ENFERMEDAD DE HODGKIN

http://1.bp.blogspot.com/_KwkkbPZ4VOU/SZI03tXeEcI/AAAAAAAAAHM/Y4b-17rBmPQ/s1600-h/LINFOMA+H.jpg

• Thomas Hodgkin 1832

1ro en utilizar el termino “enfermedad de hodgkin” (EH)

Epidemiología Etiología

• Estados Unidos se diagnostican aprox. 7 500 casos nuevos por año.

• Representa 1% de las enfermedades malignas diagnosticadas.

• Se presenta en adolescentes y adultos jóvenes • Curva de incidencia:-- un pico tercera década-- segundo pico después de los 50 años.

• Relación hombre-mujeres 1.3 – 1.4:1

• la variedad que mas se presenta son de patrón celular mixto y disminución linfocitaria.

EH entre las edades de 15 a 39 años: se ha relacionado con

-- educación materna elevada-- munero de hermanos disminuidos -- vivienda en casas unifamiliares durante la niñez.

• Se desconoce la causa exacta, sin embargo, se ha sugerido una Etiología infecciosa viral en personas predispuestas por factores genéticos.

• Relacionado con infecciones

-- Epstein Barr

-- citomegalovirus

-- herpes simple 2

-- retrovirus

CLASIFICACION

• 1947 Jackson y Parker: ParagranulomaGranulomaSarcoma.

• 1966 Lukes, Butler y Hick: predominio linfocitico 10 a 15%esclerosis nodular 20 a 40%patrón celular mixto 20 a 50%disminución linfocitica. 5 a 15%

1999 OMS: incluye a la EH entre las neoplasias linfoides:

• Nodular con predominio linfocitico• Clásico1. Con esclerosis nodular2. Rico en linfocitos3. Patrón celular mixto4. Disminución linfocitaria

ORIGEN DE LA CELULA DE STERNBERG-REED (S-R)

• No son patognomónicas de EH• Pueden verse en reacciones atípicas inflamatorias(mononucleosis

infecciosa)• El síndrome de Richter las células grandes transformadas pueden

confundirse con células de S-R.

Las células de S-R y las de Hodgkin expresan antigenos específicos de linaje inconsistente.

--85% de los casos de EH con esclerosis nodular y patrón celular mixto muestra el antìgeno CD30 (ki-1)

Célula de Sternberg multinucleada típica, característica pero no patognomónica y célula mononucleada activada llamada célula de Hodgkin

• También la mayoría de células de S-R expresa el antigeno CD15, que se puede ver igual en células T activadas, células infectadas con citomegalovirus y en células no linfoides.

• La mayoría de células de S-R y de Hodgkin presentan receptor para interleucina (CD25)

Los antigenos de células B, CD19 y CD20, se ven en el 35 a 40% de las células de S-R y de Hodgkin en esclerosis nodular y patrón celular mixto.

Variedad nodular también se ve positividad para CD20 y CD45, carecen de CD15 y tienen expresión variable de CD30

• En EH rica en linfocitos, la mayoría es de pequeños linfocitos B que muestran CD15, CD30, no tienen CD45 y pueden o no expresar CD20.

• Se han estudiado las células de S-R-- 14% mostró reordenamiento en el gen de

inmunoglobulinas y 6% reordenamiento del gen del receptor de células T.

MANIFESTACIONES CLINICAS

• Asintomático

• Crecimiento ganglios linfáticos (hueco supraclavicular izq.)

• Adenomegalia en región cervical o supraclavicular (75%)

• Adenomegalia en axilas y en región inguinal (15 y 10% de los casos)

• Cuando además de adenomegalias, presenta síntomas, portador de un estado avanzado o variedad mas agresiva

-- los individuos pueden tener

• Fiebre (se ve en 27% de los casos al diagnostico). Pel-Ebstein

• Diaforesis profusa nocturna

• Perdida de peso mayor del 10% (en los 6 meses previos al diagnostico)

• La EH casi siempre se presenta con adenopatías y los ganglios son duros (consistencia ahulada), desplazables e indoloros

• Las regiones que mas participan son la cervical y supraclavicular (axilares son raras).

