Fibrosis Quística Sospecha clínica, diagnóstico y tratamientostica-def.pdf · Fibrosis Quística...

Silvia Palacio Petri

Pediatría Universidad de Antioquia

Neumología Pediátrica Universidad de Buenos Aires

Fibrosis Quística

Sospecha clínica, diagnóstico y tratamiento

Fibrosis Quística

Enfermedad genética de herencia autosómica recesiva más

común raza caucásica

1938 Dorothy H. Andersen fibrosis quística del páncreas

1985 mapa del gen CFTR en el cromosoma 7q

1989 primera mutación para la FQ ΔF508

>1500 mutaciones

Incidencia

Desde 1:3200 -- 1:31,000

Strausbaugh SD, Davis PB. Clin Chest Med. 2007 ;28(2):279-88

Mateus H, Silva M. Bogotá: Universidad del Rosario; 2007

Incidencia

Colombia

Mateus H, Silva M. Bogotá: Universidad del Rosario; 2007

Fisiopatología

Defecto CFTR (proteína reguladora de conductancia de transmembrana de fibrosis quística)

Falla en la secreción celular de Cl-

Glándulas sudoríparas

Pulmón vía aérea

Conductos pancreáticos

Árbol biliar

Conductos deferentes

Infección crónica por

P. aeruginosa Defecto interiorización y

depuración

Pettit RS, Johnson CE. Ann Pharmacother. 2011 ;45(1):49-59

Fisiopatología

CFTR: Porcentaje de actividad y

manifestaciones clínicas

Clase de mutación CFTR

Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ.N Engl J Med. 2005;352(19):1992-2001

Strausbaugh SD, Davis PB. Clin Chest Med. 2007 ;28(2):279-88

Fisiopatología: afectación pulmonar

↓ agua del líquido periciliar

Altera depuración mucociliar retención de moco

Círculo vicioso

Obstrucción Infección Inflamación

Bronquiectasias Daño pulmonar irreversible

Cohen-Cymberknoh M, Shoseyov D, Kerem E. Am J Respir Crit Care Med. 2011 ;183(11):1463-71

Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Am J Respir Crit Care Med. 2003 ;168(8):918-51

Sospecha clínica

Sospechar FQ: características

fenotípicas

Enfermedad sinupulmonar crónica

Infección/colonización por gérmenes

típicos

Tos, expectoración/broncorrea,

sibilancias, atrapamiento aéreo

Bronquiectasias, hipocratismo digital

Patrón obstructivo en pruebas de función

pulmonar

Pólipos nasales

Anormalidades GI / nutricionales Íleo meconial Falla en el medro Insuficiencia pancreática

exocrina SOID Prolapso rectal Pancreatitis crónica Enfermedad hepatobiliar

Ictericia prolongada

Síndrome edematoso/ hipoproteinemia

Sociedad Argentina de Pediatría. Arch Argent Pediatr 2014; 112(3):291-292

Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Am J Respir Crit Care Med. 2003 Oct 15;168(8):918-51

Sospechar FQ: características

fenotípicas

Síndrome de pérdida de sal

Alcalosis metabólica hipoclorémica

Azoospermia

-------------------------------------------------------------------------

Hermano/a con FQ

Pesquisa neonatal positiva


Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(8):918-51

Manifestaciones clínicas por edad


Diagnóstico

Diagnóstico

Criterios diagnósticos

Test sudor > 59 mmol/L

y/o

Dos mutaciones causantes de FQ

y

Características clínicas, cultivos positivos para patógenos

característicos de FQ, insuficiencia pancreática, azoospermia

obstructiva, síndrome pérdida de sal

Smyth AR, Bell SC, Bojcin S, Bryon M, Duff A, Flume P, et al. J Cyst Fibros. 2014 ;13 Suppl 1:S23-42

