Especies reactivas del oxgeno

Las ERO son sintetizadas por la NADPH oxidasa y liberadas por los neutrfilos y macrfagos activados por los microbios, los inmunocomplejos, las citocinas y otra serie de estmulos inflamatorios distintos.Cuando se producen ERO dentro de los lisosomas, destruyen los microbios fagocitados y las clulas necrticas. Cuando son secretadas en concentraciones bajas, las ERO pueden aumentar la expresin de quimiocinas, citocinas y molculas de adhesin, lo que amplifica los mediadores inflamatorios. Especies reactivas del oxgeno

En concentraciones altas, los ERO son responsables de la lesin tisular por varios mecanismos, incluidos los siguientes:

1) lesin endotelial, con trombosis.2) activacin de proteasas e inactivacin de antiproteasas, con la consecuencia neta de degradacin de la MEC.3) lesin directa de otros tipos celulares (p. ej., clulas tumorales, eritrocitos). Diversos antioxidantes presentes en los tejidos y la sangre reducen al mnimo la toxicidad de los metabolitos del oxgeno.

El NO es un radical libre en forma de gas, soluble y de poca duracin, elaborado por muchos tipos celulares y que media diversas funciones. En el sistema nervioso central, regula la liberacin de neurotransmisores y el flujo de sangre. Los macrfagos lo emplean como agente citotxico para destruir microbios y clulas tumorales. Cuando es producido por las clulas endoteliales, relaja el msculo liso vascular y provoca vasodilatacin. El NO es sintetizado a partir de la L-arginina, el oxgeno molecular y la NADPH por la enzima xido ntrico sintasa (NOS). XIDO NTRICO

Una funcin importante del NO es como agente microbicida(citotxico) en los macrfagos activados. El NO tiene otras funciones en la inflamacin, como la vasodilatacin, el antagonismo con todos los estadios de la activacin plaquetaria (adhesin, agregacin y desgranulacin) y reduccin del reclutamiento de los leucocitos en los focos inflamatorios.Los grnulos lisosmicos de los neutrfilos y monocitos contienen muchas enzimas que destruyen las sustancias fagocitadas y pueden provocar lesiones tisulares. El contenido delos grnulos lisosmicos tambin puede ser liberado por los leucocitos activados. Las proteasas cidas suelen estar activadas en pH bajo de los fagolisosomas, mientras que las proteasas neutras, como la elastasa, la colagenasa y la catepsina, estn extracelularmente y provocan lesiones tisulares por degradacin de la elastina, del colgeno, de la membrana basal y de otras protenas de la matriz.Enzimas lisosmicas de los leucocitos

Las proteasas neutras tambin pueden degradar las protenas del complemento C3 y C5 de forma directa para dar lugar a mediadores vasoactivos, como C3a y C5a, as como generar pptidos similares a la bradicinina a partir del ciningeno. Los posibles efectos lesivos de las enzimas Iisosmicas se ven limitados por la accin de las antiproteasas presentes en el plasma y los lquidos tisulares.Igual que las aminas vasoactivas, los neuropptidos pueden iniciar respuestas inflamatorias; se trata de protenas pequeas, como la sustancia P, que transmiten seales dolorosas, regulan el tono vascular y median la permeabilidad vascular. Las fibras nerviosas que secretan neuropptidos son especialmente llamativas en el pulmn y el tubo digestivo.Neuropptidos

Las protenas circulantes de tres sistemas interrelacionados los sistemas del complemento, la cinina y la coagulacin participan en diversos aspectos de la reaccin inflamatoria.Mediadores derivados de las protenas plasmticas

El sistema del complemento comprende una serie de protenas plasmticas que juegan un papel importante en la defensa del husped (inmunidad) y la inflamacin.La activacin del sistema del complemento por los microbios o los anticuerpos determina la generacin de mltiples productos de degradacin, responsables de la quimiotaxia de los leucocitos, la opsonizacin y la fagocitosis de los microbios y otras partculas, y la destruccin celular.Complemento

Cuando se activan distintas protenas del complemento revisten (opsonizan) partculas, como los microbios, para su fagocitosis y destruccin, y contribuyen a la reaccin inflamatoria, al aumentar la permeabilidad Vascular y la quimiotaxia de los leucocitos.La activacin del complemento culmina en la generacin de un complejo de ataque de membrana (MAC, del ingls membrane attack complex) a modo de poro que abre agujeros en las membranas de los microbios invasores. Los componentes del complemento, que se numeran de C1 a C9, aparecen en el plasma en formas inactivas y muchos de ellos se activan mediante protelisis para adquirir su propia actividad proteoltica El papel fundamental en la generacin de productos del complemento con actividad biolgica es la activacin del tercer componente, C3la va clsica, activada por la fijacin del primer componente del complemento C1 a los complejos antgeno-anticuerpo.2) la va alternativa, activada por los polisacridos bacterianos3) la va de las lectinas, en la que una lectna plasmtica se liga a los residuos maosa en los microbios y activa un componente precoz de la va clsicaEstas tres vas dan lugar a la formacin de una C3 convertasa, que degrada el C3 C3a y C3b. Este ltimo se deposita sobre la superficie celular o en la microbiana, en las que se activ el complemento, y, posteriormente, se une al complejo C3 convertasa para formar la C5 convertasa; este complejo degrada C5 para generar C5a y C5b e inicia los estadios finales de la formacin de C6 a C9.

