Tratamiento del Cáncer de Mama Localmente Avanzado › medios › eventos › consensomama... ·...

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009

1

Tratamiento del Cáncer de Mama Localmente Avanzado

Autores: Garbiñe Ballesteros, Mónica Campos, Bettina Müller, Ana María Ciudad, Luis Alberto Orlandi, Ana María Donoso, María Eugenia Bravo, Mauricio Camus,

César del Castillo, Hernán Pulgar, Carolina Barriga.

Informe elaborado con asesoría metodológica y plataforma operativa de Medwave Estudios Ltda. Coordinadora, Dra. Vivienne Bachelet. Metodólogo senior, Dr. Miguel Araujo. Metodóloga adjunta,

Dra. Gabriela Moreno. Encargado bibliografía, Matías Goyenechea.


2

CONTENIDO

Contenido .................................................................................................................................................................................................... 2

Introducción .............................................................................................................................................................................................. 4

Objetivos Específicos ............................................................................................................................................................................. 4

Metodología y Resultados de la Búsqueda de la Literatura ................................................................................................... 5

Síntesis de la Evidencia y Recomendaciones ............................................................................................................................... 6

1. ¿Cuáles son las indicaciones y esquemas de inducción recomendados de quimioterapia, hormonoterapia y tratamientos monoclonales en cáncer de mama localmente avanzado? .............................. 6

2. ¿Cómo se debe evaluar la respuesta al tratamiento neoadyuvante durante y después de éste, en el cáncer de mama localmente avanzado? ¿Cuál es el rol de la Ecografía, la Mamografía, y la RNM? ................. 8

3. ¿Cuál es el manejo recomendado para el cáncer inflamatorio de la mama? .................................................... 9

4. ¿Cuáles son las indicaciones y esquemas en quimioterapia adyuvante en el uso posterior a quimioterapia neoadyuvante? .................................................................................................................................................... 10

5. ¿Cuáles son las indicaciones de radioterapia en cáncer de mama localmente avanzado con respuesta histológica completa y respuesta histológica parcial? ...................................................................................................... 11

6. ¿Cuáles son las indicaciones de cirugía conservadora en cáncer de mama localmente avanzado? ..... 12

Tablas Resumen de la Literatura .................................................................................................................................................... 14

1. Indicaciones y esquemas de inducción recomendados de quimioterapia, hormonoterapia y tratamientos monoclonales en cáncer de mama localmente avanzado .................................................................... 14

2. Cómo se debe evaluar la respuesta al tratamiento neoadyuvante durante y después de éste, en el cáncer de mama localmente avanzado? ¿Cuál es el rol de la Ecografía, la Mamografía, y la RNM? ............... 29

3. Manejo recomendado para el cáncer inflamatorio de la mama ........................................................................... 38

4. Indicaciones y esquemas en quimioterapia adyuvante en el uso posterior a quimioterapia neoadyuvante ..................................................................................................................................................................................... 47

5. Indicaciones de radioterapia en cáncer de mama localmente avanzado con respuesta histológica completa y respuesta histológica parcial ................................................................................................................................ 51

6. Cirugía conservadora en cáncer de mama localmente avanzado ....................................................................... 67


3

Referencias ............................................................................................................................................................................................... 81


4

INTRODUCCIÓN

El cáncer de mama localmente avanzado (CMLA) incluye una amplia gama de presentaciones clínicas de la enfermedad: tumores localmente inoperables, tumores etapa III operables y cáncer inflamatorio, que es una entidad genéticamente distinta, única e independiente.

El manejo multimodal de la enfermedad con la integración del tratamiento sistémico, en especial la quimioterapia (QT), constituye parte esencial en la terapia de las distintas formas de presentación del CMLA; la hormonoterapia (HT) y los agentes biológicos en las subpoblaciones tumorales sensibles son también un aporte.

Existen numerosas controversias en cuanto a la indicación de QT neoadyuvante (QTNA), ya que no se ha demostrado un efecto superior a la QT adyuvante (QTA) en términos de sobrevida global (SG) ni sobrevida libre de enfermedad (SLE), pero sí de conservación mamaria en subgrupos seleccionados de pacientes.