Diagnóstico

Test sudor / Iontoforesis

Estimulación con pilocarpina

Recolección del sudor

Cuantificación de la [ ] Cl-

Gibson y Cooke

Otros sistemas de recolección

Macroduct®

Tasa de sudoración

Peso de 75 mg

Macroduct® 15 µL

Farrell PM, Rosenstein BJ, White TB, Accurso FJ, Castellani C, Cutting GR, et al. J Pediatr. 2008 ;153(2):S4-S14


Es la prueba por excelencia que

confirma el diagnóstico

Diagnóstico

Valor Edad Edad

Menor de 6 meses Mayor de 6 meses

Valor Normal < 29 mmol/L < 39 mmol/L

Valor Dudoso 30-59 mmol/L 40-59 mmol/L

Valor Patológico > 60 mmol/L > 60 mmol/L


Pruebas moleculares

>1500 mutaciones

Paneles Según población Al menos 23 mutaciones Detectan 85-90%

Indicaciones Prenatal Definición genotípica en pacientes con FQ confirmada

Correlación genotipo-fenotipo

Aspecto GI

Detección de portadores en familiares Diagnóstico de formas de presentación atípicas

Diagnóstico dudoso

Pesquisa neonatal positiva



Diagnóstico dudoso Seguimiento por especialista

Evaluación exhaustiva

Secuenciación del gen CFTR

Función pancreática = Elastasa en materia fecal <200 µg/g

Cultivo esputo = P. aeruginosa

Función hepática

Imágenes

Rx tórax: lactantes

TACAR

Pruebas de función pulmonar

Diferencia potencial nasal

Repetir test sudor en 2-6 meses en lactantes / inmediatamente en > 6 meses

Excluir otros diagnósticos DCP, inmunodeficiencia

Pacientes con rangos dudosos + una mutación + hallazgos clínicos sugestivos de disfunción del CFTR (bronquiectasias, pancreatitis, sinusitis, azoospermia)

Diagnóstico de enfermedad relacionada al CFTR

Seguimiento y repetir pruebas

Mayell SJ, Munck A, Craig JV, Sermet I, Brownlee KG, Schwarz MJ, el al. J Cyst Fibros. 2009;8(1):71-8.

Farrell PM, Rosenstein BJ, White TB, Accurso FJ, Castellani C, Cutting GR, et al. J Pediatr. 2008;153(2):S4-S14

Test sudor intermedio

No mutación/ única mutación

Pruebas complementarias Evaluación de la función pancreática

Prueba de Van de Kamer

Método cuantitativo Gold estándar

3 días de recolección SIN sobrecarga de grasas Normal <2,5-5 gramos/día ó <7% de la ingesta

Elastasa en materia fecal

Normal >200 µg/gr

Cultivo de secreciones respiratorias

Análisis de semen

Azoospermia obstructiva

Evaluación de senos paranasales


Evaluación clínica y Tratamiento

Evaluación clínica y tratamiento:

aspecto respiratorio Objetivo

Disminuir la progresión del daño pulmonar = marcador principal del pronóstico

¿Quién, dónde? Multidisciplinario

¿Cada cuánto? 1 mes durante el primer año de vida Luego cada 3 meses > frecuencia: exacerbación pulmonar, mal estado nutricional,