Los factores derivados del complemento que se producen a lo largo de esta va contribuyen a una serie de fenmenos en la inflamacin aguda:Efectos vasculares. C3a y C5a aumentan la permeabilidad vascular y provocan la Vasodilatacin porque inducen la liberacin de histamina por los mastocitos.

Activacin, adhesin y quimiotaxia de los leucocitos. C5a y, en menor medida, C3a y C4a activan los leucocitos, aumentando as su adhesin al endotelio. Fagocitosis. Cuando se fijan a una superficie microbiana, C3b y su producto proteoltico inactivo iC3b se comportan como opsoninas, que aumentan la fagocitosis por los neutrfilos y los macrfagos, que expresan receptores para estos productos del complemento.El MAC, constituido por mltiples copias del componente final C9, destruye algunas bacterias (sobre todo Neisseria) mediante la creacin de poros que alteran el equilibrio osmtico.La activacin del complemento est controlada deforma estrecha por protenas reguladoras asociadas a la clula y circulantes. La presencia de estos inhibidores en las membranas de la clula husped protege a las clulas normales de una lesin inadecuada durante las reacciones protectoras frente a los microbios.Las deficiencias hereditarias de estas protenas reguladoras causan una activacin espontnea del complemento:Una protena llamada inhibidor de C1 bloquea la activacin de C l, y su deficiencia hereditaria ocasiona una enfermedad denominada angioedema hereditario, en la que una produccin excesiva de cininas secundaria a la activacin del complemento provoca edema en mltiples tejidos, incluida la laringe.

En condiciones normales, otra protena, llamada factor acelerador de la degradacin (DAF), limita la formacin de las C3 y C5 convertasas. En una enfermedad denominada hemoglobinuria paroxstica nocturna se produce una deficiencia de DAF, que determina la lisis mediada por complemento de los eritrocitos (que son ms sensibles a la lisis que la mayor parte de las clulas nucleadas)

El factor H es una protena plasmtica que tambin limita la formacin de convertasa; su deficiencia se asocia a una nefropata llamada sndrome hemoltico urnico (v. captulo 13), as como a una permeabilidad vascular espontnea en la degeneracin macular del ojo.

Algunas de las molculas que se activan durante la coagulacin de la sangre pueden activar mltiples aspectos de la respuesta circulatoria. El factor de Hageman (tambin llamado factor XII de la cascada intrnseca de la coagulacin) es una protena sintetizada en el hgado que circula en forma inactiva hasta que se encuentra con el colgeno, la membrana basal o las plaquetas activadas (p. ej., en los focos de lesin endotelial). El factor de Hageman activado inicia cuatro sistemas que pueden contribuir a la respuesta inflamatoria: 1) el de las cininas2) el de la coagulacin3) el fibrinoltico que produce plasmina y trombina inactivadora.4) el del complemento, que produce las anafilotoxinas C3a y C5a.Sistemas de la coagulacin y de las cininasLa activacin del sistema de las cininas culmina en la formacin de bradicinina a partir de su precursor circulante, el ciningeno de alto peso molecular; Al igual que la histamina, la bradicinina provoca un aumento de la permeabilidad vascular, dilatacin arteriolar y contraccin del msculo liso bronquial. En el sistema de la coagulacin, la cascada proteoltica conduce a la activacin de la trombina, que degrada el fibringeno circulante soluble para generar un cogulo de fibrina insoluble. La trombina tambin degrada C5 para generar C5a, lo que vincula la coagulacin con la activacin del complemento.

Como regla, siempre que la coagulacin se inicia (p. ej., por la activacin del factor de Hageman), se produce la activacin simultnea del sistema fibrinoltico. Este mecanismo sirve para limitar la coagulacin al degradar la fibrina, lo que solubiliza el cogulo de fibrina. El activador del plasmingeno y la calicrena degradan el plasmingeno. El producto resultante, la plasmina, es una proteasa multifuncional que degrada la fibrina y por eso es importante para la lisis de los cogulos.Las reacciones inflamatorias terminan porque muchos de los mediadores duran poco y son destruidos por las enzimas degradantes.Adems, existen varios mecanismos que contrarrestan los mediadores inflamatorios y permiten limitar o terminar la respuesta inflamatoria.Mecanismos antiinflamatorios