La obtención de respuesta histológica completa, tanto en el tumor mamario como axilar ha permitido identificar un subgrupo de pacientes con mejores tasas de supervivencia.

Basados en el consenso anterior se intentará determinar indicaciones y esquemas de tratamiento de la terapia sistémica del CMLA, métodos de evaluación de respuesta, establecer el manejo del CMI, definir el rol de la RT y de la cirugía conservadora en estas pacientes.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1. ¿Cuáles son las indicaciones y esquemas de inducción recomendados de QT, HT y tratamientos monoclonales en CMLA?

2. ¿Cómo se debe evaluar la respuesta al tratamiento neoadyuvante durante y después de éste, en el CMLA? ¿Cuál es el rol de la ecografía, la mamografía, y la RMI?

3. ¿Cuál es el manejo recomendado para el cáncer inflamatorio de la mama?

4. ¿Cuáles son las indicaciones y esquemas en QA de uso posterior a la quimioterapia neoadyuvante?

5. ¿Cuáles son las indicaciones de radioterapia en cáncer de mama localmente avanzado con respuesta histológica completa y respuesta histológica parcial a QTNA?

6. ¿Cuáles son las indicaciones de cirugía conservadora en cáncer de mama localmente avanzado?


5

METODOLOGÍA Y RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE LA LITERATURA

La estrategia de búsqueda se centró en el uso de la red con motores de búsqueda, multibuscadores y uso de bases de datos bibliográficas: pubmed-medline, bases de datos accesibles a través de bireme, fisterra y buscamed.

Se analizaron sólo trabajos en que se consiguió fulltext, especialmente en español, inglés y francés.


6

SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA Y RECOMENDACIONES

1. ¿CUÁLES SON LAS INDICACIONES Y ESQUEMAS DE INDUCCIÓN RECOMENDADOS DE QUIMIOTERAPIA, HORMONOTERAPIA Y TRATAMIENTOS

MONOCLONALES EN CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO?

Sintesis de la evidencia: Se seleccionaron 29 estudios: 2 guías clínicas, 10 revisiones no sistemáticas de la literatura, 3 metanálisis de ensayos aleatorizados, 2 ensayos aleatorizados individuales, 2 ensayos fase II, 6 estudios de cohorte, 3 series de casos y un estudio de pruebas diagnósticas. Las pacientes con CMLA tienen alto riesgo de micrometástasis: 30% (Lee 2007). Nivel de evidencia II. Quimioterapia neoadyuvante: la QTNA es considerada la terapia estándar para el cáncer de mama localmente avanzado, pero no se ha identificado el régimen óptimo. Poli-QT es más eficaz que monodroga (Berruti 2008). Hay diferentes regímenes, todos evaluados en ensayos Fase III, tanto en secuencia como combinados, que no han mostrado superioridad uno sobre otro (Buzdar 2007, von Minckwitz 2008).

Nivel de evidencia I. Los regímenes basados en doxorubicina son los más ampliamente estudiados y sus resultados demuestran una disminución del 50% del tamaño tumoral en más del 75% de los casos (Lee 2007). La incorporación del uso secuencial de taxanos aumenta la tasa de respuesta y de cirugía conservadora en pacientes seleccionadas (El Saghir, 2008; Berruti 2008).

Nivel de evidencia I. Pacientes con multicentricidad o focalidad tratados con neoadyuvancia basada en doxorubicina no tienen un riesgo mayor de recidiva locoregional, comparados con lesiones solitarias (Oh 2006).

Nivel de evidencia II. Quimoterapia postoperatoria: Dos metanálisis de ensayos aleatorizados han mostrado que dar quimioterapia pre o post cirugía no exhibe diferencias en SG, progresión y recurrencia, pero los resultados varían según se incluya o no a las pacientes que no reciben RT, así como los estudios en los que una proporción sustancial de la población recibió radioterapia exclusiva y la cirugía fue excluida del tratamiento. Los hallazgos subrayan la importancia de la incorporación de la cirugía en el manejo loco-regional después de la administración de la QTNA, aunque haya llevado a la desaparición completa del tumor. Se sabe que la radioterapia reduce el riesgo de recurrencia loco-regional, incluso después de la mastectomía (Mieog 2008, Mauri 2005).


