Mediadores quimicos de la inflamacion
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MEDIADORES QUIMICOS DE LA INFLAMACIÓN
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MEDIADORES QUIMICOS DE LA
INFLAMACIÓN
• Los mediadores químicos pueden ser producidos localmente por células en el sitio del lugar de inflamación, o pueden estar circulando en el plasma como precursores inactivos que se activan en el lugar de inflamación.
• La mayoría de los mediadores inducen sus efectos al unirse a receptores específicos en las células diana.
• Los mediadores pueden estimular las células diana para liberar moléculas efectoras secundarias. Diferentes mediadores pueden tener acciones similares y en este caso pueden ampliar una respuesta particular o pueden tener efectos opuestos, sirviendo de este modo para controlar la respuesta.
• Las acciones de la mayorías de los mediadores son reguladas de modo muy ajustado. Una vez activado son liberado de la célula, los mediadores se descomponen rápidamente (metabolitos del acido araquidonico) se inactivan por enzimas (la cininasa inactiva la bradicinina), son eliminados (antioxidantes eliminan metabolitos toxicos del oxigeno), o inhibidos (proteínas reguladoras del complemento bloquean la activación del complemento).
MEDIADORES DERIVADOS DE LAS CELULASLos Macrófagos tisulares, las células cebadas, células endoteliales, leucocitos: son reclutados y producen mediadores.
O Aminas vasoactivas Histamina:
O Se almacena en moléculas preformadas (gránulos) – células cebadas- Mastocitos
O Primer mediador liberado en la inflación aguda
O Se deriva de macrófagos, plaquetas activadas, basófilos.
O Funciones: vasodilatación arteriolar, agregación plaquetaria, aumento permeabilidad vascular.
O Inactivada por la Histaminasa.
Se libera en respuesta a:
O Lesión física (Traumatismo o calor)
O Reacciones inmunitarias: # unión IgE mastocitos
O Fragmentos C3a y C5a del complemento (anafilotoxinas).
O Proteínas liberadoras de histamina derivadas de los Leucocitos
O Neuropéptidos (sustancia P)
O Citocinas (IL-1 e IL-8)
Se une a los receptores H1 en las Células Endoteliales.
O Serotonina (5T hidroxitriptamina):
O Mediador vasoactivo preformado
O Almacenada en los gránulos de cuerpos densos plaquetarios (histamina, adenosina difosfato y calcio) y Cuerpos enterocromafines.
O Con funciones similares a las de la histamina.
O Es liberada por la agregación plaquetaria tras contactar con el colágeno, la trombina, el adenosinfosfato y complejos antígeno-anticuerpo.
Metabolitos del Ácido araquidónico (Eicosanoides)
O Prostaglandinas, Leucotrienos y Lipoxinas.
O Los mediadores lipídicos son autocoides, u hormonas de poca amplitud que se forman rápidamente, actúan localmente y decaen espontáneamente o se destruyen enzimáticamente.
O El AA es un ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos (ácido 5,8,11,14-eicosatetranoico) derivado de diversas fuentes o del Ácido Linoleico.
O No está libre pero se esterifica en los fosfolípidos de la membrana por la acción de fosfolipasas celulares (FfLp A2), que puede activarse por estímulos mecánicos, químicos y físicos o por otros mediadores (C5a).
O Afectan múltiples respuestas en la inflamación y la hemostasia.
O Se unen a receptores ligados a la Proteína G y median todas las etapas de la inflamación.
O Los leucocitos, células cebadas, endotelio y plaquetas – principales sitios de metabolismo de AA.
O Se sintetizan por dos clases de enzimas o vías:O Ciclooxigenasa Tromboxano (A2) y Prostaglandinas
O Lipooxigenasa Leucotrienos (LTB4, LTA4, LTC4, LTE4) y Lipoxinas
Vía CiclooxigenasaO Enzimas – que degradan el AA- para derivar PGs, y TxA2.
