Universidad Nacional Autnoma de Mxico 11 de Mayo del 2010

Sndrome MetablicoGuillen Torres Rogelio, Guzmn vila Keith Fernando, Mora Herrera Luis Alfonso, Quintero Sandoval Blondie Gabriela, Ramos Osorio Paulina, Villegas Hernndez Ricardo Daniel.

ndiceConcepto e Historia Criterios para el diagnostico de S.M. Fisiopatologa Adipocito como rgano endocrino Leptina Adiponectina Interleucina (IL) Resistina Angiotensina II Factor de necrosis tumoral alfa. Visfatina Adipsina cidos grasos libres. Apelina Omentina

Complicaciones Resistencia la insulina, Hiperinsulinemia e Intolerancia a la glucosa Diabetes tipo 2 Hipertensin arterial Obesidad Dislipidemia Sndrome de ovario poliqustico. Hgado graso no alcoholico (HGNA) Cncer Cncer de Mama Cncer Colorrectal Riesgo cardiovascular.

Tratamiento integral Prevencin primaria del SM Prevencin secundaria del SM Con diabetes mellitus tipo 2 Con hipertensin arterial Con dislipidemias Con obesidad

Bibliografa

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Sndrome MetablicoConcepto e HistoriaEl sndrome metablico es una entidad clnica que integra en un diagnstico los mecanismos por los que la resistencia a la insulina favorece la aparicin de la diabetes y la aterosclerosis. Presenta amplias variaciones fenotpicas en personas con predisposicin endgena determinada genticamente y condicionada por factores ambientales. Se caracteriza por la presencia de resistencia a la insulina, que se considera el componente patognico fundamental e hiperinsulinismo compensatorio, asociados a trastornos del metabolismo hidrocarbonado, hipertensin arterial, alteraciones de los lpidos sanguneos y la presencia de adiposidad.(4,5) Este sndrome ha sido estudiado por muchos aos. Clsicamente se atribua a la diabetes mellitus el desarrollo temprano de macroangiopata con ateroesclerosis precoz principalmente en las arterias coronarias, de los miembros inferiores y del encfalo. Sin embargo, en 1984 se comprob que las complicaciones cardiovasculares eran frecuentes tanto en los diabticos recin diagnosticados como en los de larga data , lo que dio origen a la hiptesis de la existencia de un terreno comn que favoreca la aparicin, ms o menos simultnea, de diabetes y de enfermedad cardiovascular. En 1988 Reaven describi, con el nombre de sndrome X, un cuadro caracterizado por la agrupacin de factores de riesgo cardiovascular (aumento de triglicridos con disminucin de colesterol HDL, hipertensin arterial y obesidad abdominal) asociado a resistencia a la insulina. En su hiptesis la resistencia a la insulina juega el papel principal y la obesidad es un factor predisponente. En 1998 el Grupo de Trabajo de Diabetes de la Organizacin Mundial de la Salud propuso un conjunto de criterios para el diagnstico del sindrome metablico (SM). El diagnstico deba incluir evidencias clnicas de insulinorresistencia (intolerancia a la glucosa o diabetes) ms otros dos factores de riesgo entre los siguientes: 1-triglicridos elevados o HDL colesterol bajo, 2-presin arterial (PA) elevada, 3-obesidad, definida por el ndice de masa corporal (IMC) o por la relacin cintura cadera o, 4-microalbuminuria. En 2001, el tercer informe del Panel de Expertos del Programa Nacional de Educacin del Colesterol sobre Deteccin, Evaluacin y Tratamiento de la

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Hipercolesterolemia en los Adultos (ATPIII) [5] define al SM por la presencia de 3 de 5 criterios clnicos simples: 1-permetro de la cintura = 102 cm en el varn u 88 cm en la mujer, 2-triglicridos = 150 mg/dl , 3- HDL colesterol < 40 mg/dl en el varn o de 50 mg/dl en la mujer, 4-PA = 130/85 mm Hg y 5-glucemia > 110 mg/dl (tabla1). En esta definicin todas las anormalidades estn puestas en un mismo nivel, sin implicar relaciones de causa-efecto, ni considerar imprescindible un componente. Adems pone de manifiesto la importancia de la grasa abdominal en la gnesis del sndrome definiendo a la obesidad por un permetro de la cintura mayor a determinados umbrales y no por el IMC. Recientemente la Asociacin Americana del Corazn. En 2005, la Federacin Internacional de Diabetes (IDF) propuso nuevos criterios, similares a los del ATPIII, pero considerando a la obesidad central como una condicin necesaria para el diagnstico del SM y sugiriendo la necesidad de identificar umbrales del permetro de la cintura especficos para cada grupo tnico (en los europeos y descendientes 94 cm en el varn y 80 cm en la mujer).( 4, 5, 19)

Criterios para el diagnostico de S.M.La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) seala que es indispensable la presencia de alteracin en la tolerancia a la glucosa y la RI, para el diagnstico de SM, a las que deben sumarse, al menos, dos de las siguientes manifestaciones: hipertensin arterial, dislipidemia, obesidad y microalbuminuria.El programa nacional de educacin en colesterol NCEP por sus siglas en ingls, estableci en el ao 2001 una definicin del SM, que es la ms utilizada. Seala la presencia de hiperglicemia en ayuno, mas de dos de las siguientes situaciones clnicas: obesidad central, hipertensin arterial, hipertrigliceridemia y presencia de valores bajos de colesterol de lipoprotenas de alta densidad (HDL-C). El diagnstico de SM requiere la presencia de tres o ms de los factores descritos. Tambin se han relacionado otros factores con la RI, aunque por el momento no se consideran esenciales para el diagnstico: hiperuricemia, hiperleptinemia o resistencia a la leptina, osteoporosis y litiasis biliar . En el ao 2002 la Asociacin Americana de Endocrinlogos Clnicos (AAEC) ampli el concepto del SM sumndole algunas situaciones clnicas como: hipercoagulabilidad, sndrome de ovarios poliquisticos, disfuncin endotelial, microalbuminuria, coronariopatia, hgado graso no alcohlico y acantosis nigricans.(19)

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FisiopatologaAunque an no estn definidos todos los mecanismos que participan en la gnesis del SM, se consideran bsicos los cambios en el estilo de vida, tales como la dieta inapropiada y el sedentarismo; frecuentemente relacionados con el nivel de desarrollo socioeconmico y el grado de urbanizacin. Estos factores favorecen la aparicin de obesidad abdominal. La acumulacin de adipocitos viscerales se traduce en mayor produccin de angiotensina II, interleucina 6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa (TNF- protena C reactiva y reduccin en la produccin de adiponectina.( 15, 16)

Al actuar sobre receptores angiotensina I (AT-1), la angiotensina II disminuye la expresin de protenas transportadoras de glucosa (como GLUT-4) en las clulas adiposas y musculares, de manera que aparece un estado de resistencia a la insulina, mientras que por otra parte, la angiotensina II promueve la activacin de la enzima NADPH oxidasa en los adipocitos, los macrfagos y las clulas endoteliales. Estos dos fenmenos inducen estrs oxidativo y disfuncin endotelial porque reducen la actividad de la enzima xido ntrico sintasa y estimulan la produccin de endotelina (un potente vasoconstrictor). La resistencia a la accin de la insulina en los tejidos perifricos reduce la

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captacin de glucosa y ocasiona mayor liberacin de cidos grasos libres a partir de los adipocitos. Este exceso de cidos grasos estimula la sntesis de triglicridos y VLDL en el hgado, lo que ocasiona dislipidemia. La resistencia a la insulina lleva a hiperproduccin de la hormona, con sobrecarga funcional de las clulas beta del pncreas y eventual agotamiento de las mismas. Estos mecanismos, entre otros, conducen a la instauracin del SM y de la DM 2, factores de riesgo para enfermedad cardiovascular. La teora metablica sostiene que la hiperinsulinemia compensatoria resultante de la resistencia a la insulina, es el factor responsable de la hipertensin arterial, diabetes tipo 2, displipidemia, obesidad, disfuncin endotelial y ateroesclerosis. Se propone que la mayor actividad lipoltica de la grasa abdominal provoca aumento de la sntesis de triacilglicridos. La acumulacin de cidos grasos de cadena larga en el hgado, msculo y algunas reas cerebrales sumada a la toxicidad pancretica ejercida por estos cidos grasos constituye factores fundamentales en las modificaciones metablicas que permiten la aparicin de este sndrome. Como parte del modelo se sugiere que el aumento de los cidos grasos puede provocar: disminucin de la captacin perifrica de glucosa al inhibir la unin de los transportadores Glut-4 a la membrana celular, disminucin de la secrecin de insulina por las clulas del pncreas (efecto lipotxico) y aumento de la sntesis de triglicridos hepticos y VLDL que condicionan la generacin de LDL pequeas y densas.( 4, 5,8,15,16))

Adipocito como rgano endocrinoEl adipocito es el determinante de la obesidad por ser el almacn por excelencia de la grasa y por su condicin de rgano secretor de sustancias con efectos bioqumicos importantes. La cercana de los adipositos del abdomen al sistema portal hacia donde derivan las sustancias producidas por este y de ah al hgado y a la circulacin general, hacen especialmente peligroso su crecimiento.(16) Leptina Hormona importante en la fisiopatologa de la obesidad. Acta a nivel del hipotlamo con disminucin de la ingestin y aumento del gasto energtico a travs de su accin sobre el neuropptido Y la protena relacionada con el agut y los melanorreceptores. Tiene una accin simptica central mediada por la tirotropina, que favorece el incremento de la presin arterial, sobre todo en

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los estados hiperleptinmicos de la mayor parte de los obesos. Esta hiperleptinemia es especfica a su accin anorexgena y no a su accin simptica; es por eso, entre otras razones, que el obeso mantiene el apetito y es propenso adems a la HTA. Tiene efecto angiognico y de agregacin plaquetaria; aumenta la produccin del inhibidor del activador tisular del plasmingeno, lo cual favorece los procesos tromboemblicos; estimula la liplisis e inhibe la lipognesis y participa en el sistema de seales de accin de la insulina a travs de los sustratos del receptor de esta con efectos de bloqueo, que se postulan como unos de los posibles candidatos para la insulinorresistencia del obeso. Por otra parte, tiene propiedades inmunoactivas que acompaan su efecto anorexgeno, pero que promueven consecuencias proinflamatorias. (13) Es una hormona con una Estructura de 146 aminoacidos, se produce a partir de un precursor de 167 aa, con una secuencia seal de 21 aminocidos que se separan antes de que la Leptina pase a la sangre; es estructuralmente similar a la interleucina-1. Sntesis y Secrecin: es producida principalmente, pero no exclusivamente por el tejido adiposo (en proporcin a la grasa corporal). Nuevas evidencias demuestran que la placenta, el msculo esqueltico y posiblemente el fundus gstrico son sitios adicionales de sntesis. Tambin puede ser secretada por clulas inmunocompetentes y endoteliales. La secrecin es pulstil y esta modulada por diversas hormonas; entre quienes aumentan su produccin se encuentran los glucocorticoides, la insulina, interleucina-1 y factor de necrosis tumoral-alfa; en tanto las que atenan su expresin son la testosterona y las hormonas tiroides. El receptor de la Leptina es una protena de membrana de unos 1 200 aminocidos con distintas isoformas. La estructura de estos receptores es parecida a la de los receptores de citoquinas. Las funciones de los receptores, en su forma larga,(OB-Rb) consisten en mediar las acciones de la Leptina a nivel del SNC, estos predominan en el hipotlamo, Presentan dominios extracelular, transmembranal e intracelular, lo que indica una posible funcin de transduccin de la seal al interior de la clula. Mientas las isformas cotas (OB-Ra, OBRc, OB-Rd y OB-Rf) se localizan adems del hipotlamo en tejidos como el cerebro, riones, pulmones, tejido adiposo, hgado, pncreas, endotelio y corazn. Carecen de dominio intracelular y sus funciones se han relacionado con el transporte, depuracin de la Leptina y con la regulacin del sistema inmune, entre otras. Y el receptor ms pequeo la isoforma OB-Re, carece de dominio intracelular. Parece probable que este receptor, al ser una forma soluble, est relacionado con el transporte de Leptina en plasma y a travs de la barrera hematoenceflica.