7

Nivel de evidencia I. Hormonoterapia: la HTNA con inhibidores de aromatasa (IA) tiene una efectividad similar a la QT NA, esencialmente en pacientes postmenopausicas con cáncer de mama RE (+) y/o RPg (+), especialmente con niveles altos de expresión. (Valenzuela 2008); 3 a 4 meses de tratamiento son necesarios para una adecuada respuesta (Lee 2007, Beresford 2007). Nivel de evidencia I. Los IA son más efectivos (mayor tasa de respuesta clínica y cirugía conservadora) que tamoxifeno en mujeres postmenopáusicas (ensayos Letrozole p024, PROACT, Exemestan Study; Lee 2007, Valenzuela 2008, Wolf 2002, El Saghir 2008), especialmente el Letrozole y el Exemestane (Berruti 2008).

Nivel de evidencia I. La evidencia está limitada a estudios en mujeres postmenopáusicas (especialmente > 70 años), pero hay estudios en curso con nuevos antiestrógenos que incluyen mujeres premenopaúsicas, asociados a inhibidores del eje LH-RH. Anticuerpos monoclonales: El trastuzumab asociado QTNA aumenta las respuestas completas patológicas en pacientes Her2 (+) (El Saghir 2008, Hurley 2006, Madarnas 2008). Nivel de evidencia I. Los regímenes con trastuzumab asociado a antraciclinas tienen alta toxicidad cardíaca comparado con el uso secuencial de estos agentes: 27% vs. ≈ 3% (Dawood 2007).

Nivel de evidencia I. Recomendaciones: Se recomienda completar 6-8 ciclos de QTNA, con el uso secuencial de antraciclinas y taxanos. Se debe controlar la respuesta tumoral cada 3-4 ciclos y si no se observa respuesta clínica luego de 4 ciclos, se recomienda administrar un tratamiento locorregional. No se recomienda asociar el Tamoxifeno a la QTNA. Se recomienda la QTNA para pacientes inoperables, enfermedad operable con posibilidad de conservación mamaria y cáncer inflamatorio. El trastuzumab debe ser administrado en forma secuencial respecto a la QT. Respecto a los regímenes recomendados, se plantean las siguientes opciones:

� FAC x 6 � AC x 4 -> Docetaxel x 4 +/- Trastuzumab � Paclitaxel semanal x 12 -> FAC x 4 +/- trastuzumab


8

� Docetaxel + Cisplatino x 4 +/- Trastuzumab Respecto a la hormonoterapia neoadyuvante (HTNA), ésta se puede ofrecer a pacientes con tumores altamente hormonosensibles (i.e. niveles altos de expresión de receptores hormonales). En mujeres postmenopáusicas se recomienda el uso de IA, especialmente el Letrozole y el Exemestane. En mujeres premenopáusicas se puede ofrecer HTNA frente a rechazo o contraindicación de QT, agregando supresión ovárica. La duración de la HTNA debe ser de 3-4 meses con control mensual para descartar progresión.

2. ¿CÓMO SE DEBE EVALUAR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO NEOADYUVANTE DURANTE Y DESPUÉS DE ÉSTE, EN EL CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE

AVANZADO? ¿CUÁL ES EL ROL DE LA ECOGRAFÍA, LA MAMOGRAFÍA, Y LA RNM?

Síntesis de la evidencia:

Se seleccionaron 2 revisiones de literatura, y diversos estudios de pruebas diagnósticas de calidad heterogénea, especialmente comparando las imágenes convencionales con las nuevas. Además se incluye en la síntesis la revisión del grupo de consenso sobre resonancia. Nivel de evidencia I-II.

