Cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado....
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Cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado. Nuevos retos CONFERENCIA EDUCACIONAL 4 Elvira del Barco Morillo HUSA
Transcript of Cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado....
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos
CONFERENCIA EDUCACIONAL 4
Elvira del Barco Morillo
HUSA
Caacutencer de cabeza y cuello Sexto tipo de caacutencer maacutes comuacuten en todo el mundo
6ordf causa de muerte por caacutencer en varones
2 etiologiacuteas diferentes que corresponden a dos tipos tumorales
El consumo de tabaco y el consumo de alcohol
La infeccioacuten por VPH de alto riesgo (VPH +) limitado en gran parte a los caacutenceres orofariacutengeos
Estudios genoacutemicos recientes evidencian una biologiacutea diferente
Globocan Project Geneva World Health Organization 2010 Siegel R et al CA Cancer J Clin 20136311-30 Wilting SM et al BMC Med Genomics 2009232 Hayes DN et al ASCO 2013 Clinical Science Symposium Abstract 6009
21 Chaturvedi AK et al J Clin Oncol 2011294294-4301
The HPV ldquoEpidemicrdquo in the United States
Oropharynx (overall) HPV+ oropharynx HPV- oropharynx
10
1
01
Rat
es p
er 1
000
00
Cervix Oropharynx (overall) Oropharynx (men) Oropharynx (women)
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15000
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5000
0
Annu
al N
umbe
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ases
Cervix Oropharynx (overall) Oropharynx (men) Oropharynx (women)
100
10
1
01
Rat
es p
er 1
000
00 2010
Diferencias cliacutenicas
HPV-Positive HNSCC HPV-Negative HNSCC
Anatomic site[7-9] Oropharynx (tonsilbase of tongue soft palate) All sitesupper aerodigestive tract
Histology[10] Basaloid Keratinized
Age[911] Younger healthier Older higher rate of comorbidities
Sex[12] 31 men (unclear why) 31 men (due to tobacco use)
Socioeconomic status Tends to be high Tends to be low
Risk factors[91113] Sexual behavior Tobacco
Cofactors[141719] Marijuanaimmune suppression (eg HIV) Tobaccoalcohol
Incidence[1112] Rising rapidly Declining
Survival[913] Improved Worse
2nd cancers[11] Uncommon Common (including lung cancer)
7 Smith EM et al J Natl Cancer Inst 200496449-455 8 Herrero R J Natl Cancer Inst Monogr 20033147-51 9 Fakhry C et al J Clin Oncol 2006242606-2611 10 Poetsch M et al Head Neck 200325904-91011 Chaturvedi AK et al J Clin Oncol 200826612-619 12 Cole L et al PLoS One 20127e32657 13 Ritchie JM et al Int J Cancer 2003104336-344 14 Gillison ML et al J Natl Cancer Inst 2008100407-420 17 DrsquoSouza G et al J Acquir Immune Defic Syndr 2013 [ePub ahead of print] 19 DrsquoSouza G et al N Engl J Med 20073561944-1956
Receptor Tyrosine K
inases P
I3K
TSG
HPV+ (n = 35) HPV- (n = 244)
Hayes DN et al ASCO 2013 Clinical Science Symposium Abstract 6009
EGFR FGFR1 ERBB2 IGF1R EPHA2 DDR2 FGFR2 FGFR3 MET CCND1 MYC HRAS PIK3CA PTEN PIK3R1 NF1 TP53 CDKN2A
16 10
5 4 4 3 2 2 2
30 14
5 18 12
1 3
82 58
6 0 3 0 3 6 0
11 0 3 3 0
37 6 3 0 3 0
Oncogenes
The Cancer Genome Atlas (TCGA) Candidate Therapeutic Targets
Amplification Homozygous deletion Mutation RPPA downregulation RPPA upregulation FGFR3-TACC3 fusion EGFRvIII MET exon 14 skipping
p16 Proposed as Diagnostic Marker Weinberger PM et al J Clin Oncol 200624736-747
Proposed 3-Class Model for Oropharyngeal Carcinogenesis
4000
3000
2000
1000
0
HPV
-16
Vira
l Loa
d
Class I Class II Class III
250
200
150
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0
p53
AQU
A Sc
ore
Class I Class II Class III
50
225 200
150
100
0
pRb
AQU
A S
core
Class I Class II Class III
25
175
125
75 50
200
150
100
0
p16
AQU
A Sc
ore
Class I Class II Class III
50
Healthy cell
High-risk HPV infection
Tumor
Tumor
Class I p16 inactivation
p53 mutation HPV negative Class II
p16 inactivation p53 mutation HPV positive
Class III p16 not inactivated
p53 wild type (E6 degrades) HPV positive
Implicaciones cliacutenicasasistenciales actuales
Guiacuteas NCCN - Se recomienda testar la presencia de infeccioacuten por HPV en todos los casos localizados en orofaringe bull NCI - Debe utilizarse la presencia de infeccioacuten por HPV como factor de estratificacioacuten en todos los ensayos de caacutencer de orofaringe bull Grupos cooperativos - El caacutencer de orofaringe asociado infeccioacuten por HPV es una entidad diferente
Pronoacutestico (enfermedad locorregional avanzada )
Mediana Supervivencia lt 20 - 24 meses
Vivos (5 antildeos) lt 40
Fallo locorregional 60-70
Metaacutestasis a distancia 20-30
Pronoacutestico (enfermedad locorregional avanzada )
Mediana Supervivencia lt 20 - 24 meses
Vivos (5 antildeos) lt 40
Fallo locorregional 60-70
Metaacutestasis a distancia 20-30
La eficacia de tratamientos curativos
pasa por alcanzar
control locorregional
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
TRATAMIENTO MULTICISCIPLINAR
QTI nuevos
faacutermacos
CIRUGIacuteA
RDT QTRDT
RT-E
SOPORTE
Concomitante
Alternante
Sequential
+ MANTENIMIENTO
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Tumores resecables
Cirugiacutea + RT+ QT
Preservacioacuten de oacuterganos
QT+ RT + rescate con cirugiacutea
Irresecables
RT+ QT
RT + Cetuximab
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Mortalidad de la quimiorradioterapia
Muertes tempranas relacionadas con tratamiento
Muertes tardiacuteas relacionadas con tratamiento
45
21
9
10 9
6
Causa de muerte Mediana de tiempo trascurrido
Progresioacuten 15 (03ndash86)
Comorbilidades 19 (007ndash88)
Relacioacuten tratamiento 03 (003ndash34)
Segundos primarios 35 (15ndash101)
desconocidos 51 (11ndash95)
Argiris A et al Clin Cancer Res 2004101956ndash1962 httpclincancerresaacrjournalsorgcontent1061956long
Concurrente QTRT RT 70 Gy
Cisplatino 100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
(n = 171)
RT sola 70 Gy (20 Gysem x 5 diacuteas sem )
por 7 semanas (n =171)
Glotis y Supraglotis resecables (N = 547)
Objetivo principal
Preservacioacuten de laringe
Induccioacuten PF Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 2 ciclos cada 3 semanas
(n = 173)
3ordm ciclo de PF seguido de RT sola
Laringectomia Seguido de RT
RC o RP
EE
Progresioacuten
Exclusioacuten T1 y T4 (si invasioacuten gt 1 cm en base de lengua o invasioacuten del cartiacutelago
Forasterier 2013
RTOG 91-11
bull La mediana de seguimiento 108 antildeos
bullInduccioacuten y concomitancia superior a RT sola Induction chemotherapy v RT alone hazard ratio [HR] 075 95 CI 059 to 095 P = 02 Concomitant chemotherapy v RT alone HR 078 95 CI 078 to 098 P = 03
bull Induccioacuten y concomitancia eficacia similar (Intervalo libre de L)
bull Supervivencia global no diferencias
Muertes NO atribuidas al caacutencer de laringe son mayores con QRTR
Forasterier 2013
RTOG 91-11
QTRT 308 QTI 208
RT 169
Muertes por caacutencer Muertes no causadas por caacutencer
Forasterier 2013
RTOG 91-11
Explorar opciones para reducir la toxicidad bull En cuanto a teacutecnicas de RT bull En cuanto a mejorar la respuesta y la sensibilizacioacuten
Explorar los conceptos que tienen maacutes impacto sobre las metaacutestasis a distancia y control locorregional
bull Quimioterapia de Induccioacuten bull Mayor integracioacuten de las terapias dirigidas bull Mejor seleccioacuten de los pacientes que podriacutean necesitar maacutes o menos tratamiento
Nuevos retos
Nuevos retos
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Quimiorradioterapia versus Biorradioterapia
Tratamiento Induccioacuten
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Stages III and IV SCC of bull oropharynx bull hypopharynx bull larynx (n=720)
R
Accelerated RT Cisplatin
Accelerated RT Cisplatin CETUXIMAB
Ongoing RTOG phase III trial (0522)
Total laryngectomy + postoperative RT
Response evaluation by endoscopy and CT scan
R
ltPR
gePR TPF 3 cycles 1 cycle q3 weeks
RT Cisplatin
RT CETUXIMAB
QUIMIORT vs BIORT
Carcinomas Escamosos de laringe e hipofaringe candidatos a laringectomiacutea no tratados previamente (n=153) Fase II ramdomizado
END POINT PRESERVACION L A 3 ANtildeOS
rt_cisplatino rt_cetuximab Fallo local 5 pacientes 12 pacientes (7 rescatados con CX) SP 85 86
Preservacioacuten funcioacuten L similar en ambos Toxicidad aguda Toxicidad croacutenica Cumplimiento del TTO Peor Mejor
QUIMIORT vs BIORT
57 no reciben CDDP-RT como estaba planificado
29 no reciben Ctx-RT como estaba planificado
9 pacientes desarrollan IRC tras TPF CDDP-RT
QUIMIORT vs BIORT
Cumplimiento del Tratamiento
Ann Oncol (2012) 23 (suppl 9) ix334-ix347 doi 101093annoncmds402 ClinicalTrialsgov identifier NCT00547157
CONCERT 2 (Randomised Phase 2)
Radiation + Panitumumab or Cisplatin in 1st-line Treatment of Stage III or IVa-b (M0) SCCHN
RT + cisplatin 100 mgm2
(on days 1 22 y 43 of RT)
RT + panitumumab 9 mgkg (on days 1 22 and 43 of RT)
RT Accelerated fractionation radiation therapy with 70 to 72 Gy delivered over 6 to 65 weeks fracionamiento standar
Intensity-modulated (IMRT) or three-dimensional conformal modality (3D-CRT)
E n d
o f t r e a t
m e n t
L o n g t e r m f o l l o w
u p
23
Unresected locally
advanced SCCHN (n=150)
R
Stratification by bull Site of primary tumour bull RT delivery modality bull Nodal status (N0 vs N+) bull Tumour stage (T1-3 vs T4)
Primary Endpoint LRC rate at 2 years
QUIMIORT vs BIORT
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Caacutencer de cabeza y cuello Sexto tipo de caacutencer maacutes comuacuten en todo el mundo
6ordf causa de muerte por caacutencer en varones
2 etiologiacuteas diferentes que corresponden a dos tipos tumorales
El consumo de tabaco y el consumo de alcohol
La infeccioacuten por VPH de alto riesgo (VPH +) limitado en gran parte a los caacutenceres orofariacutengeos
Estudios genoacutemicos recientes evidencian una biologiacutea diferente
Globocan Project Geneva World Health Organization 2010 Siegel R et al CA Cancer J Clin 20136311-30 Wilting SM et al BMC Med Genomics 2009232 Hayes DN et al ASCO 2013 Clinical Science Symposium Abstract 6009
21 Chaturvedi AK et al J Clin Oncol 2011294294-4301
The HPV ldquoEpidemicrdquo in the United States
Oropharynx (overall) HPV+ oropharynx HPV- oropharynx
10
1
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Rat
es p
er 1
000
00
Cervix Oropharynx (overall) Oropharynx (men) Oropharynx (women)
20000
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10000
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0
Annu
al N
umbe
r of C
ases
Cervix Oropharynx (overall) Oropharynx (men) Oropharynx (women)
100
10
1
01
Rat
es p
er 1
000
00 2010
Diferencias cliacutenicas
HPV-Positive HNSCC HPV-Negative HNSCC
Anatomic site[7-9] Oropharynx (tonsilbase of tongue soft palate) All sitesupper aerodigestive tract
Histology[10] Basaloid Keratinized
Age[911] Younger healthier Older higher rate of comorbidities
Sex[12] 31 men (unclear why) 31 men (due to tobacco use)
Socioeconomic status Tends to be high Tends to be low
Risk factors[91113] Sexual behavior Tobacco
Cofactors[141719] Marijuanaimmune suppression (eg HIV) Tobaccoalcohol
Incidence[1112] Rising rapidly Declining
Survival[913] Improved Worse
2nd cancers[11] Uncommon Common (including lung cancer)
7 Smith EM et al J Natl Cancer Inst 200496449-455 8 Herrero R J Natl Cancer Inst Monogr 20033147-51 9 Fakhry C et al J Clin Oncol 2006242606-2611 10 Poetsch M et al Head Neck 200325904-91011 Chaturvedi AK et al J Clin Oncol 200826612-619 12 Cole L et al PLoS One 20127e32657 13 Ritchie JM et al Int J Cancer 2003104336-344 14 Gillison ML et al J Natl Cancer Inst 2008100407-420 17 DrsquoSouza G et al J Acquir Immune Defic Syndr 2013 [ePub ahead of print] 19 DrsquoSouza G et al N Engl J Med 20073561944-1956
Receptor Tyrosine K
inases P
I3K
TSG
HPV+ (n = 35) HPV- (n = 244)
Hayes DN et al ASCO 2013 Clinical Science Symposium Abstract 6009
EGFR FGFR1 ERBB2 IGF1R EPHA2 DDR2 FGFR2 FGFR3 MET CCND1 MYC HRAS PIK3CA PTEN PIK3R1 NF1 TP53 CDKN2A
16 10
5 4 4 3 2 2 2
30 14
5 18 12
1 3
82 58
6 0 3 0 3 6 0
11 0 3 3 0
37 6 3 0 3 0
Oncogenes
The Cancer Genome Atlas (TCGA) Candidate Therapeutic Targets
Amplification Homozygous deletion Mutation RPPA downregulation RPPA upregulation FGFR3-TACC3 fusion EGFRvIII MET exon 14 skipping
p16 Proposed as Diagnostic Marker Weinberger PM et al J Clin Oncol 200624736-747
Proposed 3-Class Model for Oropharyngeal Carcinogenesis
4000
3000
2000
1000
0
HPV
-16
Vira
l Loa
d
Class I Class II Class III
250
200
150
100
0
p53
AQU
A Sc
ore
Class I Class II Class III
50
225 200
150
100
0
pRb
AQU
A S
core
Class I Class II Class III
25
175
125
75 50
200
150
100
0
p16
AQU
A Sc
ore
Class I Class II Class III
50
Healthy cell
High-risk HPV infection
Tumor
Tumor
Class I p16 inactivation
p53 mutation HPV negative Class II
p16 inactivation p53 mutation HPV positive
Class III p16 not inactivated
p53 wild type (E6 degrades) HPV positive
Implicaciones cliacutenicasasistenciales actuales
Guiacuteas NCCN - Se recomienda testar la presencia de infeccioacuten por HPV en todos los casos localizados en orofaringe bull NCI - Debe utilizarse la presencia de infeccioacuten por HPV como factor de estratificacioacuten en todos los ensayos de caacutencer de orofaringe bull Grupos cooperativos - El caacutencer de orofaringe asociado infeccioacuten por HPV es una entidad diferente
Pronoacutestico (enfermedad locorregional avanzada )
Mediana Supervivencia lt 20 - 24 meses
Vivos (5 antildeos) lt 40
Fallo locorregional 60-70
Metaacutestasis a distancia 20-30
Pronoacutestico (enfermedad locorregional avanzada )
Mediana Supervivencia lt 20 - 24 meses
Vivos (5 antildeos) lt 40
Fallo locorregional 60-70
Metaacutestasis a distancia 20-30
La eficacia de tratamientos curativos
pasa por alcanzar
control locorregional
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
TRATAMIENTO MULTICISCIPLINAR
QTI nuevos
faacutermacos
CIRUGIacuteA
RDT QTRDT
RT-E
SOPORTE
Concomitante
Alternante
Sequential
+ MANTENIMIENTO
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Tumores resecables
Cirugiacutea + RT+ QT
Preservacioacuten de oacuterganos
QT+ RT + rescate con cirugiacutea
Irresecables
RT+ QT
RT + Cetuximab
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Mortalidad de la quimiorradioterapia
Muertes tempranas relacionadas con tratamiento
Muertes tardiacuteas relacionadas con tratamiento
45
21
9
10 9
6
Causa de muerte Mediana de tiempo trascurrido
Progresioacuten 15 (03ndash86)
Comorbilidades 19 (007ndash88)
Relacioacuten tratamiento 03 (003ndash34)
