Hodgkin Eshap

LI Congreso Nacional AGRUPACIÓN MEXICANA PARA EL ESTUDIO DE LA HEMATOLOGÍA

Revista de Hematología Vol. 11, Supl. 1, Abril-Mayo 2010; p. 75-80

Sobrevilla-Calvo PJ y col. Tratamiento del Linfoma de Hodgkin en Recaída en 2010

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Tratamiento del Linfoma de Hodgkin en recaída en 2010

Pedro de J. Sobrevilla-Calvo,* Silvia Rivas-Vera*,**

* Depto. de Hematología. Instituto Nacional de Cancerología. ** Servicio de Hematología. Hospital General de México.

INTRODUCCIÓN

El Linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia con altatasa de curación con los esquemas de quimioterapia y ra-dioterapia actuales. La tasa de recaídas varía de 10 a 15 %en pacientes con pronóstico favorable estadios I-II,1 a 30a 40% en enfermedad avanzada;1-5 aproximadamente 10 a15% de los pacientes presentan progresión de la enferme-dad después de una respuesta parcial inicial. Los pacien-tes que no se curan con el tratamiento primario, puedenresponder hasta en el 50% con regímenes de rescate desegunda o tercera línea, sin embargo la supervivencia sinenfermedad a largo plazo, después de la quimioterapia derescate, como modalidad única es poco frecuente. Los pa-cientes con progresión de la enfermedad durante la induc-ción, con pobre pronóstico después de la primera recaídao en segunda recaída pueden ser rescatados con dosis al-tas de quimioterapia y autotrasplante de células hemato-poyéticas. En los pacientes que persiste el LH despuésde un intento de rescate, la supervivencia es muy corta,menor a 3 años.

RADIOTERAPIADERESCATE

La radioterapia como modalidad única se utiliza raramentepara tratamiento de LH en recaída después de quimiotera-pia. Hay algunos informes de éxito en pacientes muy selec-cionados con criterios favorable tales como intervalosprolongados sin enfermedad, ausencia de sitios extragan-glionares y de síntomas B y la factibilidad de incluir en loscampos de radiación a todos los sitios de enfermedad.6-14En un estudio retrospectivo de 81 pacientes que recibieronradioterapia de rescate para LH persistente o recurrentedespués de falla a quimioterapia,14 se encontró, en un aná-lisis multivariable, que los siguientes factores estaban aso-ciados a ausencia de falla a tratamiento (FFTF, por sussiglas en inglés).

� Remisión completa con la quimioterapia mas reciente.� Edad≤50.� Ausencia de síntomas "B" al momento de la recaída.� Sin enfermedad extraganglionar almomento de la recaída.

Los sujetos con cuatro o tres de estos factores favorablestuvieron un FFTF a 10 años de 51 y 37%, respectivamente.En general se piensa que aún en los pacientes en la catego-ría de buen pronóstico el mejor tratamiento es la combina-ción de quimioterapia y radioterapia, y no la radioterapiasola. Por ejemplo en una revisión retrospectiva de 28 pa-cientes, los 14 que fueron tratados con modalidad combi-nada tuvieron a siete años tasas significativamente másaltas sin recaída (93 vs. 36%) y supervivencia general (85 vs.36%) comparado con pacientes que recibieron radioterapiasola.

QUIMIOTERAPIADERESCATE

Los pacientes con LH avanzado que recaen después dequimioterapia pueden dividirse en 3 grupos pronósticosbasados en la respuesta al tratamiento inicial:15-16

1. Pacientes con enfermedad refractaria que nunca han lo-grado una respuesta completa, estos pacientes tienenuna mediana de supervivencia de 16 meses, todos mue-ren en un lapso de 8 años.

2. Pacientes cuya remisión completa duró menos de 1 año.49% logran alcanzar una segunda remisión completa,pero de corta duración, con una mediana de supervi-vencia de 2.6 años. Menos del 20% de estos pacientessobreviven 5 años, con una supervivencia proyectada a20 años de 11%.

3. Pacientes cuya remisión completa dura más de 1 año -en 79% se logra una segunda remisión completa, conuna mediana de supervivencia de 4.3 años, la supervi-vencia a 5 años es de 44% y a 20 años de 24%.