Para poder evaluar la respuesta al tratamiento neoadyuvante en el CLA, éste debe ser precedido por el estudio imagenológico. Si bien el examen clínico y las imágenes convencionales (mamografía y ultrasonido) son los métodos reconocidos por los criterios internacionales para cuantificar la respuesta tumoral (Peitinger 2006, Lee 2007) a la quimioterapia neoadyuvante, existe una subestimación en los cánceres lobulillares y una sobrestimación en los cánceres pobremente diferenciados (Peintinguer 2006). La mayoría de los autores encuentran una mejor concordancia entre la histología y la RM en la evaluación del tamaño tumoral después de la quimioterapia neoadyuvante con coeficientes de correlación que van desde 0,75 a 0,89, superiores a los de los métodos convencionales (Tardivon, 2006; Yeh, 2005; Rieber, 2002; Londero, 2004; Hylton, 2008; Kuhl, 2007, Garimella 2008, Chen 2007). Debiera realizarse otra RM durante la quimioterapia, para evaluar el efecto sobre el tumor, siendo el estudio de elección, ya que ha demostrado ser superior al examen clínico, mamografía y ultrasonido, e incluso puede llevar a un cambio en la conducta quirúrgica o cambio de esquema de quimioterapia. Los parámetros más relevantes que pueden predecir la respuesta patológica son los cambios morfológicos bajo el tratamiento, siendo la reducción en el volumen tumoral el más importante, que es también predictor de sobrevida libre de recurrencia (Tardivon, 2006).

Al término del tratamiento se debe realizar otra RM, para evaluar la presencia de enfermedad residual. La RM puede distinguir la respuesta de los tumores nodulares, que es concéntrica, indicando una mayor probabilidad de cirugía conservadora, de la respuesta de los tumores espiculados e irregulares. en los que es de tipo dendrítica, con tendencia a fragmentarse más que a encogerse, que indica un alto riesgo de márgenes positivos post tumorectomía (Thibault, 2004).


9

Una respuesta radiológica completa en la RM no significa una respuesta patológica completa y la resección del lecho tumoral sigue siendo esencial en el tratamiento de estas pacientes (Yeh 2005; Rieber 2002; Tardivon 2006).

Otras técnicas, como el PET-FDG, han demostrado una buena correlación en la evaluación de la disminución del tamaño tumoral y en la predicción de la respuesta al tratamiento con quimioterapia, sin embargo, no se cuenta aún con estudios prospectivos definitivos que permitan recomendarlas en la práctica clínica (Fuster 2008, Tardivon 2006, Mann 2008, Khouri 2005, Schwarz-Dose 2009, Kuroki 2008). Lo mismo ocurre con estudios a nivel histopatologico y molecular, algunos de los cuales son dirigidos a predecir respuesta a tratamiento sistémico (Quddus 2005, Tewari, 2008, Di Leo 2007).

Otros estudios de evaluación molecular e histológica revisados no tienen aplicación para nuestra realidad.

Recomendaciones (según literatura y revisión grupo 3 sobre RMI):

- Estudio con mamografía, ultrasonido y RMI antes del inicio del tratamiento neoadyuvante.

- RM durante el tratamiento, después del primer ciclo de quimioterapia, evaluando volumen tumoral.

- RM al término del tratamiento neoadyuvante.

3. ¿CUÁL ES EL MANEJO RECOMENDADO PARA EL CÁNCER INFLAMATORIO DE LA MAMA?


Se revisaron 19 estudios, 7 son revisiones narrativas de literatura, 9 estudios de cohorte (8 retrospectivas y 1 prospectiva), y 3 series de casos. La mayoría de estas publicaciones se refieren a pacientes tratadas en el MD Anderson Cancer Center (Cristofanilli 2003, Cristofanilli 2007, Chia 2008, Dawood 2008, Bristol 2005, Singletary 2008, Bristol 2008, González-Angulo 2007). El cáncer de mama inflamatorio (CMI) es la forma más agresiva de presentación del cáncer mamario, y constituye, desde el punto de vista molecular, una entidad diferente, con determinantes biológicas claramente distintivas, que han motivado las actuales líneas de investigación terapéutica hacia la introducción de moduladores de p53, inhibidores de farnesil-transferasa y antiangiogénicos (Cristofanilli 2003 y 2007, Giordano 2003). El tratamiento del CMI es multimodal (Chia 2008, Panades 2005, Cristofanilli 2007, Bristol 2005, Sigletary 2008, Molckouscky 2009, Cristofanilli 2003, Bristol 2005, Ardavanis 2006) y se centra en torno a la utilización de quimioterapia como tratamiento inicial, seguido de manejo locorregional. Las cifras de supervivencia muestran medianas de SG de 37 meses y SLE de 32% a 5 años y de 28% a 10 y 15 años. La respuesta objetiva a la QT fue de 72% (RC + RP); las pacientes con RC clínica tuvieron SG y SLE a 15 años de 51% y 47% respectivamente; las RP clínicas, de 44% y