O COX1 – COX2 : //Cox 1: constitutiva (en varios órganos – mucosa gástrica, las PGs, protegen a esta de agresiones – uso de ASA riesgo de enfermedad ácido péptica y úlceras. En respuesta a estímulos inflamatorios.
O COX2: inducible – en algunos órganos – riesgo protrombótico – por disminución producción de PGS.
O Las PGs se dividen en series basadas en sus características estructurales, codificadas por una letra (PGD, PGE, PGF, PGG y PGH) y un subíndice que indica el número de doble enlaces en el compuesto.
Derivados:
O TxA2 (Tromboxano A2) Tromboxano sintetasa, agregador plaquetario y potente vasoconstrictor, es inestable y se convierte en TxB2.
O El endotelio vascular carece de Tx sintetasa pero posee Prostaciclina Sintetasa para formar Prostaciclina (PGI2) y su producto final estable PGF1α.
O La Prostaciclina es un vasodilatador, inhibidor potente de la agregación plaquetaria y potencia el aumento de la permeabilidad y efectos quimiotácticos de otros mediadores.
O Prostaglandinas (PGs):
O (PGD2 – principal metabolito vía COX en los mastocitos junto con la PGE2 y PGF2α) y están distribuidas ampliamente y potencia la formación del edema.
O PGE2 es hiperalgésica (hace hipersensible la piel a los estímulos dolorosos) y en la fiebre inducida por Citocinas en las infecciones.
O COX-1 es responsable de la producción de PGs implicadas en la inflamación pero también sirve como homeostática.
O COX-2 estimula la producción de PGs implicadas en la reacción inflamatoria.
Vía LipooxigenasaO Lipooxigenasa 5 (5-LO) enzima predominante en los
Neutrófilos que metaboliza el AA.
O El producto principal, 5-HETE, es quimiotáctico para Nf, se convierte en una familia de compuestos conocidos como Leucotrienos.
O Derivan de los leucotrienos: O Leucotrieno A4 - deriva LTB4, LTC4.
O LTB4. derivados de macrófagos, neutrófilos – quimiotáctico para neutrófilos.
O LTC4 – LTD4 – LTE4: células cebadas – provocan vasoconstricción – broncoespasmo, aumento permeabilidad vascular. Contienen cisteína.
O Los Leucotrienos median sus acciones por la unión a receptores cisteína-Leucotrieno 1 (CysLT1) y CysLT2.
Lipoxinas
O Inhibidores del reclutamiento leucocitario y de componentes celulares de la inflamación, inhibe la quimiótaxis de los neutrófilos y su adhesión al endotelio.
O Los Neutrófilos producen productos intermedios en la síntesis de lipoxina, y se convierten en Lipoxinas por la interacción de las plaquetas y los leucocitos.
O LXA4 y LXB4 se producen por la acción de la 12-lipoxigenasa de plaquetas sobre el LTA4 derivado del Neutrófilo
O El contacto célula-célula aumenta el metabolismo transcelular y el bloqueo de la adhesión inhibe la producción de lipoxina.
Acciones inflamatorias de los derivados del AA
ACCIÓN EICOSANOIDE
VASODILATACIÓN PGI2 (prostaciclina), PGE1, PGE2. PGD2.
VASOCONSTRICCIÓN Tromboxano A2, leucotrienos A4, D4, E4.
AUMENTO PERMEABILIDAD VASCULAR
Leucotrienos C4, D4, E4.
QUIMIOTAXIS, ADHESIÓN LUEOCITARIA
Leucotrieno B4.
Factor activador de plaquetas (PAF)
O Agregación de plaquetas – degranulación de las mismas.
O Es un acetil-gliceril-éter-fosforilcolina (AGEPC) derivado de los fosfolípidos de membrana o de neutrófilos, monocitos, basófilos, endotelio y plaquetas.