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Mecanismo de Accin: La activacin del receptor produce la transduccin de seal a travs de la va Janus kinasa (JAK) /y el activador del camino de la trascripcin (STAT), con activacin del factor de transcripcin nuclear c-fos. La Leptina tambin aumenta la actividad del fosfatidil inositol 3 quinasa (PI-3K) desencadenando seales que parecen ser importantes en la modulacin de los efectos de la Leptina sobre la insulina. Se ha propuesto que tambin activa la va de la Proten-Kinasa A de forma directa.

Figura 1 Accin: Interviene en la homeostasis energtica, evitando un incremento excesivo del porcentaje graso. En el estado de leptinodeficiencia, la activacin disminuida del receptor en el hipotlamo, causa una creciente produccin del neuropptido Y (NPY), el cual es probablemente responsable de la hiperfagia, la obesidad y los cambios neuroendcrinos vistos en dicho estado. A nivel heptico activa la enzima Acetil-CoA oxidasa y citrato sintetasa e inhibe a la Acetil-CoA carboxilasa (disminuye la lipognesis en -oxidacin, con lo que dirigen los cidos grasos libres a su catabolismo por el ciclo de Krebs y disminuye su concentracin intracelular. . A nivel del metabolismo hidrocarbonado estimula la utilizacin de glucosa por el msculo y promueve su transporte a travs del intestino delgado. Sobre el metabolismo de los lpidos, estimula la liplisis en el adipocito. Inhibe la secrecin pancretica de insulina. Aumenta la actividad fagoctica de los macrfagos y tambin la produccin de citoquinas proinflamatorias. Proliferacin de clulas hematopoyticas.

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Activacin de clulas T. Promueve la angiognesis, al estimular la proliferacin de clulas endoteliales. Puede mejorar el flujo sanguneo y facilitar la disipacin de calor y la oxidacin lipdica.(3) Adiponectina Tambin llamada AdipoQ, Acrp30, apM1 y GP28, es una hormona peptdico que se expresa abundantemente en el adipocito maduro y circula en grandes concentraciones en el plasma. Tiene un peso de 30 Kda , consta de 244 aminocidos y est compuesta por una secuencia seal en el extremo amino terminal, un dominio terminal, un dominio colagenoso, un dominio globular situado en el extremo carboxilo terminal. Comparte una alta homologa con el colgeno tipo VIII y X y con el factor de complemento C1a-like. Adems la secuencia terciaria del dominio globular tiene una alta similitud con el TNF. Es sintetizada por el adipocito del tejido visceral, inducida durante la diferenciacin del mismo. Se ha demostrado que las variaciones a nivel plasmtico de adiponectina estn influenciadas por el tejido adiposo visceral ms que por el tejido adiposo subcutneo. En sangre se observan la forma fAdiponectina o forma intacta y la gAdiponectina o globular. Dentro de su secrecin se encuentran: Estimuladores: insulina, IGF-1(insulin growth factor 1), PPAR (peroxisome proliferator activated nuclear receptor y el LRH-1 (liver receptor homolog-1). Los dos ltimos por activacin de la trascripcin del gen de adiponectina. Inhibidores: TNF , resistina, leptina, glucocorticoides y ghrelina. Los dos ltimos por inhibicin de la expresin gentica.

Esta hormona acta a travs de 2 tipos de receptores denominados adipo R, los que se encuentran ampliamente distribuidos, incluso en cerebro. Adipo R1 muy abundante en msculo esqueltico y adipo R2 expresado mayormente en hgado. Ambos incrementan la fosforilacin de la AMP-quinasa (AMPK), una enzima que tiene un rol en las acciones que aumentan la sensibilidad a la insulina y es la responsable directa o indirecta de las acciones de la adiponectina. La AMPK es un sensor de la energa intracelular, que es activada en forma fisiolgica por la adiponectina y el ejercicio.(3)

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Figura 2: La adiponectina activa AMPK y PPAR y msculo esqueltico. En msculo esquletico la activacin de AMPK est mediada por la unin de adipoR1 con la forma completa o globular de adiponectina, la cual provoca una estimulacin de la fosforilacin de ACC, la oxidacin de cidos grasos y la captacin de glucosa. La activacin de PPAR, tambin provoca la estimulacin de la oxidacin de cidos grasos y la disminucin del contenido de triglicridos en el msculo. En el hgado solo la forma completa de adiponectina, mediante la unin con adipoR2, activa AMPK, reduciendo las molculas implicadas en la gluconeognesis y aumentando la fosforilacin de ACC y oxidacin de cidos grasos. Como en msculo , la adiponectina, tambin activa a PPAR en hago, estimulando la oxidacin de cidos grasos y disminuyendo el contenido de triglicridos. Todos estos cambios aumentan la sensibilidad a la insulina in vivo. Acciones de la Adiponectina: Msculo esqueltico: Aumenta la fosforilacin de la tirosina del receptor de insulina y del sustrato del receptor de insulina-1(IRS-1) lo que favorece la insulinosensibilidad. Aumenta la captacin de glucosa, por estimulo de GLUT-4, aumenta la produccin de lactato. Se produce la fosforilacin de la enzima Acetil-CoA Carboxilasa y con ello su inhibicin; lo que favorece la beta oxidacin de los AGL. Incrementa la actividad del PPAR inducindose aun ms la oxidacin de los AGL.

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Hgado: Regula dos enzimas clave para la gluconeognesis como la Fosfoenol-piruvato-carboxi-kinasa y la Glucosa 6-fosfatasa, por lo que produce descenso de los niveles glucmicos. Tejido adiposo: Regula positivamente la accin de la LPL-1, por lo que aumenta el catabolismo de las PRTG. Endotelio vascular: inhibe la expresin de molculas de adhesin (VCAM e ICAM). Activa la enzima Oxido Ntrico Sintetasa (NOS), produciendo la formacin de xido ntrico (ON). Inhibe la induccin del factor nuclear kappa beta (NFkB) por parte del factor de necrosis tumoral-. Suprime la expresin de diferentes factores de crecimiento, lo cual impide la proliferacin y migracin de clulas del msculo liso vascular. Adems inhibe la expresin del receptor scavenger y consecuentemente la transformacin de macrfagos en clulas espumosas.

Figura3: Acciones de la adiponectina

El papel de la adiponectina en la obesidad: Una de las caractersticas ms importantes de la adiponectina es que, a diferencia de otras adipocitocinas, su expresin en el tejido adiposo y su concentracin plasmtica se reducen en individuos con sobrepeso y obesidad. Esto tambin se ha observado en diferentes modelos de obesidad animal. Dado que la adiponectina se estimula por la insulina y se inhibe por el TNF, la resistencia a la insulina y el incremento en la expresin de TNF podran contribuir a este efecto. Por el contrario, la reduccin del peso corporal mediante dietas hipocalricas o el tratamiento quirrgico de la obesidad mrbida provocan una elevacin de la adiponectina en el plasma

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La concentracin de adiponectina en el plasma tambin disminuye, con la concentracin de triglicridos y apolipoprotena B en el plasma, mientras que es proporcional al colesterol ligado a lipoprotenas de alta densidad (HDL). Asimismo, se ha demostrado que la adiponectina reduce los valores plasmticos de cidos grasos libres y triglicridos en modelos animales de obesidad e hiperlipemia. Este efecto se produce por un aumento en el catabolismo lipdico derivado de una estimulacin de la expresin de enzimas implicadas en el transporte y el metabolismo de los cidos grasos en el msculo esqueltico y el hgado, como por ejemplo la acil-CoA oxidasa y la 5-AMP cinasa (AMPK). La regulacin de la ingesta requiere la intervencin del sistema nervioso central, Masaki et al sugirieron que la adiponectina podra traspasar la barrera hematoenceflica debido a su elevado peso molecular y, por tanto, no poda ejercer ninguna accin sobre la ingesta. No obstante, recientemente Qi et al han demostrado que la adiponectina s traspasa la barrera hematoenceflica y acta en el cerebro para reducir el peso corporal. Esta discrepancia se podra explicar porque la fuente de adiponectina recombinante fue diferente en los 2 estudios: en el primer caso fue expresada en bacterias, mientras que en el segundo lo fue en clulas de mamferos. El tratamiento de ratones obesos Agouti Yellow Ay/a con adiponectina produce un aumento de glucosa, insulina y triglicridos y aumenta la actividad simptica. Como resultado de ello, tambin aumenta la expresin de las protenas desacopladoras UCP-1 y UCP-2 en el tejido adiposo, y de UCP-3 en el tejido muscular esqueltico. Se ha sugerido que la activacin de UCP-1 posiblemente reducira la deposicin de grasas y, conjuntamente con un aumento del consumo energtico, causara una reduccin en la obesidad. Adems, la prdida de peso corporal sera consecuencia de una reduccin en la adiposidad visceral, en contraposicin a la subcutnea. Adiponectina en resistencia a la insulina y diabetes tipo 2: Aunque tradicionalmente se ha considerado al msculo esqueltico como el lugar principal de resistencia a insulina, hoy est ampliamente aceptado que el sitio primario de sta es en realidad el tejido adiposo. Algunos estudios realizados con diferentes poblaciones han revelado que las concentraciones bajas de adiponectina pueden predecir de forma independiente el desarrollo futuro de resistencia a la insulina y diabetes tipo 2. La concentracin de adiponectina en pacientes con intolerancia a la glucosa, sobre todo en pacientes con diabetes tipo 2 y diabetes gestacional, es inferior a la de individuos normoglucmicos. Stefan et al, han encontrado una

