidas e insecticidas, personas expuestas a disolventes orgánicos, benceno y otros. También se ha encontrado cierta relación a largo plazo (˃20 años) de exposición a tintes de cabello con riesgo excesivo de desarrollar MM.

GMSI Aproximadamente el 19% de los pacientes con MGUS desarrollan MM dentro de 2-19 años.

Radiación Se a encontrado un aumento del riesgo en los sobrevivientes de la bomba atómica (expuestos a mas de 50Gy), en 109.000 sobrivivientes del bombardeo atómico de Nagasaki (segunda guerra mundial). Un estudio reciente de los trabajadores de la planta Oak Ridge (Tennessee) una ligera relación entre MM y exposición a uranio.

Inflamación crónica Se ha sugerido una relación entre MM y enfermedades inflamatorias preexistentes, pero un estudio de caso control no ofreció soporte para el papel de la estimulación antigénica crónica.

Infección El Herpes virus humano 8 (HPV 8) la infección de células de la medula ósea se encontró dentriticas en pacientes con MM y en algunos pacientes con GMSI.

3. PRONOSTICO

El MM es una enfermedad heterogénea, con una supervivencia que va desde 1 a 10 años con una mediana algo criticada de 3 años y una tasa de supervivencia de aproximadamente 5 años para un 35% de los pacientes l “recordar que antiguamente la tasa de supervivencia en pacientes que no hacían tratamiento era en muchos de los casos apenas 1 año”, la supervivencia es relativamente mayor en pacientes jóvenes que en ancianos.

4. FISIOPATOLOGIA

La causa es una proliferación progresiva no regulada de las células plasmáticas que se acumulan en la médula ósea. Estas células secretan inmunoglobulina (Ig) en exceso, por lo general: IgG 57%, IgA 21%, IgD 1%, IgM, IgE, solo en raras ocasiones en el 18% de los casos de cadenas ligeras solas.

La proliferación del mieloma múltiple interfiere con la producción normal de células en la médula ósea y resulta por lo general en anemia. En algunas ocasiones se observa también leucopenia y trombocitopenia. Otra característica es que las

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células del mieloma múltiple secretan ciertas sustancias estimuladoras de los osteoclastos e inhibidoras de los osteoblastos que trae como consecuencia destrucción exagerada del tejido óseo con la subsiguiente fractura patológica, en muchos casos hipercalcemia. A veces la expansión de las lesiones de mieloma múltiple puede comprimir la médula espinal y producir efectos neurológicos. También hay una alta tasa de infecciones en estos pacientes. Tanto es así, que la primera manifestación de la enfermedad en el 25% de los pacientes son las infecciones recidivantes.

Ahora la base fisiológica de las secuelas clínicas de MM incluyen procesos como:

5. CUADRO CLINICO

Se presenta de manera asintomática en un 20% de los casos y su diagnostico en puramente accidental tras el hallazgo de una proteína mononuclear en sangre y una VES muy alta que incluso llega a superar los 100 mm/h. Ahora cuando se presenta de manera asintomática los dolores óseos tienden a constituir el síntoma más frecuente, este dolor se localiza frecuentemente en la columna vertebral y en la parrilla costal, la anemia también es una manifestación clínica frecuente, puede existir afección del estado general con astenia y pérdida de peso, en si las manifestaciones más evidentes en el MM se resumen en el siguiente cuadro:

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Datos clínicos iníciales en la serie de 914 casos del grupo

cooperativo PETHEMAHallazgos Casos

Nº %Dolores óseos 694 76Síndrome Anémico 186 20Pérdida de peso 196 21Infección 123 13Diátesis Hemorrágica 43 5Hepatomegalia 76 8Esplenomegalia 20 2Plasmocitomas extramedulares 87 10

Como se menciono antes el dato mas característico vendría a ser el dolor óseo a la presión de las regiones afectadas. La palidez cutáneomucosa se allá en relación con el grado de anemia.la hepatomegalia y esplenomegalia son infrecuentes. La exploración neurológica puede poner de manifiesto una paraparesia espástica o un cuadro radicular, principalmente en forma de ciatalgia. Si hay amiloidosis puede encontrarse macroglosia, síndrome de túnel carpiano o neuropatía periférica. Los plasmocitos extraoseos son infrecuentes, pero pueden producir masas cutáneas.