O Media sus efectos mediante un receptor acoplado a una sola proteína G, y estos efectos están regulados por una familia de acetilhidrolasas inactivadoras del PAF.
O Provoca vasoconstricción y broncoespasmo y unas 1000 veces mas potente que la histamina provocando aumento permeabilidad vascular.
O Aumenta la adhesión leucocitaria al endotelio, quimiótaxis, desgranulación leucocitaria, estallido oxidativo, estimula la formación de eicosanoides.
CITOCINAS Y QUIMIOCINAS
CITOCINASProteínas
producidos por muchos tipos
celulares
Modulan las funciones de otros tipos celulares
Están implicadas en
respuestas inmunitarias
celulares
TNF y IL-1
TNF y IL-1
Se producen
• En los macrófagos activados
Secreción se estimul
a por.
• Endotoxinas• Otros productos microbianos• Inmunocomplejos • Lesiones físicas• Diversos estímulos inflamatorios
Acciones
sobre la
inflamación
• Efecto sobre:EndotelioLeucocitosFibroblastos
• Inducción de reacciones de fase aguda sistémica
QUIMIOCINAS
Tipos específic
os de leucocito
s
Actúan como
quimio toxinas
Proteínas
40 QUIMIOCINAS20 RECEPTORES
FUNCIONES
Estimulan el reclutamien
to de los leucocitos
en la inflamación
Controlan la migración normal de
las células a través de
varios tejidos
CLASIFICACIÓN
Según la disposición de los residuos de cisteína conservados:C-X-CC-CCCX3C
QUIMIOCINAS C-X-C(α-quimiocinas)
Tienen un residuo aa
Que separa los dos primeros residuos de
cisteína conservados
Actúan sobre neutrófilos IL-8
Secretado:Macrófagos activadosCélulas
endotelialesotros tipos celulares
Determina la activación y
quimiotaxis de los neutrófilos
Con actividad limitada sobre monocitos y eosinófilos
Sus inductores: Productos
microbianos Otras citocinasSobre todo IL-1 y TNF
QUIMIOCINAS C-C(β-quimiocinas)
Conservan los dos primeros residuos de cisteina
Se incluyen las proteínas atrayentes de monocitos (MCP-1)
EotaxinaProteína inflamatoria de los macrofagos 1α (MIP 1α)
RANTES
ATRAEN
Monocitos
Basófilos
Eosinófilos
Linfocitos
NO ATRAEN
Neutrofilos
Eotaxina los recluta de forma selectiva
QUIMIOCINAS C(γ-quimiocinas)
Carecen • Dos de las cuatro cisteínas conservadas
Especificas
• Para los linfocitos
Ejemplo: linfotactina
QUIMIOCINAS CX3C
Generales
• Contiene tres aa entre las dos cisteínas
• Fractalcina
Proteína
• Ligada a la superficie celular
• Se induce a células endoteliales por citocinas inflamatorias
• Induce adhesión de monocitos y linfocitos T
Forma soluble
• Derivada de la proteólisis de la proteína ligada a la membrana
• Acción atrayente química para estas mismas células
EXISTEN DOS FORMAS:
Estos receptores suelen mostrar
especificidades de ligando solapadas
leucocitos suelen expresar más de un
tipo de receptor
Median sus
actividades
la unión a siete
receptores acoplados a la proteína G transmembra
na
Receptores de quimiocinas:actúan como correceptores para la glucoproteínade la envoltura vírica del virus de la inmunodefi ciencia humana 1
Participan de este modo en la unión y entrada del virus a las células
SE PRODUCEN DE FORMA CONSTITUTIVA
EN LOS TEJIDOS
Actúan organizando los distintos tipos
celulares en distintas regiones anatómicas
de los tejidos
Pueden aparecer en altas concentraciones
unidas a los proteoglucanos en la
superficie de las células endoteliales y
en la matriz extracelular
CITOCINAS EN LA INFLAMACIÓN
Oxido nítrico
Óxido Nítrico
Factor vasodilatador derivado del endotelio.
