IS RespiratorioDr. Mauricio Lagos T.

FIBROSIS QUÍSTICA

INTRODUCCIÓN

Es una enfermedad multisistémica, genética, en que fundamentalmente este complejo proteico, un canal de cloro (CFTR) está alterado en distintas porciones de acuerdo a la mutación, por fibrosis quística por regulación transmembrana.

La FQ es la enfermedad autosómica recesiva letal más frecuente en la raza caucásica; de evolución crónica, progresiva y compromiso multisistémico, pueden incluso estar comprometido todos los órganos con epitelios excretores. Presenta grandes variaciones fenotípicas según los diversos grupos étnicos estudiados. Es así como el pronóstico de sobrevida y morbimortalidad dependen de varios aspectos.

Si bien es cierto que existe un incremento en el número de casos reportados en Chile, el promedio de sobrevida aún no es ni siquiera la mitad de lo reportado en Estados Unidos, en donde se estima cercano a los 40 años; ello representa el doble de lo que fue hace 20 años. En Europa y EEUU se tratan en centros especializados de fibrosis quística, y la transición de pediátrico a adulto también ocurre en estos centros.

La incidencia de FQ en el hemisferio norte, con estadísticas más confiables, es alrededor de 1/2000 – 1/2500 nacidos vivos. Extrapolándolo a nuestra zona sería uno por año y no se diagnostica ese número de paciente, debido a diferencia racial o probablemente por la existencia de un subdiagnóstico. En países nórdicos hacen tamizaje de FQ, no así en Chile, siendo el 50% de los pacientes diagnosticados a la edad de 6 meses y el 90% a la edad de 8 años. En Chile se estima alrededor de 1/5000 – 1/6000 nacidos vivos, aunque este dato es sólo una aproximación y probablemente no represente la realidad epidemiológica.

ASPECTOS GENÉTICOS

• Clonación del gen en 1989

Hace poco una paciente con fibrosis quística falleció en la Clínica las Condes esperando un trasplante pulmonar bilateral, probablemente fue diagnosticada precozmente, con buen tratamiento y de estrato socioeconómico alto.

• Gen de 230 kb en el brazo largo del cromosoma 7, OJO PREGUNTA DE PRUEBA!!!• Codifica una proteína de 1480 aminoácidos denominada CFTR (Cystic Fibrosis

Transmembrane Regulator), situada en la porción apical de la membrana de las células epiteliales, que se expresa en las células secretorias, senos paranasales, pulmones, práncreas, hígado y tracto reproductivo.

• Desde que el gen fue clonado se han identificado más de 1523 mutaciones.• La mutación más frecuente es la deleción del codón que produce la pérdida de un residuo

de fenilalanina en la posición 508 (ES LA MUTACION CLASICA delta F508). Esto puede llevar a la conformación del canal defectuoso, la alteración de la funcionalidad, las proteínas del canal, la pérdida de la afinidad, etc, va desde cosas muy severas, hasta la ausencia del canal, o defecto en la función del canal. La expresión fenotípica es diversa.

• Existen 6 clases de mutaciones.• El defecto de la proteína provoca un trastorno del transporte de cloro y sodio, también

se afecta por consecuencia de lo anterior el transporte de agua, por las células epiteliales, generándose un gran espesamiento de las secreciones que determina daño de los epitelios. Es un poco más complejo que eso, hay alteración de la cascada de información y que no están explicadas porque no se han descubierto, es una de las enfermedades sobre las que más se publica a nivel mundial, con revistas exclusivamente dedicadas a esto.

DIAGNOSTICO

Es uno de los aspectos más relevantes en el manejo de la enfermedad, aquí está la clave para retardar precozmente el avance de la enfermedad y mejorar la sobrevida y que los pacientes tengan la oportunidad de tener un pronóstico un poco mejor de lo que tienen actualmente en Chile, aquí con suerte llegan a los 18-16 años.

Antes no existía un criterio para la fibrosis quística. Un broncopulmonar de la Católica, Ignacio Sánchez, que se formó en Canadá como broncopulmonar, cuando volvió a Chile empezó a moverse para que se creara un consenso y logró cambiar la forma de tratar a estos pacientes. Hace 10 años hay un consenso nacional de fibrosis quística (FQ), hay manejo por centros en cada región, se incorporó el test del sudor en todas las regiones, etc.