10

31% respectivamente. La adición de paclitaxel mostró aumento en la respuesta ojetiva, (Giordano 2003, Chia 2008): cRC + cRP de 79%; la SG y SLE fueron de 71% y 46% a 3 años (Cristofanilli 2003). El uso de epidoxorrubicina, vinorelbina y 5 FU (Ardavanis 2006) obtuvo 78% de cRC+RP, con SG y SLE de 58% y 17% respectivamente. Nivel de evidencia II-III Recomendaciones: Las recomendaciones de manejo son las siguientes:

1. Diagnóstico basado en criterios clínicos y patológicos 2. Neoadyuvancia con antraciclinas y taxanos en secuencia 3. Con respuesta clínica parcial y completa:

a. Mastectomía total + disección axilar b. Radioterapia acelerada al lecho y regiones ganglionares

4. En caso de no respuesta a. RT acelerada locorregional b. Cirugía si es factible

5. Hormonoterapia si RH (+) 6. Trastuzumab si Her 2 (+)

4. ¿CUÁLES SON LAS INDICACIONES Y ESQUEMAS EN QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN EL USO POSTERIOR A QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE?

Sintesis de la evidencia: Se seleccionaron 5 estudios: 2 estudios de revisión no sistemática de la literatura, y 3 ensayos aleatorizados.

El estudio NSABP B-27 (Bear 2006) comparó 3 esquemas de neoadyuvancia: a) AC x 4, b) AC x 4 + T x4 y c) AC x 4+cirugía+ T x 4, sin encontrar diferencias en SG ni SLE en pacientes con AC vs Taxanos. La adición de taxanos postoperatoria después AC preoperatorio no afectó de forma significativa la SG, la SLE ni la incidencia de recidivas locales (NS).

Evans (2005) 180 comparó AC versus doxorrubicina + docetaxel, seguido de cirugía. Aquellas con nodos (+) continuaron con FAC x 6. Respuesta clínica completa + parcial fue 70 vs 61% en AD vs AC respectivamente (NS). Sin diferencias de SG, ni de recaída. Resultados no permiten evaluar efecto de la QT postoperatoria.

El ensayo ABCSG-07 (Taucher 2008) comparó QTNA CMF x 3 vs QT postoperatoria CMF x 3; en ambos grupos los pacientes con nodos (-) recibieron otros 3 ciclos de CMF, mientras los con nodos (+) recibieron 3 ciclos de EC. No hubo diferencias en SG entre las ramas, pero el grupo de QT postoperatoria tuvo mejor SLE (HR 0.7, P = 0.024).


11

Las pacientes con receptores hormonales positivos deben recibir manejo hormonal post operatorio el que puede ser concomitante a RT (Azria 2008, Lee 2007, Giordano 2003b). Para las pacientes que sobreexpresan c erb B2 se aconseja el uso de trastuzumab (Lee 2007, Madarnas 2008).

Nivel de evidencia I.

Recomendaciones La QT adyuvante con taxanos estaría recomendada si no se administraron en el preoperatorio. En las pacientes con RH positivos debe agregarse HT adyuvante. Las pacientes con c-erb-B2 (+) se recomienda Herceptina x 1 año.

5. ¿CUÁLES SON LAS INDICACIONES DE RADIOTERAPIA EN CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO CON RESPUESTA HISTOLÓGICA COMPLETA Y

RESPUESTA HISTOLÓGICA PARCIAL?

Síntesis de la evidencia: Se revisaron 45 artículos: 1 metaanálisis de ensayos aleatorizados (ECA), 1 revisión de metaanálisis y ECAs, 3 ECA individuales, 2 seguimientos a largo plazo de ECA, 1 análisis de subgrupos de ECA, 21 cohortes (preferentemente retrospectivas), 6 series de casos, 2 modelos de análisis de decisión y costoefectividad, y un comentario de expertos y revisión de guía clínica. En términos globales los efectos de la radioterapia en pacientes con cáncer de mama aporta los siguientes beneficios (Mc Guire 2007, Van de Steene 2004, Ragaz 1997 y 2005, Whelan 2000, Katz 2000).