Segundos primarios 35 (15ndash101)
desconocidos 51 (11ndash95)
Argiris A et al Clin Cancer Res 2004101956ndash1962 httpclincancerresaacrjournalsorgcontent1061956long
Concurrente QTRT RT 70 Gy
Cisplatino 100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
(n = 171)
RT sola 70 Gy (20 Gysem x 5 diacuteas sem )
por 7 semanas (n =171)
Glotis y Supraglotis resecables (N = 547)
Objetivo principal
Preservacioacuten de laringe
Induccioacuten PF Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 2 ciclos cada 3 semanas
(n = 173)
3ordm ciclo de PF seguido de RT sola
Laringectomia Seguido de RT
RC o RP
EE
Progresioacuten
Exclusioacuten T1 y T4 (si invasioacuten gt 1 cm en base de lengua o invasioacuten del cartiacutelago
Forasterier 2013
RTOG 91-11
bull La mediana de seguimiento 108 antildeos
bullInduccioacuten y concomitancia superior a RT sola Induction chemotherapy v RT alone hazard ratio [HR] 075 95 CI 059 to 095 P = 02 Concomitant chemotherapy v RT alone HR 078 95 CI 078 to 098 P = 03
bull Induccioacuten y concomitancia eficacia similar (Intervalo libre de L)
bull Supervivencia global no diferencias
Muertes NO atribuidas al caacutencer de laringe son mayores con QRTR
Forasterier 2013
RTOG 91-11
QTRT 308 QTI 208
RT 169
Muertes por caacutencer Muertes no causadas por caacutencer
Forasterier 2013
RTOG 91-11
Explorar opciones para reducir la toxicidad bull En cuanto a teacutecnicas de RT bull En cuanto a mejorar la respuesta y la sensibilizacioacuten
Explorar los conceptos que tienen maacutes impacto sobre las metaacutestasis a distancia y control locorregional
bull Quimioterapia de Induccioacuten bull Mayor integracioacuten de las terapias dirigidas bull Mejor seleccioacuten de los pacientes que podriacutean necesitar maacutes o menos tratamiento
Nuevos retos
Nuevos retos
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Quimiorradioterapia versus Biorradioterapia
Tratamiento Induccioacuten
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Stages III and IV SCC of bull oropharynx bull hypopharynx bull larynx (n=720)
R
Accelerated RT Cisplatin
Accelerated RT Cisplatin CETUXIMAB
Ongoing RTOG phase III trial (0522)
Total laryngectomy + postoperative RT
Response evaluation by endoscopy and CT scan
R
ltPR
gePR TPF 3 cycles 1 cycle q3 weeks
RT Cisplatin
RT CETUXIMAB
QUIMIORT vs BIORT
Carcinomas Escamosos de laringe e hipofaringe candidatos a laringectomiacutea no tratados previamente (n=153) Fase II ramdomizado
END POINT PRESERVACION L A 3 ANtildeOS
rt_cisplatino rt_cetuximab Fallo local 5 pacientes 12 pacientes (7 rescatados con CX) SP 85 86
Preservacioacuten funcioacuten L similar en ambos Toxicidad aguda Toxicidad croacutenica Cumplimiento del TTO Peor Mejor
QUIMIORT vs BIORT
57 no reciben CDDP-RT como estaba planificado
29 no reciben Ctx-RT como estaba planificado
9 pacientes desarrollan IRC tras TPF CDDP-RT
QUIMIORT vs BIORT
Cumplimiento del Tratamiento
Ann Oncol (2012) 23 (suppl 9) ix334-ix347 doi 101093annoncmds402 ClinicalTrialsgov identifier NCT00547157
CONCERT 2 (Randomised Phase 2)
Radiation + Panitumumab or Cisplatin in 1st-line Treatment of Stage III or IVa-b (M0) SCCHN
RT + cisplatin 100 mgm2
(on days 1 22 y 43 of RT)
RT + panitumumab 9 mgkg (on days 1 22 and 43 of RT)
RT Accelerated fractionation radiation therapy with 70 to 72 Gy delivered over 6 to 65 weeks fracionamiento standar
Intensity-modulated (IMRT) or three-dimensional conformal modality (3D-CRT)
E n d
o f t r e a t
m e n t
L o n g t e r m f o l l o w
u p
23
Unresected locally
advanced SCCHN (n=150)
R
Stratification by bull Site of primary tumour bull RT delivery modality bull Nodal status (N0 vs N+) bull Tumour stage (T1-3 vs T4)
Primary Endpoint LRC rate at 2 years
QUIMIORT vs BIORT
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
21 Chaturvedi AK et al J Clin Oncol 2011294294-4301
The HPV ldquoEpidemicrdquo in the United States
Oropharynx (overall) HPV+ oropharynx HPV- oropharynx
10
1
01
Rat
es p
er 1
000
00
Cervix Oropharynx (overall) Oropharynx (men) Oropharynx (women)
20000
15000
10000
5000
0
Annu
al N
umbe
r of C
ases
Cervix Oropharynx (overall) Oropharynx (men) Oropharynx (women)
100
10
1
01
Rat
es p
er 1
000
00 2010
Diferencias cliacutenicas
HPV-Positive HNSCC HPV-Negative HNSCC
Anatomic site[7-9] Oropharynx (tonsilbase of tongue soft palate) All sitesupper aerodigestive tract
Histology[10] Basaloid Keratinized
Age[911] Younger healthier Older higher rate of comorbidities
Sex[12] 31 men (unclear why) 31 men (due to tobacco use)
Socioeconomic status Tends to be high Tends to be low
Risk factors[91113] Sexual behavior Tobacco
Cofactors[141719] Marijuanaimmune suppression (eg HIV) Tobaccoalcohol
Incidence[1112] Rising rapidly Declining
Survival[913] Improved Worse
2nd cancers[11] Uncommon Common (including lung cancer)
7 Smith EM et al J Natl Cancer Inst 200496449-455 8 Herrero R J Natl Cancer Inst Monogr 20033147-51 9 Fakhry C et al J Clin Oncol 2006242606-2611 10 Poetsch M et al Head Neck 200325904-91011 Chaturvedi AK et al J Clin Oncol 200826612-619 12 Cole L et al PLoS One 20127e32657 13 Ritchie JM et al Int J Cancer 2003104336-344 14 Gillison ML et al J Natl Cancer Inst 2008100407-420 17 DrsquoSouza G et al J Acquir Immune Defic Syndr 2013 [ePub ahead of print] 19 DrsquoSouza G et al N Engl J Med 20073561944-1956
Receptor Tyrosine K
inases P
I3K
TSG
HPV+ (n = 35) HPV- (n = 244)
Hayes DN et al ASCO 2013 Clinical Science Symposium Abstract 6009
EGFR FGFR1 ERBB2 IGF1R EPHA2 DDR2 FGFR2 FGFR3 MET CCND1 MYC HRAS PIK3CA PTEN PIK3R1 NF1 TP53 CDKN2A
16 10
5 4 4 3 2 2 2
30 14
5 18 12
1 3
82 58
6 0 3 0 3 6 0
11 0 3 3 0
37 6 3 0 3 0
Oncogenes
The Cancer Genome Atlas (TCGA) Candidate Therapeutic Targets
Amplification Homozygous deletion Mutation RPPA downregulation RPPA upregulation FGFR3-TACC3 fusion EGFRvIII MET exon 14 skipping
p16 Proposed as Diagnostic Marker Weinberger PM et al J Clin Oncol 200624736-747
Proposed 3-Class Model for Oropharyngeal Carcinogenesis
4000
3000
2000
1000
0
HPV
-16
Vira
l Loa
d
Class I Class II Class III
250
200
150
100
0
p53
AQU
A Sc
ore
Class I Class II Class III
50
225 200
150
100
0
pRb
AQU
A S
core
Class I Class II Class III
25
175
125
75 50
200
150
100
0
p16
AQU
A Sc
ore
Class I Class II Class III
50
Healthy cell
High-risk HPV infection
Tumor
Tumor
Class I p16 inactivation
p53 mutation HPV negative Class II
p16 inactivation p53 mutation HPV positive
Class III p16 not inactivated
p53 wild type (E6 degrades) HPV positive
Implicaciones cliacutenicasasistenciales actuales
Guiacuteas NCCN - Se recomienda testar la presencia de infeccioacuten por HPV en todos los casos localizados en orofaringe bull NCI - Debe utilizarse la presencia de infeccioacuten por HPV como factor de estratificacioacuten en todos los ensayos de caacutencer de orofaringe bull Grupos cooperativos - El caacutencer de orofaringe asociado infeccioacuten por HPV es una entidad diferente
Pronoacutestico (enfermedad locorregional avanzada )
Mediana Supervivencia lt 20 - 24 meses
Vivos (5 antildeos) lt 40
Fallo locorregional 60-70
Metaacutestasis a distancia 20-30
Pronoacutestico (enfermedad locorregional avanzada )
Mediana Supervivencia lt 20 - 24 meses
Vivos (5 antildeos) lt 40
Fallo locorregional 60-70
Metaacutestasis a distancia 20-30
La eficacia de tratamientos curativos
pasa por alcanzar
control locorregional
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
TRATAMIENTO MULTICISCIPLINAR
QTI nuevos
faacutermacos
CIRUGIacuteA
RDT QTRDT
RT-E
SOPORTE
Concomitante
Alternante
Sequential
+ MANTENIMIENTO
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Tumores resecables
Cirugiacutea + RT+ QT
Preservacioacuten de oacuterganos
QT+ RT + rescate con cirugiacutea
Irresecables
RT+ QT
RT + Cetuximab
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Mortalidad de la quimiorradioterapia
Muertes tempranas relacionadas con tratamiento
Muertes tardiacuteas relacionadas con tratamiento
45
21
9
10 9
6
Causa de muerte Mediana de tiempo trascurrido
Progresioacuten 15 (03ndash86)
Comorbilidades 19 (007ndash88)
Relacioacuten tratamiento 03 (003ndash34)
Segundos primarios 35 (15ndash101)
desconocidos 51 (11ndash95)
Argiris A et al Clin Cancer Res 2004101956ndash1962 httpclincancerresaacrjournalsorgcontent1061956long
Concurrente QTRT RT 70 Gy
Cisplatino 100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
(n = 171)
RT sola 70 Gy (20 Gysem x 5 diacuteas sem )
por 7 semanas (n =171)
Glotis y Supraglotis resecables (N = 547)
Objetivo principal
Preservacioacuten de laringe
Induccioacuten PF Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 2 ciclos cada 3 semanas
(n = 173)
3ordm ciclo de PF seguido de RT sola
Laringectomia Seguido de RT
RC o RP
EE
Progresioacuten
Exclusioacuten T1 y T4 (si invasioacuten gt 1 cm en base de lengua o invasioacuten del cartiacutelago
Forasterier 2013
RTOG 91-11
bull La mediana de seguimiento 108 antildeos
bullInduccioacuten y concomitancia superior a RT sola Induction chemotherapy v RT alone hazard ratio [HR] 075 95 CI 059 to 095 P = 02 Concomitant chemotherapy v RT alone HR 078 95 CI 078 to 098 P = 03
bull Induccioacuten y concomitancia eficacia similar (Intervalo libre de L)
bull Supervivencia global no diferencias
Muertes NO atribuidas al caacutencer de laringe son mayores con QRTR
Forasterier 2013
RTOG 91-11
QTRT 308 QTI 208
RT 169
Muertes por caacutencer Muertes no causadas por caacutencer
Forasterier 2013
RTOG 91-11
Explorar opciones para reducir la toxicidad bull En cuanto a teacutecnicas de RT bull En cuanto a mejorar la respuesta y la sensibilizacioacuten
Explorar los conceptos que tienen maacutes impacto sobre las metaacutestasis a distancia y control locorregional
bull Quimioterapia de Induccioacuten bull Mayor integracioacuten de las terapias dirigidas bull Mejor seleccioacuten de los pacientes que podriacutean necesitar maacutes o menos tratamiento
Nuevos retos
Nuevos retos
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Quimiorradioterapia versus Biorradioterapia
Tratamiento Induccioacuten
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Stages III and IV SCC of bull oropharynx bull hypopharynx bull larynx (n=720)
R
Accelerated RT Cisplatin
Accelerated RT Cisplatin CETUXIMAB
Ongoing RTOG phase III trial (0522)
Total laryngectomy + postoperative RT
Response evaluation by endoscopy and CT scan
R
ltPR
gePR TPF 3 cycles 1 cycle q3 weeks
RT Cisplatin
RT CETUXIMAB
QUIMIORT vs BIORT
Carcinomas Escamosos de laringe e hipofaringe candidatos a laringectomiacutea no tratados previamente (n=153) Fase II ramdomizado
END POINT PRESERVACION L A 3 ANtildeOS
rt_cisplatino rt_cetuximab Fallo local 5 pacientes 12 pacientes (7 rescatados con CX) SP 85 86
Preservacioacuten funcioacuten L similar en ambos Toxicidad aguda Toxicidad croacutenica Cumplimiento del TTO Peor Mejor
QUIMIORT vs BIORT
57 no reciben CDDP-RT como estaba planificado
29 no reciben Ctx-RT como estaba planificado
9 pacientes desarrollan IRC tras TPF CDDP-RT
QUIMIORT vs BIORT
Cumplimiento del Tratamiento
Ann Oncol (2012) 23 (suppl 9) ix334-ix347 doi 101093annoncmds402 ClinicalTrialsgov identifier NCT00547157
CONCERT 2 (Randomised Phase 2)
Radiation + Panitumumab or Cisplatin in 1st-line Treatment of Stage III or IVa-b (M0) SCCHN
RT + cisplatin 100 mgm2
(on days 1 22 y 43 of RT)
RT + panitumumab 9 mgkg (on days 1 22 and 43 of RT)
RT Accelerated fractionation radiation therapy with 70 to 72 Gy delivered over 6 to 65 weeks fracionamiento standar
Intensity-modulated (IMRT) or three-dimensional conformal modality (3D-CRT)
E n d
o f t r e a t
m e n t
L o n g t e r m f o l l o w
u p
23
Unresected locally
advanced SCCHN (n=150)
R
Stratification by bull Site of primary tumour bull RT delivery modality bull Nodal status (N0 vs N+) bull Tumour stage (T1-3 vs T4)
Primary Endpoint LRC rate at 2 years
QUIMIORT vs BIORT
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Diferencias cliacutenicas
HPV-Positive HNSCC HPV-Negative HNSCC
Anatomic site[7-9] Oropharynx (tonsilbase of tongue soft palate) All sitesupper aerodigestive tract
Histology[10] Basaloid Keratinized
Age[911] Younger healthier Older higher rate of comorbidities
Sex[12] 31 men (unclear why) 31 men (due to tobacco use)
Socioeconomic status Tends to be high Tends to be low
Risk factors[91113] Sexual behavior Tobacco
Cofactors[141719] Marijuanaimmune suppression (eg HIV) Tobaccoalcohol
Incidence[1112] Rising rapidly Declining
Survival[913] Improved Worse
2nd cancers[11] Uncommon Common (including lung cancer)
7 Smith EM et al J Natl Cancer Inst 200496449-455 8 Herrero R J Natl Cancer Inst Monogr 20033147-51 9 Fakhry C et al J Clin Oncol 2006242606-2611 10 Poetsch M et al Head Neck 200325904-91011 Chaturvedi AK et al J Clin Oncol 200826612-619 12 Cole L et al PLoS One 20127e32657 13 Ritchie JM et al Int J Cancer 2003104336-344 14 Gillison ML et al J Natl Cancer Inst 2008100407-420 17 DrsquoSouza G et al J Acquir Immune Defic Syndr 2013 [ePub ahead of print] 19 DrsquoSouza G et al N Engl J Med 20073561944-1956
Receptor Tyrosine K
inases P
I3K
TSG
HPV+ (n = 35) HPV- (n = 244)
Hayes DN et al ASCO 2013 Clinical Science Symposium Abstract 6009
EGFR FGFR1 ERBB2 IGF1R EPHA2 DDR2 FGFR2 FGFR3 MET CCND1 MYC HRAS PIK3CA PTEN PIK3R1 NF1 TP53 CDKN2A
16 10
5 4 4 3 2 2 2
30 14
5 18 12
1 3
82 58
6 0 3 0 3 6 0
11 0 3 3 0
37 6 3 0 3 0
Oncogenes
The Cancer Genome Atlas (TCGA) Candidate Therapeutic Targets
Amplification Homozygous deletion Mutation RPPA downregulation RPPA upregulation FGFR3-TACC3 fusion EGFRvIII MET exon 14 skipping
p16 Proposed as Diagnostic Marker Weinberger PM et al J Clin Oncol 200624736-747
Proposed 3-Class Model for Oropharyngeal Carcinogenesis
4000
3000
2000
1000
0
HPV
-16
Vira
l Loa
d
Class I Class II Class III
250
200
150
100
0
p53
AQU
A Sc
ore
Class I Class II Class III
50
225 200
150
100
0
pRb
AQU
A S
core
Class I Class II Class III
25
175
125
75 50
200
150
100
0
p16
AQU
A Sc
ore
Class I Class II Class III
50
Healthy cell
High-risk HPV infection
Tumor
Tumor
Class I p16 inactivation
p53 mutation HPV negative Class II
p16 inactivation p53 mutation HPV positive
Class III p16 not inactivated
p53 wild type (E6 degrades) HPV positive
Implicaciones cliacutenicasasistenciales actuales
Guiacuteas NCCN - Se recomienda testar la presencia de infeccioacuten por HPV en todos los casos localizados en orofaringe bull NCI - Debe utilizarse la presencia de infeccioacuten por HPV como factor de estratificacioacuten en todos los ensayos de caacutencer de orofaringe bull Grupos cooperativos - El caacutencer de orofaringe asociado infeccioacuten por HPV es una entidad diferente