Producido por células neuronas, macrófagos Y endoteliales.
Actua de manera paracrina inducido por monofosfato cíclico de guanosina
(GMP)
Vida media de segundos.
Sintetizado desde L – Arginina por Oxido Nitrico Sintasa:
Endotelial.
Neuronal.
Inducible.
FUNCION DEL ON Cumple un papel importante en los componentes vasculares y células de la respuesta inflamatoria
Es un vasodilatador potente en sus acciones sobre el musculo liso
Reduce la agregación y la adherencia plaquetaria
Inhibe varias características de la inflamación inducida por monocitos
ANORMALIDADES POR ON Aterosclerosis :La aterosclerosis es una enfermedad de las arterias en la cual el material graso se deposita en la pared de estos vasos sanguíneos y ocasiona un deterioro progresivo y una reducción del flujo sanguíneo
ON ES UN MICROBICIDA, DEFENZA CONTRA EL USPED CONTRA INFECCIONES
1. Intermediario de nitrógeno reactivo derivado del ON posee una actividad antimicrobiana
2. Hay interacción entre ON y los intermediarios del oxigeno reactivo, lo que da lugar a la formación d múltiples metabolitos antimicrobianos
3. La producción de ON durante la respuesta del huésped a la inflamación
Constituyentes Lisosómicos de Leucocitos
Gránulos lisosómicos de neutrofilos y Monocitos.
2 Tipos principales de gránulos
Gránulos menores especifico (segundarios) proteasa
Gránulos grandes azurofilos (primario) fagosoma
Secresión al Medio Extracelular:
Destrucción colágeno, membrana basal, fibrina, elastina, etc.
Proteasas neutras de C3 y C5.
Liberación de péptidos similares a la cinina desde cininógeno.
Función Altamente regulada por antiproteasas.
Radicales Libres de Oxígenose libera extra de los leucocitos tras la expo a microbios, quimosinas y imunocomplejos o por
estimulo fagocitico
Su producción depende de la activación del sistema oxidativo NADPH.
El anión superoxido (o2)
Peróxido de hidrogeno (H2O2) combinarse con el ON (I.N.R)
Radicales hidroxilo (OH)
Mediadores dañinos contra el huésped
Daño endotelial y mesenquimático. (superoxido)
Inactivación de Antiproteasas. (a-antitripsina)
Daños directos a células parenquimatosas.
OXIDANTES QUE PROTEJE CONTRA LOS RADICALES DEL OXIGENO
1. Proteinas cericas que contienen cobre(ceruloplasmina)
2. Fraccion del suero sin hierro (transferrina)
3. Enzima superoxido dismutasa
4. Enzima catalasa (desintoxican H2O)
5. Glutatión peroxidasa (desintoxicador de H2O)
el oxigeno en cualquier reacción inflamatoria determinada depende del equilibrio entre la producción y la inactivación de estos metabolitos por células y tejidos
Neuropéptidos
Similares a Aminas Vasoactivas y Eicosanoides.
Inflamación y propagación de la respuesta inflamatoria
Ejemplos: Substancia P y Neurocinina A.
sustancia p
◦ Transmisión de la señal del dolor.
◦ Regulación de presión arterial.
◦ Incremento de permeabilidad vascular.
◦ Producción de moléculas proinflamatorias.
Neuronales
◦ Produce molécula pro inflamatoria
◦ Relaciona la percepción del estimulo peligroso con desarrollo de respuesta protectora al husped
MEDIADORES DERIVADOS DE LAS PROTEINAS PLASMATICAS
MEDIADORES DERIVADOS DE LAS PROTEINAS PLASMATICAS
LAS PROTEÍNAS CIRCULANTES DE TRES SISTEMAS INTERRELACIONADOS, LOS SISTEMAS DE COMPLEMENTO, DE LAS CININAS Y DE LA COAGULACIÓN, SE HALLAN IMPLICADAS EN VARIOS ASPECTOS DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA.