El diagnostico de EH revisar con mucho cuidado:

• Interrogatorio y exploracion física

• Biopsia del tejido afectado

• Estadificaciòn base para tratamiento con EH

• Esplenomegalia 20-30% pacientes

• La enfermedad extraganglionar puede verse en cualquier sitio, lugares mas frecuentes son:

-- pulmón -- hueso

-- Hígado -- medula osea

ESTADIFICACION

• COSTWOLDS 1990

DIAGNOSTICO

• Biopsia excisional de un ganglio (+90% área cervical)

• Diagnostico diferencial se hace con un linfoma.

• La EH de patrón celular mixto puede mostrar un amplio espectro de composición celular y del estroma lo que se puede diferenciar del linfoma periférico de células T y del linfoma de cel B rico en cel T

TRATAMIENTO

-- curación sin secuelas y con lo mejor calidad de vida posible

-- existen 2 modalidades radioterapia y terapia combinada

-- radioterapia regional o localizada puede curar estadios I o II

-- Quimioterapia combinada puede curar estadios I a IV, con o sin radioterapia

PROCEDIMIENTO PARA LA ESTADIFICAR A UN PACIENTE CON EH

• Historia clinica• Estudios radiológicos:

tele de tórax, TAC de tórax, abdomen y pelvis.

• Estudios de laboratorio: BH, velocidad de sedimentación, creatinina, fosfatasa alcalina, LDH, microglobulinemia beta-2 y biopsia de MO

• Pruebas en circunstancias seleccionadas: rastreo con Ga. Gammagrafia osea, hepatoesplenica

• En circunstancias muy especiales: laparotomía exploradora

• Puede clasificarse a la EH como:

-- limitada (estadios I, II arriba o abajo del diafragma)

-- extendida (estadios III Y IV)

La enfermedad en estadio limitada arriba del diafragma puede estratificarse como “favorable” o “desfavorable”

De acuerdo con los factores pronósticos:

-- edad

-- numero de grupos ganglionares participantes

-- eritrosedimentacion (VSG)

-- presencia o ausencia de grandes masas ganglionares.

• La enfermedad en estadio extendida abarca las etapas IIIA, IIIB y IV

• Los factores pronósticos relevantes para el estadio IIIA son:

-- edad

-- VSG

-- extensión de la participación abdominal

-- enfermedad esplénica

-- numero de sitios en compromiso

• Los factores pronósticos que se usan para planear el tratamiento de los estadios IIIB y IV en ensayos terapéuticos son:

-- anemia

-- nivel de LDH

-- participación de ganglios inguinales

-- gran masa del mediastino

-- infiltración a medula

--participación orgánica múltiple.

Modalidades del tratamiento

• CIRUGÍA-- biopsia quirúrgica es esencial

• RADIOTERAPIA -- adaptarse al paciente-- el concepto de Rt a campo extendido incluye el manto

estandar, “Y” invertida y región paraaòrtica mas bazo.-- estadios I y II supradiafragmaticos: 10-25 Mv de un

acelerador lineal

• Rt en manto supradiafragmatico incluye áreas supraclaviculares y cervicales bilaterales, axilas bilaterales, hilios pulmonares y medios

• La Rt en “Y” invertida subdiafragmatica incluye las áreas paraaorticas, inguinales bilaterales e iliacas externas bilaterales.

• QUIMIOTERAPIA

-- Requiere de 6 ciclos, continuar el tratamiento hasta que se obtenga remisión completa y en ese momento administrar 2 ciclos adicionales.

--también sea utilizado ABVD

Enfermedad supradiafragmaticaestadio I, II, grupo favorable

• Radiación ganglionar subtotal (IGS) y Qt

Enfermedad supradiafragmaticaestadio I, II, grupo desfavorable

• Quimioterapia combinada es el tratamiento estándar. Seis ciclos de Qt seguidos de Rt a sitios en compromisos

Enfermedad estadio IIIA

• Tomarse encuenta la extensión de la adenomegalia abdominal, el volumen de los ganglios comprometidos, edad y la VSG p/tratamiento

• IIIA, <50 años, VSG <50 y ausencia de gran masa abdominal

• Quimioterapia combinada

Enfermedad estadios IIIB, IV

• 6 ciclos de Qt seguidos de Rta sitios afectados al inicio del padecimiento y después tres ciclos mas de k.o..