Pronoacutestico (enfermedad locorregional avanzada )
Mediana Supervivencia lt 20 - 24 meses
Vivos (5 antildeos) lt 40
Fallo locorregional 60-70
Metaacutestasis a distancia 20-30
Pronoacutestico (enfermedad locorregional avanzada )
Mediana Supervivencia lt 20 - 24 meses
Vivos (5 antildeos) lt 40
Fallo locorregional 60-70
Metaacutestasis a distancia 20-30
La eficacia de tratamientos curativos
pasa por alcanzar
control locorregional
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
TRATAMIENTO MULTICISCIPLINAR
QTI nuevos
faacutermacos
CIRUGIacuteA
RDT QTRDT
RT-E
SOPORTE
Concomitante
Alternante
Sequential
+ MANTENIMIENTO
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Tumores resecables
Cirugiacutea + RT+ QT
Preservacioacuten de oacuterganos
QT+ RT + rescate con cirugiacutea
Irresecables
RT+ QT
RT + Cetuximab
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Mortalidad de la quimiorradioterapia
Muertes tempranas relacionadas con tratamiento
Muertes tardiacuteas relacionadas con tratamiento
45
21
9
10 9
6
Causa de muerte Mediana de tiempo trascurrido
Progresioacuten 15 (03ndash86)
Comorbilidades 19 (007ndash88)
Relacioacuten tratamiento 03 (003ndash34)
Segundos primarios 35 (15ndash101)
desconocidos 51 (11ndash95)
Argiris A et al Clin Cancer Res 2004101956ndash1962 httpclincancerresaacrjournalsorgcontent1061956long
Concurrente QTRT RT 70 Gy
Cisplatino 100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
(n = 171)
RT sola 70 Gy (20 Gysem x 5 diacuteas sem )
por 7 semanas (n =171)
Glotis y Supraglotis resecables (N = 547)
Objetivo principal
Preservacioacuten de laringe
Induccioacuten PF Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 2 ciclos cada 3 semanas
(n = 173)
3ordm ciclo de PF seguido de RT sola
Laringectomia Seguido de RT
RC o RP
EE
Progresioacuten
Exclusioacuten T1 y T4 (si invasioacuten gt 1 cm en base de lengua o invasioacuten del cartiacutelago
Forasterier 2013
RTOG 91-11
bull La mediana de seguimiento 108 antildeos
bullInduccioacuten y concomitancia superior a RT sola Induction chemotherapy v RT alone hazard ratio [HR] 075 95 CI 059 to 095 P = 02 Concomitant chemotherapy v RT alone HR 078 95 CI 078 to 098 P = 03
bull Induccioacuten y concomitancia eficacia similar (Intervalo libre de L)
bull Supervivencia global no diferencias
Muertes NO atribuidas al caacutencer de laringe son mayores con QRTR
Forasterier 2013
RTOG 91-11
QTRT 308 QTI 208
RT 169
Muertes por caacutencer Muertes no causadas por caacutencer
Forasterier 2013
RTOG 91-11
Explorar opciones para reducir la toxicidad bull En cuanto a teacutecnicas de RT bull En cuanto a mejorar la respuesta y la sensibilizacioacuten
Explorar los conceptos que tienen maacutes impacto sobre las metaacutestasis a distancia y control locorregional
bull Quimioterapia de Induccioacuten bull Mayor integracioacuten de las terapias dirigidas bull Mejor seleccioacuten de los pacientes que podriacutean necesitar maacutes o menos tratamiento
Nuevos retos
Nuevos retos
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Quimiorradioterapia versus Biorradioterapia
Tratamiento Induccioacuten
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Stages III and IV SCC of bull oropharynx bull hypopharynx bull larynx (n=720)
R
Accelerated RT Cisplatin
Accelerated RT Cisplatin CETUXIMAB
Ongoing RTOG phase III trial (0522)
Total laryngectomy + postoperative RT
Response evaluation by endoscopy and CT scan
R
ltPR
gePR TPF 3 cycles 1 cycle q3 weeks
RT Cisplatin
RT CETUXIMAB
QUIMIORT vs BIORT
Carcinomas Escamosos de laringe e hipofaringe candidatos a laringectomiacutea no tratados previamente (n=153) Fase II ramdomizado
END POINT PRESERVACION L A 3 ANtildeOS
rt_cisplatino rt_cetuximab Fallo local 5 pacientes 12 pacientes (7 rescatados con CX) SP 85 86
Preservacioacuten funcioacuten L similar en ambos Toxicidad aguda Toxicidad croacutenica Cumplimiento del TTO Peor Mejor
QUIMIORT vs BIORT
57 no reciben CDDP-RT como estaba planificado
29 no reciben Ctx-RT como estaba planificado
9 pacientes desarrollan IRC tras TPF CDDP-RT
QUIMIORT vs BIORT
Cumplimiento del Tratamiento
Ann Oncol (2012) 23 (suppl 9) ix334-ix347 doi 101093annoncmds402 ClinicalTrialsgov identifier NCT00547157
CONCERT 2 (Randomised Phase 2)
Radiation + Panitumumab or Cisplatin in 1st-line Treatment of Stage III or IVa-b (M0) SCCHN
RT + cisplatin 100 mgm2
(on days 1 22 y 43 of RT)
RT + panitumumab 9 mgkg (on days 1 22 and 43 of RT)
RT Accelerated fractionation radiation therapy with 70 to 72 Gy delivered over 6 to 65 weeks fracionamiento standar
Intensity-modulated (IMRT) or three-dimensional conformal modality (3D-CRT)
E n d
o f t r e a t
m e n t
L o n g t e r m f o l l o w
u p
23
Unresected locally
advanced SCCHN (n=150)
R
Stratification by bull Site of primary tumour bull RT delivery modality bull Nodal status (N0 vs N+) bull Tumour stage (T1-3 vs T4)
Primary Endpoint LRC rate at 2 years
QUIMIORT vs BIORT
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Receptor Tyrosine K
inases P
I3K
TSG
HPV+ (n = 35) HPV- (n = 244)
Hayes DN et al ASCO 2013 Clinical Science Symposium Abstract 6009
EGFR FGFR1 ERBB2 IGF1R EPHA2 DDR2 FGFR2 FGFR3 MET CCND1 MYC HRAS PIK3CA PTEN PIK3R1 NF1 TP53 CDKN2A
16 10
5 4 4 3 2 2 2
30 14
5 18 12
1 3
82 58
6 0 3 0 3 6 0
11 0 3 3 0
37 6 3 0 3 0
Oncogenes
The Cancer Genome Atlas (TCGA) Candidate Therapeutic Targets
Amplification Homozygous deletion Mutation RPPA downregulation RPPA upregulation FGFR3-TACC3 fusion EGFRvIII MET exon 14 skipping
p16 Proposed as Diagnostic Marker Weinberger PM et al J Clin Oncol 200624736-747
Proposed 3-Class Model for Oropharyngeal Carcinogenesis
4000
3000
2000
1000
0
HPV
-16
Vira
l Loa
d
Class I Class II Class III
250
200
150
100
0
p53
AQU
A Sc
ore
Class I Class II Class III
50
225 200
150
100
0
pRb
AQU
A S
core
Class I Class II Class III
25
175
125
75 50
200
150
100
0
p16
AQU
A Sc
ore
Class I Class II Class III
50
Healthy cell
High-risk HPV infection
Tumor
Tumor
Class I p16 inactivation
p53 mutation HPV negative Class II
p16 inactivation p53 mutation HPV positive
Class III p16 not inactivated
p53 wild type (E6 degrades) HPV positive
Implicaciones cliacutenicasasistenciales actuales
Guiacuteas NCCN - Se recomienda testar la presencia de infeccioacuten por HPV en todos los casos localizados en orofaringe bull NCI - Debe utilizarse la presencia de infeccioacuten por HPV como factor de estratificacioacuten en todos los ensayos de caacutencer de orofaringe bull Grupos cooperativos - El caacutencer de orofaringe asociado infeccioacuten por HPV es una entidad diferente
Pronoacutestico (enfermedad locorregional avanzada )
Mediana Supervivencia lt 20 - 24 meses
Vivos (5 antildeos) lt 40
Fallo locorregional 60-70
Metaacutestasis a distancia 20-30
Pronoacutestico (enfermedad locorregional avanzada )
Mediana Supervivencia lt 20 - 24 meses
Vivos (5 antildeos) lt 40
Fallo locorregional 60-70
Metaacutestasis a distancia 20-30
La eficacia de tratamientos curativos
pasa por alcanzar
control locorregional
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
TRATAMIENTO MULTICISCIPLINAR
QTI nuevos
faacutermacos
CIRUGIacuteA
RDT QTRDT
RT-E
SOPORTE
Concomitante
Alternante
Sequential
+ MANTENIMIENTO
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Tumores resecables
Cirugiacutea + RT+ QT
Preservacioacuten de oacuterganos
QT+ RT + rescate con cirugiacutea
Irresecables
RT+ QT
RT + Cetuximab
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Mortalidad de la quimiorradioterapia
Muertes tempranas relacionadas con tratamiento
Muertes tardiacuteas relacionadas con tratamiento
45
21
9
10 9
6
Causa de muerte Mediana de tiempo trascurrido
Progresioacuten 15 (03ndash86)
Comorbilidades 19 (007ndash88)
Relacioacuten tratamiento 03 (003ndash34)
Segundos primarios 35 (15ndash101)
desconocidos 51 (11ndash95)
Argiris A et al Clin Cancer Res 2004101956ndash1962 httpclincancerresaacrjournalsorgcontent1061956long
Concurrente QTRT RT 70 Gy
Cisplatino 100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
(n = 171)
RT sola 70 Gy (20 Gysem x 5 diacuteas sem )
por 7 semanas (n =171)
Glotis y Supraglotis resecables (N = 547)
Objetivo principal
Preservacioacuten de laringe
Induccioacuten PF Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 2 ciclos cada 3 semanas
(n = 173)
3ordm ciclo de PF seguido de RT sola
Laringectomia Seguido de RT
RC o RP
EE
Progresioacuten
Exclusioacuten T1 y T4 (si invasioacuten gt 1 cm en base de lengua o invasioacuten del cartiacutelago
Forasterier 2013
RTOG 91-11
bull La mediana de seguimiento 108 antildeos
bullInduccioacuten y concomitancia superior a RT sola Induction chemotherapy v RT alone hazard ratio [HR] 075 95 CI 059 to 095 P = 02 Concomitant chemotherapy v RT alone HR 078 95 CI 078 to 098 P = 03
bull Induccioacuten y concomitancia eficacia similar (Intervalo libre de L)
bull Supervivencia global no diferencias
Muertes NO atribuidas al caacutencer de laringe son mayores con QRTR
Forasterier 2013
RTOG 91-11
QTRT 308 QTI 208
RT 169
Muertes por caacutencer Muertes no causadas por caacutencer
Forasterier 2013
RTOG 91-11
Explorar opciones para reducir la toxicidad bull En cuanto a teacutecnicas de RT bull En cuanto a mejorar la respuesta y la sensibilizacioacuten
Explorar los conceptos que tienen maacutes impacto sobre las metaacutestasis a distancia y control locorregional
bull Quimioterapia de Induccioacuten bull Mayor integracioacuten de las terapias dirigidas bull Mejor seleccioacuten de los pacientes que podriacutean necesitar maacutes o menos tratamiento
Nuevos retos
Nuevos retos
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Quimiorradioterapia versus Biorradioterapia
Tratamiento Induccioacuten
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Stages III and IV SCC of bull oropharynx bull hypopharynx bull larynx (n=720)
R
Accelerated RT Cisplatin
Accelerated RT Cisplatin CETUXIMAB
Ongoing RTOG phase III trial (0522)
Total laryngectomy + postoperative RT
Response evaluation by endoscopy and CT scan
R
ltPR
gePR TPF 3 cycles 1 cycle q3 weeks
RT Cisplatin
RT CETUXIMAB
QUIMIORT vs BIORT
Carcinomas Escamosos de laringe e hipofaringe candidatos a laringectomiacutea no tratados previamente (n=153) Fase II ramdomizado
END POINT PRESERVACION L A 3 ANtildeOS
rt_cisplatino rt_cetuximab Fallo local 5 pacientes 12 pacientes (7 rescatados con CX) SP 85 86
Preservacioacuten funcioacuten L similar en ambos Toxicidad aguda Toxicidad croacutenica Cumplimiento del TTO Peor Mejor
QUIMIORT vs BIORT
57 no reciben CDDP-RT como estaba planificado
29 no reciben Ctx-RT como estaba planificado
9 pacientes desarrollan IRC tras TPF CDDP-RT
QUIMIORT vs BIORT
Cumplimiento del Tratamiento
Ann Oncol (2012) 23 (suppl 9) ix334-ix347 doi 101093annoncmds402 ClinicalTrialsgov identifier NCT00547157
CONCERT 2 (Randomised Phase 2)
Radiation + Panitumumab or Cisplatin in 1st-line Treatment of Stage III or IVa-b (M0) SCCHN
RT + cisplatin 100 mgm2
(on days 1 22 y 43 of RT)
RT + panitumumab 9 mgkg (on days 1 22 and 43 of RT)
RT Accelerated fractionation radiation therapy with 70 to 72 Gy delivered over 6 to 65 weeks fracionamiento standar
Intensity-modulated (IMRT) or three-dimensional conformal modality (3D-CRT)
E n d
o f t r e a t
m e n t
L o n g t e r m f o l l o w
u p
23
Unresected locally
advanced SCCHN (n=150)
R
Stratification by bull Site of primary tumour bull RT delivery modality bull Nodal status (N0 vs N+) bull Tumour stage (T1-3 vs T4)
Primary Endpoint LRC rate at 2 years
QUIMIORT vs BIORT
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
p16 Proposed as Diagnostic Marker Weinberger PM et al J Clin Oncol 200624736-747
Proposed 3-Class Model for Oropharyngeal Carcinogenesis
4000
3000
2000
1000
0
HPV
-16
Vira
l Loa
d
Class I Class II Class III
250
200
150
100
0
p53
AQU
A Sc
ore
Class I Class II Class III
50
225 200
150
100
0
pRb
AQU
A S
core
Class I Class II Class III
25
175
125
75 50
200
150
100
0
p16
AQU
A Sc
ore
Class I Class II Class III
50
Healthy cell
High-risk HPV infection
Tumor
Tumor
Class I p16 inactivation
p53 mutation HPV negative Class II
p16 inactivation p53 mutation HPV positive
Class III p16 not inactivated
p53 wild type (E6 degrades) HPV positive
Implicaciones cliacutenicasasistenciales actuales
Guiacuteas NCCN - Se recomienda testar la presencia de infeccioacuten por HPV en todos los casos localizados en orofaringe bull NCI - Debe utilizarse la presencia de infeccioacuten por HPV como factor de estratificacioacuten en todos los ensayos de caacutencer de orofaringe bull Grupos cooperativos - El caacutencer de orofaringe asociado infeccioacuten por HPV es una entidad diferente
Pronoacutestico (enfermedad locorregional avanzada )
Mediana Supervivencia lt 20 - 24 meses
Vivos (5 antildeos) lt 40
Fallo locorregional 60-70
Metaacutestasis a distancia 20-30
Pronoacutestico (enfermedad locorregional avanzada )
Mediana Supervivencia lt 20 - 24 meses
Vivos (5 antildeos) lt 40
Fallo locorregional 60-70
Metaacutestasis a distancia 20-30
La eficacia de tratamientos curativos
pasa por alcanzar
control locorregional
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
TRATAMIENTO MULTICISCIPLINAR
QTI nuevos
faacutermacos
CIRUGIacuteA
RDT QTRDT
RT-E
SOPORTE
Concomitante
Alternante
Sequential
+ MANTENIMIENTO
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Tumores resecables
Cirugiacutea + RT+ QT
Preservacioacuten de oacuterganos
QT+ RT + rescate con cirugiacutea
Irresecables
RT+ QT
RT + Cetuximab
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Mortalidad de la quimiorradioterapia
Muertes tempranas relacionadas con tratamiento
Muertes tardiacuteas relacionadas con tratamiento
45
21
9
10 9
6
Causa de muerte Mediana de tiempo trascurrido
Progresioacuten 15 (03ndash86)
Comorbilidades 19 (007ndash88)
Relacioacuten tratamiento 03 (003ndash34)
Segundos primarios 35 (15ndash101)
desconocidos 51 (11ndash95)
Argiris A et al Clin Cancer Res 2004101956ndash1962 httpclincancerresaacrjournalsorgcontent1061956long
Concurrente QTRT RT 70 Gy
Cisplatino 100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
(n = 171)
RT sola 70 Gy (20 Gysem x 5 diacuteas sem )
por 7 semanas (n =171)
Glotis y Supraglotis resecables (N = 547)
Objetivo principal
Preservacioacuten de laringe
Induccioacuten PF Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 2 ciclos cada 3 semanas