Sistema del complemento Consta de proteínas plasmáticas que desempeñan una función importante en la defensa del huésped y los procesos inflamatorios. Con la activación, varias proteínas de este sistema recubren las partículas. Como los microbios, para su fagocitosis y destrucción, a la vez que causa un aumento de la permeabilidad vascular y la quimiotaxis de los leucocitos, contribuyendo de esta forma a la respuesta inflamatoria.
Componentes del sistema de complemento Los complementos de este sistema
están enumerados de C1 – C9, estos estas inactivos en el plasma, pero son activados por la proteólisis, lo cual configura una cascada enzimática de activación de los demás complementos.
Activación del complemento C3 mediante tres vías; la vía clásica, la vía alternativa y la vía de la lectina.
Las tres vías llevan a la formación de C3 convertasa, lo que da origen a los demás complementos hasta C9.
Los productos de la formación de los derivados del sistema de complementa da lugar a una varios fenómenos en la inflamación aguda como;
Efectos vasculares, Activación, adhesión y quimiotaxis leucocitaria, fagocitosis y el MAC.
La activación del complemento esta estrechamente controlado por células y proteínas asociadas a la regulación de la circulación Factor inhibidor de C1
Factor acelerador de la degradación (DAF) limita la formación de C3 y C5 convertasa
Factor H es una proteína plasmática que limita la formación de convertasa
Aun con la presencia de inhibidores que regulen la producción y activación de los distintos complementos, una activación excesiva puede llevar a una lesión tisular mayor, como se da en algunos desordenes inmunitarios.
Coagulación y sistema cinina-calicreina
Factor XIIa inicia cuatro sistemas que pueden contribuir a la respuesta inflamatoria.
El sistema cinina-calicreina, produce cinicas vasoactivas.
El sistema de coagulación, activa a la trombina, fibrinógeno y factor X, todos con propiedades inflamatorias.
El sistema fibrinolitico produciendo plasmina e inactiva a la trombina.
El sistema de complemento produciendo las anafilotoxinas C3a y C5a.
El sistema cinina-calicreina
LA CALICREINA ES UN INTERMEDIARIO DE LA CASCADA DE LA CININA, EL CUAL POSEE ACTIVIDAD QUIMIOTACTICA, ADEMÁS DE SER UN POTENTE ACTIVADOR DEL FACTOR XII , CONSTITUYENDO UN ENLACE ENTRE EL SISTEMA DE COAGULACIÓN Y EL SISTEMA CININA.
Activación sistema cinina
A partir del cininoeno
Formación de bradicinina
Incrementa permeabilidad
vascular, dilatación arteriolas
Causa dolor al entrar en contacto
con la piel
Degradación por parte de las
cininasas presentes en plasma y tejidos.
Sistema de la coagulación
Activación de la trombina
Degrada el fibrinógeno circulante para formar el coagulo de fibrina
Factor Xa
Incrementa la permeabilidad vascular
y la emigración leucocitaria
Unión trombina + receptores activados de
las proteasas en las plaquetas
La unión de la trombina a estos receptores
incrementa la adhesión de los leucocitos
La trombina genera fibrinopeptidos aumentando la
permeabilidad vascular
Produciendo una señal quimiotactica para los
leucocitos
Finalmente escinde el complemento C5 para
formar C5a.
Mecanismo anti-inflamatorio
La reacciones inflamatorias termina porque los mediadores duran poco y sufren degradación enzimática
Las lipoxinas y las proteínas reguladores del complemento participan en las reacciones antinflamatorias
La citosina IL10 secretada por los macrófagos regula a la baja las respuestas de los macrófagos activados
El factor transformador del crecimiento TGF, es un mediador de la fibrosis en la reparación tisular, tras la inflamación.
Mediadores en las diferentes reacciones de la inflamación.
Gracias por su atención…