riesgo psicológico, falta de adherencia al tratamiento



En la consulta

Interrogatorio Examen físico

Tos

Secreciones bronquiales

Dolor torácico

Disnea

Hemoptisis

Tolerancia al ejercicio

Síntomas GI

Tratamiento

Técnica

Adherencia

Antropometría

Signos vitales con oximetría de pulso

Boca Caries

Nariz Pólipos

Tórax Cambios DAP, elasticidad

Dedos Hipocratismo digital

Auscultación

Abdomen

Piel

Evaluación clínica y tratamiento: aspecto

respiratorio

Imágenes RxTx

Atrapamiento aéreo, opacidades nodulares, bronquiectasias

Cada 6 meses a 1 año

Exacerbaciones

Neumotórax

Puntajes clínicos

TACAR Cambios tempranos

Bronquiectasias

No antes de los 4 años

Puntajes clínicos

Costo – beneficio





aspecto respiratorio

Función pulmonar

4 por año y en exacerbaciones

Espirometría

Parámetros

FEF 25-75

VEF1





Cultivos del tracto respiratorio

4 por año y en exacerbaciones

Esputo

Expectorado

Inducido

Hisopado de la pared posterior de la faringe

Sensibilidad 44%, especificidad 95%

LBA

Pacientes con mala respuesta a tratamiento o con enfermedad

progresiva

Rosenfeld M, Emerson J, Accurso F, Armstrong D, Castile R, Grimwood K, et al.Pediatr Pulmonol. 1999 ;28(5):321-8.


Henig NR, Tonelli MR, Pier MV, Burns JL, Aitken ML.Thorax. 2001 ;56(4):306-11



Evaluación cardiológica

Anualmente en pacientes con VEF1 Menor 60%

Test de marcha

VEF1 menor 60%


Evaluación clínica y tratamiento: otros

órganos

Aspecto nutricional

Crecimiento normal debe ser la meta

Determinar insuficiencia pancreática

Diabetes mellitus

Glicemia anual y PTOG en mayores de 10 años

Monitoreo durante exacerbaciones, nutrición enteral

Sinusitis

Función hepática y ecografía abdominal

Farrell PM, Rosenstein BJ, White TB, Accurso FJ, Castellani C, Cutting GR, et al. J Pediatr. 2008;153(2):S4-S14

Tratamiento

US 20,854 por año

Bell SC, Robinson PJ. Thorax. 2007 ;62(8):723-32

Medidas de Prevención

Inmunizaciones

Influenza, neumococo, B. pertusis, sarampión, hepatitis A y B

¿Palivizumab?

Lavado de manos

Evitar infección cruzada

Gotas y contacto

¿Aerosoles?

P. aeruginosa, B. cepacea

Contacto entre pacientes

Regla de los 2 metros

Salas de espera, consultorios

No guarderías en los primeros años de la vida

Control ambiental: tabaquismo

Cystic Fibrosis Foundation, Borowitz D, Robinson KA, Rosenfeld M, Davis SD, Sabadosa KA, et al. J Pediatr. 2009;155(6 Suppl):S73-93

Saiman L, Siegel JD, LiPuma JJ, Brown RF, Bryson EA, Chambers MJ, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2014;35 Suppl 1:S1-S67

Higiene bronquial

Terapia respiratoria

Piedra angular

Técnica

Flexibilidad y preferencias del paciente

Máscara PEP superior al chaleco

Desde el diagnóstico

Previo β2 agonista

Ejercicio


McIlwaine MP, Alarie N, Davidson GF, Lands LC, Ratjen F, Milner R, et al.Thorax. 2013;68(8):746-51

Smyth AR, Bell SC, Bojcin S, Bryon M, Duff A, Flume P, et al. J Cyst Fibros. 2014;13 Suppl 1:S23-42

Higiene bronquial

Terapia inhalatoria

Nebulizadores de tipo Jet o pistón

Nebulizadores de membrana

Acortan tiempos

Importante

Limpieza equipos

>3-4 años con pieza bucal


Higiene bronquial Mucolíticos y fármacos rehidratantes de la vía aérea

ADNasa (Dornasa alfa)

Moco en FQ: degradación neutrofílica ADN y actina filamentosa

Disminuye significativamente las exacerbaciones

Mejora la función pulmonar y disminuye la tasa de caída del VEF1

Segura en todos los pacientes

Compromiso leve hasta severo

Una vez al día

Evidencia > 6 años

Fuchs HJ, Borowitz DS, Christiansen DH, Morris EM, Nash ML, Ramsey BW, et al. N Engl J Med 1994; 331(10):637-42

SS hipertónica al 7%

Segura, barata

Evidencia > 6 años

Mejora la función pulmonar discretamente y disminuye las exacerbaciones

Complementaria a la ADNasa

2 veces al día, broncodilatador previo Elkins MR, Robinson M, Rose BR, Harbour C, Moriarty CP, Marks GB, et al. N Engl J Med 2006; 354(3):229-40

