Trastornos Mendelianos:Acondroplasia y Fibrosis quísticaGRUPO 4

Desordenes mendelianos

Determinados por la alteración de los alelos de un solo locus.

Presentan modelos de transmisión de acuerdo a:

- Posición cromosómica del alelo

- Tipo de fenotipo

Existen 4 modelos de herencia de los trastornos monogénicos:

Autosómico recesivo, autosómico dominante, dominante ligado a X y recesivo ligado a X.

Autosómico dominante

Siempre uno de los progenitores está afectado. A menos que se trate de una mutación de novo.

La alteración fenotípica se presenta en todas las generaciones.

Afecta por igual ambos sexos.

El riesgo de transmitir el rasgo o enfermedad a la descendencia es del 50% para ambos sexos

La condición homocigota, aunque menos frecuente, suele generar fenotipos más severos

Autosómico recesivo

La afectación solo ocurre homocigotos

Las personas heterocigotas suelen ser portadores y no presentan manifestaciones clínicas.

Las personas afectadas descienden de un progenitores de portadores heterocigotos

La consanguinidad aumenta la probabilidad de ser portador del alelo mutante

Enfermedades como: Albinismo, fibrosis quística, fenilcetonuria.

Ligado a X-Recesivo

Los hombres son hemicigotos por lo que suelen afectarse más que las mujeres

Los hombres NO afectados no trasmiten la alteración.

Todas las hijas de papa afectado son portadoras heterocigotas.

Las mujeres heterocigotas transmiten el alelo mutante al 50% de sus hijos (afectados) y al 50% de sus hijas (portadoras heterocigotas)

Si un macho afectado se casa con una mujer heterocigota la mitad de sus hijos estaran afectados

Ligado a X-Dominante

Poco común.

No hay portadores. Tanto mujeres como hombres se afectan por igual.

Las mujeres heterocigotas tendrán un fenotipo menos severo que los hombres (hemicigotos).

Las mujeres transmiten el alelo mutante tanto a hombres como a mujeres pero los hombres solo se lo pueden trasmitir a las mujeres.

Pedigree

Autosómico dominante

Autosómico recesivo

Ligado a X

¿Qué son los estudios de ligamiento y cuál es su utilidad?

Los estudios de ligamiento están basados en la identificación de genes o fragmentos de ADN localizados en un mismo cromosoma (marcadores genéticos), cuantificando la frecuencia de recombinación. Esto sirve para identificar los genes responsables de muchas enfermedades genéticas.

Características clínicas de acondroplasia

Macefalea

Frente prominente

Hipoplasia Mediofacial

Cifosis Toracolumbar en la infancia

Hiperlordosis Lumbar(más notoria a la marcha)

Acortamiento de húmeros y fémures

Braquidactilia y signo del tridente

Limitada la extensión de los codos

Genus varo

Signos clínicos

Rinitis serosa

Obstrucción de vías respiratorias superiores

Otitis media serosa

Maloclusión dentaria con mordida abierta

Obesidad.

Apnea del sueño

Sordera de conducción

Artropatía temporo-mandibular

Artrosis precoz.

Complicaciones

foramen magno estrecho debido a una anomalía en el crecimiento endocondral de la

base de cráneo.

compresión del tallo cerebral y la medula cervical.

Apnea central, con riesgo de muerte súbita, hipotonía, debilidad, hiperreflexia y reflejos

asimétricos.LACTANTES

Primer año de vida…. Muerte súbita

Diagnóstico de acondroplasiaPRUEBAS PRENTALES

Gestación de alto riesgo: ambos padres tienen acondroplasia. ADN del feto extraído de las vellosidades coriónicas a las 10-12 semanas de gestación o por amniocentesis a las 16-18 semanas

Análisis molecular de FGFR3

Gestación de bajo-riesgo: ecografías de rutina, donde se detectan fémures cortos. Hallazgos solo son aparentes en el tercer trimestre. También puede analizarse el DNA fetal extraído por amniocentesis

Luego del nacimiento…Examen físico y radiológico.

Radiografía de huesos largos.

Hallazgos radiológicos:

Estrechamiento interpedicular de la espina lumbar Alas de Iliacos cuadradas Muesca sacroiliaca Radiolucencia femoral proximal Acortamiento de las falanges proximales y medias

Características estructurales y funcionales del gen de la acondroplasia

Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/FGFR3_(Receptor_3_del_factor_de_crecimiento_de_los_fibr

oblastos)

¿Cómo es el enfoque de manejo y terapéutico de la acondroplasia?

Enfoque multidisciplinario liderado por un médico pediatra:

Ginecólogo/genetista: Para identificar y establecer el diagnóstico, este se diagnostica desde el tercer trimestre, aunque solo

Neurólogo: Estudios ultrasónicos en el mes 2, 4 y 6 de vida. En casos de signos de compresión medular se debe de realizar una tomografía

Rehabilitador y fisioterapeuta: Programa de ejercicios para reforzar la musculatura y estimulación motriz.

Otorrinolaringólogo: Presentan con mucha frecuencia otitis media y apnea obstructiva del sueño, por lo que se les debe hacer seguimiento.