LINFOMAS

• Grupo de enfermedades neoplasias, se originan

en el sistema inmunitario.

• Los linfomas se pueden originar en cualquier órgano tener

datos histológicos comportamiento clínico

pronostico diverso.

• Tipo celular de origen (estado de diferenciación) y el modelo de crecimiento dentro de los ganglios afectados.

• 1846 Virchow diferencio linfoma de leucemia acuña termino linfoma y linfosarcoma

• 1871, 1ro utilizar el nombre de linfoma maligno

• El grupo de linfomas foliculares fue reconocido inicialmente por Ghon y Roman en 1916 y claramente descrito por Brill y colaboradores en 1925.

• 1994 la Doctora Harris y colaboradores publicaron la clasificación REAL

EPIDEMIOLOGIA

• Japón y china Incidencia linfomas foliculares es menor

• Estados unidos el linfoma representa 3% de todos los canceres

• Países occidentales la incidencia ha aumentado 1 a 2 veces

• Incidencia global de linfoma es mayor hombres

• Incidencia linfomas foliculares o nodulares es ligeramente mayor mujeres

• La incidencia de linfomas difusos es mucho mayor en hombres

• Incidencia para edad pico en la preadolescencia 18 a 19 años

• La mayor mortalidad se relaciona con un estado económico mas elevado, residencia urbana y residencia medio oeste.

ETIOLOGIA, BIOLOGIA MOLECULAR Y CITOGENETICA

• Agentes ambientales

• Anormalidades genéticas heredadas-- pueden influir en la producción de alteraciones cromosomicas

irreversibles que son la base del linfoma

• Mutaciones cromosomicas; translocaciones, delecciones y sustitucion de ares de bases

Mediante la transformación o perdida de genes críticos que regulan el crecimiento y la diferenciación (oncogenes y antioncogenes)

causan linfoma

• Linfoma Burkitt, descrito por Dennis Burkitt en 1958 un tumor agresivo en niños

-- caracterizado participación mandíbula y abdomen

-- identifico un cinturón de linfomas relacionado con la temperatura, precipitación pluvial y altura sobre el nivel del mar

• Linfoma burkitt

-- anormalidad citogenética de 14q+

-- en la mayoría participa la traslocacion del protooncogen c-myc en el cromosoma 8

-- el oncogen c-myc es importante en la proliferación celular y puede dar una ventaja de crecimiento a las neoplasias linfoides que tienen la translocacion (8:14) frente a células normales.

http://linfoma.net/wiki/index.php?title=Archivo:T8_14.gif

Las 2 anormalidades cromosomitas mas identificadas en los casos de linfoma (hemisferio occidental)

--linfoma células B pequeñas, no hendidas t(8:14) (q24;q32)

-- linfoma folicular de células B t(14:18)(q32:q21)

Éste es el aspecto al microscopio de un linfoma de Burkitt,

                                  

  

                                  

  

Se puede ver que hay dos tipos de células: la mayoría son células pequeñas manchadasy acumuladas en gran densidad, son las cancerígenas. En la segunda fotografía se puede apreciar que estas células están dividiéndose (reproduciéndose), aunque por su tamaño es evidente que aún no han madurado. Dispersas entre las célulaspequeñas hay otras grandes que parece que ocupan espacios vacíos. Estas células son células benignas, macrófagos , que están reaccionando a la invasión del linfoma

• +70% pacientes con linfoma de células B presenta anormalidad estructural incluye 14q32, el locus del gen para la inmunoglobulina de cadenas pesadas.

• Anormalidades adicionales en el linfoma de células B; trisomía del 12,se observa en el linfoma de linfocitos pequeños y la t(11;14)(q13;q32) en el linfoma linfocitico intermedio.

-- linfoma Burkitt esporádico implica una redistribución del gen c-myc

-- forma endémica el gen permanece intacto, con frecuentes mutaciones de punto

• El linfoma difuso de células grandes, rara vez afectan la t(8;14)(q24;q32)

• El gen BCL-2, existe en la mayoría de los casos de linfoma de células B.

bajo control de aumentadores transcripcionales relacionados con el locus del gen de Ig, lo que causa hiperextension de BCL-2 (genera producción elevada de proteína antiapoptosica bcl-2).