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correlacin negativa entre la adiponectina plasmtica y la produccin endgena de glucosa, lo que apoya un papel de esta hormona en el metabolismo de la glucosa. Todo ello sugiere un papel de la hipoadiponectinemia en la patogenia de la diabetes tipo 2. La concentracin plasmtica de adiponectina, es superior en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 en comparacin con los individuos no diabticos, pero el tratamiento con insulina no afecta a los valores de adiponectina. Los ratones con dficit de adiponectina presentan una mayor resistencia a la insulina que los ratones de la cepa salvaje o los heterocigotos para esta deficiencia. En estos ratones, la hiperglucemia y la resistencia a la insulina es reversible mediante la administracin de adiponectina exgena o la expresin de adiponectina recombinante mediada por adenovirus. El papel de la adiponectina en la reduccin de la resistencia a la insulina se ha estudiado tambin en modelos animales con lipodistrofia, as como en pacientes con lipodistrofia de origen viral. Ambas se caracterizan no slo por una disminucin del peso corporal y resistencia a la insulina, sino por la aparicin de hipoadiponectinemia. El tratamiento de la lipodistrofia en animales con dosis fisiolgicas de adiponectina mejora significativamente la hiperglucemia y la hiperinsulinemia. Aunque la hiperinsulinemia podra explicar por qu se produce hipoadiponectinemia en pacientes o modelos animales con diabetes tipo 2, parece poco probable que acte por s sola como mediadora directa, ya que los valores de adiponectina tambin permanecen bajos durante fases posteriores de la diabetes tipo 2, cuando las concentraciones de insulina son bajas. Probablemente es la accin de la insulina, incluida la transduccin de su seal, el factor que regula los valores de adiponectina, ms que las concentraciones absolutas de insulina presentes en la sangre. A favor de esta hiptesis est el hecho de que la secrecin de adiponectina requiera PI-3K, un intermediario principal de la va de sealizacin de la insulina. As, por ejemplo, la actividad del sustrato receptor estimulado por insulina (IRS-1), que est asociada a la va de sealizacin PI-3K, tambin est reducida en adipocitos de individuos con diabetes tipo 2. Por lo tanto, es probable que la reduccin de la actividad PI-3K en adipocitos de pacientes con diabetes tipo 2 contribuya a los valores reducidos de adiponectina. Estos datos sugieren que la adiponectina es requerida para la regulacin de la sensibilidad a la insulina y la homeostasis de la glucosa in vivo y, por tanto, podra ser til como agente teraputico de la resistencia a la insulina. La relacin entre resistencia a la insulina o diabetes tipo 2 y la adiponectina ha sido confirmada en distintos estudios genticos.

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Mediante un anlisis genmico se ha encontrado un locus que confiere susceptibilidad a la diabetes tipo 2, al sndrome metablico y a la enfermedad coronaria en el cromosoma3q27, justo donde se localiza el gen de la adiponectina. Adems, los individuos que presentan valores sricos bajos de adiponectina debido a la extraa mutacin I164T muestran caractersticas del sndrome metablico y enfermedad aterosclertica. Polimorfismos en el locus del gen que codifica para la adiponectina podran ser responsables, al menos parcialmente, de la patogenia de la resistencia a la insulina en algunos individuos con diabetes. Se ha sugerido que el nexo entre la diabetes tipo 2 y la obesidad podra ser un incremento crnico de los cidos grasos libres en el plasma. Las concentraciones plasmticas elevadas de cidos grasos libres contribuyen a la resistencia a la insulina en el hgado y los rganos perifricos, ya que reducen la translocacin del transportador de glucosa GLUT4, alteran la captacin de glucosa e inhiben el IRS-1. Adems, el incremento de los cidos grasos libres tiene un efecto lipotxico sobre el pncreas, probablemente por induccin de la produccin de xido ntrico , que estimula la apoptosis celular.(12) Interleucina (IL) Las IL forman parte de la familia de las citoquinas. Son pptidos sealizadores, mediadores qumicos, que se producen comorespuesta a la agresin de un tejido y causan respuesta inflamatoria. IL-1: Tiene dos isoformas mayores biolgicamente activas: IL-1 alfa, predominantemente unida a la membrana, y la IL-1beta, que es la isoforma circulante secretada principalmente por linfocitos, macrfagos, clulas endoteliales y clulas del msculo liso vascular. Media la respuesta inflamatoria a travs de la activacin de monocitos y la expresin de molculas de adhesin en las clulas endoteliales, induciendo la secrecin de otras citoquinas, quimioquinas y factores de crecimiento y estimulando la proliferacin del msculo liso. Proceso que sucede en la pared vascular durante la aterognesis. Tambin induce la coagulacin. A nivel renal, aumentara la permeabilidad vascular endotelial y provocara proliferacin de las clulas del mesangio y sntesis de la matriz, as como anormalidades de la microcirculacin intraglomerular. IL-6: Es una citoquina proinflamatoria multifuncional. Regula la respuesta humoral y celular durante el proceso inflamatorio y la injuria tisular. Es producida por macrfagos, linfocitos T, clulas del msculo

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liso vascular, clulas endoteliales y adipocitos. El TNF alfa es capaz de aumentar su produccin hasta 60 veces. En condiciones de reposo, el 15 al 35% de la IL-6 es derivado del tejido adiposo y la mayora proviene del tejido adiposo visceral. Disminuye la produccin de LPL-1 Aumenta la secrecin heptica de triglicridos. Es un mediador inflamatorio

Figura 4 TNF alfa: Producido principalmente por monocitos, linfocitos T, NK (natural killer), tejido adiposo, msculo liso, clulas endoteliales y algunas clulas tumorales. Los efectos biolgicos son producidos tras unirse a receptores de membrana (TNF-R: 1 y 2). Estos fueron hallados en todos los tipos celulares excepto en eritrocitos. El mecanismo de accin del TNF alfa es mediado por: La inhibicin de la autofosforilacin del receptor de insulina. Activacin de serin-kinasa que disminuye la fosforilacin del IRS-1 a nivel del msculo y tejido adiposo, sustrato pobremente reconocido. Sus efectos estn principalmente relacionados con inflamacin tanto sistmica como local. Regula la sntesis de algunas protenas de fase aguda, especialmente fibringeno y factor VIII. Estimula la produccin de prostaglandinas. Aumenta la expresin de molculas de adhesin endoteliales. A nivel heptico aumenta la expresin de genes relacionados con la sntesis de novo de colesterol y cidos grasos. Regula la captacin de glucosa y la oxidacin de cidos grasos. Estimula la liplisis. Disminuye la expresin de GLUT 4.

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Suprime los niveles de LPL-1. Genera resistencia insulnica. Los TAG y los AGL son inductores de la expresin de su TNFalfa. De manera local aumenta la expresin de los genes del PAI 1 y C3, adems disminuye la expresin de adiponectina. (12) Resistina La resistina puede ser un importante nexo entre el incremento de la masa corporal y la resistencia a la insulina. La resistina es expresada predominantemente en el tejido adiposo blanco y es detectable en suero, sugiriendo que es segregada por adipocitos y acta a distancia. Se encontr en obesos que los niveles sericos de resistina estn marcadamente incrementados y pueden ser disminuidos por el uso de rosiglitazona y otras tiazolidinas que incrementan la sensitividad a la insulina apuntan a la resistina como mediador de la resistencia a la insulina. Aun as, la neutralizacin de la actividad de la resistina por la inyeccin de anticuerpos contra la resistina, disminuye los niveles de glucosa en sangre y mejora la sensibilidad a la insulina en personas obesas y con resistencia a la insulina.(8) En los adipocitos, la resistina inhibe la captacin de glucosa estimulada por la insulina y los anticuerpos contra resistina aumentan el transporte de glucosa en stas clulas, sugiriendo que la resistina endogena tiene un efecto autocrino. Acciones adicionales de la resistina son comenzadas a dilucidar. Se hall que los niveles de resistina estn disminuidos en el modelo de pacientes con diabetes por deficiencia de insulina y que la administracin de insulina rpidamente incrementa los niveles de resistina a valores normales en el tejido adiposo.

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Figura 5 Ambas observaciones sugieren que la modulacin de la insulina es una actividad privativa de la regulacin de la resistina. Observaciones resientes sugieren que la resistina puede regular la masa corporal a travs de un feedback negativo. Esta es incrementada durante la diferenciacin de los adipocitos, pero tambin parece que inhibe la adipognesis. El homologo humano de la resistina subyace en el cromosoma 19, una regin no previamente implicada en susceptibilidad a la obesidad, resistencia a la insulina o diabetes. Si la resistina inhibe la adipognesis y disminuye la sensibilidad a la insulina, luego, como laz tiazolidinas, los antagonistas de la resistina podran causar ganancia de peso. De este modo, cualquier nueva terapia para la obesidad relacionada con la resistencia a la insulina y diabetes que est basada en la resistina ser un adyuvante a la reduccin de peso y el ejercicio. (8,10) Una ms completa comprensin de como los adipocitos regulan el balance energtico espera el descubrimiento de otras protenas producidas por stas clulas y la dilucidacin de complejas redes de seales de las cuales las molculas de resistina son una parte. Su mecanismo de accin: La resistina es una protena que en roedores se secreta mayoritariamente en la grasa pero que en humanos se localiza principalmente en los macrfagos. En los roedores su expresin est inducida durante la conversin de preadipocitos a adipocitos maduros, por lo que se le supone una funcin muy importante como regulador de la adipognesis. En

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cuanto a su relacin con la obesidad y la diabetes tipo 2, sus niveles circulantes son elevados en animales obesos y con resistencia a la insulina y su expresin disminuye tras la administracin de frmacos antidiabticos. Adems, el bloqueo de la resistina con anticuerpos mejora la accin de la insulina. Finalmente, la administracin de resistina a los roedores produjo un incremento de la produccin de la glucosa heptica. Todos estos datos sugieren que, al menos en los roedores, la resistina est ntimamente relacionada con la resistencia a la insulina inducida por la obesidad. Lo que sabemos es que la resistina bloquea la sealizacin de insulina en los principales tejidos diana para la insulina, la grasa, el hgado y el msculo, mediante la disminucin de la actividad de la AMP quinasa y el receptor 1 de la insulina. (8)

Figura 6 La primera gran diferencia la encontramos en el lugar de expresin de la protena. Mientras que en los roedores el tejido adiposo es el principal tejido de secrecin de resistina, en humanos lo son las clulas mononucleares sanguneas; la expresin de resistina es muy baja (o indetectable, publicaron algunos trabajos) en los adipositos. La otra gran diferencia es la funcin de la resistina en roedores y en humanos. Mientras que, como vimos anteriormente, en los roedores su funcin est claramente relacionada con la resistencia a la insulina inducida por la obesidad, en humanos se ha descubieto la misma accin. Algunos artculos mostraron que existe un incremento de los niveles de resistina en los pacientes