5.1. AFECCION ESQUELETICA

El 80% de los pacientes con MM presentaran manifestaciones radiológicas en forma de osteoporosis, osteolisis y fracturas patológicas al momento del diagnostico, estas lesiones Oseas son el resultado de la estimulación de los osteoclastos por las células neoplasicas, traduciéndose clínicamente como DOLOR OSEO, aquí es importante realizar diagnostico diferencial con metástasis (en el MM dolor se presenta con la actividad, movimiento y desaparece con el reposo).

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En el 70% de los casos las lesiones osteoliticas las regiones donde se afectan con mayor frecuencia son cráneo, columna vertebral, costillas, esternón, pelvis, huesos largos proximales.

El cráneo consiste en la localización ósea mas frecuente, seguida de la caja torácica, en ocasiones se presenta como masa tumoral que partiendo desde la superficie interna de una costilla simulan una tumoración pulmonar o pleural.

En la columna vertebral suele existir una osteoporosis intensa que origina vertebras en forma de cuña o de lente bicóncava.

Los hundimientos vertebrales son a menudo múltiples y pueden afectar las vertebras distantes entre si, provocando una disminución en la talla del paciente habiendo también compresión medular o radicular por plasmocitomas (5-10%) pudiendo ocasionar una paraplejia irreversible si no se efectúa un tratamiento inmediato.

En algunas ocasiones se puede presentar osteoporosis difusa y esclerosis (POEMS “Polineuropatia-Organomegalia-Endocrinopatia-Componente M ˂IgG y IgA˃- Skim ˂alteraciones cutáneas˃ ”).

5.2. SINDROME ANEMICO

Se presenta generalmente un síndrome anémico normocitico normocromico, secundario a ocupación de medula ósea por células plasmáticas.

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5.3. INFECCIONES

El aumento de la predisposición a infecciones es de carácter multifactorial, probablemente la disminución de la Ig policlonal es el mas importante en las infecciones por neumococo, esta reducción esta debida a la reducción de las células B policlonales por la expansión del clon tumoral a la inhibición funcional de estas células B por citocinas secretadas por monocitos/macrófagos y una reducción de la producción de IL-4. Además también se encuentra muy relacionado con el tratamiento que se supone que el paciente este siguiendo.

Las infecciones suponen la primera causa de muerte en pacientes con MM y los agentes etiológicos mas predominantes son S. Pneumoniae, S. Aureus, Klebsiella causantes de Neumonía y además suelen presentar pielonefritis causada por E. Coli y gram negativos.

5.4. DIATESIS HEMORRAGICA

Por incapacidad de las plaquetas para actuar al estar recubiertas por paraproteina.

5.5. HIPERCALCEMIA

En el 30% de los pacientes, esta induciría en el paciente estreñimiento, poliuria, polidipsia, vómitos, síndrome constitucional y encefalopatía (cefalea, somnolencia, irritabilidad, convulsiones, incluso coma), esta suele aparecer cuando hay una gran masa tumoral.

5.6. HIPERVISCOSIDAD

Esta produce alteraciones neurológicas, visuales, hemorrágicas, Insuficiencia cardiaca y circulatoria.

5.7. AFECTACION RENAL

Con insuficiencia renal en el 50% de los casos secundaria a proteinuria de Bence Jones (excreción de cadenas ligeras Bence Jones, Hipercalemia, Hiperuricemia).

Riñón de mieloma por presencia de cilindros eosinofilicos en los túbulos contorneados distales y colectores, debida a deposito de proteínas (puede producir síndrome de fanconni).

5.7.1. SIGNOS Y SONTOMAS

a. Dolor esquelético inexplicable persistente (espalda - torax)b. Insuficiencia renal

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c. Infecciones bacterianas recurrentesd. Anemia con debilidad y fatigae. Manifestaciones del síndrome de hiperviscosidad f. Fractura patológica y colapso vertebral es muy común con compresión de

medula espinal y paraplejiag. Linfoadenopatia y esplenomegalia (raro)

Pese a tener estos datos muchos manejan la triada sugerente de mieloma múltiple (MM)

6. EXPLORACION COMPLEMENTARIA

6.1. LABORATORIO

a. Anemia normocitica normocromica – VSG muy aumentada incluso supera los 100 mm/hr. Leucocitosis y plaquetas normales de inicio, en fases avanzadas de la enfermedad se puede presentar Leucopenia- Trombocitopenia- Anemia “Pancitopenia” por insuficiencia medular.