SIMPOSIUMENFERMEDAD DE HODGKIN

Programa Educativo


PROGRAMA EDUCATIVO: SIMPOSIUM ENFERMEDAD DE HODGKIN


A pesar de que la mayoría de los pacientes responden a unsegundo esquema de quimioterapia, la supervivencia sinenfermedad a largo plazo es infrecuente.17

ESQUEMASDEQUIMIOTERAPIA

La mayoría de los centros oncológicos utiliza el esquemaABVD como tratamiento primario.2 En la recaída se reco-mienda utilizar un esquema de quimioterapia diferente alque se usó inicialmente.2,18,19,20 La razón para esta conduc-ta es que teóricamente el tumor ha desarrollado resistenciaa los fármacos usados. Sin embargo el retratamiento con elesquema inicial puede resultar en tasas de respuesta signi-ficativas, en particular en aquéllos individuos cuya remi-sión completa inicial duró más de 12meses.18 El ABVD y elMOPP tienen eficacia similar en el tratamiento de las recaí-das, incluyendo al grupo de pacientes cuyo tratamiento ini-cial fue radioterapia sola.21 Sin embargo en un estudio delCALGB (por las siglas en inglés de Cancer and LeukemiaGroup B), se encontraron 2 ventajas cuando se dio ABVDal compararlo con MOPP; primero una tasa mayor de res-puesta completa inicial (82 vs. 67%) y segundo unmejor re-sultado después de recaída. Los pacientes con enfermedadrecurrente después de ABVD recibieron MOPP, logrando61% de segundas remisiones, mientras que únicamente35% de aquéllos que recayeron después de MOPP respon-dieron alABVD.2

ESQUEMAS DESEGUNDALÍNEA

La meta para el tratamiento de segunda línea es lograr unaremisión completa, pues cerca del 50% de las segundas re-misiones completas resultan en un periodo prolongado desupervivencia sin progresión. Si no se logra una respuestacompleta se considera el uso de quimioterapia más intensa.Para segunda línea, se han probado numerosos esquemasque incorporan fármacos que no se usaron en el tratamien-to inicial. El análisis detallado y la interpretación de los da-tos son complicados ya que en varios estudios el númerode pacientes es pequeño, el estado clínico de los pacienteses variable y la intensidad del tratamiento previo no se de-talla. La mayoría de estos pacientes recibieron subsecuen-temente dosis altas de quimioterapia con trasplantehematopoyético.Las combinaciones de quimioterapia de segunda o tercera lí-nea logran en general remisiones completas en 30 a 40% delos pacientes con LH agresivo o resistente.17 Estas combi-naciones usan frecuentemente como agentes citorreductoresantes de la administración de dosis altas de quimioterapia y

autotrasplante hematopoyético. La administración de qui-mioterapia de rescate sola, sin el trasplante autólogo, resultaen supervivencia general a 8 a 10 años de 21 a 27%, y de su-pervivencia sin falla al tratamiento de 16%. Se han diseñadomúltiples esquemas para LH en recaída. Los esquemas incor-poran drogas como ifosfamida, cisplatino, etopósido y másrecientemente gemcitabina. La mayoría de los pacientes enMéxico son tratados demanera inicial conAVBD.A la recaí-da, usualmente se dan de 2 a 3 ciclos de quimioterapia de res-cate y se procede al trasplante. En general se evita unamielosupresión excesiva y se trata de conservar el potencialhematopoyético de lamédula ósea para podermovilizar y co-sechar a las células totipotenciales.

FACTORESPRONÓSTICOS

El impacto del tratamiento de rescate está determinado porcaracterísticas clínicas como edad, estadio, síntomas, dura-ción de la primera remisión, anemia y extensión del trata-miento previo.Un análisis multivariado de 422 pacientes en recaída estu-diados por el grupo alemán German Hodgkin Study Group(GHSG) identificó tres rasgos independientes como facto-res de riesgo independientes:22 Tiempo a la recaída < de 1año, estadio clínico avanzado a la recaída y anemia.Con una mediana de seguimiento de 45 meses, 30% de lospacientes (24 de 79) con ninguno o uno de estos factoresse encontró sin progresión, mientras que 74% (25 de 34 pa-cientes) con dos a tres de estos factores presentaron pro-gresión.Las metas para el tratamiento de rescate son una alta tasade respuesta clínica y reversión del PET a un estudio nor-mal, como preparación para el trasplante autólogo. Es claroque un PET negativo antes del trasplante predice que elprocedimiento resultará en una supervivencia sin progre-siónmás larga. Claramente la enfermedad progresiva prima-ria (es decir la circunstancia de no responder al primertratamiento o la recaída de una primera remisión en un pe-riodo de tres meses) representa al grupo de peor pronósti-co. En este grupo, el tratamiento de rescate solo produceuna tasa de respuesta general de 33%. La supervivencia a 5años es baja, aproximadamente 19%, sin trasplante, peroaumenta a 53% después de trasplante.23, 24 La quimiotera-pia a dosis mieloablativas con autotrasplante está indicadaen enfermedad progresiva. Con esta política la tasa libre desegunda recaída a cinco años fue solamente 31% y la su-pervivencia general de 43% en la serie del grupo alemánGHSG.25 Los factores negativos significativos fueron bajoKarnofsky, edad mayor de 50 años y falla de lograr una re-




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misión con el tratamiento de rescate. La ausencia de estosfactores resultó en una supervivencia general de 55%.