Con respecto al diagnóstico hay dos cosas importantes de las cuales hacerse cargo, una es el subdiagnóstico y otra el diagnóstico tardío.

También hay que tener presente el screening neonatal, probablemente se vaya a incorporar a medida que el país se desarrolle, pero actualmente no está disponible en Chile.

La clave para el diagnóstico aparte de los tips clínicos que revisaremos, es el test del sudor que tiene dos métodos: screening y de confirmación.

Los estudios genéticos se hacen en algunos centros solamente, hoy está reservado para ciertos casos clínicos, por ejemplo un paciente que tiene un test del sudor limítrofe o normal pero con una clínica muy sugerente, ahí se realiza el estudio genético. Pero en el extranjero este test se les hace a todos, porque se ha de saber como población cuáles son las mutaciones, cuáles se dan más, en qué sector, etc. También tienen influencia sobre el pronóstico, ya que hay mutaciones que son más severas que otras.

Resultados del Test del sudor

• Confirmatorio: Método de Gibson & Cooke (cloridómetro) – Positivo: CL > 60 meq.– Limítrofe: CL 40-60 meq.– Negativo: CL < 40 meq

• Screening: Macroduct (conductividad ) Este está masificado en Chile. Mide el NaCl y se confirma cuando tienes dos test positivos, o cuando la clínica es muy sugerente y hay un test positivo, se confirma con la medición de Cl absoluto.

– Positivo: NaCl > 80 meq.– Limítrofe: NaCl 50-80 meq.– Negativo: NaCl < 50 meq.

Test del Sudor. ¿A quién pedírselo?

Un niño con dos episodios de bronquitis obstructivas, madre asmática, rx. normal, no debiésemos pedir el test del sudor. En general un SBOR que tiene buena respuesta al tratamiento, que no es tosedor crónico no se le pide el test.

1. Neumonía a repetición : La FQ no es lo más frecuente que de neumonías, pero puede suceder, habitualmente compromete los ápices y en general tiende a ser una neumonía recurrente multifocal, porque la unifocal es de otra clase, como cuerpo extraño o una malformación pulmonar, pero la multifocal podría ser.

2. SBO refractario o persistente. 3. Tos crónica de causa no precisada , en los lactantes es lo más evidente4. Diarrea crónica, esteatorrea , que refleja mala absorción.5. Desnutrición crónica con síntomas respiratorios crónicos, tiene FQ hasta que no se

demuestre lo contrario.6. Edema e hipoproteinemia en el lactante : Se da en lactantes menores de 6 meses, se

produce como una baja en la albumina y síndrome edematoso, tienen compromiso nutricional estos pacientes.

7. Ileo meconial : Muy importante, un RN que no elimine meconio dentro de las primeras 24 hrs., que tenga tapones de meconio, que se distienda y que haya que hacerles muchos lavados. El profesor ha tenido muchos casos de íleo meconial este año, tres y uno de ellos, una FQ diagnosticada en la neo sólo producto de esto y sin síntomas respiratorios. Se siguió a esta paciente y apareció la tos crónica, tiene 2 meses y sólo presenta tos, la Rx. es normal. Si no hubiese tenido íleo hubiera consultado por la tos crónica y hubiese pasado mucho tiempo antes del diagnóstico, por esto no hay que pasar por alto el íleo meconial, porque dentro de las causas del íleo meconial 70-80% son FQ.

8. Prolapso rectal .9. Ictericia neonatal prolongada .10. Obstrucción intestinal distal .11. Hepatomegalia y/o hepatopatía inexplicada. 12. Hermano con FQ de todas maneras13. Hermano fallecido por causa respiratoria poco clara .14. Imágenes radiológicas intersticiales o reticulo-nodulares persistentes. Esto en lo general es

lo más frecuente, más que la neumonía.15. Bronquiectasias .16. Hipocratismo digital , secundario a hipoxia crónica o hipertensión pulmonar.17. Presencia de Pseudomonas aeruginosa o Staphylococcus aureus en esputo a cualquier

edad, es raro que cualquier persona normal que tenga una neumonía o bronquitis muy severa presente esputo positivo a estos gérmenes que no son habituales. Hay que tener mucha cantidad de estos gérmenes en la vía respiratoria como para que salga positivo en un cultivo como germen único, eso es muy sugerente.

La fibrosis quística cursa con diferentes connotaciones de acuerdo al patrón genético y también al diagnóstico. Una mujer en teoría podría tener hijos y esos hijos no necesariamente van a tener FQ ya que ésta se hereda de forma autonómica recesiva.