En el extendido se pueden observar hematíes en ROULEAUX (en pila de monedas), en casos avanzados podremos notar la presencia de células plasmáticas.

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a. Alteraciones de coagulación por incapacidad de las plaquetas para actuar al estar recubierta de paraproteina.

i. Proteina monoclonal, esta en orina de 24hrs, con determinación mediante electroforesis.

b. Aumento de B-2 microglobulina, su aumento es proporcional al de la masa tumoral.

i. Hipercalcemia, Hiperuricemia, Fosfatasa alcalina normal porque no hay actividad osteoblastica.

c. Determinacion cuantitativa de proteínas e orina, prueba en la que se recoge la orina durante 24 horas para medir las cantidades de ciertas sustancias. Un inusual (mayor o menor de lo normal) la cantidad de una sustancia puede ser un signo de enfermedad en el órgano o tejido que la elabora. Una cantidad más alta de lo normal de la proteína puede ser un signo de mieloma múltiple.

d. Aspirado de medula ósea, encontraremos concentraciones igual o mayores de 20% de células plasmáticas, en situaciones donde encontremos concentraciones menores al 10% podríamos sospechar de GMSI o una plasmocitosis reactiva.

e. Citogenetica y biología molecular, aproximadamente en el 40-60% de los MM presentan alteraciones citogenéticas, cifras que se ven incrementadas hasta el 80% cuando se utilizan técnicas de hibridación in situ o hibridación genómica comparada. Se ha visto que el 60% de los MM tienen un contenido anormal de DNA (aneuploidia del DNA), que casi siempre es superior al de las células normales. Las anomalías citogenéticas más frecuentes son las numéricas: Trisomias (1,3,5,8,9 y 11) asi como monosomias (13 y 17), incluso se incorporan las translocaciones cromosómicas.

f. PARAMETROS ELECTROFORETICOS el proteinograma revela una banda homogénea evidente en el 85% de los casos, en el 15% restante puede ser normal o tiene solo una pequeña banda (mieloma de cadena ligera “Bence Jones puro”). Es de vital importancia que se tenga la colaboración de expertos y a la propia experiencia en el diagnóstico y seguimiento de

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pacientes con gammopatías monoclonales se propone una estrategia simple para monitorear la evolución de pacientes con MM a través de su perfil proteico.

6.2. IMAGENOLOGIA

a. Rx Simple, mostrara la presencia de lesiones óseas tipo osteoliticas, osteoporosis y fracturas patológicas.

b. Gamagrafia, técnicamente poco útil debida a la poca actividad osteoblastica.

7. DIAGNOSTICO

Antiguamente se conservaba el siguiente orden al momento de hacer diagnostico:

a. Historia clínica completa y detallada (antecedentes de infecciones bacterianas recurrentes, anemia, fracturas)

b. Examen físico (dolor localizado a la palpación y movilidad en estructuras óseas comprometidas, palidez y otros)

c. Laboratorio, VES ˃100mm/h, leucocitos y plaquetas normales en cuadros agudos, 1/3 hipercalcemia, proteinuria.

d. Rx con evidencia de lesiones líticase. Electroforesis de proteína sérica.

Pero hoy en día se están usando como base diagnostica los criterios de SWOG.

8. FACTORES DE MAL PRONÓSTICO

- Edad avanzada- Anemia normocitica normocromica- Pancitopenia

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- VES ˃100 mm/hr- Hipercalcemia - Insuficiencia renal- CA sérico y proteínas totales elevadas- Dolor óseo- Lesiones líticas en Rx

9. CLASIFICACION

Para el estadiaje de la enfermedad la clasificación más extendida es la de Durie y Salmon, aunque tiene sus limitaciones, por lo que en la actualidad, además de los criterios clásicos de edad, estado general, función renal, hemoglobina, calcemia, albúmina y respuesta al tratamiento, se tienen en cuenta para el pronóstico otras determinaciones como la beta 2 microglobulina, PCR.