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obesos y diabticos. Otros, sin embargo, han sido incapaces de corroborar estos resultados. Una de las ltimas funciones que se le ha dado a la resistina es jugar un papel relevante en la aterosclerosis. Los resultados en este aspecto son muy diferentes en los numerosos artculos publicados. Algunos grupos, efectivamente, slo detectaron la expresin de resistina en pacientes obesos, pero otros trabajos no detectaron la expresin del ARNm de la protena de resistina en el tejido adiposo de pacientes obesos. Los cientficos que obtuvieron una mayor expresin de resistina en la grasa (y mayores niveles circulantes) de los pacientes obesos sostienen que esta hormona s juega un papel importante en la diabetes inducida por la obesidad. Pero estos resultados no se han podido contrastar fcilmente. Estas diferencias podran quiz ser explicadas por los distintos grupos poblacionales utilizados en los diferentes estudios y las distintas tcnicas empleadas. Dependiendo del estudio, hay datos que demuestran la existencia de una correlacin entre ndice de masa corporal y expresin de resistina y otros que no hallaron ninguna relacin. Una de las posibles explicaciones es que en el paciente obeso la mayor cantidad de grasa tambin conlleva un incremento en el nmero de macrfagos que se encuentran en el estroma vascular del tejido adiposo, situado entre los adipocitos. Si tenemos en cuenta que los macrfagos son la principal fuente de resistina en los seres humanos, es posible que al analizar el tejido adiposo (adipocitos ms estroma vascular) se encuentre una mayor expresin de resistina y una correlacin con el ndice de masa corporal. Sin embargo, si se analizan los adipocitos aislados la expresin de resistina es muy baja o indetectable y no existe correlacin alguna con el ndice de masa corporal. Esto pone de manifiesto una de las funciones ms novedosas de la resistina. Dado que diferentes factores secretados por el tejido adiposo, tales como la adiponectina, el factor de necrosis tumoral alfa, entre otros, estn relacionados con las enfermedades cardiovasculares, muy recientemente se publicaron los primeros trabajos sobre la posible accin de la resistina en este aspecto. En efecto, los niveles plasmticos de resistina se correlacionan positivamente con marcadores de inflamacin y son elevados en pacientes con aterosclerosis. Los estudios en humanos pueden decir por qu los niveles de resistina son elevados en pacientes con enfermedades cardiovasculares, parece que esta hormona ejerce acciones directas sobre las clulas endoteliales humanas. Adems se observ que los niveles de resistina se incrementan con el desarrollo de lesiones articas aterosclerticas y que la administracin de resistina disminuye el transporte de glucosa en los cardiomiocitos. Los elevados niveles de esta hormona en pacientes con enfermedades cardiovasculares podran ser utilizados en un futuro como marcador de

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aterosclerosis, como sugiere un estudio en el que se observ que en los pacientes con sndrome metablico los niveles de resistina predijeron la calcificacin arterial. El primer paso sera descubrir qu receptor es el mediador de las acciones de la resistina. Segn la localizacin y el tipo de receptor se podran disear estudios especficos para dilucidar la funcin de la resistina no slo en el tejido adiposo humano, sino tambin en otros tejidos. Otro de los principales estudios sera administrar la resistina a pacientes con peso normal, obesos y diabticos para comprobar si la resistina es capaz de ejercer acciones diferentes sobre los niveles de glucosa, insulina, etc. en los distintos grupos. Adems, es necesario el desarrollo de un mtodo realmente fiable para la medicin de los niveles circulantes de resistina que minimice las variaciones que existen actualmente entre las tcnicas utilizadas por los distintos laboratorios. (10) Angiotensina II Efectos sobre los vasos:La angiotensina II es el ms potente vasoconstrictor fisiolgico conocido y acta a nivel de los grandes y pequeos vasos arteriales, no as a nivel venoso, los vasos intestinales y hepticos parecen ser menos reactivos a la hormona. La angiotensina II acta enlazndose con los receptores especficos presentes sobre la membrana celular del miocito provocando un aumento de la concentracin intracelular de calcio. A nivel de los grandes vasos la activacin del sistema renina-angiotensina-aldosterona se expresa principalmente con la reduccin de la presin arterial (a la par de la activacin del sistema simptico) atribuido a la prdida de elasticidad del segmento arterial como consecuencia del engrosamiento de la pared arterial (por la contraccin de los miocitos) La angiotensina II similarmente a lo observado en el rbol arterial induce una vasoconstriccin por accin directa pero slo si se suministra a dosis farmacolgicas no a dosis fisiolgicas, por el contrario se ha observado que la angiotensina II a nivele fisiolgico potencia considerablemente el efecto vasoconstrictor mediado a travs del sistema nervioso simptico(en- tendido como estmulo nervioso y como catecolamina circulante) A nivel de los miocitos vasculares la angiotensina II muestra un efecto trfico que favorece la aparicin de una hipertrofia vascular.(3) Efectos sobre el corazn:

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Las concentraciones farmacolgicas (superiores a las fisiolgicas) de angiotensina II pueden aumentar hasta 15 veces la fuerza contrctil del corazn. El aumento del inotropismo no siempre se ha podido demostrar en el animal intacto o en el hombre, en el cual, si se presenta, est enmascarado probablemente con el aumento de la resistencia vascular perifrica provocado por la misma, no se ha podido demostrar la relevancia fisiolgica en vivo de este efecto sobre la contractilidad. La hormona muestra adems un efecto vasoconstrictor coronario que se ha atribuido a un efecto directo o indirecto mediado por la influencia facilitadora de la angiotensina II sobre la trasmisin simptica. Este efecto no es evidente en vivo en condiciones fisiolgicas con la circulacin coronaria intacta por el contrabalance de los otros mecanismos metablicos locales dependientes de la exigencia energtica del miocardio. En modelos experimentales en ratas normotensas e hipertensas tratadas con ramiprilato se observ vasoconstriccin a expensas de la concentracin de angiotensina II y cuando se bloque la ECA se produjo vasoconstriccin mediada por angiotensina I. La constriccin mediada por la angiotensina II se evidencia en condiciones de estimulacin del SRA (tratamiento con diurtico, presencia de insuficiencia cardiaca o hipertensin con hiperreninemia) y se manifiesta con una reduccin del flujo sanguneo coronario.. La angiotensina II representa adems un estmulo a la mitosis de las clulas musculares de la sntesis proteica y de la masa muscular con el consiguiente desarrollo de hipertrofia ventricular, a este efecto podra contribuir el ya mencionado efecto de facilitacin del simptico (estmulo independiente para el desarrollo de la hipertrofia). Efectos sobre el rin: La angiotensina II influye de manera significativa sobre la funcin renal, actuando a nivel vascular, glomerular, tubular y en fin interactuando con otros sistemas hormonales locales (prostaglandinas y kalicreina-kinina). A nivel vascular la angiotensina II reduce el flujo hemtico al glomrulo mediante la vasoconstriccin de la arteriola aferente, es adems a travs de la vasoconstriccin de la arteriola eferente que regula la presin de ultrafiltracin glomerular ,influye adems en la redistribucin del flujo intrarrenal mediante la constriccin de los vasos rectos en sus orgenes con la cual consigue la

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desviacin del flujo intrarrenal hacia las nefronas yuxtamedulares de asa larga con mayor capacidad de retencin de sodio. A esa redistribucin se le achacara en parte el aumento de la reabsorcin de sodio a nivel tubular en presencia de hiperangiotensinemia. A nivel glomerular adems de la actividad ya expuesta anteriormente la angiotensina II provoca la constriccin del masangio con lo cual se consigue la reduccin de la superficie filtrante. La angiotensina II produce un efecto directo bifsico sobre la reabsorcin de sodio a nivel del tbulo proximal, a pequeas dosis la hormona induce el aumento de la reabsorcin de sodio, mientras que a altas dosis induce natriuresis; sin embargo el asa de henle y el tbulo distal son insensibles a esta accin. No se ha precisado todava el papel de la angiotensina II en la regulacin del sistema de retroalimentacin tbulo-glomrulo, una hiptesis de mecanismo de ahorro del sodio por el cual un aumento de la carga de sodio (de la perfusin a nivel de la mcula densa que tienda a superar la capacidad de reabsorcin tubular del in, inducira la reduccin de la filtracin glomerular. La angiotensina II con un mecanismo de retroalimentacin negativa inhibe la produccin de renina en las clulas yuxtaglomerulares. Se ha observado que la angiotensina II estimula la sntesis de prostaglandinas en las clulas intersticiales de la mdula renal, de modo que el efecto vasoconstrictor de la misma viene atenuado de la prostaglandina renal y de la activacin del sistema kalicreina-kinina. Las diversas acciones a nivel renal de la angiotensina II, atribuida en gran parte al sistema circulante, se creen que puedan ser mediadas tambin por el R-A tisular. Efectos sobre el sistema simptico:Es un hecho bien documentado que la angiotensina II potencia el efecto del sistema simptico. Las experiencias conducidas con angiotensina II exgena han demostrado que la misma tiene los siguientes aspectos. Favorece la liberacin de noradrenalina de la terminacin nerviosa. Bloquea la recaptacin de noradrenalina de la terminacin nerviosa. Estimula la sntesis de catecolaminas. Aumenta la respuesta de la noradrenalina del receptor a-2 postsinptico.

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Efectos sobre el sistema nervioso central:La angiotensina II circulante acta tambin a nivel del SNC que alcanza a travs de la solucin de continuidad de la barrera hematoenceflica En particular, la inyeccin directa de angiotensina II en los vasos cerebrales comporta un efecto hipertensivo mediado por el incremento de la va eferente simptica. Despus del estmulo angiotensnico se ha observado adems la reduccin de la actividad vagal, la estimulacin del centro de la sed, con aumento de la absorcin hdrica y la liberacin de oxitocina, de ACTH y de hormona luteinizante y modular la liberacin de prolactina de la hipfisis anterior. La angiotensina II presenta la capacidad de modular algunos reflejos nerviosos, se considera el hecho de que la suministracin de ECA inhibidores reduce la respuesta vasoconstrictora al estmulo presor aplicado sobre la parte inferior del cuerpo, pero no est claro si este efecto se debe a una interferencia sobre el SNC o Sistema Nervioso Simptico Perifrico. Tambin se ha verificado la neosntesis a nivel cerebral del angiotensingeno sobre todo en los astrocitos, en las clulas ependimales, y en los ncleos cerebrales. Otro tanto ha ocurrido con la sntesis autgena de renina, as como con la presencia prcticamente generalizada de la ECA. Tambin existen evidencias a favor de una sntesis local de angiotensina en el SNC donde se ha encontrado la presencia casi generalizada de receptores para la angiotensina II. Efectos sobre las suprarrenales:Las glndulas suprarrenales representan un rgano blanco de la angiotensina II y hasta de su catabolito posterior la angiotensina III que estimula la produccin y secrecin de aldosterona. La aldosterona es el mineralocorticoide humano ms importante, es producida en la zona glomerulosa de la suprarrenal y acta a nivel del tbulo distal, favoreciendo la reabsorcin de sodio y tambin incrementa de manera importante la secrecin tubular de potasio, y por tanto, su prdida por la orina. Adems su sntesis es controlada por los niveles de ACTH, de la caliemia y de la natremia. Efectos sobre otros rganos:La ECA y la angiotensina II se han encontrado a nivel de otros tejidos y rganos donde se desarrolla diversas funciones. Un ejemplo de esto es el efecto del SRA en el curso de una descompensacin cardaca, una situacin de hipoperfusin perifrica, en la cual existe un aumento de los niveles de angiotensina II que tienden a llevar a la normalidad la perfusin a travs de varios mecanismos:

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La hipoperfusin renal acta como estmulo para la produccin de A II la cual, a travs de la constriccin de la arteriola aferente tiende a elevar la presin intraglomerular y con esto mantener la funcin renal. La A II adems de estimular la secrecin de aldosterona, provoca retencin de sodio con la finalidad de aumentar el volumen hemtico y con ello la perfusin de los tejidos. La hiperangiotensinemia estimula el centro de la sed con la finalidad de aumentar el consumo hdrico y consecuentemente el volumen circulante. En el mismo contexto se puede considerar el estmulo de la secrecin de ADH que disminuye el aclaramiento del agua y aumenta por tanto el volumen hemtico. El potenciamiento de los efectos del sistema simptico mediante la vasoconstriccin perifrica y podra al menos tericamente, inducir un aumento de la contractilidad miocrdica.(18)

Figura 7

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Figura 8

Factor de necrosis tumoral . El tejido adiposo contribuye a la activacin del sistema TNF ya que este contribuye a incrementar las fracciones solubles de su receptor, que se relaciona con el ndice de masa corporal. La activacin del sistema TNF se ha relacionado con la resistencia insulnica a travs de generar defectos en la fosforilacin del receptor y de disminuir la expresin de los transportadores de glucosa sensibles a la insulina. Adicionalmente, el TNF parece jugar un papel en la fisiopatologa de la hipertensin arterial asociada a la obesidad y en la dislipemia que acompaa a la resistencia insulnica.(1) El TNF- es una citoquina producida principalmente por monocitos, linfocitos, TAdip y msculo. El TNF- sealiza a travs de dos receptores de membrana bien conocidos (TNFR): TNFR1 (p60) y TNFR2 (p80). Las fracciones solubles de estos receptores sTNFR1 y sTNFR2, resultan de la proteolisis de la porcin extracelular del receptor cuando el TNF- se une a l. La cuantificacin de estas fracciones solubles es un indicador sensible y reproducible en un mismo individuo19 de la activacin del sistema TNF-.(1) El TAdip humano tiene unos niveles de mRNA y expresin proteica de TNF- bajos y en un estudio basado en las diferencias arterio-venosas en lecho adiposo subcutneo se demostr que ste no contribuye de forma significativa a las concentraciones circulantes de TNF-. Sin embargo, el TAdip s

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contribuye en la concentracin circulante de las fracciones solubles de su receptor. De hecho, el RNA del receptor-2 del TNF- se halla sobreexpresado en TAdip de sujetos obesos y esta expresin est correlacionado con el IMC y el ndice cintura cadera (ICC). El TNF- ha sido implicado como un regulador importante de la sensibilidad a la insulina. (1) A la inversa, tambin se ha podido ver que una mayor cantidad de TNF-, en sujetos con un polimorfismo en la posicin 308 de su promotor, se asocia a un incremento de la masa grasa y de la RI. Los sujetos obesos al perder peso presentan una disminucin de los niveles de TNF-. Sin embargo, no parecen existir diferencias entre los niveles de TNF- entre los pacientes con y sin RI, cuando se corrige por el IMC.(1) Se han sugerido varios mecanismos por los que TNF- puede inducir RI como: defecto en la capacidad del receptor de la insulina para la fosforilacin y disminucin de la expresin gnica de los transportadores de glucosa insulin sensibles: GLUT-4. Por otro lado, tambin se ha visto que en la obesidad se halla aumentado el TNF- asociado a la membrana, por un defecto en el procesamiento a su forma soluble. El TNF- transmembrana parece que es capaz de generar RI local y as alterar de forma autocrina la biologa del adipocito. (1) El TNF- parece jugar un papel en la fisiopatologa de la hipertensin (HTA) asociada a la obesidad. El TNF- estimula la produccin de endotelina 1 y angiotensingeno. En la hipertensin el TNF- se sintetiza y se secreta en respuesta al lipopolisacrido (LPS) que se halla significativamente aumentada. Tambin se ha encontrado una asociacin entre la concentracin circulante de TNF- y la tensin arterial sistlica en sujetos con un rango de adiposidad corporal amplio. La ratio sTNFR2/sTNFR1 se asoci a HTA y esta ratio descendi con un programa de ejercicio que consigui una disminucin de la HTA. El TNF- tambin parece tener un papel en las alteraciones lipdicas asociadas a la resistencia a la insulina. El TNF- en situacin de infeccin/inflamacin, incrementa la concentracin de triglicridos (TG) mediante la estimulacin de la produccin de lipoprotenas VLDL. En sujetos aparentemente sanos se ha descrito una correlacin positiva entre la concentracin de sTNFR2 y triglicridos y entre ambas fracciones solubles y el colesterol total y LDL-colesterol. (3,12,16)

Visfatina Es una protena que fue identificada en 1994, siendo inicialmente conocida como factor estimulante de colonias de clulas pre-B o PBEF (pre-B cell enhancing factor), por favorecer la formacin y desarrollo de linfocitos B, y posteriormente en el 2002 como Nampt -nicotinamide phosphoriboyl

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pyrophosphate transferase-, una enzima clave en la biosntesis del NAD (nicotinamida adenina dinucletido) desde nicotinamida . Sin embargo adquiri importancia en el campo de la obesidad y diabetes tipo 2, cuando posteriormente en el 2005 Fukuhara et al , describieron que tena propiedades insulinomimticas mediadas a travs del receptor insulnico, unindose a ste en un lugar diferente al de la insulina (unin que hoy es discutible) y que su sntesis estaba determinada principalmente por el tejido adiposo visceral, renombrndola como Visfatina, adems que sus niveles plasmticos incrementaban en relacin directa al grado de adiposidad e insulinorresistencia, tanto en humanos como en animales . Tambin reportaron que la administracin exgena de visfatina de manera aguda o crnica es capaz de reducir las concentraciones de glicemia plasmtica y mejorar la sensibilidad insulnica en ratones obesos diabticos. Adems de su accin endocrina insulinomimtica, la visfatina tiene acciones locales de tipo auto/paracrino, promoviendo la adipognesis y lipognesis . La Visfatina podra actuar como hormona, citoquina y/o enzima.

Acciones de la Visfatina: La visfatina sintetizada mayoritariamente por la grasa visceral, tiene acciones endocrinas y auto/paracrinas, actuando sobre el hgado y msculo esqueltico incrementan la insulinosensibilidad sistmica, mientras que en el propio adipocito promueven la insulinosensibilidad local conjuntamente con la expansin del tejido adiposo visceral (adipognesis y lipognesis). Existen controversias en cuanto a si la visfatina ejerce stas acciones unindose al receptor insulnico. (

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Figura 9: Acciones de la visfatina

Sntesis de Visfatina: La visfatina no slo es producida en tejido adiposo (adipocitos maduros y macrfagos) sino que tambin en hgado, msculo esqueltico, mdula sea, testculo, bazo, pulmn y linfocitos, estando su expresin regulada por citoquinas proinflamatorias que promueven la insulinorresistencia tales como TNF e interleuquinas 6 y 1beta, no pareciendo ser modificada por factores nutricionales as como la alimentacin y el ayuno . Por tanto en la obesidad como en la diabetes tipo 2 y tambin en otras patologas que cursan con insulinorresistencia como lo es el sndrome de ovario poliqustico, las concentraciones plasmticas de visfatina se encuentran incrementadas, aunque una minora de los estudios no sealan dicha asociacin . Es posible que las inconsistencias en los hallazgos obedezcan a las diferentes especificidades de las tcnicas de radioinmunoensayos utilizadas, ya que por ejemplo la visfatina, para funcionar como Nampt, requiere dimerizacin y puede circular como un dmero en el plasma. Visfatina, reduccin de peso corporal y trastornos de la alimentacin: Por otra parte, la reduccin de peso corporal en sujetos obesos mediante dieta hipocalrica, se acompaa de una disminucin de sus concentraciones plasmticas circulantes , mientras que los resultados obtenidos por ciruga

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baritrica han sido contradictorio y la administracin de glitazonas en sujetos diabticos no modifica sus concentraciones , De igual manera el ejercicio fsico ha reportado reducir o aumentar los niveles de visfatina circulante . Dostlov et al , al analizar las concentraciones de visfatina plasmticas en pacientes con anorexia nerviosa y bulimia no tratadas, y comparndolas con sujetos normales, no encontraron variaciones en sus niveles circulantes, es decir las concentraciones plasmticas de visfatina no difieren entre los grupos estudiados, concluyendo que stas no son afectadas por la presencia de malnutricin crnica en la anorexia nerviosa o por la anormal conducta alimentaria Visfatina y sistema nervioso central: Hallschmid et al , investigaron la presencia de visfatina en lquido cefalorraqudeo de humanos, reportando que sta se encuentra en concentraciones que son aproximadamente un 10% de las plasmticas, desconocindose hasta el presente si su presencia en el SNC es derivada de la circulacin, no descartndose en tal caso un transporte activo similar al de la leptina, o si es producida localmente por el SNC. En este mismo estudio se observ que los niveles de visfatina en LCR disminuyen cuando se incrementan sus concentraciones plasmticas y adiposidad, sugiriendo que el transporte de visfatina a travs de la barrera hematoenceflica se deteriora cuando los niveles circulantes de ella incrementan como resultado del exceso de grasa corporal. Hallschmid postula que dada la relacin negativa que tienen las concentraciones de visfatina cerebral ante el alza o baja de peso, en el caso de la obesidad, esta insuficiencia o resistencia de la visfatina a nivel del SNC podra estar ligado a los mecanismos patognicos de la obesidad. Futuro de la visfatina en el tratamiento de la obesidad y diabetes tipo 2: Teniendo en consideracin que la visfatina tiene propiedades adipognicas y lipognicas, particularmente en el tejido adiposo visceral, parecera poco probable que su administracin o anlogos de ella pudiese usarse por sus acciones insulinosensibilizantes en el tratamiento de la insulinorresistencia o de la diabetes tipo 2. Por el contrario, su antagonismo o inhibicin, si bien podra disminuir el contenido de tejido adiposo visceral, tambin pudiera tericamente alterar la sensibilidad insulnica, por tanto se requieren mayores estudios para poder establecer donde las modificaciones en las concentraciones plasmticas de visfatina pudieran utilizarse en el tratamiento de estas patologas, ms an teniendo en mente que es una protena altamente conservada en trminos evolutivos y cuya ablacin gentica es letal.(14) Adipsina Proteasa srica que no es ms que el complemento D, enzima iniciadora y velocidad limitadora de la va alternativa del complemento, la cual es producida