Rosenfeld M, Ratjen F, Brumback L, Daniel S, Rowbotham R, McNamara S, et al. JAMA. 2012;307(21):2269-77


Terapia inhalatoria

Secuencia:

1. Broncodilatador

2. ADNasa o solución salina hipertónica

3. Terapia respiratoria

4. Antibiótico nebulizado (si es el caso)

5. Corticoides inhalados (si es el caso)

Antiinflamatorios Macrólidos

Infección crónica por P. aeruginosa

¿Pacientes sin P. aeruginosa? beneficio moderado Inhiben quimiotáxis de neutrófilos y ↓ producción de mediadores inflamatorios Mejoran la función pulmonar y ↓exacerbaciones Azitromicina tres veces por semana

<40 Kg:250 mg

>40 Kg: 500 mg

Esteroides sistémicos Exacerbaciones graves y por periodos breves

Esteroides inhalados Beneficio en pacientes con HRB, ABPA

Ibuprofeno Dosis 25 mg/Kg/dosis disminuyó la caída de la función pulmonar Estrecho margen terapéutico

Antileucotrienos No hay evidencia de beneficio clínico

Mogayzel PJ Jr, Naureckas ET, Robinson KA, Mueller G, Hadjiliadis D, Hoag JB, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187(7):680-9


Antibióticos

Consideraciones generales

Historia natural de la infección por diferentes

bacterias

Guiado por cultivos y sensibilidad

Consultar con Infectología

Dosis en FQ

≠ farmacocinética

Mayores dosis

Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Am J Respir Crit Care Med. 2003 Oct 15;168(8):918-51

Infecciones por patógenos característicos

Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry. 2002

Antibióticos

Profilácticos

S. aureus

Reino Unido

No diferencia significativa en desenlaces

Controversias

Favorece adquisición de Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa

No efectiva Tramper-Stranders GA, Wolfs TF, van Haren Noman S, van Aalderen WM, Nagelkerke AF, Nuijsink M, et al. Thorax. 2010;65(10):915-20

Infección por SAMR

Tratamiento recomendado



Antibióticos

Erradicación de Pseudomonas aeruginosa

Efectiva en 80% ante aislamiento inicial

No debe demorarse más de 4 semanas después del resultado del cultivo

Antibióticos Tobramicina nebulizada 28 días

Ratjen F, Munck A, Kho P, Angyalosi G; ELITE Study Group.Thorax. 2010;65(4):286-91

Ciprofloxacina 4 semanas + colistina nebulizada 3 meses Sociedad Argentina de Pediatría. Arch Argent Pediatr 2014; 112(3):291-292

Ciprofloxacina 14 días + tobramicina 28 días (ciclos vs guiado por cultivos) Treggiari MM, Retsch-Bogart G, Mayer-Hamblett N, Khan U, Kulich M, et al. EPIC. Arch Pediatr Adolesc Med. 2011 ;165(9):847-56

Ciprofloxacina + colistina 3 meses vs tobramicina 28 días Proesmans M, Vermeulen F, Boulanger L, Verhaegen J, De Boeck K. J Cyst Fibros. 2013;12(1):29-34

Tobramicina + ciprofloxacina versus colistina + ciprofloxacina por 28 días Taccetti G, Bianchini E, Cariani L, Buzzetti R, Costantini D, Trevisan F, et al. Thorax. 2012;67(10):853-9


Antibióticos Infección crónica Pseudomonas aeruginosa

Todas las edades, independientemente del grado de afectación

Más beneficio que riesgo (resistencia AB)

Tobramicina inhalada o nebulizada Estabiliza la función pulmonar y disminuye las exacerbaciones y la morbilidad

Aztreonam

¿Tratamiento continuo versus intermitente?

¿Un solo antibiótico versus alternar antibióticos?