Fundamentalmente, van a haber obstrucciones bronquiales, neumonías crónicas, enfisemas obstructivos, afección del intestino delgado, meconio condensado, obstrucción intestinal del RN, afección de los conductos pancreáticos, degeneración secundaria del páncreas, va haber un síndrome de mala absorción. Déficit pancreático exocrino, fibrosis de los conductos biliares, cirrosis biliar, hipertensión portal, en cuanto al sistema reproductor va haber un tapón de moco cervical en la mujer, afección de los conductos de Wolff, fertilidad reducida en la mujer y en los hombres casi de regla la esterilidad.(ver cuadro)

¿CUÁNDO SOSPECHAR FIBROSIS QUÍSTICA? - CLÍNICA.

1. Recién Nacidos y Lactantes

Hay que sospechar FQ en un RN o en un lactante: - Íleo meconial (LO MÁS IMPORTANTE)- Ictericia neonatal prolongada, MAYOR de QUINCE días y de patrón COLESTÁSICO. A estos pacientes hay que pedirle estudio de deposiciones, seguirlos, hacer estudios hepáticos y evaluar la posibilidad del test del sudor.- Síndrome de edema- Anemia- Desnutrición: En general, a todo paciente desnutrido se le pide test del sudor.- Esteatorrea y Síndrome de malabsorción- Incremento ponderal inadecuado- Vómitos recurrentes

Muchas de estas cosas, excepto el íleo meconial porque los niños nacen con esto, si uno diagnostica precozmente la FQ se pueden evitar y los pacientes no alcanzan ese nivel de compromiso. El gran pilar del manejo de la FQ aparte del diagnóstico precoz es el adecuado manejo nutricional de estos niños, con alimentación especial y el uso de enzimas pancreáticas y el adecuado tratamiento respiratorio.

2. Lactantes Mayores

- Tos y/o sibilancias recurrentes o crónicas que no mejora con tratamiento- Neumonía recurrente o crónica- Retardo del crecimiento- Diarrea crónica- Prolapso rectal- Sabor salado de piel, la mamás lo relatan cuando lo besan- Hiponatremia e hipocloremia crónicas- Historia familiar de FQ, o muerte en lactantes o hermanos vivos con síntomas sugerentes

En la medida que se va avanzando de edad, el niño está peor o se mantiene estable siendo una FQ más leve y hay que ser bastante inquisidor para poder diagnosticarlo.

3. Pre-escolares

- Tos crónica con o sin expectoración purulenta, sin respuesta a tratamiento- Sibilancias crónicas recurrentes inexplicadas sin respuesta a tratamiento: En estos niños más grandes con diagnóstico de asma que son mal respondedores al tratamiento, siempre con sibilancias, medios flacos y que se suben las dosis de corticoides y usan la mejor aerocámara o pacientes que no se recibieron desde lactantes y se saltó pedir el test del sudor es válido replantearse el diagnóstico de un asma, sobretodo porque en estos pacientes es muy difícil hacer pruebas funcionales, hay que replantearse el diagnóstico pudiendo ser una disquinesia ciliar primaria, o una inmunodeficiencia o tal vez una FQ.- Incremento deficiente de peso y talla, es raro ver a un niño con FQ gordo. En ese caso mejor replantear el diagnóstico al revés, ¿tendrá realmente FQ?- Dolor abdominal recurrente- Prolapso rectal- Invaginación intestinal- Diarrea crónica- Hipocratismo digital- Hiponatremia e hipocloremia crónicas- Hepatomegalia o enfermedad hepática inexplicada- Pólipos nasales, es frecuente en los niños con FQ

4. Escolares

- Síntomas respiratorios crónicos inexplicados- Pseudomona aeruginosa en secreción bronquial: Los gérmenes que aparecen en las secreciones respiratorias no aparecen en los lactantes, a medida que van creciendo los niños van siendo colonizados por distintos gérmenes y esto sigue una progresión, partiendo por S. aureus, luego Pseudomonas, ¿Esternotropas maltóphylas?

Hay un paciente de ocho años en el HOSCA con FQ que tiene un catéter implantable subclavio para poder administrarle ATB. Este niño estuvo siempre colonizado por S. aureus pero hace un año aparecieron otros gérmenes unas pseudomonas. Entonces, a medida que avanza la edad se van colonizando por otros gérmenes.