10. FORMAS ESPECIALES DE MIELOMA

10.1. MIELOMA NO SECRETORA

Apenas el 1% y se caracteriza por no presentar paraproteinas en sangre y orina.

10.2. MIELOMA QUIESCENTE O INDOLENTE

No progresan y suelen ser asintomáticas, estas tienen una larga supervivencia cuya conducta esta en base a la observación y la abstención terapéutica.

10.3. MIELOMA OSTEOSCLEROTICA

Forma parte del sistema de POEMS (Polineuropatia – Organomegalia – Endocrinopatia -Componente M “IgG y IgA” - Skim “alteraciones cutáneas”).

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10.4. PLASMOCITOMAS LOCALIZADOS

10.4.1.1. EXTRAMEDULAR,

Donde presenta masas tumorales que aparecen en distintos órganos, especialmente en tejido linfoide ORL (nasofaringe – senos paranasales).

10.4.2. SOLITARIO

Es bastante raro y suele afectar al tracto digestivo, respiratorio superior, huesos torácicos.

10.5. LEUCEMIA DE CELULAS PLASMATICAS

Apenas el 2%, tiene un curso clínico agresivo y se encuentra definida tras la presencia de ˃20% de células plasmáticas en formula leucocitaria de sangre periférica.

11. TRATAMIENTO

La mayoría de los pacientes requieren de tratamiento inmediato luego del diagnostico debida más que todo a presencia de enfermedad sintomática, sin embargo el mieloma quiescente o asintomático no requiere de tratamiento, únicamente observación, ya que su progresión es generalmente muy lenta y cuya sobrevida es buena sin necesidad de tratamiento, únicamente se realizara tratamiento cuando exista evidencia de progresión de enfermedad.

La quimioterapia inicial utilizado para tratar el mieloma múltiple depende de si se le considera un candidato para el trasplante de células madre y su perfil de riesgo individual. Factores tales como el riesgo de que su enfermedad progrese, su edad y su estado general de salud juegan un papel en la determinación de si el trasplante de células madre puede ser adecuado para el paciente.

Pacientes elegibles para trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH).

CRITERIOS DE INCLUSIONEdad ˂ 65 años Biológica adecuadaUsar regímenes que no sean tóxicos para la stem cell

Evitar agentes alquilantes, nitrosureas y radioterapia.

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12. ACTUAL ENFOQUE TERAPÉUTICO

Los cuidados de los pacientes con mieloma múltiple son complejos y debe de centrarse el tratamiento de la enfermedad y las complicaciones asociadas.

Pese a que es inevitable hay varios tratamientos como el autotrasplante de células madre, radiación, atención quirúrgica si lo precisara.

El tratamiento deberá ser de manera individualizada para cada paciente ya que este se modifica de acuerdo a los pronósticos variables de cada paciente. Se propuso la siguiente clasificación por la NCCN 2011:

a. Combinación de bortezomib, Ciclofosfamida, dexametasona como terapia de inducción primaria para candidatos de transplante.

b. Combinación de bortezomib, dexametasona como terapia de inducción primaria para pacientes no candidatos a transplante.

c. Combinación de melfalan, prednisona como terapia de inducción primaria para pacientes no transplantados.

Últimos avances de tratamiento confirman que la inclusión de la talidomida, lenalidomida y bortezomib como agente activo en MM. Estos pacientes tratados con talidomida, lanalidomida corren mayor riesgo de padecer formación de trombos e infartos, por eso muchos médicos incorporan la estrategia de anticuagulacion.

JAKUBOWIAK mas lenalidomida, bortezomib, doxorubicina liposomal pegilada y dexametasona mostro gran eficacia y actividad en MM. Luego otros estudios indican que también resulta eficaz utilizar aspirina, warfarina, palumbo a dosis bajas como anticuagulacion.

Aquí se puede incluir terapia de radiación para atacar el área de dolor, fractura patológica inminente o existente, ahora también podremos hacer profilaxis con el uso de bifosfato. Durante este tratamiento es necesario incluir a eritropoyetina, corticoides, intervención quirúrgica, plasmaferesis según cooresponda.