Programar hospitalizaciones cada 3-4 meses

Infección crónica por otras bacterias

No hay evidencia



Exacerbaciones

Definición

Tratamiento temprano y

agresivo

Revisar adherencia

Impacto negativo en la

sobrevida y calidad de vida

4 de los siguientes síntomas o signos: Incremento de la tos Secreciones bronquiales

↓ tolerancia al ejercicio Astenia Disnea Fiebre Taquicardia Aumento de la FR Anorexia Pérdida de peso Malestar general Cambios auscultación Cambios en la Rx tórax

↓oximetría de pulso 10% respecto a basal ó ≤ 91% AA

↓ VEF1 ≥10% respecto a basal

Bhatt JM. Eur Respir Rev. 2013;22(129):205-16


Antibióticos: exacerbaciones ↑ terapia respiratoria

Broncodilatadores

Esteroides en algunos casos

Recomendaciones

Cultivo

Síntomas TRS + tos que persiste 3-5 días amoxicilina/clavulánico (H.influenzae y S. aureus)

No mejora o compromiso moderado/severo IV Antecedente de infección / infección crónica por P. Aeruginosa

Ciprofloxacina 14 días + continuar antibiótico nebulizado sí es el caso

IV: Combinar AB que cubran P. aeruginosa: Betalactámicos + aminoglicósidos

No hay evidencia que recomiende continuar el antibiótico nebulizado

SAMR: vancomicina

B. cepacea: combinación que incluya meropenem; TMS Duración

14-21 días

Guiado por mejoría clínica, disminución de secreciones y espirometría

Bhatt JM. Eur Respir Rev. 2013;22(129):205-16

Tratamiento: aspecto nutricional y

gastrointestinal

Aporte calórico total 120-150%

Leche materna / fórmula estándar

Enzimas pancreáticas

Iniciar 2 mutaciones asociadas a IP

Evidencia malabsorción

< 4 años: 1000 U/Kg/comida

> 4 años: 500 U/Kg/comida

Máximo 2500 U/Kg/comida

Lactantes: 2000-5000 U /120 ml

Suplementos de vitaminas ADEK y zinc

Suplemento de sal


Otros…

Terapia génica

Ventilación no invasiva

Trasplante pulmonar

Cuidados paliativos

Gracias

Gracias

Terapia génica

Ivacaftor

Potenciador del CFTR

Mejora valores del test de sudor

G551D

< 5% de las mutaciones

Disminuye exacerbaciones

Mejora función pulmonar

Bien tolerado

Sermet-Gaudelus I.Eur Respir Rev. 2013;22(127):66-71

Ventilación no invasiva

Disminuye trabajo de músculos respiratorios

Mejora ventilación alveolar

Terapia respiratoria

Sueño

Ejercicio

Mejora recuperación de las exacerbaciones pulmonares

Tendencia a utilización temprana como medida para mejorar

calidad de vida

Evaluar cada paciente en forma individual


Trasplante pulmonar

Remisión Contraindicaciones

VEF1 < 30%

Compromiso rápido y progresivo Mujeres

Oxigenoterapia

Hipercapnia

Exacerbaciones que responden mala AB

Hemoptisis masiva recurrente

Neumotórax refractario

Malignidad < 2 años

Disfunción no tratable de otro órgano

Infección crónica (TB, HIV, hepatitis B-C)

Deformidad esquelética severa

Mala adherencia, tratamiento irregular

Condición psicológica

Falta de soporte social

Abuso de sustancias

Relativas Infección por gérmenes resistentes

B. cepacea


Cuidados paliativos

Disnea

Dolor torácico

Cefalea

Fatiga

Sueño


Complicaciones Neumotórax

Hemoptisis

Cirrosis biliar

SOID

Colonopatía fibrosante

Raro

>10.000 U/Kg/día de lipasa

Insuficiencia respiratoria

VEF < 40%

Oxigenoterapia

VNI paliativa

Opiáceos


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