(n = 173)
3ordm ciclo de PF seguido de RT sola
Laringectomia Seguido de RT
RC o RP
EE
Progresioacuten
Exclusioacuten T1 y T4 (si invasioacuten gt 1 cm en base de lengua o invasioacuten del cartiacutelago
Forasterier 2013
RTOG 91-11
bull La mediana de seguimiento 108 antildeos
bullInduccioacuten y concomitancia superior a RT sola Induction chemotherapy v RT alone hazard ratio [HR] 075 95 CI 059 to 095 P = 02 Concomitant chemotherapy v RT alone HR 078 95 CI 078 to 098 P = 03
bull Induccioacuten y concomitancia eficacia similar (Intervalo libre de L)
bull Supervivencia global no diferencias
Muertes NO atribuidas al caacutencer de laringe son mayores con QRTR
Forasterier 2013
RTOG 91-11
QTRT 308 QTI 208
RT 169
Muertes por caacutencer Muertes no causadas por caacutencer
Forasterier 2013
RTOG 91-11
Explorar opciones para reducir la toxicidad bull En cuanto a teacutecnicas de RT bull En cuanto a mejorar la respuesta y la sensibilizacioacuten
Explorar los conceptos que tienen maacutes impacto sobre las metaacutestasis a distancia y control locorregional
bull Quimioterapia de Induccioacuten bull Mayor integracioacuten de las terapias dirigidas bull Mejor seleccioacuten de los pacientes que podriacutean necesitar maacutes o menos tratamiento
Nuevos retos
Nuevos retos
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Quimiorradioterapia versus Biorradioterapia
Tratamiento Induccioacuten
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Stages III and IV SCC of bull oropharynx bull hypopharynx bull larynx (n=720)
R
Accelerated RT Cisplatin
Accelerated RT Cisplatin CETUXIMAB
Ongoing RTOG phase III trial (0522)
Total laryngectomy + postoperative RT
Response evaluation by endoscopy and CT scan
R
ltPR
gePR TPF 3 cycles 1 cycle q3 weeks
RT Cisplatin
RT CETUXIMAB
QUIMIORT vs BIORT
Carcinomas Escamosos de laringe e hipofaringe candidatos a laringectomiacutea no tratados previamente (n=153) Fase II ramdomizado
END POINT PRESERVACION L A 3 ANtildeOS
rt_cisplatino rt_cetuximab Fallo local 5 pacientes 12 pacientes (7 rescatados con CX) SP 85 86
Preservacioacuten funcioacuten L similar en ambos Toxicidad aguda Toxicidad croacutenica Cumplimiento del TTO Peor Mejor
QUIMIORT vs BIORT
57 no reciben CDDP-RT como estaba planificado
29 no reciben Ctx-RT como estaba planificado
9 pacientes desarrollan IRC tras TPF CDDP-RT
QUIMIORT vs BIORT
Cumplimiento del Tratamiento
Ann Oncol (2012) 23 (suppl 9) ix334-ix347 doi 101093annoncmds402 ClinicalTrialsgov identifier NCT00547157
CONCERT 2 (Randomised Phase 2)
Radiation + Panitumumab or Cisplatin in 1st-line Treatment of Stage III or IVa-b (M0) SCCHN
RT + cisplatin 100 mgm2
(on days 1 22 y 43 of RT)
RT + panitumumab 9 mgkg (on days 1 22 and 43 of RT)
RT Accelerated fractionation radiation therapy with 70 to 72 Gy delivered over 6 to 65 weeks fracionamiento standar
Intensity-modulated (IMRT) or three-dimensional conformal modality (3D-CRT)
E n d
o f t r e a t
m e n t
L o n g t e r m f o l l o w
u p
23
Unresected locally
advanced SCCHN (n=150)
R
Stratification by bull Site of primary tumour bull RT delivery modality bull Nodal status (N0 vs N+) bull Tumour stage (T1-3 vs T4)
Primary Endpoint LRC rate at 2 years
QUIMIORT vs BIORT
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Implicaciones cliacutenicasasistenciales actuales
Guiacuteas NCCN - Se recomienda testar la presencia de infeccioacuten por HPV en todos los casos localizados en orofaringe bull NCI - Debe utilizarse la presencia de infeccioacuten por HPV como factor de estratificacioacuten en todos los ensayos de caacutencer de orofaringe bull Grupos cooperativos - El caacutencer de orofaringe asociado infeccioacuten por HPV es una entidad diferente
Pronoacutestico (enfermedad locorregional avanzada )
Mediana Supervivencia lt 20 - 24 meses
Vivos (5 antildeos) lt 40
Fallo locorregional 60-70
Metaacutestasis a distancia 20-30
Pronoacutestico (enfermedad locorregional avanzada )
Mediana Supervivencia lt 20 - 24 meses
Vivos (5 antildeos) lt 40
Fallo locorregional 60-70
Metaacutestasis a distancia 20-30
La eficacia de tratamientos curativos
pasa por alcanzar
control locorregional
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
TRATAMIENTO MULTICISCIPLINAR
QTI nuevos
faacutermacos
CIRUGIacuteA
RDT QTRDT
RT-E
SOPORTE
Concomitante
Alternante
Sequential
+ MANTENIMIENTO
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Tumores resecables
Cirugiacutea + RT+ QT
Preservacioacuten de oacuterganos
QT+ RT + rescate con cirugiacutea
Irresecables
RT+ QT
RT + Cetuximab
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Mortalidad de la quimiorradioterapia
Muertes tempranas relacionadas con tratamiento
Muertes tardiacuteas relacionadas con tratamiento
45
21
9
10 9
6
Causa de muerte Mediana de tiempo trascurrido
Progresioacuten 15 (03ndash86)
Comorbilidades 19 (007ndash88)
Relacioacuten tratamiento 03 (003ndash34)
Segundos primarios 35 (15ndash101)
desconocidos 51 (11ndash95)
Argiris A et al Clin Cancer Res 2004101956ndash1962 httpclincancerresaacrjournalsorgcontent1061956long
Concurrente QTRT RT 70 Gy
Cisplatino 100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
(n = 171)
RT sola 70 Gy (20 Gysem x 5 diacuteas sem )
por 7 semanas (n =171)
Glotis y Supraglotis resecables (N = 547)
Objetivo principal
Preservacioacuten de laringe
Induccioacuten PF Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 2 ciclos cada 3 semanas
(n = 173)
3ordm ciclo de PF seguido de RT sola
Laringectomia Seguido de RT
RC o RP
EE
Progresioacuten
Exclusioacuten T1 y T4 (si invasioacuten gt 1 cm en base de lengua o invasioacuten del cartiacutelago
Forasterier 2013
RTOG 91-11
bull La mediana de seguimiento 108 antildeos
bullInduccioacuten y concomitancia superior a RT sola Induction chemotherapy v RT alone hazard ratio [HR] 075 95 CI 059 to 095 P = 02 Concomitant chemotherapy v RT alone HR 078 95 CI 078 to 098 P = 03
bull Induccioacuten y concomitancia eficacia similar (Intervalo libre de L)
bull Supervivencia global no diferencias
Muertes NO atribuidas al caacutencer de laringe son mayores con QRTR
Forasterier 2013
RTOG 91-11
QTRT 308 QTI 208
RT 169
Muertes por caacutencer Muertes no causadas por caacutencer
Forasterier 2013
RTOG 91-11
Explorar opciones para reducir la toxicidad bull En cuanto a teacutecnicas de RT bull En cuanto a mejorar la respuesta y la sensibilizacioacuten
Explorar los conceptos que tienen maacutes impacto sobre las metaacutestasis a distancia y control locorregional
bull Quimioterapia de Induccioacuten bull Mayor integracioacuten de las terapias dirigidas bull Mejor seleccioacuten de los pacientes que podriacutean necesitar maacutes o menos tratamiento
Nuevos retos
Nuevos retos
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Quimiorradioterapia versus Biorradioterapia
Tratamiento Induccioacuten
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Stages III and IV SCC of bull oropharynx bull hypopharynx bull larynx (n=720)
R
Accelerated RT Cisplatin
Accelerated RT Cisplatin CETUXIMAB
Ongoing RTOG phase III trial (0522)
Total laryngectomy + postoperative RT
Response evaluation by endoscopy and CT scan
R
ltPR
gePR TPF 3 cycles 1 cycle q3 weeks
RT Cisplatin
RT CETUXIMAB
QUIMIORT vs BIORT
Carcinomas Escamosos de laringe e hipofaringe candidatos a laringectomiacutea no tratados previamente (n=153) Fase II ramdomizado
END POINT PRESERVACION L A 3 ANtildeOS
rt_cisplatino rt_cetuximab Fallo local 5 pacientes 12 pacientes (7 rescatados con CX) SP 85 86
Preservacioacuten funcioacuten L similar en ambos Toxicidad aguda Toxicidad croacutenica Cumplimiento del TTO Peor Mejor
QUIMIORT vs BIORT
57 no reciben CDDP-RT como estaba planificado
29 no reciben Ctx-RT como estaba planificado
9 pacientes desarrollan IRC tras TPF CDDP-RT
QUIMIORT vs BIORT
Cumplimiento del Tratamiento
Ann Oncol (2012) 23 (suppl 9) ix334-ix347 doi 101093annoncmds402 ClinicalTrialsgov identifier NCT00547157
CONCERT 2 (Randomised Phase 2)
Radiation + Panitumumab or Cisplatin in 1st-line Treatment of Stage III or IVa-b (M0) SCCHN
RT + cisplatin 100 mgm2
(on days 1 22 y 43 of RT)
RT + panitumumab 9 mgkg (on days 1 22 and 43 of RT)
RT Accelerated fractionation radiation therapy with 70 to 72 Gy delivered over 6 to 65 weeks fracionamiento standar
Intensity-modulated (IMRT) or three-dimensional conformal modality (3D-CRT)
E n d
o f t r e a t
m e n t
L o n g t e r m f o l l o w
u p
23
Unresected locally
advanced SCCHN (n=150)
R
Stratification by bull Site of primary tumour bull RT delivery modality bull Nodal status (N0 vs N+) bull Tumour stage (T1-3 vs T4)
Primary Endpoint LRC rate at 2 years
QUIMIORT vs BIORT
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Pronoacutestico (enfermedad locorregional avanzada )
Mediana Supervivencia lt 20 - 24 meses
Vivos (5 antildeos) lt 40
Fallo locorregional 60-70
Metaacutestasis a distancia 20-30
Pronoacutestico (enfermedad locorregional avanzada )
Mediana Supervivencia lt 20 - 24 meses
Vivos (5 antildeos) lt 40
Fallo locorregional 60-70
Metaacutestasis a distancia 20-30
La eficacia de tratamientos curativos
pasa por alcanzar
control locorregional
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
TRATAMIENTO MULTICISCIPLINAR
QTI nuevos
faacutermacos
CIRUGIacuteA
RDT QTRDT
RT-E
SOPORTE
Concomitante
Alternante
Sequential
+ MANTENIMIENTO
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Tumores resecables
Cirugiacutea + RT+ QT
Preservacioacuten de oacuterganos
QT+ RT + rescate con cirugiacutea
Irresecables
RT+ QT
RT + Cetuximab
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Mortalidad de la quimiorradioterapia
Muertes tempranas relacionadas con tratamiento
Muertes tardiacuteas relacionadas con tratamiento
45
21
9
10 9
6
Causa de muerte Mediana de tiempo trascurrido
Progresioacuten 15 (03ndash86)
Comorbilidades 19 (007ndash88)
Relacioacuten tratamiento 03 (003ndash34)
Segundos primarios 35 (15ndash101)
desconocidos 51 (11ndash95)
Argiris A et al Clin Cancer Res 2004101956ndash1962 httpclincancerresaacrjournalsorgcontent1061956long
Concurrente QTRT RT 70 Gy
Cisplatino 100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
(n = 171)
RT sola 70 Gy (20 Gysem x 5 diacuteas sem )
por 7 semanas (n =171)
Glotis y Supraglotis resecables (N = 547)
Objetivo principal
Preservacioacuten de laringe
Induccioacuten PF Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 2 ciclos cada 3 semanas
(n = 173)
3ordm ciclo de PF seguido de RT sola
Laringectomia Seguido de RT
RC o RP
EE
Progresioacuten
Exclusioacuten T1 y T4 (si invasioacuten gt 1 cm en base de lengua o invasioacuten del cartiacutelago
Forasterier 2013
RTOG 91-11
bull La mediana de seguimiento 108 antildeos
bullInduccioacuten y concomitancia superior a RT sola Induction chemotherapy v RT alone hazard ratio [HR] 075 95 CI 059 to 095 P = 02 Concomitant chemotherapy v RT alone HR 078 95 CI 078 to 098 P = 03
bull Induccioacuten y concomitancia eficacia similar (Intervalo libre de L)
bull Supervivencia global no diferencias
Muertes NO atribuidas al caacutencer de laringe son mayores con QRTR
Forasterier 2013
RTOG 91-11
QTRT 308 QTI 208
RT 169
Muertes por caacutencer Muertes no causadas por caacutencer
Forasterier 2013
RTOG 91-11
Explorar opciones para reducir la toxicidad bull En cuanto a teacutecnicas de RT bull En cuanto a mejorar la respuesta y la sensibilizacioacuten
Explorar los conceptos que tienen maacutes impacto sobre las metaacutestasis a distancia y control locorregional
bull Quimioterapia de Induccioacuten bull Mayor integracioacuten de las terapias dirigidas bull Mejor seleccioacuten de los pacientes que podriacutean necesitar maacutes o menos tratamiento
Nuevos retos
Nuevos retos
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Quimiorradioterapia versus Biorradioterapia
Tratamiento Induccioacuten
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Stages III and IV SCC of bull oropharynx bull hypopharynx bull larynx (n=720)
R
Accelerated RT Cisplatin
Accelerated RT Cisplatin CETUXIMAB
Ongoing RTOG phase III trial (0522)
Total laryngectomy + postoperative RT
Response evaluation by endoscopy and CT scan
R
ltPR
gePR TPF 3 cycles 1 cycle q3 weeks
RT Cisplatin
RT CETUXIMAB
QUIMIORT vs BIORT
Carcinomas Escamosos de laringe e hipofaringe candidatos a laringectomiacutea no tratados previamente (n=153) Fase II ramdomizado
END POINT PRESERVACION L A 3 ANtildeOS
rt_cisplatino rt_cetuximab Fallo local 5 pacientes 12 pacientes (7 rescatados con CX) SP 85 86
Preservacioacuten funcioacuten L similar en ambos Toxicidad aguda Toxicidad croacutenica Cumplimiento del TTO Peor Mejor
QUIMIORT vs BIORT
57 no reciben CDDP-RT como estaba planificado
29 no reciben Ctx-RT como estaba planificado
9 pacientes desarrollan IRC tras TPF CDDP-RT
QUIMIORT vs BIORT
Cumplimiento del Tratamiento
Ann Oncol (2012) 23 (suppl 9) ix334-ix347 doi 101093annoncmds402 ClinicalTrialsgov identifier NCT00547157
CONCERT 2 (Randomised Phase 2)
Radiation + Panitumumab or Cisplatin in 1st-line Treatment of Stage III or IVa-b (M0) SCCHN
RT + cisplatin 100 mgm2
(on days 1 22 y 43 of RT)
RT + panitumumab 9 mgkg (on days 1 22 and 43 of RT)
RT Accelerated fractionation radiation therapy with 70 to 72 Gy delivered over 6 to 65 weeks fracionamiento standar
Intensity-modulated (IMRT) or three-dimensional conformal modality (3D-CRT)
E n d
o f t r e a t
m e n t
L o n g t e r m f o l l o w
u p
23
Unresected locally
advanced SCCHN (n=150)
R
Stratification by bull Site of primary tumour bull RT delivery modality bull Nodal status (N0 vs N+) bull Tumour stage (T1-3 vs T4)
Primary Endpoint LRC rate at 2 years
QUIMIORT vs BIORT
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Pronoacutestico (enfermedad locorregional avanzada )
Mediana Supervivencia lt 20 - 24 meses
Vivos (5 antildeos) lt 40
Fallo locorregional 60-70
Metaacutestasis a distancia 20-30
La eficacia de tratamientos curativos
pasa por alcanzar
control locorregional
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
TRATAMIENTO MULTICISCIPLINAR
QTI nuevos
faacutermacos
CIRUGIacuteA
RDT QTRDT
RT-E
SOPORTE
Concomitante
Alternante
Sequential
+ MANTENIMIENTO
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Tumores resecables
Cirugiacutea + RT+ QT
Preservacioacuten de oacuterganos
QT+ RT + rescate con cirugiacutea
Irresecables
RT+ QT
RT + Cetuximab
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Mortalidad de la quimiorradioterapia