REGÍMENESCONGEMCITABINA

La gemcitabina se ha usado para tratamiento de rescateen pacientes con LH en recaída. La tasa de respuestascomo droga única es de 39%, con duración aproximadade 6.7 meses26 Además se ha incorporado a varios es-quemas de rescate como: gemcitabina, cisplatino y metil-prednisolona (GEM-P);27 gemcitabina, dexametasona ycisplatino (GDP) (28); gemcitabina, vinorelbina, doxorru-bicina liposomal pegilada (GVD);29 ifosfamida con mES-NA, Gemcitabina, Vinorelbina y Prednisolona (IGEV),30las respuestas para estos esquemas son 63, 62, 70 y 81por ciento, respectivamente. El efecto tóxico más fre-cuente es la mielosupresión. También se ha descritoneumonitis intersticial difusa, sobre todo cuando la gem-citabina se combina con bleomicina.31, 32 Hasta la fechano hay estudios prospectivos y comparativos entre es-tos esquemas de tratamiento, solamente existen estudiosfase II.

� Régimen GEM-P. En un estudio fase II prospectivo seinformó de respuestas en 14 de 17 pacientes con LH enrecaída,27 la toxicidad principal fue mielosupresión. Esteesquema se administra cada 28 días a las siguientesdosis:

° Gemcitabina 1000mg/m2 días 1, 8, y 15; IV° Cisplatino 100mg/m2 día 15, IV° Metilprednisolona 1000mg días 1 al 5 vía oral ó IV

� Régimen GDP. Con este esquema se alcanzó una tasade respuestas de 70% en 23 pacientes con LH en recaí-da o resistentes. Ningún paciente tuvo progresión de laenfermedad durante el tratamiento.33 La mielosupresiónfue leve. Este esquema se administra cada 21 días a lassiguientes dosis:

° Gemcitabine 1000mg/m2 días 1 y 8 IV° Dexametasona 40mg vía oral días 1 al 4.° Cisplatino 75mg/m2 día 1, IV.

� RégimenGVD.El grupo cooperativo CALGB estudió lacombinación de gemcitabina, vinorelbina y doxorrubici-na liposomal pegilada en ciclos de 21 días en 76 pacien-tes con LH refractaria o recurrente, con ajuste en ladosis dependiendo del antecedente de trasplante aúto-

logo.29 La tasa de respuesta fue de 70% con 19% de re-misiones completas. La supervivencia sin eventos a 4años fue de 52% en el grupo de pacientes sin trasplanteprevio ( estos pacientes después se sometieron a tras-plante) y de 10% en los que tenían el antecedente de fa-lla al trasplante autólogo.

� Régimen IGEV. Esta combinación empleada en Italia,alcanzó en 91 pacientes con LH en recaída o refracta-rios una tasa de respuesta de 81%, incluyendo res-puestas completas en 54%.30 No hubo muertesrelacionadas al tratamiento y solamente 8% requirió dis-minución de la dosis. En 99% de los pacientes se pudocosechar suficientes células CD34+ para trasplante.Este esquema se administra cada 21 días:

° Ifosfamida 2000mg/m2 días 1 al 4° MESNA 2600mg/m2 días 1 al 4° Gemcitabina 800mg/m2 días 1 y 4� Vinorelbina 20mg/m2 día 1� Prednisolona 100mg días 1 al 4

OTROSESQUEMAS

Se han usado ampliamente esquemas basados en etopósi-do, entre los que se encuentran los siguientes:

° Mini-BEAM: BCNU, etopósido, citarabina, melfa-lan.34,35

° ESHAP: Etopósido, esteroide, citarabina, cisplati-no.36,37

° ICE: Ifosfamida, carboplatino etopósido.38° DHAP: Dexametasona, citarabina, cisplatino(DHAP).39

� Mini-BEAM. En este esquema se usan las mismasdrogas del BEAM (BCNU, etopósido, citarabina ymelfalán), que es un régimen de condicionamientopara trasplante, pero a dosis atenuadas. Inicialmen-te se reportó una tasa de respuesta de 84%, con32% de respuestas completas.34,35 La mielotoxicidadsevera secundaria fue alta, requiriendo la mitad delos pacientes transfusiones de eritrocitos y plaque-tas. La administración de este esquema es cada cua-tro semanas:

° BCNU60mg/m2 día1 IV.° Etopósido 75mg/m2 días 2 al 5 IV.° Citarabina 100mg/m2 dos veces al día, del 2 al 5 IV.° Melfalán 30mg/m2 día 6, IV.