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por el tejido adiposo. Todas las dems protenas de la va alternativa (C-3 y B, adems de la D) pueden ser activadas indirectamente en el tejido adiposo por la accin de las citokinas y la adipsina. La adipsina o complemento D se encuentra elevada en la obesidad con un sistema regulatorio dependiente del incremento de la insulina y los glucocorticoides. La va alternativa del complemento que no necesita de anticuerpos para su activacin, como la va clsica, participa en el proceso inflamatorio desencadenado en diferentes circunstancias y es, adems, capaz de activar el factor C-3, comn a ambas vas, lo que favorece la accin proinflamatoria de monocitos neutrfilos y macrfagos.(3) cidos grasos libres. La insulina produce efectos metablicos a nivel muscular, adiposo y heptico. Al respecto, la alteracin de su accin tisular no necesariamente ocurrir de manera simultnea, siendo posible que en primer lugar se afecte la sensibilidad del tejido adiposo, pudiendo ser sta una de las causas de la mayor liberacin de cidos grasos al plasma. En la resistencia a la insulina en obesos se postula que dicha alteracin se producira con el propsito de aumentar la oxidacin de cidos grasos y de esta forma favorecer su utilizacin como combustible energtico, previniendo un mayor acmulo de tejido adiposo. Por otra parte, se han descrito consecuencias diferenciales segn el tipo de grasa suministrada en lo que respecta a sensibilidad insulnica, siendo inicialmente explicado por cambios en la composicin de cidos grasos de la membrana plasmtica, pudiendo hacerla ms o menos refractaria al estmulo insulnico. A la vez, la magnitud del depsito de cidos grasos (di, triacilgliceroles u otras formas lipdicas) en el citosol, en especial de msculo esqueltico empeorara la actividad de la cascada de fosforilacin insulnica, observndose que el descenso en la concentracin citoslica de triacilgliceroles favorecera la captacin de glucosa. En todas las condiciones antes mencionadas, la cantidad y tipo de grasa metabolizable (en general, saturada y poliinsaturada) han mostrado tener un rol importante. Una explicacin clsica para este defecto en la utilizacin de glucosa por el msculo inducida por cidos grasos fue postulada a travs del ciclo de Randle el cual sugiere que existira menor captacin y/o fosforilacin de glucosa debido a la inhibicin de la gliclisis inducida por metabolitos derivados de la oxidacin de cidos grasos. No obstante, tal proceso ha sido descartado al no observarse frente a infusiones de lpidos, el esperado incremento de glucosa-6-fosfato, el

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cual debiera descender de acuerdo al mecanismo planteado. Resistencia insulnica en hgado. En este tejido la insulina suprime la liberacin de glucosa, favorece su captacin y su depsito como glicgeno, todo ello mediado por la induccin de la actividad de enzimas involucradas en la sntesis de glicgeno y gliclisis. Tambin se observa inhibicin de enzimas neoglucognicas, en asociacin a la inhibicin dependiente de insulina de la protelisis y liplisis, reducindose la disponibilidad de sustratos neoglucognicos, entre ellos alanina, lactato y glicerol. Este mecanismo se deteriora con la expansin del depsito adiposo, en particular cuando es a expensas del visceral, observndose una mayor oferta portal de cidos grasos libres, lo cual reduce la depuracin heptica de insulina y aumenta la secrecin de VLDL y glucosa. De esta forma comienza a gestarse un estado de RI heptica. Un nuevo factor vinculado a la fisiologa heptica son los cidos grasos. Lo anterior producto del descubrimiento de lo escasamente relevante que resulta ser el nivel de insulina portal sobre la supresin de la produccin heptica de glucosa, planteando que la insulina ejercera su efecto a nivel heptico de manera indirecta. A modo de hiptesis se ha mencionado una estrecha relacin entre el adipocito, los cidos grasos libres y la liberacin de glucosa heptica. Se propone que los cidos grasos libres estimularan la liberacin de glucosa heptica a travs del incremento en la produccin de ATP y NADH y por la mayor actividad de piruvato carboxilasa (enzima neogliucognica clave) inducido por acetil-CoA. La insulina, lograra reducir la liberacin heptica de glucosa a travs de la interrupcin de la llegada de cidos grasos al hgado al suprimir la liplisis. No obstante, frente a un estado de RI perifrica la capacidad de la insulina para reducir el flujo de cidos grasos procedentes del tejido adiposo estara menoscabada, existiendo una constante llegada de cidos grasos al hgado, condicionando la mayor liberacin de glucosa heptica. El tejido adiposo en estado de obesidad y RI presentan mayor liberacin de cidos grasos libres al plasma. Al respecto, se ha mencionado que al estar expandido el tejido adiposo la liplisis estara facilitada, siendo muy importante en este proceso la lipasa sensible a hormonas (LSH) que constituye la etapa limitante de la liplisis. Es importante destacar que existen diferencias en la actividad de esta enzima segn la ubicacin de la masa adiposa, as, la grasa visceral presenta mayor actividad y expresin gnica, en comparacin con lo observado en grasa subcutnea en condiciones fisiolgicas, lo cual es explicado por la mayor poblacin de receptores b-adrenrgicos, no as de a2-adrenrgicos. Los primeros estimulan la liplisis, mientras que los ltimos la inhiben. Por otra parte, una situacin que acenta lo anterior y agrava la

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liberacin de cidos grasos surge a partir de estudios in vitro efectuados en pacientes diabticos en los que la LSH del tejido visceral responde en menor manera a la inhibicin por insulina. Lo anterior no se explica por una menor capacidad de unin y fosforilacin del receptor de insulina, sino ms bien por una disminuida expresin proteica de IRS-1 (insulin receptor substrate-1, segundo mensajero involucrado en la transduccin de la seal insulnica) que empeora la transduccin de la seal insulnica. En la resistencia insulnica en msculo esqueltico nuevamente, los cidos grasos libres circulantes han sido ampliamente implicados en la utilizacin de glucosa. Su mecanismo patognico es debido a que existe una falla en el transportador de glucosa, ya que la clula muscular es incapaz de generar glucosa a partir de otros sustratos.

Figura 10: Mecanismo de inhibicin de la captacin de glucosa por cidos grasos. En resumen se puede describir el mecanismos de los cidos grasos de la siguiente manera; en donde en primera instancia ocurre la expansin de la masa adiposa, esto conlleva a mayor liberacin de AG al plasma, los que a su vez estimularan una mayor secrecin de glucosa e insulina, por su parte el msculo comenzara a acumular un mayor nivel de AG en el citosol, con las consecuencias ya descritas en la seal insulnica. Durante el proceso de ganancia de peso incrementara la produccin de FNT-a, estimulando la liplisis e interfiriendo la transmisin de la seal insulnica agravando el cuadro anterior. A este nivel ya existira compromiso de la actividad insulnica, sumndose en esta etapa la menor inhibicin de LSH mediada por esta

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hormona, incrementando an ms la liberacin de cidos grasos al plasma.(7) Apelina La apelina fue identificada como el ligando endgeno del receptor acoplado a protena G, APJ. Esta protena se expresa en diversos rganos como el corazn, pulmn, rin, tejido adiposo, tracto gastrointestinal, cerebro, glndulas adrenales o endotelio. APJ, Receptor de la Apelina :El receptor APJ pertenece a la familia de receptores acoplados a protenas G, que presenta 7 dominios transmembrana. La secuencia del gen que codifica el receptor APJ presenta una gran homologa con el receptor de angiotensina II de tipo 1 (AT1-R). Funciones Biolgicas: Control del sistema cardiovascular, modulando la presin arterial y el flujo sanguneo. La apelina disminuye las cifras de presin arterial, favoreciendo la liberacin de xido ntrico, un potente vasodilatador. Asimismo, esta hormona favorece la contraccin del miocardio. En este sentido, se ha observado que la expresin de apelina en el ventrculo izquierdo aumenta en pacientes con fallo cardaco crnico. Apelina-13, uno de sus metabolitos activos, es degradada por la Enzima convertidora de angiotensina homloga (ECA2) a fragmentos inactivos, por lo tanto, podra existir aumento de en la presin arterial sanguinea asi como disminucin de la respuesta vasodilatadora. Estimulacin de la secrecin de colecistoquinina. Regulacin de la homeostasis de los fluidos biolgicos.

Figura 11 Omentina Es una hormona descubierta por Gong (Yang RZ-2006), donde se identificaron una nueva adipocina de produccin selectiva del tejido adiposo omental de humanos a la que denominaron omentina. Esa protena de 313 aminocidos posee una secuencia seal de secrecin en su extremo amino-terminal de

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aproximadamente 17 o 18 aminocidos y tambin posee un dominio relacionado con la familia del fibringeno. Curiosamente, slo se ha detectado expresin de ARNm de omentina en tejido adiposo omental de humanos y primates y no en tejido adiposo subcutneo. Adems, y a diferencia de otras adipocinas, la omentina parece ser producida por las clulas estroma-vasculares y no por los adipocitos. Sin embargo, y al igual que ocurre con la visfatina y la apelina, la produccin de omentina no es exclusiva del tejido adiposo, ya que tambin se ha detectado expresin de la misma, aunque en menor cantidad, en pulmn y corazn, mientras que la expresin en rin y msculo parece ser nfima. Con respecto a las acciones de la omentina, se ha descrito que incrementa la captacin y el transporte de glucosa, estimulado por insulina tanto en adipocitos humanos subcutneos como viscerales, y tambin provoca la activacin de Akt, una de las protenas que participan en la sealizacin de la insulina. Esta adipocina, a nivel local (tejido adiposo omental), parece tener una accin autocrina y paracrina al mejorar el metabolismo glucdico y participar en la distribucin de grasa entre los depsitos viscerales y subcutneos. Adems, como la omentina circula tambin por el torrente circulatorio, podra desempear una funcin endocrina en otros rganos como hgado, msculo y tejido adiposo subcutneo, mejorando la sensibilidad a la insulina y, por tanto, regulando el metabolismo y acmulo de nutrientes. Estos hallazgos sugieren importantes funciones fisiolgicas para esta adipocina y un papel clave en la patognesis de enfermedades como la obesidad y la insulino-resistencia.(14)

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Figura 12

ComplicacionesResistencia la insulina, Hiperinsulinemia e Intolerancia a la glucosaLa resistencia a la insulina es la prdida de la respuesta fisiolgica de los tejidos perifricos a la accin de la insulina, produciendo alteraciones metablicas y hemodinmicas, que predisponen al desarrollo de aterosclerosis y por tanto de enfermedad cardiovascular. En presencia de resistencia a la insulina, al no estar realizando la insulina su papel, la clula beta pancretica incrementar la secrecin de insulina, por lo tanto se genera un hiperinsulinismo. Si consigue entrar a la clula una vez que hay una mayor produccin de insulina, se alcanzar la normoglucemia, pero con los aos este mecanismo compensador ir fallando y se producir la intolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2. La intolerancia a la glucosa se da cuando despus de la ingesta de alimentos, la glucosa en sangre se eleva, pero en esta etapa an no se llega a la diabetes.