Es tan sensible el Sistema respiratorio de los niños con FQ, que en centros especializados en el extranjero, los niños con S. aureus están todos juntos y separados de los niños que están infectados con Pseudomonas para evitar las infecciones cruzadas porque eso empeora el pronóstico, ya que si esos niños se infectan por pseudomonas no se van a erradicar nunca las pseudomonas ya que lo que uno hace con el tto (mucolíticos, KTR, ATB) es bajar la carga no erradicar el germen, pudiendo negativizar los cultivos momentáneamente pero reaparecen. No está descrita la mejoría, la erradicación de gérmenes en estos pacientes.

- Sinusitis crónica- Poliposis nasal- Bronquiectasias- Diarrea crónica- Síndrome de obstrucción intestinal distal- Pancreatitis: El compromiso de páncreas aparece en niños más grandes, al igual que la diabetes es mucho más tardío.- Prolapso rectal

- Hepatomegalia

5. Adolescentes y Adultos

- Enfermedad pulmonar supurativa crónica e inexplicada- Hipocratismo digital- Dolor abdominal recurrente- Pancreatitis- Síndrome de obstrucción intestinal distal- Cirrosis hepática e hipertensión portal, esto está hablando de mucho más tiempo de evolución.- Retardo del crecimiento- Esterilidad masculina con azoospermia- Disminución de la fertilidad en mujeres

TRATAMIENTO

El tratamiento parte con el diagnóstico precoz. La idea de un diagnóstico precoz y un tratamiento agresivo es que se prolongue lo más posible la vida útil de sus pulmones. Que se postergue la colonización. Que la colonización sea por gérmenes sensibles inicialmente. En general darle una mejor calidad de vida al paciente. Sabemos que es una enfermedad crónica y que el paciente va a fallecer. El transplante no es la panacea.

1. RESPIRATORIO

El tratamiento respiratorio debe ser intensivo:

• Kinesioterapia respiratoria: La kinesioterapia es como la clave. Habitualmente los familiares deben aprender a hacer kinesioterapia respiratoria, puesto que los pacientes los 365 días del año deben acres kinesioterapia. Lo ideal es hacer kinesioterapia 2 o 3 veces al día. Existe un aparato que intenta realizar esta fisioterapia respiratoria que se llama flutter respiratorio, el paciente sopla, el aparato tiene una bola de acero que transmite vibraciones a la vía aérea y suelta secreciones.

• Deporte y recreación: Se indica mucho a los pacientes con fibrosis quística hacer natación todo el año. El deporte mejora mucho la función pulmonar, impide que se deteriore más rápido.

• Capacitación y educación.

• Medidas de prevención:Acá está por ejemplo el postergar el ingreso a sala cuna. Todas las vacunas, anti-influenza, anti-neumocócica. Esto es parte del programa nacional. Probablemente en países de mayor recursos se ponen anticuerpos anti-VRS en los primeros años.

• Antibióticos:Además de la kinesioterapia los antibióticos son un pilar en la terapia. Antiguamente 15 a 20 años atrás a los fibrótico quísticos se les hospitalizaba

cada 3 meses y se les daba tratamiento a todos por igual, triasociados, cubriendo estafilo y pseudomonas. Hoy en día se ha visto que esto no es necesario para todos. Se hace cuando los antibióticos orales no responden, habitualmente estos se dan por 14 días con ATB de segunda elección y guiados por el antibiograma del cultivo. Se administran los ATB en las exacerbaciones.

Un paciente con fibrosis quística que consulte por una exacerbación no existe urgencia para comenzar con ATBs. Como el niño está colonizado crónico lo primero es hacer un antibiograma y luego comenzar con los medicamentos. No se comienza con ATBs a ciegas.

Generalmente las exacerbaciones siguen un patrón. El paciente baja el apetito, comienza a toser más de lo habitual o no estaba tosiendo y empieza a toser, cambio de las secreciones en cantidad y aspecto, y signología respiratoria, sibilancias y/o estertores finos. Por lo general no cursan con fiebre, siendo una de las pocas veces en que se indican ATB a un paciente afebril. Con frecuencia también hay cambios radiológicos. Se trata habitualmente 2 a 3 semanas, lo que depende del tipo de exacerbación y del cultivo, con esto el paciente vuelve a un estado basal donde se limpian las radiografías, la signología pulmonar desaparece, etc. En etapas precoces, el paciente en estado basal no parece ser portador de fibrosis quística, lo que no sucede en etapas más tardías, donde los síntomas y signos a la auscultación son más bien crónicos.