Muertes tempranas relacionadas con tratamiento
Muertes tardiacuteas relacionadas con tratamiento
45
21
9
10 9
6
Causa de muerte Mediana de tiempo trascurrido
Progresioacuten 15 (03ndash86)
Comorbilidades 19 (007ndash88)
Relacioacuten tratamiento 03 (003ndash34)
Segundos primarios 35 (15ndash101)
desconocidos 51 (11ndash95)
Argiris A et al Clin Cancer Res 2004101956ndash1962 httpclincancerresaacrjournalsorgcontent1061956long
Concurrente QTRT RT 70 Gy
Cisplatino 100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
(n = 171)
RT sola 70 Gy (20 Gysem x 5 diacuteas sem )
por 7 semanas (n =171)
Glotis y Supraglotis resecables (N = 547)
Objetivo principal
Preservacioacuten de laringe
Induccioacuten PF Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 2 ciclos cada 3 semanas
(n = 173)
3ordm ciclo de PF seguido de RT sola
Laringectomia Seguido de RT
RC o RP
EE
Progresioacuten
Exclusioacuten T1 y T4 (si invasioacuten gt 1 cm en base de lengua o invasioacuten del cartiacutelago
Forasterier 2013
RTOG 91-11
bull La mediana de seguimiento 108 antildeos
bullInduccioacuten y concomitancia superior a RT sola Induction chemotherapy v RT alone hazard ratio [HR] 075 95 CI 059 to 095 P = 02 Concomitant chemotherapy v RT alone HR 078 95 CI 078 to 098 P = 03
bull Induccioacuten y concomitancia eficacia similar (Intervalo libre de L)
bull Supervivencia global no diferencias
Muertes NO atribuidas al caacutencer de laringe son mayores con QRTR
Forasterier 2013
RTOG 91-11
QTRT 308 QTI 208
RT 169
Muertes por caacutencer Muertes no causadas por caacutencer
Forasterier 2013
RTOG 91-11
Explorar opciones para reducir la toxicidad bull En cuanto a teacutecnicas de RT bull En cuanto a mejorar la respuesta y la sensibilizacioacuten
Explorar los conceptos que tienen maacutes impacto sobre las metaacutestasis a distancia y control locorregional
bull Quimioterapia de Induccioacuten bull Mayor integracioacuten de las terapias dirigidas bull Mejor seleccioacuten de los pacientes que podriacutean necesitar maacutes o menos tratamiento
Nuevos retos
Nuevos retos
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Quimiorradioterapia versus Biorradioterapia
Tratamiento Induccioacuten
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Stages III and IV SCC of bull oropharynx bull hypopharynx bull larynx (n=720)
R
Accelerated RT Cisplatin
Accelerated RT Cisplatin CETUXIMAB
Ongoing RTOG phase III trial (0522)
Total laryngectomy + postoperative RT
Response evaluation by endoscopy and CT scan
R
ltPR
gePR TPF 3 cycles 1 cycle q3 weeks
RT Cisplatin
RT CETUXIMAB
QUIMIORT vs BIORT
Carcinomas Escamosos de laringe e hipofaringe candidatos a laringectomiacutea no tratados previamente (n=153) Fase II ramdomizado
END POINT PRESERVACION L A 3 ANtildeOS
rt_cisplatino rt_cetuximab Fallo local 5 pacientes 12 pacientes (7 rescatados con CX) SP 85 86
Preservacioacuten funcioacuten L similar en ambos Toxicidad aguda Toxicidad croacutenica Cumplimiento del TTO Peor Mejor
QUIMIORT vs BIORT
57 no reciben CDDP-RT como estaba planificado
29 no reciben Ctx-RT como estaba planificado
9 pacientes desarrollan IRC tras TPF CDDP-RT
QUIMIORT vs BIORT
Cumplimiento del Tratamiento
Ann Oncol (2012) 23 (suppl 9) ix334-ix347 doi 101093annoncmds402 ClinicalTrialsgov identifier NCT00547157
CONCERT 2 (Randomised Phase 2)
Radiation + Panitumumab or Cisplatin in 1st-line Treatment of Stage III or IVa-b (M0) SCCHN
RT + cisplatin 100 mgm2
(on days 1 22 y 43 of RT)
RT + panitumumab 9 mgkg (on days 1 22 and 43 of RT)
RT Accelerated fractionation radiation therapy with 70 to 72 Gy delivered over 6 to 65 weeks fracionamiento standar
Intensity-modulated (IMRT) or three-dimensional conformal modality (3D-CRT)
E n d
o f t r e a t
m e n t
L o n g t e r m f o l l o w
u p
23
Unresected locally
advanced SCCHN (n=150)
R
Stratification by bull Site of primary tumour bull RT delivery modality bull Nodal status (N0 vs N+) bull Tumour stage (T1-3 vs T4)
Primary Endpoint LRC rate at 2 years
QUIMIORT vs BIORT
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
La eficacia de tratamientos curativos
pasa por alcanzar
control locorregional
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
TRATAMIENTO MULTICISCIPLINAR
QTI nuevos
faacutermacos
CIRUGIacuteA
RDT QTRDT
RT-E
SOPORTE
Concomitante
Alternante
Sequential
+ MANTENIMIENTO
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Tumores resecables
Cirugiacutea + RT+ QT
Preservacioacuten de oacuterganos
QT+ RT + rescate con cirugiacutea
Irresecables
RT+ QT
RT + Cetuximab
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Mortalidad de la quimiorradioterapia
Muertes tempranas relacionadas con tratamiento
Muertes tardiacuteas relacionadas con tratamiento
45
21
9
10 9
6
Causa de muerte Mediana de tiempo trascurrido
Progresioacuten 15 (03ndash86)
Comorbilidades 19 (007ndash88)
Relacioacuten tratamiento 03 (003ndash34)
Segundos primarios 35 (15ndash101)
desconocidos 51 (11ndash95)
Argiris A et al Clin Cancer Res 2004101956ndash1962 httpclincancerresaacrjournalsorgcontent1061956long
Concurrente QTRT RT 70 Gy
Cisplatino 100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
(n = 171)
RT sola 70 Gy (20 Gysem x 5 diacuteas sem )
por 7 semanas (n =171)
Glotis y Supraglotis resecables (N = 547)
Objetivo principal
Preservacioacuten de laringe
Induccioacuten PF Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 2 ciclos cada 3 semanas
(n = 173)
3ordm ciclo de PF seguido de RT sola
Laringectomia Seguido de RT
RC o RP
EE
Progresioacuten
Exclusioacuten T1 y T4 (si invasioacuten gt 1 cm en base de lengua o invasioacuten del cartiacutelago
Forasterier 2013
RTOG 91-11
bull La mediana de seguimiento 108 antildeos
bullInduccioacuten y concomitancia superior a RT sola Induction chemotherapy v RT alone hazard ratio [HR] 075 95 CI 059 to 095 P = 02 Concomitant chemotherapy v RT alone HR 078 95 CI 078 to 098 P = 03
bull Induccioacuten y concomitancia eficacia similar (Intervalo libre de L)
bull Supervivencia global no diferencias
Muertes NO atribuidas al caacutencer de laringe son mayores con QRTR
Forasterier 2013
RTOG 91-11
QTRT 308 QTI 208
RT 169
Muertes por caacutencer Muertes no causadas por caacutencer
Forasterier 2013
RTOG 91-11
Explorar opciones para reducir la toxicidad bull En cuanto a teacutecnicas de RT bull En cuanto a mejorar la respuesta y la sensibilizacioacuten
Explorar los conceptos que tienen maacutes impacto sobre las metaacutestasis a distancia y control locorregional
bull Quimioterapia de Induccioacuten bull Mayor integracioacuten de las terapias dirigidas bull Mejor seleccioacuten de los pacientes que podriacutean necesitar maacutes o menos tratamiento
Nuevos retos
Nuevos retos
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Quimiorradioterapia versus Biorradioterapia
Tratamiento Induccioacuten
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Stages III and IV SCC of bull oropharynx bull hypopharynx bull larynx (n=720)
R
Accelerated RT Cisplatin
Accelerated RT Cisplatin CETUXIMAB
Ongoing RTOG phase III trial (0522)
Total laryngectomy + postoperative RT
Response evaluation by endoscopy and CT scan
R
ltPR
gePR TPF 3 cycles 1 cycle q3 weeks
RT Cisplatin
RT CETUXIMAB
QUIMIORT vs BIORT
Carcinomas Escamosos de laringe e hipofaringe candidatos a laringectomiacutea no tratados previamente (n=153) Fase II ramdomizado
END POINT PRESERVACION L A 3 ANtildeOS
rt_cisplatino rt_cetuximab Fallo local 5 pacientes 12 pacientes (7 rescatados con CX) SP 85 86
Preservacioacuten funcioacuten L similar en ambos Toxicidad aguda Toxicidad croacutenica Cumplimiento del TTO Peor Mejor
QUIMIORT vs BIORT
57 no reciben CDDP-RT como estaba planificado
29 no reciben Ctx-RT como estaba planificado
9 pacientes desarrollan IRC tras TPF CDDP-RT
QUIMIORT vs BIORT
Cumplimiento del Tratamiento
Ann Oncol (2012) 23 (suppl 9) ix334-ix347 doi 101093annoncmds402 ClinicalTrialsgov identifier NCT00547157
CONCERT 2 (Randomised Phase 2)
Radiation + Panitumumab or Cisplatin in 1st-line Treatment of Stage III or IVa-b (M0) SCCHN
RT + cisplatin 100 mgm2
(on days 1 22 y 43 of RT)
RT + panitumumab 9 mgkg (on days 1 22 and 43 of RT)
RT Accelerated fractionation radiation therapy with 70 to 72 Gy delivered over 6 to 65 weeks fracionamiento standar
Intensity-modulated (IMRT) or three-dimensional conformal modality (3D-CRT)
E n d
o f t r e a t
m e n t
L o n g t e r m f o l l o w
u p
23
Unresected locally
advanced SCCHN (n=150)
R
Stratification by bull Site of primary tumour bull RT delivery modality bull Nodal status (N0 vs N+) bull Tumour stage (T1-3 vs T4)
Primary Endpoint LRC rate at 2 years
QUIMIORT vs BIORT
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
TRATAMIENTO MULTICISCIPLINAR
QTI nuevos
faacutermacos
CIRUGIacuteA
RDT QTRDT
RT-E
SOPORTE
Concomitante
Alternante
Sequential
+ MANTENIMIENTO
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Tumores resecables
Cirugiacutea + RT+ QT
Preservacioacuten de oacuterganos
QT+ RT + rescate con cirugiacutea
Irresecables
RT+ QT
RT + Cetuximab
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Mortalidad de la quimiorradioterapia
Muertes tempranas relacionadas con tratamiento
Muertes tardiacuteas relacionadas con tratamiento
45
21
9
10 9
6
Causa de muerte Mediana de tiempo trascurrido
Progresioacuten 15 (03ndash86)
Comorbilidades 19 (007ndash88)
Relacioacuten tratamiento 03 (003ndash34)
Segundos primarios 35 (15ndash101)
desconocidos 51 (11ndash95)
Argiris A et al Clin Cancer Res 2004101956ndash1962 httpclincancerresaacrjournalsorgcontent1061956long
Concurrente QTRT RT 70 Gy
Cisplatino 100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
(n = 171)
RT sola 70 Gy (20 Gysem x 5 diacuteas sem )
por 7 semanas (n =171)
Glotis y Supraglotis resecables (N = 547)
Objetivo principal
Preservacioacuten de laringe
Induccioacuten PF Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 2 ciclos cada 3 semanas
(n = 173)
3ordm ciclo de PF seguido de RT sola
Laringectomia Seguido de RT
RC o RP
EE
Progresioacuten
Exclusioacuten T1 y T4 (si invasioacuten gt 1 cm en base de lengua o invasioacuten del cartiacutelago
Forasterier 2013
RTOG 91-11
bull La mediana de seguimiento 108 antildeos
bullInduccioacuten y concomitancia superior a RT sola Induction chemotherapy v RT alone hazard ratio [HR] 075 95 CI 059 to 095 P = 02 Concomitant chemotherapy v RT alone HR 078 95 CI 078 to 098 P = 03
bull Induccioacuten y concomitancia eficacia similar (Intervalo libre de L)
bull Supervivencia global no diferencias
Muertes NO atribuidas al caacutencer de laringe son mayores con QRTR
Forasterier 2013
RTOG 91-11
QTRT 308 QTI 208
RT 169
Muertes por caacutencer Muertes no causadas por caacutencer
Forasterier 2013
RTOG 91-11
Explorar opciones para reducir la toxicidad bull En cuanto a teacutecnicas de RT bull En cuanto a mejorar la respuesta y la sensibilizacioacuten
Explorar los conceptos que tienen maacutes impacto sobre las metaacutestasis a distancia y control locorregional
bull Quimioterapia de Induccioacuten bull Mayor integracioacuten de las terapias dirigidas bull Mejor seleccioacuten de los pacientes que podriacutean necesitar maacutes o menos tratamiento
Nuevos retos
Nuevos retos
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Quimiorradioterapia versus Biorradioterapia
Tratamiento Induccioacuten
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Stages III and IV SCC of bull oropharynx bull hypopharynx bull larynx (n=720)
R
Accelerated RT Cisplatin
Accelerated RT Cisplatin CETUXIMAB
Ongoing RTOG phase III trial (0522)
Total laryngectomy + postoperative RT
Response evaluation by endoscopy and CT scan
R
ltPR
gePR TPF 3 cycles 1 cycle q3 weeks
RT Cisplatin
RT CETUXIMAB
QUIMIORT vs BIORT
Carcinomas Escamosos de laringe e hipofaringe candidatos a laringectomiacutea no tratados previamente (n=153) Fase II ramdomizado
END POINT PRESERVACION L A 3 ANtildeOS
rt_cisplatino rt_cetuximab Fallo local 5 pacientes 12 pacientes (7 rescatados con CX) SP 85 86
Preservacioacuten funcioacuten L similar en ambos Toxicidad aguda Toxicidad croacutenica Cumplimiento del TTO Peor Mejor
QUIMIORT vs BIORT
57 no reciben CDDP-RT como estaba planificado
29 no reciben Ctx-RT como estaba planificado
9 pacientes desarrollan IRC tras TPF CDDP-RT
QUIMIORT vs BIORT
Cumplimiento del Tratamiento
Ann Oncol (2012) 23 (suppl 9) ix334-ix347 doi 101093annoncmds402 ClinicalTrialsgov identifier NCT00547157
CONCERT 2 (Randomised Phase 2)
Radiation + Panitumumab or Cisplatin in 1st-line Treatment of Stage III or IVa-b (M0) SCCHN
RT + cisplatin 100 mgm2
(on days 1 22 y 43 of RT)
RT + panitumumab 9 mgkg (on days 1 22 and 43 of RT)
RT Accelerated fractionation radiation therapy with 70 to 72 Gy delivered over 6 to 65 weeks fracionamiento standar
Intensity-modulated (IMRT) or three-dimensional conformal modality (3D-CRT)
E n d
o f t r e a t
m e n t
L o n g t e r m f o l l o w
u p
23
Unresected locally
advanced SCCHN (n=150)
R
Stratification by bull Site of primary tumour bull RT delivery modality bull Nodal status (N0 vs N+) bull Tumour stage (T1-3 vs T4)
Primary Endpoint LRC rate at 2 years
QUIMIORT vs BIORT
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
TRATAMIENTO MULTICISCIPLINAR
QTI nuevos
faacutermacos
CIRUGIacuteA
RDT QTRDT
RT-E
SOPORTE
Concomitante
Alternante
Sequential
+ MANTENIMIENTO
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Tumores resecables
Cirugiacutea + RT+ QT
Preservacioacuten de oacuterganos
QT+ RT + rescate con cirugiacutea
Irresecables
RT+ QT
RT + Cetuximab
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Mortalidad de la quimiorradioterapia
Muertes tempranas relacionadas con tratamiento
Muertes tardiacuteas relacionadas con tratamiento
45
21
9
10 9
6
Causa de muerte Mediana de tiempo trascurrido
Progresioacuten 15 (03ndash86)
Comorbilidades 19 (007ndash88)
Relacioacuten tratamiento 03 (003ndash34)
Segundos primarios 35 (15ndash101)
desconocidos 51 (11ndash95)
Argiris A et al Clin Cancer Res 2004101956ndash1962 httpclincancerresaacrjournalsorgcontent1061956long
Concurrente QTRT RT 70 Gy
Cisplatino 100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
(n = 171)
RT sola 70 Gy (20 Gysem x 5 diacuteas sem )
por 7 semanas (n =171)
Glotis y Supraglotis resecables (N = 547)
Objetivo principal
Preservacioacuten de laringe
Induccioacuten PF Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 2 ciclos cada 3 semanas
(n = 173)
3ordm ciclo de PF seguido de RT sola
Laringectomia Seguido de RT
RC o RP
EE