Nivel de evidencia I

• Disminución de recurrencia locoregional 2/3 • Aumento de sobrevida global en ± 9 % a 10 años.

Nivel de evidencia I En CMLA las indicaciones de radioterapia con evidencia de efectividad son (Aksu 2006, Fisher 2002, Wallgren, 2003, Overgaard 2007):

• Tumores T4 • Linfonodos (+)

Nivel de evidencia I Análisis general de conceptos que han cambiado respecto de consensos anteriores:


12

En los trabajos daneses en pacientes de riesgo alto el aumento de sobrevida global fue independiente del número de linfonodos resecados (Kindy 2008). En los pacientes con 1-3 linfonodos comprometidos se encontró que el riesgo de recidiva a 15 años es de 4% con RT vs. 27% sin RT, y la sobrevida global de 57% vs. 48% respectivamente (Overgaard 2007).

Nivel de evidencia I Los estudios de cohorte muestran en general que en pacientes T3 N0 sin factores de riesgo la probabilidad de recidiva local es baja y no justificaría el uso de radioterapia adyuvante de rutina. Nivel de evidencia II Pese a la variedad de trabajos que incluyen todas las etapas de CMLA y diversos esquemas el manejo de estas etapas es multimodal con quimioterapia – radioterapia - cirugía en variables secuencias. Se considera que el beneficio de radioterapia es independiente de la respuesta histológica. Nivel de evidencia I Los estudios que analizan factores de riesgo clínico, histológico y moleculares + modelos predictivos, que podrían excluir a pacientes de tratamiento de radioterapia no son concluyentes. (Kindy 2008, Floyd 2006, Aksu 2006, Taghian 2006, Overgaard 1997, Katz 2000, Recht 1999, Scepanovic 2004, Bucholtz 2001, Poortmans 2007).

Evidencia Nivel II

Recomendaciones: Toda paciente con CMLA, tiene indicación de radioterapia, independiente de la respuesta a QTNA.

6. ¿CUÁLES SON LAS INDICACIONES DE CIRUGÍA CONSERVADORA EN CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO?


Se revisaron 30 artículos que incluyen pacientes con cáncer de mama localmente avanzado; entre ellos hay revisiones narrativas de la literatura y pequeños estudios relacionados al uso de ganglio centinela. La mayoría son cohortes y series retrospectivas y los prospectivos incluyen pocos pacientes o están dirigidos a evaluar el efecto del tratamiento sistémico. El CMLA debe enfrentarse con un enfoque multimodal (Gralow 2008). Varios de estos artículos consideran que la conservación post QTNA es un procedimiento seguro (Tiezzi, 2008; Clouth, 2007; Newman 2002; Fitzal, 2007; Loibl, 2006; Veronesi 1996 ; Lerouge a 2004; Mathew, 2008; Von Minckwitz, 2007; Oh, 2007).


13

No se ha validado la cirugía conservadora tras la quimioterapia neoadyuvante en CMLA, ya que hay muy pocos ensayos controlados aleatorios específicamente orientados a este subgrupo de pacientes; la mayor parte de las pruebas provienen de estudios retrospectivos y ensayos de fase II con grupos de pacientes no homogéneos. A pesar de ello, el uso de la QTNA para citorreducción es una opción que puede facilitar la cirugía. En la enfermedad operable, varios estudios han destacado algunos importantes hallazgos clínicos y patológicos. En el grupo de neoadyuvancia, hubo una tasa más alta de recidivas (15,9%) en las mamas tratadas con preservación mamaria, cuando en el preoperatorio no se las consideró adecuadas para conservación, en comparación con las que si podían conservarse inicialmente (9,9%) p <0,04). La RNM (MRI) permite una adecuada monitorización de respuesta a QTNA (Garimella, 2006). Se sugiere que los márgenes quirúrgicos se determinen y marquen previo a QT, reflejando que la reducción tumoral no siempre será concéntrica (Aggarwal 2008; Lee 2007; Yarnold, 2009; Lannin 2007). No se recomienda el uso de mapeo centinela en los casos de negativización post QT (Stearns, 2002; Lelievre, 2006; Cox, 2006; Lee 2007; Shimizu, 2007, Schrenk 2008).