• 90% casos linfoma folicular indolente tiene la translocacion t(14-18), causa de cifras elevadas de la proteína bcl-2 y disminución de MCP

ENTIDADES PRELINFOMATOSAS

--La difenilhidantoina -- hiperplasia linfoide

--Enfermedades autoinmunitarias

--Inmunodeficiencia hereditarias y adquiridas

• Aumento frecuencia de linfomas • 100 veces mayor en la población general en los pacientes

sometidos a transplantes de órganos

• La variedades mas frecuentes son

--- linfoma de células grandes

--- linfoma inmunoblastico B

• Las inmunodeficiencias hereditarias y el sida linfoma de células pequeñas no hendidas y linfomas inmunoblastico.

• Prevalencia de linfoma en sida es de 3-4%, puede llegar a riesgo a 27%

• Aumenta en pacientes que recibieron terapia antirretrovirica.

CLASIFICACION

CLASIFICACION DE LAS NEOPLASIAS LINFOIDEAS PROPUESTA POR LA OMS

CLINICA

• Presentación ganglionar de linfomas similar a hodgkin, con adenomegalia indolora

• Adenomegalia de linfomas se localiza de manera menos predominantes en cuello y mediastino tiende a incluir grupos ganglionares menos comunes y simétricos, presenta un modelo de diseminación a distancia.

Síntomas generales

• Perdida de peso > 10% en los últimos 6 meses• Fiebre o diaforesis profusa nocturna (< prominentes que

en la enfermedad de hodgkin) se describen 25% de los pacientes al inicio del padecimiento

• Se observa con mas frecuencia en los pacientes con histología difusa que en aquellos con linfomas foliculares.

• Plenitud abdominal (esplenomegalia)• Dolor en sitios afectados por enfermedad• Anemia• Infección• Manifestaciones en piel• Síntomas neurológicos

• Los datos clínicos suelen ser típicos del subgrupo de linfomas

-- El linfoma de linfocitos pequeños: es una enfermedad de edad media y vejez al igual que el linfoma folicular

-- es raro a 20 años pero después de esta edad se ve con frecuencia

-- es mas frecuente hombres 2:1-- representa 5-8% de los linfomas

• En los japoneses y mexicanos es raro el linfoma de linfocitos pequeños

• La supervivencia media es de 5 años• 90% adenomegalias generalizadas• 82% se presenta en estadio IV por infiltración de la MO

(+ frecuente linfomas foliculares)• 67% los leucocitos son >10 000• 43% tiene síntomas• 10% anemia• 3% trombocitopenia

• El linfoma linfocitico intermedio-- forma común de linfoma y se presenta en 8%.Cuadro clínico: amalgama de características del linfoma de

linfocitos pequeños y el folicular de células pequeñas hendidas.

-- mas frecuente en el varón (2:1)-- raro antes de los 40 años-- dos tercios pacientes son > 50 años.

• 96% presenta adenomegalia generalizada• 85% se encuentra en estadio IV, por infiltración a hígado • 67% invasión a MO• 85% ambas

-- los síntomas generales son raros(15%)

al igual que la linfocitosis (19%) y la participación visceral.

• El linfoma difuso mixto es raro y heterogéneo; constituye solo el 2% de todos los casos de linfoma

• El linfoma difuso de células grandes es el subgrupo mas frecuente, representa 20 a 30% de todos los casos de linfoma.

-- la frecuencia inicia en la edad media-- predominio varones -- 40% casos se presenta con enfermedad extraganglionar-- es el modelo histológico mas común de los linfomas

primarios extraganglionares.-- la infiltracion a MO es rara al inicio 10%

• Un linfoma en recaída o refractario puede dar infiltración difusa de órganos viscerales.

• El linfoma linfoblástico-- reconocido 1916 -- es histológica y citologicamente similar a la leucemia

aguda lifoblastica--ocurre mas en niños > y jóvenes adultos

--representa 3-4% de todos los linfomas y 50% de los lifocitos de la niñez

-- la mayoría de los casos ocurre en los primeros 30 años de vida

-- la mitad de los casos se presenta con masa mediastinica.

-- rápida diseminación a MO, sangre periférica y meninges.