Progresioacuten
Exclusioacuten T1 y T4 (si invasioacuten gt 1 cm en base de lengua o invasioacuten del cartiacutelago
Forasterier 2013
RTOG 91-11
bull La mediana de seguimiento 108 antildeos
bullInduccioacuten y concomitancia superior a RT sola Induction chemotherapy v RT alone hazard ratio [HR] 075 95 CI 059 to 095 P = 02 Concomitant chemotherapy v RT alone HR 078 95 CI 078 to 098 P = 03
bull Induccioacuten y concomitancia eficacia similar (Intervalo libre de L)
bull Supervivencia global no diferencias
Muertes NO atribuidas al caacutencer de laringe son mayores con QRTR
Forasterier 2013
RTOG 91-11
QTRT 308 QTI 208
RT 169
Muertes por caacutencer Muertes no causadas por caacutencer
Forasterier 2013
RTOG 91-11
Explorar opciones para reducir la toxicidad bull En cuanto a teacutecnicas de RT bull En cuanto a mejorar la respuesta y la sensibilizacioacuten
Explorar los conceptos que tienen maacutes impacto sobre las metaacutestasis a distancia y control locorregional
bull Quimioterapia de Induccioacuten bull Mayor integracioacuten de las terapias dirigidas bull Mejor seleccioacuten de los pacientes que podriacutean necesitar maacutes o menos tratamiento
Nuevos retos
Nuevos retos
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Quimiorradioterapia versus Biorradioterapia
Tratamiento Induccioacuten
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Stages III and IV SCC of bull oropharynx bull hypopharynx bull larynx (n=720)
R
Accelerated RT Cisplatin
Accelerated RT Cisplatin CETUXIMAB
Ongoing RTOG phase III trial (0522)
Total laryngectomy + postoperative RT
Response evaluation by endoscopy and CT scan
R
ltPR
gePR TPF 3 cycles 1 cycle q3 weeks
RT Cisplatin
RT CETUXIMAB
QUIMIORT vs BIORT
Carcinomas Escamosos de laringe e hipofaringe candidatos a laringectomiacutea no tratados previamente (n=153) Fase II ramdomizado
END POINT PRESERVACION L A 3 ANtildeOS
rt_cisplatino rt_cetuximab Fallo local 5 pacientes 12 pacientes (7 rescatados con CX) SP 85 86
Preservacioacuten funcioacuten L similar en ambos Toxicidad aguda Toxicidad croacutenica Cumplimiento del TTO Peor Mejor
QUIMIORT vs BIORT
57 no reciben CDDP-RT como estaba planificado
29 no reciben Ctx-RT como estaba planificado
9 pacientes desarrollan IRC tras TPF CDDP-RT
QUIMIORT vs BIORT
Cumplimiento del Tratamiento
Ann Oncol (2012) 23 (suppl 9) ix334-ix347 doi 101093annoncmds402 ClinicalTrialsgov identifier NCT00547157
CONCERT 2 (Randomised Phase 2)
Radiation + Panitumumab or Cisplatin in 1st-line Treatment of Stage III or IVa-b (M0) SCCHN
RT + cisplatin 100 mgm2
(on days 1 22 y 43 of RT)
RT + panitumumab 9 mgkg (on days 1 22 and 43 of RT)
RT Accelerated fractionation radiation therapy with 70 to 72 Gy delivered over 6 to 65 weeks fracionamiento standar
Intensity-modulated (IMRT) or three-dimensional conformal modality (3D-CRT)
E n d
o f t r e a t
m e n t
L o n g t e r m f o l l o w
u p
23
Unresected locally
advanced SCCHN (n=150)
R
Stratification by bull Site of primary tumour bull RT delivery modality bull Nodal status (N0 vs N+) bull Tumour stage (T1-3 vs T4)
Primary Endpoint LRC rate at 2 years
QUIMIORT vs BIORT
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Tumores resecables
Cirugiacutea + RT+ QT
Preservacioacuten de oacuterganos
QT+ RT + rescate con cirugiacutea
Irresecables
RT+ QT
RT + Cetuximab
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
Mortalidad de la quimiorradioterapia
Muertes tempranas relacionadas con tratamiento
Muertes tardiacuteas relacionadas con tratamiento
45
21
9
10 9
6
Causa de muerte Mediana de tiempo trascurrido
Progresioacuten 15 (03ndash86)
Comorbilidades 19 (007ndash88)
Relacioacuten tratamiento 03 (003ndash34)
Segundos primarios 35 (15ndash101)
desconocidos 51 (11ndash95)
Argiris A et al Clin Cancer Res 2004101956ndash1962 httpclincancerresaacrjournalsorgcontent1061956long
Concurrente QTRT RT 70 Gy
Cisplatino 100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
(n = 171)
RT sola 70 Gy (20 Gysem x 5 diacuteas sem )
por 7 semanas (n =171)
Glotis y Supraglotis resecables (N = 547)
Objetivo principal
Preservacioacuten de laringe
Induccioacuten PF Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 2 ciclos cada 3 semanas
(n = 173)
3ordm ciclo de PF seguido de RT sola
Laringectomia Seguido de RT
RC o RP
EE
Progresioacuten
Exclusioacuten T1 y T4 (si invasioacuten gt 1 cm en base de lengua o invasioacuten del cartiacutelago
Forasterier 2013
RTOG 91-11
bull La mediana de seguimiento 108 antildeos
bullInduccioacuten y concomitancia superior a RT sola Induction chemotherapy v RT alone hazard ratio [HR] 075 95 CI 059 to 095 P = 02 Concomitant chemotherapy v RT alone HR 078 95 CI 078 to 098 P = 03
bull Induccioacuten y concomitancia eficacia similar (Intervalo libre de L)
bull Supervivencia global no diferencias
Muertes NO atribuidas al caacutencer de laringe son mayores con QRTR
Forasterier 2013
RTOG 91-11
QTRT 308 QTI 208
RT 169
Muertes por caacutencer Muertes no causadas por caacutencer
Forasterier 2013
RTOG 91-11
Explorar opciones para reducir la toxicidad bull En cuanto a teacutecnicas de RT bull En cuanto a mejorar la respuesta y la sensibilizacioacuten
Explorar los conceptos que tienen maacutes impacto sobre las metaacutestasis a distancia y control locorregional
bull Quimioterapia de Induccioacuten bull Mayor integracioacuten de las terapias dirigidas bull Mejor seleccioacuten de los pacientes que podriacutean necesitar maacutes o menos tratamiento
Nuevos retos
Nuevos retos
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Quimiorradioterapia versus Biorradioterapia
Tratamiento Induccioacuten
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Stages III and IV SCC of bull oropharynx bull hypopharynx bull larynx (n=720)
R
Accelerated RT Cisplatin
Accelerated RT Cisplatin CETUXIMAB
Ongoing RTOG phase III trial (0522)
Total laryngectomy + postoperative RT
Response evaluation by endoscopy and CT scan
R
ltPR
gePR TPF 3 cycles 1 cycle q3 weeks
RT Cisplatin
RT CETUXIMAB
QUIMIORT vs BIORT
Carcinomas Escamosos de laringe e hipofaringe candidatos a laringectomiacutea no tratados previamente (n=153) Fase II ramdomizado
END POINT PRESERVACION L A 3 ANtildeOS
rt_cisplatino rt_cetuximab Fallo local 5 pacientes 12 pacientes (7 rescatados con CX) SP 85 86
Preservacioacuten funcioacuten L similar en ambos Toxicidad aguda Toxicidad croacutenica Cumplimiento del TTO Peor Mejor
QUIMIORT vs BIORT
57 no reciben CDDP-RT como estaba planificado
29 no reciben Ctx-RT como estaba planificado
9 pacientes desarrollan IRC tras TPF CDDP-RT
QUIMIORT vs BIORT
Cumplimiento del Tratamiento
Ann Oncol (2012) 23 (suppl 9) ix334-ix347 doi 101093annoncmds402 ClinicalTrialsgov identifier NCT00547157
CONCERT 2 (Randomised Phase 2)
Radiation + Panitumumab or Cisplatin in 1st-line Treatment of Stage III or IVa-b (M0) SCCHN
RT + cisplatin 100 mgm2
(on days 1 22 y 43 of RT)
RT + panitumumab 9 mgkg (on days 1 22 and 43 of RT)
RT Accelerated fractionation radiation therapy with 70 to 72 Gy delivered over 6 to 65 weeks fracionamiento standar
Intensity-modulated (IMRT) or three-dimensional conformal modality (3D-CRT)
E n d
o f t r e a t
m e n t
L o n g t e r m f o l l o w
u p
23
Unresected locally
advanced SCCHN (n=150)
R
Stratification by bull Site of primary tumour bull RT delivery modality bull Nodal status (N0 vs N+) bull Tumour stage (T1-3 vs T4)
Primary Endpoint LRC rate at 2 years
QUIMIORT vs BIORT
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Mortalidad de la quimiorradioterapia
Muertes tempranas relacionadas con tratamiento
Muertes tardiacuteas relacionadas con tratamiento
45
21
9
10 9
6
Causa de muerte Mediana de tiempo trascurrido
Progresioacuten 15 (03ndash86)
Comorbilidades 19 (007ndash88)
Relacioacuten tratamiento 03 (003ndash34)
Segundos primarios 35 (15ndash101)
desconocidos 51 (11ndash95)
Argiris A et al Clin Cancer Res 2004101956ndash1962 httpclincancerresaacrjournalsorgcontent1061956long
Concurrente QTRT RT 70 Gy
Cisplatino 100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
(n = 171)
RT sola 70 Gy (20 Gysem x 5 diacuteas sem )
por 7 semanas (n =171)
Glotis y Supraglotis resecables (N = 547)
Objetivo principal
Preservacioacuten de laringe
Induccioacuten PF Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 2 ciclos cada 3 semanas
(n = 173)
3ordm ciclo de PF seguido de RT sola
Laringectomia Seguido de RT
RC o RP
EE
Progresioacuten
Exclusioacuten T1 y T4 (si invasioacuten gt 1 cm en base de lengua o invasioacuten del cartiacutelago
Forasterier 2013
RTOG 91-11
bull La mediana de seguimiento 108 antildeos
bullInduccioacuten y concomitancia superior a RT sola Induction chemotherapy v RT alone hazard ratio [HR] 075 95 CI 059 to 095 P = 02 Concomitant chemotherapy v RT alone HR 078 95 CI 078 to 098 P = 03
bull Induccioacuten y concomitancia eficacia similar (Intervalo libre de L)
bull Supervivencia global no diferencias
Muertes NO atribuidas al caacutencer de laringe son mayores con QRTR
Forasterier 2013
RTOG 91-11
QTRT 308 QTI 208
RT 169
Muertes por caacutencer Muertes no causadas por caacutencer
Forasterier 2013
RTOG 91-11
Explorar opciones para reducir la toxicidad bull En cuanto a teacutecnicas de RT bull En cuanto a mejorar la respuesta y la sensibilizacioacuten
Explorar los conceptos que tienen maacutes impacto sobre las metaacutestasis a distancia y control locorregional
bull Quimioterapia de Induccioacuten bull Mayor integracioacuten de las terapias dirigidas bull Mejor seleccioacuten de los pacientes que podriacutean necesitar maacutes o menos tratamiento
Nuevos retos
Nuevos retos
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Quimiorradioterapia versus Biorradioterapia
Tratamiento Induccioacuten
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Stages III and IV SCC of bull oropharynx bull hypopharynx bull larynx (n=720)
R
Accelerated RT Cisplatin
Accelerated RT Cisplatin CETUXIMAB
Ongoing RTOG phase III trial (0522)
Total laryngectomy + postoperative RT
Response evaluation by endoscopy and CT scan
R
ltPR
gePR TPF 3 cycles 1 cycle q3 weeks
RT Cisplatin
RT CETUXIMAB
QUIMIORT vs BIORT
Carcinomas Escamosos de laringe e hipofaringe candidatos a laringectomiacutea no tratados previamente (n=153) Fase II ramdomizado
END POINT PRESERVACION L A 3 ANtildeOS
rt_cisplatino rt_cetuximab Fallo local 5 pacientes 12 pacientes (7 rescatados con CX) SP 85 86
Preservacioacuten funcioacuten L similar en ambos Toxicidad aguda Toxicidad croacutenica Cumplimiento del TTO Peor Mejor
QUIMIORT vs BIORT
57 no reciben CDDP-RT como estaba planificado
29 no reciben Ctx-RT como estaba planificado
9 pacientes desarrollan IRC tras TPF CDDP-RT
QUIMIORT vs BIORT
Cumplimiento del Tratamiento
Ann Oncol (2012) 23 (suppl 9) ix334-ix347 doi 101093annoncmds402 ClinicalTrialsgov identifier NCT00547157
CONCERT 2 (Randomised Phase 2)
Radiation + Panitumumab or Cisplatin in 1st-line Treatment of Stage III or IVa-b (M0) SCCHN
RT + cisplatin 100 mgm2
(on days 1 22 y 43 of RT)
RT + panitumumab 9 mgkg (on days 1 22 and 43 of RT)
RT Accelerated fractionation radiation therapy with 70 to 72 Gy delivered over 6 to 65 weeks fracionamiento standar
Intensity-modulated (IMRT) or three-dimensional conformal modality (3D-CRT)
E n d
o f t r e a t
m e n t
L o n g t e r m f o l l o w
u p
23
Unresected locally
advanced SCCHN (n=150)
R
Stratification by bull Site of primary tumour bull RT delivery modality bull Nodal status (N0 vs N+) bull Tumour stage (T1-3 vs T4)
Primary Endpoint LRC rate at 2 years
QUIMIORT vs BIORT
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Concurrente QTRT RT 70 Gy
Cisplatino 100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
(n = 171)
RT sola 70 Gy (20 Gysem x 5 diacuteas sem )
por 7 semanas (n =171)
Glotis y Supraglotis resecables (N = 547)
Objetivo principal
Preservacioacuten de laringe
Induccioacuten PF Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 2 ciclos cada 3 semanas
(n = 173)
3ordm ciclo de PF seguido de RT sola
Laringectomia Seguido de RT
RC o RP
EE
Progresioacuten
Exclusioacuten T1 y T4 (si invasioacuten gt 1 cm en base de lengua o invasioacuten del cartiacutelago
Forasterier 2013
RTOG 91-11
bull La mediana de seguimiento 108 antildeos
bullInduccioacuten y concomitancia superior a RT sola Induction chemotherapy v RT alone hazard ratio [HR] 075 95 CI 059 to 095 P = 02 Concomitant chemotherapy v RT alone HR 078 95 CI 078 to 098 P = 03
bull Induccioacuten y concomitancia eficacia similar (Intervalo libre de L)
bull Supervivencia global no diferencias
Muertes NO atribuidas al caacutencer de laringe son mayores con QRTR
Forasterier 2013
RTOG 91-11
QTRT 308 QTI 208
RT 169
Muertes por caacutencer Muertes no causadas por caacutencer
Forasterier 2013
RTOG 91-11
Explorar opciones para reducir la toxicidad bull En cuanto a teacutecnicas de RT bull En cuanto a mejorar la respuesta y la sensibilizacioacuten
Explorar los conceptos que tienen maacutes impacto sobre las metaacutestasis a distancia y control locorregional
bull Quimioterapia de Induccioacuten bull Mayor integracioacuten de las terapias dirigidas bull Mejor seleccioacuten de los pacientes que podriacutean necesitar maacutes o menos tratamiento
Nuevos retos
Nuevos retos
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Quimiorradioterapia versus Biorradioterapia
Tratamiento Induccioacuten
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Stages III and IV SCC of bull oropharynx bull hypopharynx bull larynx (n=720)
R
Accelerated RT Cisplatin
Accelerated RT Cisplatin CETUXIMAB
Ongoing RTOG phase III trial (0522)
Total laryngectomy + postoperative RT
Response evaluation by endoscopy and CT scan
R
ltPR
gePR TPF 3 cycles 1 cycle q3 weeks
RT Cisplatin
RT CETUXIMAB
QUIMIORT vs BIORT
Carcinomas Escamosos de laringe e hipofaringe candidatos a laringectomiacutea no tratados previamente (n=153) Fase II ramdomizado
END POINT PRESERVACION L A 3 ANtildeOS
rt_cisplatino rt_cetuximab Fallo local 5 pacientes 12 pacientes (7 rescatados con CX) SP 85 86
Preservacioacuten funcioacuten L similar en ambos Toxicidad aguda Toxicidad croacutenica Cumplimiento del TTO Peor Mejor
QUIMIORT vs BIORT
57 no reciben CDDP-RT como estaba planificado
29 no reciben Ctx-RT como estaba planificado
9 pacientes desarrollan IRC tras TPF CDDP-RT
QUIMIORT vs BIORT
Cumplimiento del Tratamiento
Ann Oncol (2012) 23 (suppl 9) ix334-ix347 doi 101093annoncmds402 ClinicalTrialsgov identifier NCT00547157
CONCERT 2 (Randomised Phase 2)