Nivel evidencia II-III

Recomendaciones:

La cirugía conservadora en el cáncer de mama localmente avanzado depende de la relación del tamaño tumoral con el tamaño de la mama y es un procedimiento seguro, con tasas de recidiva local equivalentes a las de pacientes con estadios precoces, si inicialmente la relación tumor mama permitía conservar. EJ.: T2N2. Cuando se realiza cirugía post quimioterapia, además de posibilitarla en los tumores inoperables, se aumenta la probabilidad de conservación mamaria, aunque en pacientes inicialmente candidatos a mastectomía total, debe considerarse una mayor probabilidad de recidiva local. Es fundamental la planificación de la cirugía con un estudio de imágenes que defina adecuadamente los márgenes de resección antes de la quimioterapia, considerando que la reducción tumoral no siempre es concéntrica.

Se descarta su uso en los cánceres inflamatorios.


14

TABLAS RESUMEN DE LA LITERATURA

1. INDICACIONES Y ESQUEMAS DE INDUCCIÓN RECOMENDADOS DE QUIMIOTERAPIA, HORMONOTERAPIA Y TRATAMIENTOS MONOCLONALES EN CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO

Identificación del Artículo

Descripción del Artículo Resultados y Conclusiones

7 Bear, 2006 NBSPA –B-27 Estudio prospectivo randomizado 2411 pacientes Compara 3 esquemas QTNA. Con objetivo diferencias en SG,DFS,RFS a) 4 AC b) 4 AC + 4 T c) 4 AC + cirugía + 4 T

No diferencias en SG, DFS en ptes c/Antraciclinas vs con Taxanos. En los pacientes con respuesta clínica parcial a AC agregar taxanos en el preoperatorio (no así en el postoperatorio) aumenta significativamente la DFS comparado con AC solo (HR_0.71; 95% CI, 0.55 to 0.91; P_.007). Nota: estos son resultados de análisis de subgrupo retrospectivo exploratorio, ajustando por edad, tamaño clínico del tumor y estado clínico nodal; no pueden considerarse concluyentes. Se duplica pRC (13 % à 26%) antracilina vs Taxanos. pRC como predictor no mostró beneficio en SG, si en DFS y RFS (74% vs 69%) taxanos vs Antraciclina mediana seguimiento 77.9 meses

10 Beresford, 2007 Diseño: Revisión no sistemática de la literatura Objetivo: revisar la evidencia existente para la indicación de HT neoadyuvante, la selección de las pacientes, la duración del tratamiento y la evaluación de la respuesta al tratamiento Fundamento: existen pocos estudios con HT neoadyuvante

Conclusiones: Los inhibidores de la aromatasa muestran mayor actividad comparado con Tamoxifeno (Let > Tam, Ana > Tam, Exe > Tam), con tasa de respuesta similar a la QT NA. Sólo se debe ofrecer a pacientes con RE y/o RPg (+), especialmente con niveles altos de expresión de RH. La HT neoadyuvante está indicada en mujeres postmenopausicas con ca mama localmente avanzado con HR (+), que no pueden o no deseen recibir QT NA. En mujeres premenopausicas se debe agregar supresión de la función ovárica. Se recomienda uso de IA por 3-4 meses con control mensual para descartar progresión. Comentario: convincente evidencia, aplicable en la práctica clínica diaria


15

11 Berruti, 2008

Revisión narrativa de la literatura 77 referencias Objetivos: identificar las ventajas de el tratamiento sistémico preoperatorio; definir pCR; definir concepto de marcador alternativo de eficacia clínica de pCR