El grupo alemán de Estudio de Hodgkin, modificó esteesquema, agregando dexametasona (Dexa-Beam) al ré-gimen BEAM, a una dosis de 8 mg vía oral cada 8 horasdías uno al 10 del régimen.40 Este esquema alcanzó 81%de respuestas globales despues de dos ciclos de Dexa-BEAM y una supervivencia sin enfermedad a tres añosde34%

� Régimen ESHAP. Este esquema se ha usado como tra-tamiento de rescate tanto en LH como en Linfoma No-Hodgkin.36,37 Con este esquema se han informado tasade respuesta global de 70 a 80%. Inicialmente se admi-nistraba con un intervalo de tres a cuatro semanas entreciclos, el grupo Alemán ha intensificado el tratamientoreduciendo la periodicidad a cada 16 días, informandoun aumento de la tasa de respuesta a 89% con 21% derespuestas completas, después de dos ciclos.39El esquema que se administra usualmente cada 3 a 4 se-manas es el siguiente:

° Etopósido 40mg/m2 días 1 al 4 IV.° Metilprednisolona 500mg días 1 al 4 IV.° Citarabina 2000mg/m2 día 5 IV.° Cisplatino 25mg/m2 días 1 a 4 IV.

° RégimenDHAP. Se ha usado como régimen de rescateen LH y en Linfoma NoHodgkin.39 La tasa de respuestaen pacientes con LH que han recibido previamenteMOPP y ABVD es de 43%.40 En los pacientes con en-fermedad voluminosa y que han fallado a mas de dos re-gímenes la posibilidad de respuesta es mínimo. Seadministra cada tres a cuato semanas:

° Dexametasona 40mg días 1 al 4 IV.° Citarabina 2000 mg/m2 cada 12 horas por dos dosisen el día 2 IV.

° Cisplatino100 mg/m2 en infusión de 24 horas en eldía 1.

� Régimen ICE. Este esquema se utilizó inicialmentecomo preparación para trasplante:

° Ifosfamida 5 g/m2 con dosis equivalente deMESNAen infusión continua de 24 horas el día dos.

° Carboplatino a una área bajo la curva de 5 con unadosismáxima de 500mg el día dos.

° Etopósido 100mg/m2/día en los días uno a 3.° Filgrastim 5microg/kg en los días 5 a 12.° En general se administran dos ciclos con intervalosde dos semanas. La respuesta global es de 88%

(26%, completa).41,42 En aquellos que prosiguieron aun trasplante la supervivencia sin eventos fue de68% a 43meses. Este esquema esmuymielotóxico.

NUEVASDROGAS

El desarrollo de nuevos medicamentos para el tratamientode LH en recaída ha sido muy lento, puesto que el núme-ro de pacientes en estas circunstancias es pequeña, dehecho no se han aprobado nuevas drogas en EstadosUnidos para esta enfermedad en los últimos 30 años.43Con los avances recientes en el conocimiento de la pato-logía, biología e inmunología del Linfoma de Hodgkin, sehan identificado numerosas dianas terapéuticas y medica-mentos dirigidas a ellas, que se encuentran en investiga-ción pre-clínica y clínica.43,44 Por ejemplo las células deReed-Sternberg (RS) y la células de Hodgkin expresan re-ceptores que pertenecen a la familia de receptores del fac-tor de necrosis tumoral (TNF), incluyendo los receptorespro-supervivencia (CD30, CD40, TACI, BCMA, y RANK)y los receptores pro-muerte (FAS y receptores de muerteTRAIL 1 y 2).45,46 Los receptores pro-supervivenciacomparten funciones biológicas similares incluyendo lainducción de citocinas y la secreción de quimiocinas, asícomo la activación de vías de señalización compartidas ta-les como NF- kB, ERK/MAPK y PI3-cinasa/Akt/mTOR.47,48 Actualmente se están explorando nuevas estrategiasde tratamiento usando una variedad de anticuerpos mo-noclonales conjugados y desnudos. Además, las vías deseñalización disparadas por estos receptores y otras pro-teínas intracelulares, pueden ser inhibidas terapéutica-mente por moléculas pequeñas.

CONCLUSIONES

En el futuro además de la quimioterapia convencional, seagregarán nuevos medicamentos, los más próximos sonSGN-35 y panobinostat. También existe la posibilidad deque puedan incorporarse en los esquemas de tratamientoiniciales en pacientes de alto riesgo o que permitan obviarel tratamiento con radiación. Para seleccionar el medica-mento más útil serán necesarios mayores estudios a nivelcelular para definir marcadores predictivos de respuesta.

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