• Linfoma de alto grado es el de células pequeñas no hendidas

-- subdivide-- Burkitt y no Burkitt

Burkitt fue descrito en forma endémica en África y suele presentarse con grandes tumores extraganglinares que afectan a la mandíbula y el abdomen.

Contrario a casos esporádicos se presento solo con tumores abdominales; son ellos la enfermedad, conforme progresa, infiltra la MO y el SNC

Casos endémicos de Burkitt tienden a presentarse en edad 7 años

Esporádicos ocurren 11 años

Casos no Burkitt 34 años.

DIAGNOSTICO

• Examen histológico

• Clínicamente sospecha, citogenetica, marcadores de superficie, tinciones de inmunohistoquimica y estudios biológicos moleculares y estudio histológico de rutina.

--biopsia

--laparotomía exploratoria

• Niñez el linfoma tiende a diseminarse en forma mas temprana que en adultos, sobre todo hacia el SNC y la sangre periférica.

• La mayoría de linfomas de los niños es de tipo B

• Adultos tipo T

EVALUACION DE LA EXTENSION DE LA ENFERMEDAD

• HISTOLOGIA

• EXTENSION DE LA ENFERMEDAD

• L a extensión de la enfermedad es medida por el estadio o etapa en que se clasifica

El sistema de Ann Arbor

• EstadiosA) Si no hay síntomas generalesB) Si los hay

Síntomas generales(Ann Arbor): -- fiebre-- diaforesis profusa (nocturna)-- perdida de peso > 10 % en los 6 meses

precedentes

Estudios que se recomiendan para determinar con precisión la extensión

Anamnesis, presencia o ausencia de fiebre, diaforesis profusa nocturna y perdida de peso

EF, ganglios periféricos, hígado y bazo

Biopsia qx adecuada

Laboratorio: citología hematica, sedimentación globular, función hepática y renal, LDH, microglobulina beta 2,calcio y acido úrico

Telerradiografía de tórax

TAC tórax, abdomen y pelvis

Endoscopia gastrointestinal

Aspiración y biopsia de MO

FACTORES PRONOSTICO

• En el linfoma folicular

-- los siguientes datos influyen de manera favorable en la supervivencia

-<40 años-femenino-ausencia de síntomas generales-desempeño físico normal-ausencia de enfermedad masiva

(<5ml)Hemoglobina normal-función hepática normal-LDH normal-microglobulina beta-2 normal

-estadio I y II

-nodularidad > 75%

-falta de conversión a imágenes histológicas difusas

-enfermedad localizada a los sitios típicos

Respuesta al primer tratamiento

• El linfoma difuso de células grandes es el subgrupo mas común entre los linfomas agresivos difusos, representa casi un tercio de todos los linfomas

• Los linfomas B tienen, apenas un mejor pronostico

La carga tumoral es juzgada por el mayor diámetro del tumor y el numero de sitios ganglionares y extraganglionares afectados

• Existen dos parámetros biológicos que se vinculan con carga tumoral:

-- LDH

-- beta-2m

Otros factores pronósticos

INDICE PRONOSTICO INTERNACIONAL

TRATAMIENTO

• Ajustarse a la enfermedad y a cada paciente

• La radiación es una terapéutica muy efectiva para destruir sitios de enfermedad masiva

• Dosis relativamente bajas (2000 cGY) puede favorecer regresiones en masas tumorales. (paliativa)

Linfomas de bajo grado

--Con frecuencia son indolentes, con largos periodos de regresión o enfermedad estable interrumpidos por periodos de aumento en la actividad de enfermedad

-- si tiene estas características y es de edad avanzada

-- tratamiento a base de fármaco o Rt (rituximabo375mg/m2 semanalmente en 4 ocasiones)

Linfomas de alto grado

• Tienen pobre pronostico si no reciben tratamiento y deben ser atendidos de inmediato con Qt agresiva

• Debe utilizarse Qt combinada y en dosis elevadas

EN LOS LINFOMAS DIFUSOS DE CÉLULAS GRANDES SE UTILIZA LA COMBINACION CHOP-R (RITUXIMABO) COMO TRATAMIENTO DE

PRIMERA LINEA

Trasplante de células progenitoras hematopoyeticas (TACPH)

Una de las mejores opciones para pacientes con linfomas de alto grado.

En la actualidad se utiliza mas la infusión de células de la sangre periférica.