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13. DEFINICIONES DE TRATAMIENTO

VAD Vincristina 1.64mg IV Infusión durante 96 horas La doxorrubicina 36 mg / m² IV infusión durante 96 horas La dexametasona 40 mg PO al día los días 1 a 4 (y en los días 8-11 del ciclo 1 solamente) Repetida cada 3 semanas

Melfalan / prednisolona Melfalán 7 mg / m² Días orales 1-4 (ida y con una precisión de 2 mg) Prednisolona Días 40mg orales 1-4 (se puede dividir dosis) Repetida cada 28 días continua a una respuesta máxima con un mínimo de 6 cursos y un máximo de 9 cursos

CVAD La ciclofosfamida 500 mg PO diariamente en los días 1, 8 y 15 Vincristina 1.64mg IV Jornadas de infusión de 1 a 4 Doxorrubicina 36 mg / m² IV 1 a 4 días de la infusión La dexametasona 40 mg PO al día los días 1 a 4 y en los días de 12 a 15 Repetida cada 3 semanas (mínimo de 4 ciclos, máximo de 6 ciclos)

ZDEX Idarubicina 10 mg / m² PO al día los días 1 a 4 La dexametasona 40 mg PO al día los días 1 a 4 (para el ciclo 1 sólo, también se da en los días 8-11 (4 días)) Repite cada 21 días En el mieloma múltiple (a partir de WOS MM1 de prueba)

CICLOFOSFAMIDA SEMANAL La ciclofosfamida 300 mg / m² PO vez a la semana Prednisolona 40 mg / m² de la CE PO Alterne los días durante los primeros 6 semanas solamente. Cola fuera de las próximas dos semanas. repite semanalmente

IV CICLOFOSFAMIDA Ciclofosfamida 1,5 a 4 g / m² IV infusión Día 1 Una sola dosis de movilizar las células madre

CTD (menores de 65 años) Ciclofosfamida 500 mg PO días 1, 8 y 15 La talidomida Nocte 100 mg para el 1 de 3 semanas luego aumentó a 200 mg de Nocte a partir de entonces Dexametasona 40 mg al día Días 1-4 y 12-15 días Repite cada 21 días para el mieloma

CTDA (65 años) Ciclofosfamida 500 mg PO días 1, 8, 15 y 22 (semanal) Talidomida 50mg Nocte para 1er 4 semanas aumentando en incrementos de 50 mg a un máximo de 200 mg Nocte, a intervalos 4weekly Dexametasona 20 mg diarios Días 1-4 y 15-18 días Repite cada 28 días Número máximo de 9 cursos

14. PRONOSTICO

Se encuentra dado de acuerdo a la respuesta a tratamiento, edad de paciente mayor de 70 años y función renal.

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15. FACTORES DESFAVORABLES

- Insuficiencia renal- Infecciones - Anemia - Hipercalcemia- Hipoalbuminemia - Trombocitopénia ˂150.000- Morfología plasmoblastica - Tipo Bence Jones- Destrucción esquelética extensa- B-2 microglobulina elevada- Ausencia de respuesta a tratamiento- Alteraciones citogenéticas (monosomia 11, 13q)

16. BIBLIOGRAFIA

- Farreras, Rozman. Medicina Interna. © 2009 Elsevier España, S.L. Ed 17va. Fareso S.A.

- Berkow R, Donald C, Philip K. El Manual de Merck. © 1986 Nueva editorial interoamericana, S.A. de C.V. Ed 7ma.

- Ministerio de Salud. Guia clínica Leucemia del Adulto. Santiago:Minsal, 2007.

- Borja R, Campos J, Alonso A. Manual de Hematologia AMIR. 2008 grafinter S.L.. Ed 3ra

- Departamento clínico de medicina, Nese M. Consejo nacional de mieloma y discrasias plasmocitarias. ©2005. Versión electrónica http://www.dcmedlcina.edu.uy.

- Seiter C, Emmanuel C. Mieloma multiple. Atualizacion 08-may-2012. © versión electrónica http://www.medicine.medscape.com/article/204369-overview#a0104

- Guia detallada: Mieloma multiple. Sociedad Americana de Cancer. Disponible en http://bit.ly/dMwLDk.

- Giraldo P, Lopez L, Palomera L. Guia clínica y protocolo de actuación en el tratamiento del mieloma multiple. ©2005 zaragoza.

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- Scielo, Medifam. Disponible en http://dx.doi.org/10.4321/S1131-57682002000200008

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