Ortopedista: Controlar la aparición de reducción torácica o la cifosis extrema, rotación externa de caderas que no desaparece y al contrario: imposibilita el caminar.

Psicológo y psiquiatra.

 

Pediatra: Evaluación conservadora con tablas dirigidas a la población con acondroplasia:

Distribución demográfica de la fibrosis quística

Fuente: Grupo de investigación GeniURos, Escuela de medicina y ciencias de la Salud. Universidad del Rosario

Distribución demográfica de la fibrosis quísticaIncidencia estimada de FQ en la población Colombiana.

Frecuencia de portadores de la mutación F508del.

Fuente: Grupo de investigación GeniURos, Escuela de medicina y ciencias de la Salud. Universidad del Rosario.

Sospecha clínica de Fibrosis Quística

Enfermedad pulmonar crónica Tos con esputo crónico

Sibilancias y atrapamiento de aire crónicas

Pruebas de función pulmonar obstructivas

Colonización por patógenos hallados en pacientes con Fibrosis Quística

Anormalidades Rx de Tórax

Pansinusitis crónica

Hipocratismo digital 

Sospecha clínica de Fibrosis Quística

Anormalidades gastrointestinales Meconium ileus

Prolapso rectal

Insuficiencia pancreática/malabsorción

Esteatorrea

Hipoproteinemia

Obstrucción intestinal distal

Pancreatitis recurrente

Elevación de transaminasas

Hiperbilirrubinemia directa

Enfermedad hepatobiliar crónica

Sospecha clínica de Fibrosis Quística

Azoospermia obstructiva Por ausencia, atrofia o fibrosis de conducto Wolffiano

Síndromes de perdida de sal Depleción aguda de sal

Alcalosis metabólica crónica

Deshidratación hiponatrémica hipoclorémica 

¿Qué tipo de alteraciones genéticas se encuentran en la FQ?

Alteración en el gen CFTR ( Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)

Localizado en gen 7q31.2

La mutación más prevalente de CFTR es una deleción de un único residuo de fenilalanina en el aminoácido 508 (F508del)

Diferentes mutaciones causan diferentes errores en la proteína.

¿Qué tipo de alteraciones genéticas se encuentran en la FQ?

Clase I (No sintesis de la proteína) W1282X, R553X, G542X

Clase II (Procesamiento defectivo de CFTR) F508del, N1303K

Clase III (Deficiente regulación del canal) G551D, G551S, G1349D

Clase IV (Conductancia deficiente del cloro) R117H, R334W, R347P

Clase V (Menor cantidad de CFTR) A455E,

Clase VI (Aumento de recambio del canal) 120del23, N287Y, 4279insA

Distribución geográfica- Mutaciones más comunes

Relación Genotipo-Fenotipo

Dependiendo del efecto a nivel de la proteína, las mutaciones del gen CFTR pueden dividirse en cinco clases.

Clases de mutaciones de Las mutaciones de clase I producen como resultado la ausencia de síntesis de proteínas CFTR funcionantes, las mutaciones de clase II producen como resultado proteínas CFTR que no se pliegan adecuadamente y son degradadas, las mutaciones de clase III producen como resultado proteínas CFTR que tienen un defecto en la regulación del canal, las mutaciones de clase IV producen como resultado canales CFTR que presentan propiedades de conducción defectuosas y las mutaciones de clase V producen como resultado cantidades residuales de proteína CFTR funcional.

Relación fenotipo - genotipo

Afectación pancreática

Afectación pulmonar

Agenesia Congénita Bilateral de Vasos Deferentes

Valores de electrolitos en sudor

Discrepancias en las manifestaciones clínicas de la FQ

“El fenotipo clínico en los pacientes afectos de Fibrosis Quística (FQ) resulta de la interacción compleja entre el genotipo CFTR, la influencia de genes modificadores, la relación entre el canal de cloro cFTR y otros canales iónicos y la expresión de cFTR en diferentes tejidos, además de la exposición a diferentes agentes ambientales”.

GENES MODIFICADORES

α1-antitripsina (AAT)

Lectina de unión a manosa (MBL)

Factor necrótico tumoral α, TNFα

Glutatión S-transferasa M1 y glutatión S-transferasa P1

Pseudomonas en FQ

Establecimiento de una cepa clonal dominante con la infección crónica.

Desarrollo de un fenotipo mucoide. Híperproducción de alginato y creación de biofilm que les da

resistencia y crea la fase irreversible de la colonizacion.

Mutación en el gen Muc-A: produce la proteína que regula la síntesis de alginato.

Deleciones, transposiciones, inserciones, mutaciones sin sentido.

Perdida de la asociación de proteínas Muc-A y Muc-B Degradación mas rápida de Muc-A

Gen del receptor de pioverdina (fpvA): Dominancia del receptor tipo 2 (son 3 tipos)

Captación de hierro fundamental en la bacteria.

Mucha variabilidad genética y gran cantidad de cepas distintas.

Resistencia o perdida de la sensibilidad a ciprofoxacina y amikasina, dada por hípermutación de las sepas.

Reproducción en fibrosis quistica

Reproducción asistida

Diagnostico prenatal

Diagnostico prenatal

Diagnostico prenatal