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La sensibilidad a la insulina disminuye de un 30 a un 40% cuando el sujeto presenta un incremento del 35 al 40% sobre el peso ideal. La hiperglucemia traer como consecuencia la glucotoxicidad con incremento del potencial aterognico. Progresivamente, se irn sumando otros cuadros, como: la hipertrigliceridemia y la hipertensin arterial, entre otros, hasta el desarrollo del cuadro completo de SM. La hiperinsulinemia es la anomala ms precoz observada en la diabetes mellitus tipo 2, posteriormente se produce un incremento de la produccin heptica de glucosa que conduce a la hiperglucemia.

Figura 13: A una misma cantidad de tejido adiposo, la grasa de localizacin central es una fuente mayor que la grasa subcutnea de cidos grasos libres provenientes de la hidrlisis de triglicridos. Los cidos grasos libres provocan resistencia a la insulina en el msculo esqueltico, disminucin de la degradacin de insulina y aumento en la produccin heptica de glucosa. La hiperglucemia resultante condiciona glucotoxicidad en tejidos perifricos y a nivel de las clulas-beta. Tras la sospecha clnica de resistencia a la insulina se deben realizar pruebas de laboratorio para confirmar esta ya que es posible controlar estas afecciones para evitar el llegar a la diabetes. Para evaluar la tolerancia a la glucosa: La sobrecarga oral de glucosa (SOG)

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Se mide el balance entre la velocidad de pasaje de la glucosa al fluido extracelular y su separacin por la asimilacin celular y la excrecin urinaria, si la hubiere. ndice HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of IR): permite realizar estimaciones de resistencia insulnica y funcin de las clulas beta mediante las concentraciones de la glucosa y la insulina plasmticas en ayunas. Este mtodo explora las caractersticas homeostticas de un sistema metablico para inferir el grado de sensibilidad insulnica compatible con esas caractersticas.( 2,5,15)

Diabetes tipo 2Depende de tres factores: 1) de la capacidad de secretar insulina tanto en forma aguda como de manera sostenida; 2) de la capacidad de la insulina para inhibir la produccin de glucosa heptica y mejorar el aprovechamiento perifrico de la glucosa y 3) de la capacidad de la glucosa para entrar en las clulas an en ausencia de insulina. Aunque la mayora de los pacientes con resistencia a la insulina/hiperinsulinemia no tiene franca hiperglucemia, tiene un riesgo elevado de desarrollar diabetes mellitus en un futuro. Al principio los pacientes con resistencia a la insulina mantienen su homeostasis a travs de la hiperinsulinemia sin embargo, la diabetes se presenta cuando ya no son capaces de mantener esta compensacin. La estrecha relacin del sndrome metablico con el riesgo cardiovascular fue demostrado en el estudio Finnish, en el cual se comprob que los pacientes sin diabetes tienen el mismo riesgo de presentar un infarto agudo del miocardio que aqullos pacientes con diabetes; por ello el ATP III considera a la diabetes mellitus como un equivalente a enfermedad coronaria; en presencia de diabetes se incrementa en 3.3 veces el riesgo de enfermedad cardiovascular y en caso de sndrome metablico 2.3 veces. Debido a la occidentalizacin del estilo de vida es alarmante el crecimiento de RI, obesidad y Diabetes tipo 2 en jvenes. Distintos factores son los que interactan tanto en la vida fetal como en la infancia desencadenando RI y Diabetes tipo 2. Entre ellos se destacan: Factores genticos Factores familiares Factores ambientales fetales Diabetes gestacional materna Disminucin o falta de actividad fsica en nios y adolescentes Retardo en el crecimiento intrauterino (RCIU). En cuanto a lo gentico, se describen desordenes monognicos causantes.

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La historia familiar de Diabetes se explica porque aumenta la prevalencia en aquellos sujetos con uno de sus padres diabticos, y ms an, con ambos. Finalmente, el RCIU merece una mencin especial ya que ste, junto con el bajo peso al nacer, se asocia a un aumento en el riesgo de SM por varias causas: Hiptesis del Fenotipo Ahorrador: Se ha sugerido que la baja nutricin intrauterina puede resultar en adaptaciones en el desarrollo de distintos tejidos (pncreas, tejido adiposo, fibras musculares) y predispone a los individuos a disturbios cardiovasculares y metablicos en la vida adulta. Es decir, que ante una situacin de baja nutricin fetal se programa un sistema tendiente a "ahorrar" energa y nutrientes para preservar la funcin de rganos vitales. Cuando este sistema se expone en la vida adulta a una situacin contraria a la anterior (exceso de comidas ,grasa sedentarismo, tabaco, alcohol) se desarrolla RI y mayor probabilidad de eventos cardiovasculares. Hiptesis de la insulina fetal: Sugiere que la determinacin gentica de insulinoresistencia podra resultar en bajo peso al nacer y en resistencia a la insulina en la vida adulta. Mixta: Por combinacin de los dos anteriores.En un consenso entre la American Diabetes Association y American Academy of Pediatrics se recomienda testear a la edad de diez aos o ms a aquellos con un IMC> al PC85, en grupos tnicos de riesgo o con signos de insulinoresistencia: acantosis nigricans, hipertensin arterial, sndrome de ovario poliqustico, dislipemia. El screenning consiste en medir glucosa plasmtica en ayunas. Otras tcnicas son: prueba oral de tolerancia a la glucosa o glucosa postprandial o la determinacin de Hb A1c. Adems, como los chicos tienen niveles mas bajos de glucosa, los criterios usados para el diagnstico de Diabetes, glucosa en ayunas alterada, e intolerancia oral a la glucosa en adultos puede no ser lo suficientemente bajas para una completa apreciacin de hiperglicemia en personas jvenes. Debido a esto es que algunos autores sugieren la modificacin de los criterios diagnsticos del sndrome de insulino-resistencia para poder ser aplicados en jvenes. As resultara: TG: 110 mg/dl HDL: 40 mg/dl Circunferencia de la cintura: PC90 Glucosa basal: 110 mg/dl

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Presin arterial: 120-68 en chicos y 116-70 en chicas. El paciente diabtico tiene un riesgo particular de desarrollar enfermedad cardiovascular entre ella la coronaria, y es esta la responsable de 60-70% de las muertes en la poblacin diabtica, siendo esta mayor en los pacientes que tienen diabetes y sndrome metablico, por lo que el control glucmico dentro de las metas en el tratamiento sealadas en el cuadro V es indispensable. Para ello se cuenta con diversos recursos teraputicos ya sea con antidiabticos orales de los cuales existen mltiples opciones, as como tambin con diferentes tipos de insulinas, todos los cuales se requerirn de acuerdo a las necesidades de cada paciente. Frmacos que estimulan la secrecin de insulina pancretica (silfonilureas y meglitinidas). Frmacos que suprimen la produccin heptica de glucosa (biguanidas y tiazolidinedionas o glitazonas) por sus efectos secundarios las glitazonas se deben usar con precaucin en los pacientes con enfermedad cardiovascular elevada, situacin que es mayor en los pacientes con Sndrome metablico. Frmacos que mejoran la utilizacin de glucosa en el tejido adiposo y msculo debido a la reduccin de la resistencia perifrica a la insulina ( glitazonas y biguanidas). Frmacos que disminuyen la digestin intestinal de los complejos de carbohidratos , resultando el retraso de la absorcin postprandial de glucosa ( inhibidores de la alfa-glucosidasa). Hormonas intestinales: incretinas, inhibidoras de la DPP-IV. Insulina: anlogos de accin prolongada y de accin ultrarrpida adems de la insulina humana NPH y rpida o mezclas de las mismas.(9)

Hipertensin arterialLa hiperinsulinemia activa varios mecanismos: 1) aumenta la reabsorcin de sodio en los tbulos contorneado proximal y distal ( efecto natriurtico), con el incremento secundario de volumen; 2) se estimula la bomba Na-H que ocasiona alcalosis intracelular con lo que se activa el factor de crecimiento, sntesis de colgeno y acumulo de LDL con la consecuente alteracin de la funcin endotelial; 3) la insulina tiene efectos vasculotxicos a nivel endotelialya que favorece la produccin de endotelina-1 bloqueando la produccin de xido ntrico y favorece las respuestas vasoconstrictoras y mitognicas sobre el endotelio.

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El tratamiento antihipertensivo debe iniciarse tempranamente con las modificaciones al estilo de vida, especialmente la prdida de peso y adicionar medicamentos antihipertensivos son necesarios para siempre y considerar que el tratamiento elegido debe corregir y no complicar an ms las alteraciones metablicas que presenta el paciente. Entre los frmacos antihipertensivos de primera eleccin en presencia de resistencia a la insulina se encuentran: Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA): Interfieren en la sntesis de angiotensinas que interactan con receptores de angiotensina I y activan la cascada prohipertensiva; en pacientes con hiperglucemia e hiperinsulinemia los IECA han demostrado una mejora en la sensibilidad de la insulina en los tejidos perifricos, principalmente msculo esqueltico. El mecanismo sugerido es el aumento del flujo sanguneo a ese nivel. Bloqueadores de los receptores AT1: El bloqueo de los efectos derivados de la activacin de los receptores AT1 evita varios de los efectos deletreos de la hiperinsulinemia como son la natriuresis renal, la sntesis de factores de crecimiento, las alteraciones en el transporte de iones a nivel de la membrana celular y el aumento de la liberacin de endotelinas, disminuye la hipertrofia miocrdica, la liberacin de vasopresina, la actividad noradrenrergica perifrica y del sistema nervioso simptico, la oxidacin de LDL, colesterol e incrementar sntesis de prostaciclina por el endotelio, por otro lado se ha descrito una actividad uricosrica. Calcioantagonista: En varios estudios se ha observado que interfieren en el metabolismo de la glucosa por lo que parecen seguros en pacientes con hiperinsulinemia modifica el transporte de iones a travs de la membrana celular incrementando los niveles de calcio citoslico es posible que los calcioantagonistas pudieran intervenir en la recapitacin de calcio libre e interferir en los mecanismos antihipertensivos. Diurticos del tipo de la hidroclorotiazida. La evidencia indica que a dosis bajas 12.5 mg al da, son tiles para el control de cifras de tensin arterial. Recientemente la indapamida, ha demostrado disminucin del riesgo cardiovascular en el paciente diabtico tipo 2 , hipertenso.(1,5,9)

ObesidadEn personas no obesas se han identificado dos perodos de proliferacin adipocitaria: el primero, durante los dos primeros aos de vida y el segundo justo antes de la pubertad. Bjunulf (1959), fue el primero que propuso la posibilidad de una base fisiopatolgica para explicar todas estas observaciones clnicas, sugiriendo que algunos tipos de obesidad obedecan a un aumento del nmero de clulas. Hisrsh y colaboradores demostraron experimentalmente esta hiptesis en 1966, cuando observaron que personas obesas de por vida, presentaban un aumento caracterstico del nmero de

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clulas adiposas, as como un mayor tamao de las mismas. Tras la disminucin de peso el volumen del adipocito disminuye pero el nmero permanece. (20) Tabla 2:

Caractersticas obesidad. Intensidad Historia Celularidad

de

los

adipocitos

en

la

Hiperplsica Marcada Toda la vida Nmero aumentado

Hipertrfica Moderada Aparicin tarda Tamao aumentado

Resistencia

Proporcional a insulina al Igual tamao celular

En cuanto a los factores que posiblemente intervienen en la patognesis de la hipertrofia celular adiposa se pueden contar: Exceso de depsito graso: aumento de la ingestin, lesiones hipotalmicas, hiperplasia adipocitaria, hiperlipognesis, actividad aumentada de la enzima lipoprotena lipasa. Menor movilizacin grasa: hormonas lipolticas disminuidas, defectuosa liplisis adipocitaria, regulacin neurolgica alterada. Se reconoce tambin que el componente mental y emocional ejerce cierta influencia en la obesidad, pero es muy difcil cuantificarlo y an no esta definido un tipo de personalidad estrechamente ligada a la obesidad con sus alteraciones especficas de comportamiento y hbitos. Tambin la condicin econmica y el nivel cultural influyen en la obesidad, as como las costumbres y el medio ambiente, pues parecen afectar la regulacin del apetito. Independientemente de la causa el sobrepeso y la obesidad afecta en forma mltiple la economa corporal distorsionando la homeostasis.(21) Cuando se presenta un paciente como candidato a terapia de prdida de peso, el clnico debe considerar: el ndice de masa corporal, la circunferencia de la cintura y los factores de riesgo.