Radiation + Panitumumab or Cisplatin in 1st-line Treatment of Stage III or IVa-b (M0) SCCHN
RT + cisplatin 100 mgm2
(on days 1 22 y 43 of RT)
RT + panitumumab 9 mgkg (on days 1 22 and 43 of RT)
RT Accelerated fractionation radiation therapy with 70 to 72 Gy delivered over 6 to 65 weeks fracionamiento standar
Intensity-modulated (IMRT) or three-dimensional conformal modality (3D-CRT)
E n d
o f t r e a t
m e n t
L o n g t e r m f o l l o w
u p
23
Unresected locally
advanced SCCHN (n=150)
R
Stratification by bull Site of primary tumour bull RT delivery modality bull Nodal status (N0 vs N+) bull Tumour stage (T1-3 vs T4)
Primary Endpoint LRC rate at 2 years
QUIMIORT vs BIORT
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
bull La mediana de seguimiento 108 antildeos
bullInduccioacuten y concomitancia superior a RT sola Induction chemotherapy v RT alone hazard ratio [HR] 075 95 CI 059 to 095 P = 02 Concomitant chemotherapy v RT alone HR 078 95 CI 078 to 098 P = 03
bull Induccioacuten y concomitancia eficacia similar (Intervalo libre de L)
bull Supervivencia global no diferencias
Muertes NO atribuidas al caacutencer de laringe son mayores con QRTR
Forasterier 2013
RTOG 91-11
QTRT 308 QTI 208
RT 169
Muertes por caacutencer Muertes no causadas por caacutencer
Forasterier 2013
RTOG 91-11
Explorar opciones para reducir la toxicidad bull En cuanto a teacutecnicas de RT bull En cuanto a mejorar la respuesta y la sensibilizacioacuten
Explorar los conceptos que tienen maacutes impacto sobre las metaacutestasis a distancia y control locorregional
bull Quimioterapia de Induccioacuten bull Mayor integracioacuten de las terapias dirigidas bull Mejor seleccioacuten de los pacientes que podriacutean necesitar maacutes o menos tratamiento
Nuevos retos
Nuevos retos
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Quimiorradioterapia versus Biorradioterapia
Tratamiento Induccioacuten
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Stages III and IV SCC of bull oropharynx bull hypopharynx bull larynx (n=720)
R
Accelerated RT Cisplatin
Accelerated RT Cisplatin CETUXIMAB
Ongoing RTOG phase III trial (0522)
Total laryngectomy + postoperative RT
Response evaluation by endoscopy and CT scan
R
ltPR
gePR TPF 3 cycles 1 cycle q3 weeks
RT Cisplatin
RT CETUXIMAB
QUIMIORT vs BIORT
Carcinomas Escamosos de laringe e hipofaringe candidatos a laringectomiacutea no tratados previamente (n=153) Fase II ramdomizado
END POINT PRESERVACION L A 3 ANtildeOS
rt_cisplatino rt_cetuximab Fallo local 5 pacientes 12 pacientes (7 rescatados con CX) SP 85 86
Preservacioacuten funcioacuten L similar en ambos Toxicidad aguda Toxicidad croacutenica Cumplimiento del TTO Peor Mejor
QUIMIORT vs BIORT
57 no reciben CDDP-RT como estaba planificado
29 no reciben Ctx-RT como estaba planificado
9 pacientes desarrollan IRC tras TPF CDDP-RT
QUIMIORT vs BIORT
Cumplimiento del Tratamiento
Ann Oncol (2012) 23 (suppl 9) ix334-ix347 doi 101093annoncmds402 ClinicalTrialsgov identifier NCT00547157
CONCERT 2 (Randomised Phase 2)
Radiation + Panitumumab or Cisplatin in 1st-line Treatment of Stage III or IVa-b (M0) SCCHN
RT + cisplatin 100 mgm2
(on days 1 22 y 43 of RT)
RT + panitumumab 9 mgkg (on days 1 22 and 43 of RT)
RT Accelerated fractionation radiation therapy with 70 to 72 Gy delivered over 6 to 65 weeks fracionamiento standar
Intensity-modulated (IMRT) or three-dimensional conformal modality (3D-CRT)
E n d
o f t r e a t
m e n t
L o n g t e r m f o l l o w
u p
23
Unresected locally
advanced SCCHN (n=150)
R
Stratification by bull Site of primary tumour bull RT delivery modality bull Nodal status (N0 vs N+) bull Tumour stage (T1-3 vs T4)
Primary Endpoint LRC rate at 2 years
QUIMIORT vs BIORT
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Muertes por caacutencer Muertes no causadas por caacutencer
Forasterier 2013
RTOG 91-11
Explorar opciones para reducir la toxicidad bull En cuanto a teacutecnicas de RT bull En cuanto a mejorar la respuesta y la sensibilizacioacuten
Explorar los conceptos que tienen maacutes impacto sobre las metaacutestasis a distancia y control locorregional
bull Quimioterapia de Induccioacuten bull Mayor integracioacuten de las terapias dirigidas bull Mejor seleccioacuten de los pacientes que podriacutean necesitar maacutes o menos tratamiento
Nuevos retos
Nuevos retos
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Quimiorradioterapia versus Biorradioterapia
Tratamiento Induccioacuten
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Stages III and IV SCC of bull oropharynx bull hypopharynx bull larynx (n=720)
R
Accelerated RT Cisplatin
Accelerated RT Cisplatin CETUXIMAB
Ongoing RTOG phase III trial (0522)
Total laryngectomy + postoperative RT
Response evaluation by endoscopy and CT scan
R
ltPR
gePR TPF 3 cycles 1 cycle q3 weeks
RT Cisplatin
RT CETUXIMAB
QUIMIORT vs BIORT
Carcinomas Escamosos de laringe e hipofaringe candidatos a laringectomiacutea no tratados previamente (n=153) Fase II ramdomizado
END POINT PRESERVACION L A 3 ANtildeOS
rt_cisplatino rt_cetuximab Fallo local 5 pacientes 12 pacientes (7 rescatados con CX) SP 85 86
Preservacioacuten funcioacuten L similar en ambos Toxicidad aguda Toxicidad croacutenica Cumplimiento del TTO Peor Mejor
QUIMIORT vs BIORT
57 no reciben CDDP-RT como estaba planificado
29 no reciben Ctx-RT como estaba planificado
9 pacientes desarrollan IRC tras TPF CDDP-RT
QUIMIORT vs BIORT
Cumplimiento del Tratamiento
Ann Oncol (2012) 23 (suppl 9) ix334-ix347 doi 101093annoncmds402 ClinicalTrialsgov identifier NCT00547157
CONCERT 2 (Randomised Phase 2)
Radiation + Panitumumab or Cisplatin in 1st-line Treatment of Stage III or IVa-b (M0) SCCHN
RT + cisplatin 100 mgm2
(on days 1 22 y 43 of RT)
RT + panitumumab 9 mgkg (on days 1 22 and 43 of RT)
RT Accelerated fractionation radiation therapy with 70 to 72 Gy delivered over 6 to 65 weeks fracionamiento standar
Intensity-modulated (IMRT) or three-dimensional conformal modality (3D-CRT)
E n d
o f t r e a t
m e n t
L o n g t e r m f o l l o w
u p
23
Unresected locally
advanced SCCHN (n=150)
R
Stratification by bull Site of primary tumour bull RT delivery modality bull Nodal status (N0 vs N+) bull Tumour stage (T1-3 vs T4)
Primary Endpoint LRC rate at 2 years
QUIMIORT vs BIORT
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Explorar opciones para reducir la toxicidad bull En cuanto a teacutecnicas de RT bull En cuanto a mejorar la respuesta y la sensibilizacioacuten
Explorar los conceptos que tienen maacutes impacto sobre las metaacutestasis a distancia y control locorregional
bull Quimioterapia de Induccioacuten bull Mayor integracioacuten de las terapias dirigidas bull Mejor seleccioacuten de los pacientes que podriacutean necesitar maacutes o menos tratamiento
Nuevos retos
Nuevos retos
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Quimiorradioterapia versus Biorradioterapia
Tratamiento Induccioacuten
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Stages III and IV SCC of bull oropharynx bull hypopharynx bull larynx (n=720)
R
Accelerated RT Cisplatin
Accelerated RT Cisplatin CETUXIMAB
Ongoing RTOG phase III trial (0522)
Total laryngectomy + postoperative RT
Response evaluation by endoscopy and CT scan
R
ltPR
gePR TPF 3 cycles 1 cycle q3 weeks
RT Cisplatin
RT CETUXIMAB
QUIMIORT vs BIORT
Carcinomas Escamosos de laringe e hipofaringe candidatos a laringectomiacutea no tratados previamente (n=153) Fase II ramdomizado
END POINT PRESERVACION L A 3 ANtildeOS
rt_cisplatino rt_cetuximab Fallo local 5 pacientes 12 pacientes (7 rescatados con CX) SP 85 86
Preservacioacuten funcioacuten L similar en ambos Toxicidad aguda Toxicidad croacutenica Cumplimiento del TTO Peor Mejor
QUIMIORT vs BIORT
57 no reciben CDDP-RT como estaba planificado
29 no reciben Ctx-RT como estaba planificado
9 pacientes desarrollan IRC tras TPF CDDP-RT
QUIMIORT vs BIORT
Cumplimiento del Tratamiento
Ann Oncol (2012) 23 (suppl 9) ix334-ix347 doi 101093annoncmds402 ClinicalTrialsgov identifier NCT00547157
CONCERT 2 (Randomised Phase 2)
Radiation + Panitumumab or Cisplatin in 1st-line Treatment of Stage III or IVa-b (M0) SCCHN
RT + cisplatin 100 mgm2
(on days 1 22 y 43 of RT)
RT + panitumumab 9 mgkg (on days 1 22 and 43 of RT)
RT Accelerated fractionation radiation therapy with 70 to 72 Gy delivered over 6 to 65 weeks fracionamiento standar
Intensity-modulated (IMRT) or three-dimensional conformal modality (3D-CRT)
E n d
o f t r e a t
m e n t
L o n g t e r m f o l l o w
u p
23
Unresected locally
advanced SCCHN (n=150)
R
Stratification by bull Site of primary tumour bull RT delivery modality bull Nodal status (N0 vs N+) bull Tumour stage (T1-3 vs T4)
Primary Endpoint LRC rate at 2 years
QUIMIORT vs BIORT
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Nuevos retos
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Quimiorradioterapia versus Biorradioterapia
Tratamiento Induccioacuten
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Stages III and IV SCC of bull oropharynx bull hypopharynx bull larynx (n=720)
R
Accelerated RT Cisplatin
Accelerated RT Cisplatin CETUXIMAB
Ongoing RTOG phase III trial (0522)
Total laryngectomy + postoperative RT
Response evaluation by endoscopy and CT scan
R
ltPR
gePR TPF 3 cycles 1 cycle q3 weeks
RT Cisplatin
RT CETUXIMAB
QUIMIORT vs BIORT
Carcinomas Escamosos de laringe e hipofaringe candidatos a laringectomiacutea no tratados previamente (n=153) Fase II ramdomizado
END POINT PRESERVACION L A 3 ANtildeOS
rt_cisplatino rt_cetuximab Fallo local 5 pacientes 12 pacientes (7 rescatados con CX) SP 85 86
Preservacioacuten funcioacuten L similar en ambos Toxicidad aguda Toxicidad croacutenica Cumplimiento del TTO Peor Mejor
QUIMIORT vs BIORT
57 no reciben CDDP-RT como estaba planificado
29 no reciben Ctx-RT como estaba planificado
9 pacientes desarrollan IRC tras TPF CDDP-RT
QUIMIORT vs BIORT
Cumplimiento del Tratamiento
Ann Oncol (2012) 23 (suppl 9) ix334-ix347 doi 101093annoncmds402 ClinicalTrialsgov identifier NCT00547157
CONCERT 2 (Randomised Phase 2)
Radiation + Panitumumab or Cisplatin in 1st-line Treatment of Stage III or IVa-b (M0) SCCHN
RT + cisplatin 100 mgm2
(on days 1 22 y 43 of RT)
RT + panitumumab 9 mgkg (on days 1 22 and 43 of RT)
RT Accelerated fractionation radiation therapy with 70 to 72 Gy delivered over 6 to 65 weeks fracionamiento standar
Intensity-modulated (IMRT) or three-dimensional conformal modality (3D-CRT)
E n d
o f t r e a t
m e n t
L o n g t e r m f o l l o w
u p
23
Unresected locally
advanced SCCHN (n=150)
R
Stratification by bull Site of primary tumour bull RT delivery modality bull Nodal status (N0 vs N+) bull Tumour stage (T1-3 vs T4)
Primary Endpoint LRC rate at 2 years
QUIMIORT vs BIORT
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Intensificacioacuten quimiorradioterapia
Stages III and IV SCC of bull oropharynx bull hypopharynx bull larynx (n=720)
R
Accelerated RT Cisplatin
Accelerated RT Cisplatin CETUXIMAB
Ongoing RTOG phase III trial (0522)
Total laryngectomy + postoperative RT
Response evaluation by endoscopy and CT scan
R
ltPR
gePR TPF 3 cycles 1 cycle q3 weeks
RT Cisplatin
RT CETUXIMAB
QUIMIORT vs BIORT
Carcinomas Escamosos de laringe e hipofaringe candidatos a laringectomiacutea no tratados previamente (n=153) Fase II ramdomizado
END POINT PRESERVACION L A 3 ANtildeOS
rt_cisplatino rt_cetuximab Fallo local 5 pacientes 12 pacientes (7 rescatados con CX) SP 85 86
Preservacioacuten funcioacuten L similar en ambos Toxicidad aguda Toxicidad croacutenica Cumplimiento del TTO Peor Mejor
QUIMIORT vs BIORT
57 no reciben CDDP-RT como estaba planificado
29 no reciben Ctx-RT como estaba planificado
9 pacientes desarrollan IRC tras TPF CDDP-RT
QUIMIORT vs BIORT
Cumplimiento del Tratamiento
Ann Oncol (2012) 23 (suppl 9) ix334-ix347 doi 101093annoncmds402 ClinicalTrialsgov identifier NCT00547157
CONCERT 2 (Randomised Phase 2)
Radiation + Panitumumab or Cisplatin in 1st-line Treatment of Stage III or IVa-b (M0) SCCHN
RT + cisplatin 100 mgm2
(on days 1 22 y 43 of RT)
RT + panitumumab 9 mgkg (on days 1 22 and 43 of RT)
RT Accelerated fractionation radiation therapy with 70 to 72 Gy delivered over 6 to 65 weeks fracionamiento standar
Intensity-modulated (IMRT) or three-dimensional conformal modality (3D-CRT)
E n d
o f t r e a t
m e n t
L o n g t e r m f o l l o w
u p
23
Unresected locally
advanced SCCHN (n=150)
R
Stratification by bull Site of primary tumour bull RT delivery modality bull Nodal status (N0 vs N+) bull Tumour stage (T1-3 vs T4)
Primary Endpoint LRC rate at 2 years
QUIMIORT vs BIORT
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Total laryngectomy + postoperative RT
Response evaluation by endoscopy and CT scan
R
ltPR
gePR TPF 3 cycles 1 cycle q3 weeks
RT Cisplatin
RT CETUXIMAB
QUIMIORT vs BIORT
Carcinomas Escamosos de laringe e hipofaringe candidatos a laringectomiacutea no tratados previamente (n=153) Fase II ramdomizado
END POINT PRESERVACION L A 3 ANtildeOS
rt_cisplatino rt_cetuximab Fallo local 5 pacientes 12 pacientes (7 rescatados con CX) SP 85 86
Preservacioacuten funcioacuten L similar en ambos Toxicidad aguda Toxicidad croacutenica Cumplimiento del TTO Peor Mejor
QUIMIORT vs BIORT
57 no reciben CDDP-RT como estaba planificado
29 no reciben Ctx-RT como estaba planificado
9 pacientes desarrollan IRC tras TPF CDDP-RT
QUIMIORT vs BIORT
Cumplimiento del Tratamiento
Ann Oncol (2012) 23 (suppl 9) ix334-ix347 doi 101093annoncmds402 ClinicalTrialsgov identifier NCT00547157
CONCERT 2 (Randomised Phase 2)
Radiation + Panitumumab or Cisplatin in 1st-line Treatment of Stage III or IVa-b (M0) SCCHN
RT + cisplatin 100 mgm2
(on days 1 22 y 43 of RT)
RT + panitumumab 9 mgkg (on days 1 22 and 43 of RT)
RT Accelerated fractionation radiation therapy with 70 to 72 Gy delivered over 6 to 65 weeks fracionamiento standar
Intensity-modulated (IMRT) or three-dimensional conformal modality (3D-CRT)
E n d
o f t r e a t
m e n t
L o n g t e r m f o l l o w
u p
23
Unresected locally
advanced SCCHN (n=150)
R
Stratification by bull Site of primary tumour bull RT delivery modality bull Nodal status (N0 vs N+) bull Tumour stage (T1-3 vs T4)
Primary Endpoint LRC rate at 2 years
QUIMIORT vs BIORT
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
rt_cisplatino rt_cetuximab Fallo local 5 pacientes 12 pacientes (7 rescatados con CX) SP 85 86
Preservacioacuten funcioacuten L similar en ambos Toxicidad aguda Toxicidad croacutenica Cumplimiento del TTO Peor Mejor