• Brondilatadores.

• Corticoesteroides:Se pueden usar cuando hay exacerbaciones.

• Mucolíticos:Los mucolíticos que se usan son nebulizados, no hay ningún mucolítico por vía oral que pueda mejorar la condición radiológica del paciente. Antes de que se usara DNasa, se nebulizaba cloruro de sodio hipertónico al 5% antes de la kinesioterapia.

Antes también se nebulizaban antibióticos. Si tenemos la vía aérea infectada y tapada con secreción, ¿Cuál sería el orden adecuado del tratamiento (kinesioterapia, mucolíticos, ATB nebulizado y broncodilatadores)? En el caso de la fibrosis quística, el orden correcto es 1) Mucolítico, 2) Kinesioterapia, 3) Broncodilatador B2 y 4) Antibiótico. Lo último que usamos es el antibiótico, pues necesitamos tener bien abierto y despejado el bronquio para que penetre el antibiótico. A diferencia de lo que sucede normalmente, en fibrosis quística está indicado usar el broncodilatador antes que la kinesioterapia. Lo que hacemos en el fondo es primero hidratar las secreciones (acción de la nebulización con DNasa o NaCl hipertónico), luego la kinesioterapia permite eliminar dichas secreciones, después se abre el bronquio con el broncodilatador y administramos finalmente el antibiótico. Habitualmente como antibióticos se usan tobramicina o gentamicina en nebulización.

• Antiinflamatorios:Usar antiinflamatorios pulmonares (no AINES) es algo nuevo, de los últimos 5-6 años. Fundamentalmente se usan macrólidos como pulsos de azitromicina, eritromicina o claritromicina, siendo lo que más se ha estudiado azitromicina con pulsos de 3 veces por semana en dosis bajas por dos meses. Es una terapia cara, no disponible en los servicios públicos, siendo los padres quienes deben costear los gastos.

• Transplante de pulmón.

2. NUTRICIONAL

• Detección precoz:En el impacto nutricional, es muy distinto un paciente que fue diagnosticado precozmente que uno cuyo diagnóstico se realizó de manera tardía. Pacientes que mantienen buena nutrición a medida que avanza la edad el deterioro pulmonar es menor. No tiene que ver solamente con la infección, hay cosas que no se han descubierto aún que tienen que ver con la nutrición y su relación con el deterioro pulmonar.

• Reemplazo de enzimas pancreáticas y vitaminas liposolubles.

3. CENTROS ESPECIALIZADOS

Existe una publicación donde comparan el outcome de sobrevida y morbi-mortalidad en pacientes con fibrosis quística tratados en centros pediátricos generales v/s centros especializados, teniendo mejores resultados estos últimos.

Transplante pulmonar

Con respecto al transplante pulmonar, hay una experiencia en Inglaterra en Newcastle (es decir, un país desarrollado) entre 1989 y 2007 sobre este tema. Se estudiaron 176 pacientes con FQ con transplante pulmonar bilateral, de los cuales 167 eran mayores de 17 años y 9 menores de 17 años. La edad media del transplante pulmonar fue de 26 años, desde los 12 hasta los 49 años, es decir un rango súper amplio, con una diversidad fenotípica impresionante, ¿cómo un niño puede llegar con daño pulmonar tan severo a Insuficiencia Respiratoria que requiera transplante pulmonar a los 12 años versus uno que lo requiera a los 49 años? La sobrevida a 10 años es de un 53%, no es algo muy alentador. Probablemente la sobrevida sea mayor en etapas mayores, pues los transplantes tienen una serie de complicaciones, no es lo ideal partir con transplante a los 12 años.

Típicamente en la FQ se ven imágenes de tipo retículo-nodular más en los ápices, que pueden pasar incluso desapercibidas, por lo que requieren una buena correlación con la clínica.

Así es como se ve la radiografía de un paciente crónico

Y así es como se ven las exacerbaciones. Se aumenta mucho más la trama, y por supuesto puede cursar con bronquiectasias

En el scanner vemos una típica imagen de cañón de escopeta, que la forman un vaso con un bronquio dilatado, típico de bronquiectasias cilíndricas.

Transcrito por: Natalia Gómez, Gabriela Machuca, Ursula Teno, Juan Pablo Ramírez y Claudio Reinoso