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La evaluacin integral del paciente es un aspecto fundamental pues la obesidad es una enfermedad multifactorial y crnica, adems se debe de valorar los datos y la clasificacin del IMC.(20,21) Tabla 3:

Sea cual sea la etiologa de la obesidad, el camino para su desarrollo es el mismo, un aumento de la ingestin y/o una disminucin del gasto energtico. Los lpidos procedentes de la dieta o sintetizados a partir de un exceso de carbohidratos de la dieta, son transportados al tejido adiposo como kilomicrones o lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL). Los triglicridos de estas partculas son hidrolizados por la lipoprotena lipasa localizada en los capilares endoteliales, introducidos en el adiposito y esterificados como triglicridos tisulares. Durante los perodos de balance positivo de energa, los cidos grasos son almacenados en la clula en forma de triglicridos; por eso, cuando la ingestin supera el gasto, se produce la obesidad. En la medida en que se acumulan lpidos en el adiposito, este se hipertrofia y en el momento en que la clula ha alcanzado su tamao mximo, se forman nuevos adipositos a partir de los preadipocitos o clulas adiposas precursoras, y se establece la hiperplasia. El paciente muy obeso que desarrolla hiperplasia y comienza a adelgazar, disminuir el tamao de los adipositos, pero no su nmero. Este hecho tiene una relevancia especial en la obesidad de temprano comienzo, en la niez o la adolescencia, en la cual primero es la hiperplasia sobre la hipertrofia, y como resultado es ms difcil su control, pues hay una tendencia a recuperar el peso perdido con gran facilidad y de ah la importancia de la vigilancia estrecha en el peso de los nios y adolescentes, porque las consecuencias pueden ser graves.(21) En el caso de la obesidad de comienzo en la adultez, predomina la hipertrofia sobre la hiperplasia, por lo cual su tratamiento suele ser ms agradecido, pero no por eso fcil. Por otra parte, se sabe que la distribucin de los adipositos y su capacidad de

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diferenciacin, est condicionada genticamente, por eso, mientras mayor sea la fuerza gentica para la obesidad, mayor ser la probabilidad de que este proceso se desarrolle con el menor esfuerzo y la mayor rapidez. Tomando en cuenta las leyes de la termoenergtica, el paciente obeso debe comer ms para mantener su peso, porque adems de que su gasto energtico es mayor porque el tejido magro tambin se incrementa con la obesidad, la actividad adrenrgica est estimulada por va de la leptina, y este aspecto parece ser importante en el mantenimiento de la obesidad. Y es que la mayora de los obesos tienen en realidad una hiperleptinemia con resistencia a la accin de la leptina de forma selectiva, es decir, solo en su capacidad para disminuir la ingestin, pero no en su accin con mediacin simptica, y por eso el obeso est expuesto no solo a un incremento del gasto mediado por el sistema neurovegetativo, sino tambin a efectos neuroendocrinos amplificados, con devastadoras consecuencias clnicas. Por eso, cuando se pierde peso a partir de un estado de sobrepeso y/o obesidad, el GEB disminuye, tanto por la misma ley de la termoenergtica, como por la disminucin de la actividad simptica. De ah que la prdida de solo unos pocos kilogramos de peso represente un beneficio multiplicado, por las positivas consecuencias clnicas que esto condiciona, y que las acciones contra la obesidad sean siempre de inestimable utilidad. Los obesos con hipoleptinemia, aleptinmicos o con alteraciones en la accin de los receptores de la leptina, que son el grupo menos numeroso, tienen, por su parte, un gasto energtico disminuido con desregulacin de los mecanismos controladores de la ingestin que da origen y perpeta la obesidad, y se ha demostrado que se corrige con la administracin de leptina recombinante en el caso de las alteraciones de la leptina, no as en los problemas del receptor. Otro hecho importante lo constituye el envejecimiento en su amplio sentido de ganancia en aos vividos, ya que cuando ocurre este se pierde masa magra, que si no es balanceado con una disminucin de la ingesta, lleva a la ganancia de peso lenta e irremediablemente. Adems, aunque el aumento de peso est mediado por ambos tejidos (magro y graso), hay que recordar que, llegado el lmite superior de crecimiento del tejido magro, todo aumento posterior depende de la grasa cuyo gasto energtico es menor, por lo cual el GET tiende a estabilizarse o disminuir de acuerdo con el punto inicial, y si el IE permanece igual, habr ms ganancia de peso.(21)

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Figura 14

DislipidemiaLos niveles de colesterol sanguneo estn determinados tanto por las caractersticas genticas del individuo, como por factores adquiridos (dieta, balance calrico, actividad fsica). Hemos mencionado las alteraciones en la concentracin de lpidos en sangre, estas anormalidades caracterizan a la Dislipidemia y comprenden situaciones clnicas que constituyen un factor de riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular en especial coronaria, y los niveles altos de triglicridos se

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asocian al desarrollo de pancreatitis aguda. El colesterol transportado en lipoprotenas de baja densidad est directamente correlacionado con el riesgo de enfermedad coronaria. El colesterol que forma parte de lipoprotenas de alta densidad est inversamente correlacionado con el riesgo coronario. Las lipoprotenas de muy baja densidad, contienen la mayora de los Triglicridos del suero y algunas de sus formas son igualmente aterognicas. La hipercolesterolemia es la causa principal de aterosclerosis, siendo su mecanismo el atrapamiento de LDL oxidadas por parte de los macrfagos en la matriz subendotelial, inicindose un proceso inflamatorio que involucra tambin a las clulas musculares lisas. El progreso de la placa aterosclertica lleva a la oclusin del lumen arterial.(5,11)

Sndrome de ovario poliqustico.El sndrome de ovario poliqustico (SOPQ), tambin llamado Sndrome de Stein-Leventhal, es un desorden endocrino el cual causa uno de los desbalances hormonales ms frecuentes en mujeres de edad reproductiva, afecta aproximadamente al 7% de las mujeres en edad frtil. Para que se considere a una persona con posible SOP, debe cumplir dos de estos tres criterios: oligoovulacin o anovulacin exceso de actividad androgenica ovarios poliqusticos (visualizados por ultrasonido ginecolgico). Debe excluirse: hiperplasia suprarrenal congnita, tumores que puedan secretar andrgenos y la hiperprolactinemia. Los sntomas comunes del SOP incluyen: Oligomenorrea, amenorrea - irregular, pocos, o ausencia de perodos menstruales. Infertilidad, generalmente como consecuencia de la anovulacin crnica (falta de ovulacin). Hirsutismo - y el aumento excesivo del vello corporal, por lo general en un patrn masculino que afectan a la cara, pecho y piernas. La cada del cabello que aparece como el adelgazamiento del cabello en la parte superior de la cabeza Acn, piel grasa, seborrea. Obesidad: una de cada dos mujeres con SOP son obesas. Depresin. La profundizacin de la voz Leves sntomas de hiperandrogenismo, como el acn o hiperseborrea, son frecuentes en las nias y los adolescentes son a menudo asociados con ciclos menstruales irregulares.

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En la mayora de los casos, estos sntomas son transitorios y slo reflejan la inmadurez del eje hipotalmico-hipfisis-ovario esto puede darse durante los primeros aos tras la menarquia. Aunque se postulan factores hereditarios y se investiga un posible origen multignico, an no se conoce con exactitud la etiologa del SOP. Dentro de los mecanismos propuestos que daran origen a las alteraciones descritas, se postula una falla en los mecanismos de contrarregulacin de la secrecin de gonadotrofinas. Siguiendo esta lnea, una alteracin en la secrecin hipotalmica pulstil de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) conducira a un incremento relativo en la secrecin hipofosaria de hormona luteinizante (LH) sobre el nivel de hormona folculo estimulante (FSH). Dado que la LH es responsable de convertir precursores andrognicos en testosterona, y que la FSH a su vez se encarga de transformar andrgenos provenientes de la teca ovrica en estrgenos, el efecto neto final del disbalance resulta en un exceso de andrgenos circulantes. Por otro lado, la insulina, que carcter sticamente est aumentada en este sndrome, tambin tendra un rol en su patogenia. Por un lado actuando sinrgicamente con la LH favoreciendo la produccin de andrgenos y por otro, inhibiendo la sntesis heptica de globulinas transportadoras de hormonas, lo que aumenta la proporcin de testosterona libre (andrgeno biolgicamente activo) manteniendo los niveles de testosterona total dentro de rangos normales. La obesidad por s misma no constituye un factor determinante del SOP, aunque puede exacerbar el desarreglo metablico. La relacin entre el exceso de insulina y la anovulacin se atribuye en primer lugar a la hiperandrogenemia y en segundo a la estimulacin del inhibidor 1 del activador del plasmingeno (PAI-1). Este inhibidor no solo regula la eliminacin de los depsitos de fibrina de los vasos sanguneos sino que a nivel del ovario, inhibe a las colagenasas responsables de la ruptura folicular.(6,23)

Hgado graso no alcoholico (HGNA)La esteatosis heptica se asocia a las alteraciones del sndrome metablico, por lo tanto cuando se presentan un mayor nmero de componentes de este sndrome confirman la enfermedad de hgado gras no alcohlico Existe la asociacin de cirrosis heptica con Hiperinsulinemia e insulino resistencia. y se ha observado que este fenmeno se presenta hasta en 85% de los casos con enfermedad de HGNA sin cirrosis. En el ltimo tiempo, se ha reconocido la asociacin de IR e hgado graso. Diversos estudios han demostrado que los pacientes con HGNA presentan Hiperinsulinemia y disminucin del ndice de sensibilidad insulnica. La IR se encontrara presente an en los pacientes no obesos. El aumento del flujo de cidos grasos desde el tejido adiposo intraabdominal hacia el hgado y el aumento de

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la peroxidacin mitocondrial, estaran relacionados con el aumento de la resistencia a la accin de insulin