QUIMIORT vs BIORT
57 no reciben CDDP-RT como estaba planificado
29 no reciben Ctx-RT como estaba planificado
9 pacientes desarrollan IRC tras TPF CDDP-RT
QUIMIORT vs BIORT
Cumplimiento del Tratamiento
Ann Oncol (2012) 23 (suppl 9) ix334-ix347 doi 101093annoncmds402 ClinicalTrialsgov identifier NCT00547157
CONCERT 2 (Randomised Phase 2)
Radiation + Panitumumab or Cisplatin in 1st-line Treatment of Stage III or IVa-b (M0) SCCHN
RT + cisplatin 100 mgm2
(on days 1 22 y 43 of RT)
RT + panitumumab 9 mgkg (on days 1 22 and 43 of RT)
RT Accelerated fractionation radiation therapy with 70 to 72 Gy delivered over 6 to 65 weeks fracionamiento standar
Intensity-modulated (IMRT) or three-dimensional conformal modality (3D-CRT)
E n d
o f t r e a t
m e n t
L o n g t e r m f o l l o w
u p
23
Unresected locally
advanced SCCHN (n=150)
R
Stratification by bull Site of primary tumour bull RT delivery modality bull Nodal status (N0 vs N+) bull Tumour stage (T1-3 vs T4)
Primary Endpoint LRC rate at 2 years
QUIMIORT vs BIORT
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
57 no reciben CDDP-RT como estaba planificado
29 no reciben Ctx-RT como estaba planificado
9 pacientes desarrollan IRC tras TPF CDDP-RT
QUIMIORT vs BIORT
Cumplimiento del Tratamiento
Ann Oncol (2012) 23 (suppl 9) ix334-ix347 doi 101093annoncmds402 ClinicalTrialsgov identifier NCT00547157
CONCERT 2 (Randomised Phase 2)
Radiation + Panitumumab or Cisplatin in 1st-line Treatment of Stage III or IVa-b (M0) SCCHN
RT + cisplatin 100 mgm2
(on days 1 22 y 43 of RT)
RT + panitumumab 9 mgkg (on days 1 22 and 43 of RT)
RT Accelerated fractionation radiation therapy with 70 to 72 Gy delivered over 6 to 65 weeks fracionamiento standar
Intensity-modulated (IMRT) or three-dimensional conformal modality (3D-CRT)
E n d
o f t r e a t
m e n t
L o n g t e r m f o l l o w
u p
23
Unresected locally
advanced SCCHN (n=150)
R
Stratification by bull Site of primary tumour bull RT delivery modality bull Nodal status (N0 vs N+) bull Tumour stage (T1-3 vs T4)
Primary Endpoint LRC rate at 2 years
QUIMIORT vs BIORT
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Ann Oncol (2012) 23 (suppl 9) ix334-ix347 doi 101093annoncmds402 ClinicalTrialsgov identifier NCT00547157
CONCERT 2 (Randomised Phase 2)
Radiation + Panitumumab or Cisplatin in 1st-line Treatment of Stage III or IVa-b (M0) SCCHN
RT + cisplatin 100 mgm2
(on days 1 22 y 43 of RT)
RT + panitumumab 9 mgkg (on days 1 22 and 43 of RT)
RT Accelerated fractionation radiation therapy with 70 to 72 Gy delivered over 6 to 65 weeks fracionamiento standar
Intensity-modulated (IMRT) or three-dimensional conformal modality (3D-CRT)
E n d
o f t r e a t
m e n t
L o n g t e r m f o l l o w
u p
23
Unresected locally
advanced SCCHN (n=150)
R
Stratification by bull Site of primary tumour bull RT delivery modality bull Nodal status (N0 vs N+) bull Tumour stage (T1-3 vs T4)
Primary Endpoint LRC rate at 2 years
QUIMIORT vs BIORT
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
RT +CCDP RT +Panitumumab
61 51 Control LR 2 antildeos
PFS
OS
Toxicidad Grado 3 81 86
CONCERT 2
[HR] = 173 [95 CI 107-281] p = 003) HR = 173 [95 CI 107-281] p = 003
HR = 159 [95 Cl 091-279] p = 010
Trends favored the CRT arm for the primary endpoint (LRC at 2 years) as well as other measures of efficacy in this predominantly HPV- LASCCHN population Small numbers limit conclusions in the HPV+ group Both PRT and CRT appeared well tolerated
QUIMIORT vs BIORT
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
TTCC ndash 200701 QUIMIORT vs BIORT
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIOacuteN
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Ventajas Desventajas Eficacia establecia en preservacioacuten de oacuterganos
Predice R a RT y selecciona pacientes
Manejo de los siacutentomas temprano y raacutepido (trismus
disfagia ronquera dolor) reduce el necesidad de
intervenciones urgentes (traqueotomiacutea urgente PEG)
mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metaacutestasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R T4 N2-3)
MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC) PF en 15 EC Sp 5antildeos en
un 24 (p=001) Esquemas de tratamiento oacuteptimo con altas tasas
de respuesta y toxicidad manejable
Prolonga la duracioacuten total
de terapia
Retrasa el inicio de la
definitiva con QTRT
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de QTRT
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de induccioacuten como parte del tratamiento secuencial
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Esquema de tratamiento oacuteptimo helliphellipPF vs TPF
Lancet Oncol 2011 Feb12(2)153-9 doi 101016S1470-2045(10)70279-5 Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lorch JH1 Goloubeva O Haddad RI Cullen K Sarlis N Tishler R Tan M Fasciano J Sammartino DE Posner MR TAX 324 Study Group
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
ANALISIS DE DATOS INDIVIDUALES DE 1772 PACIENTES
1 Hitt R Lopez-Pousa A Martiacutenez-Trufero J et al Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol 238636-8645 2005
2 Hitt R Grau JJ Lopez-Pousa A et al Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin5-FU or docetaxelcisplatin5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol 27303s 2009 (suppl abstr 6009)
3 Paccagnella A Ghi MG Loreggian L et al Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel cisplatin and 5 fluorouracil (TPF) followed by concomitant chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer A phase II randomized study Ann Oncol 211515-1522 2010
4 Vermorken JB Remenar E van Herpen C et al Cisplatin fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med 3571695-1704 2007
5 Lorch JH Goloubeva O Haddad RI et al Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck Long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial Lancet Oncol 12153-159 2011
6 Pointreau Y Garaud P Chapet S et al Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation J Natl Cancer Inst 101498-506 2009
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
bull Edad media de 56 antildeos
bull Varones ( 90 )
bull ECOG de 0-1 ( 99 )
bull Estadio localmente avanzado T3 -T4 en el 85 N2 - 3 en el 62 bull Localizacioacuten 39 orofaringe 25 hipofaringe bull Mediana de seguimiento 49 antildeos
Caracteriacutesticas de los pacientes
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Beneficio en SG absoluta de 74 a los 5 antildeos para TaxPF ( 350 frente a 424 ) HR 079 ( 95 [IC ] = 070-089 P lt 0001
Mejora de la supervivencia global
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
El cumplimiento del tratamiento planificado con RT o QTRT mejor con TPF
TaxanoPF PF Tratamiento planificado con QTRT Reciben QTRT 49 43 Solo reciben RT 31 38 Tratamiento planificado con RT 73 67
Cumplimiento del tratamiento
No hay datos sobre respuesta Mayor tasa de respuesta con TaxanoPF
Menor nuacutemero de pacientes con PF candidatos a RT o QTRT
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
CRIacuteTICAS y LIMITACIONES
Heterogeneidad Esquemas de los protocolos de induccioacuten Esquemas con RT Caracteriacutesticas de los pacientes Extensioacuten tumoral resecables + irresecables Entorno del EC preservacioacuten o tratamiento definitivo Peacuterdida de datos
NO RESPONDE A LA CUESTIOacuteN DE SI LA QTI SEGUIDA DE RT ES EL NUEVO ESTANDAR EN CCC LOCALMENTE AVANZADO
IRRESECABLE
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mgm2 Diacutea 1 Cisplatino 75 mgm2 Diacutea 1
5-FU 750 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mgm2 Diacutea 1
5-FU 1000 mgm2 PC Diacuteas 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy Cisplatino
100 mgm2 Diacuteas 1 22 43
Sin Induccioacuten
Cirugiacutea de rescate si enfermedad residual antes o despueacutes de
RT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
OP Tiempo al fracaso terapeutico (Progresioacuten recurrencia muerte perdida por efectos adversos o no control local)
December 2002 and May 2007
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
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020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
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0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por intencioacuten de tratamiento
Median (months) 79 79 82TPF-CCRT vs CCRT HR 0998 95CI 0767 to 1300 p=09907PF-CCRT vs CCRT HR 0949 95CI 0728 to 1236 p=06952
TPF-CCRT PF-CCRT CCRTMedian (months) 146 143 138TPF-CCRT vs CCRT HR 0912 95CI 0692 to 1202 p=05129PF-CCRT vs CCRT HR 0911 95CI 0692 to 1201 p=05099
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Estudio 2503 Grupo espantildeol de TTCC
PFS y TTF en la poblacioacuten por protocolo
Median (months) 204 181 133TPF-CCRT vs CCRT HR 0719 95CI 0526 to 0983 p=00386PF-CCRT vs CCRT HR 0774 95CI 0572 to 1047 p=00964
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
Median (months) 140 124 86TPF-CCRT vs CCRT HR 0700 95CI 0518 to 0947 p=00205PF-CCRT vs CCRT HR 0743 95CI 0554 to 0995 p=00463
(months)
TPF-CCRT PF-CCRT CCRT
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E W Cohen Theodore Karrison Masha Kocherginsky Chao H Huang Mark Agulnik Bharat Bhushan Mittal Furhan Yunus Sandeep Samant Bruce Brockstein Luis E Raez Ranee Mehra Priya Kumar Frank G Ondrey Tanguy Y Seiwert Victoria Meucci Villaflor Daniel J Haraf Everett E Vokes
N2N3
TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mgm2) FU (600 mgm2) hydroxyurea (500 mg BID) and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mgm2) P (75 mgm2) F (750 mgm2 day 1-5)
400 pt
280 pt
2004-2009
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Sp Libre de recurrencia Supervivencia global
Endpoint IC arm
()
CRT arm
() HR 95 CI p value
OS 75 73 092 059-142 070
DF-free survival 69 64 084 056-126 039
RFS 67 59 076 052-113 018
Cumulative incidence of DF 10 19 046 023-092 0025
Cumulative incidence of locoregional failure 9 12 079 037-168 055
DeCIDE A phase III randomized trial of docetaxel (D) cisplatin (P) 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
CohenEE Karrison T KocherginskyMet al DeCIDE A phase II randomized trial of docetaxel cisplatin 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck J Clin Oncol 201230(suppl 15)5500
Supervivencia libre de metaacutestasis a distancia
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
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50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
The PARADIGM trial Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM) a randomised phase 3 trial
Haddad R ONeill A Rabinowits G Tishler R Khuri F Adkins D Clark J Sarlis N Lorch J Beitler JJ Limaye S Riley S Posner M
Estadio IIIIV TPF x 3 ciclos
D (75 mgm2) P (100 mgm2) F (1000mgm2 day 1-4) 330 pt ESPERADOS 145 RECLUTADOS 0804-1208
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS A2
CISPATINO SEMANA (14) RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS B
A
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Supervivencia libre de progresioacuten Supervivencia global
The PARADIGM trial A phase III study comparing sequential therapy (ST) to concurrent chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced head and neck cancer (LANHC)
Lancet Oncol 2013 Mar14(3)257-64
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
25
0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Estudio TTCC 2503 Pacientes con mucha carga tumoral y bajo PS 3 brazos Alta toxicidad Δ mortalidad precoz no relacionada con CCC
DeCIDE y Paradigm Esquemas de tratamiento no habitual Disminuyen metaacutestasis Sin poder estadiacutestico por bajo reclutamiento y cierre precoz Tasa muy alta de SP a 3 antildeos en el brazo de control (78 vs 55 esperada en el momento de disentildeo)
Irresecables con induccioacuten
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
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0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
HPV Survival Advantage
bull OS by HPV status in TAX 324[22]
Posner MR et al Ann Oncol 2011221071-1077 23 Ang KK et al N Engl J Med 201036324-35
HPV+
HPV-
100
080
060
040
020
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival Time months
HPV+ HPV-
Pts at Risk n HPV+ HPV-
56 53 51 49 42 40 35 20 13 3 55 58 27 23 22 20 10 6 3 2
P = 663e-8
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
50
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0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
AGRUPACIOacuteN SEGUacuteN RIESGO
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO lt 10 PAQUETESANtildeO gt 10 PAQUETESANtildeO
N0-2a N0-2a T2-3 T4
BAJO RIESGO RIESGO
INTERMEDIO ALTO RIESGO
OS
()
100
75
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0 0
Yrs Since Randomization 1 2 3 4 5
High risk
Low risk Intermediate risk
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
SG a 3 antildeos 930 708 462
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
TPF x 3
Localmente avanzado
irresecable (N =420)
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
TPF x3
QT-RT (PF x2)
RT- cetuximab
C Oral OroF HipoF
1 SG a 3 antildeos entre Induccioacuten vs No induccioacuten
2 Incidencia de toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
CetuximabRT versus concomitant CTRT with or without induction TPF in locally advanced HampN squamous cell carcinoma Preliminary toxicity results of a randomized 2x2 factorial phase II-III study
(NCT01086826)
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento
Los resultados de la QTRT (a excepcioacuten de HPV+) continuacutean siendo muy pobres
No se puede mejorar mucho maacutes con regiacutemenes de intensificacioacuten con RT o BioRT bioterapia ya que
se han mostrado ser excesivamente toacutexicos yo no mostrar superioridad
QTI en preservacioacuten de oacuterganos es estaacutendar
La quimioterapia de induccioacuten basada en TPF mejora resultados vs PF
Estudios aparentemente negativos podriacutean tener maacutes valor si se hubiera evitado la toxicidad y
tenido en cuenta HPV
La integracioacuten de AcMo contra EGFR y nuevos faacutermacos en los esquemas que incorporan QTI yo RT
estaacute en investigacioacuten
bull Concomitante bull Alternante bull Secuencial bull Mantenimiento
Caacutencer de cabeza y cuello localmente avanzado Nuevos retos CONCLUSIONES
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
Elvira del Barco Morillo u93667usales IBSAL HUSA