Resultados y Conclusiones: Eficacia de la QT NA para lograr downstaging: la QT NA es altamente eficaz en reducir el tamaño tumoral (con RP de > 70%), las pCR son menos frecuentes (10%), pero progresión tumoral es raro (1-2%); poli-QT es más eficaz que monodroga, incorporación de taxanos aumenta la respuesta. 6-8 ciclos son más eficaces que 3-4; uso secuencial de antraciclinas -> taxanos es más eficaz que la combinación. Respuesta clínica vs pCR: evaluación clínica no predice pCR; pCR en axila es predictor de buen pronóstico; según las recomendaciones de la ASCO se define pCR como la desaparición de células malignas en la mama y axila. Predictores de pCR: las características: RE (-), G 3, alta tasa proliferativa, HER 2 (+) se relacionan con pCR pCR como end-point de estudios prospectivos: en NSABP B28 (AC x 4 vs AC x 4 -> Doce x 4 vs AC x 4 -> cirugía -> Doce x 4) mostró ventaja de agregar Doce para lograr pCR; incluso en pacientes que estaban respondiendo a antraciclinas (estudio Aberdeen); GeparDuo (AC+Doce vs AC-> Doce) mostró que uso secuencial es mejor que uso combinado. En GeparTrio se observó que respuesta clínica temprana se asociaba a mayor posibilidad de pCR Hormonoterapia NA: Letrozole y Exemestane eran más efectivos que Tamoxifeno, pero en general la pCR fue poco frecuente (<2%), lo cual indica que la pCR no es un end-point adecuadoo en HT pCR como indicador pronóstico: sería especialmente útil en RE (-), HER 2 (+) Técnicas de imagen: mamografía y eco no es mejor que la evaluación clínica para asesorar la respuesta, mejor correlación se encontró con PET Comentario: muy útil resumen de la literatura

17 Buzdar, 1999 Ensayo aleatorizado neoadyuvancia. Estudio compara FAC con Paclitaxel como monodroga, en cánceres de mama operables, la idea de este estudio determinar la pRc con este esquema. Se enrolaron 174 ptes 83 y 84 pacientes en cada rama. Se enrolaron entre 1994 al 1998, 2/3 al examen físico presentaban nodos axilares, y solo el 17% eran etapa III.

Este estudio muestra que paclitaxel como agente único, tiene importante actividad antitumoral la que fue clínicamente comparable al FAC, tanto en el porcentaje de pacientes con respuesta clínica parcial como completa

16 Buzdar, 2007 "Preoperative chemotherapy treatment of breast cancer--a review." Diseño: Revisión no sistemática de la literatura

Conclusiones: La respuesta completa patológica (pCR) se correlaciona con la sobrevida, pero es necesario estandarizar los criterios de pCR para que se puedan comparar los resultados de los


16

Objetivo: revisar la experiencia clínica con diferentes esquemas de QT neoadyuvante Fundamento: la QT NA es la terapia Standard para el cáncer de mama localmente avanzado, pero no hay un único régimen aceptado como estándar

diferentes estudios. AC = T (Docetaxel), AP (Paclitaxel) > AC, AC -> T > AC -> cirugía -> T, P semanal -> FEC por 3 > P trisemanal -> FEC por 3. A > nº de ciclos > posibilidad de pCR. En HER 2 (+),l agregar trastuzumab aumenta la pCR. Comentario: Esquemas sugeridos para la realidad chilena basadas en esta revisión serían: FAC por 6, o P semanal por 12 seguido por FAC por 4, o AC por 4 seguido por T por 4. En HER 2 (+) un régimen posible sería trast + P semanal o trastuzumab + Taxol + Carboplatino

24 Chen, 2008 Serie de casos prospectivo Objetivo evaluar tasa de pRC y factor predictor de respuesta en pacientes CMLA HER-2 + después de QT con docetaxel y epirubicin semanal." 63 pacientes CMLA, 3 ciclos QTNA Cirugía y luego FEC adyuvante

La mediana del tamaño tumoral (por ultrasonido) antes y después de QTNA fueron de 6,2 cm y 2,5 cm, respectiva mente, la tasa de respuesta clínica global (ORR) fue del 89%, incluyendo el 38% de respuesta clínica completa, respuesta completa patológica se encontró en 11 pacientes (18%) QTNA con docetaxel semanal y epirrubicina fueron bien tolerados y se logró muy alta tasa de respuesta patológica completa en HER-2/neu sobrexpresado (41,7%).

22 Chen, 2007 Estudio prospectivo de pruebas diagnósticas con gold estándar. Investiga rol de RNM mamaria En la evaluación de respuesta a tratamiento de inducción 51 pacientes entre julio 2003 y abril 2006. Todos con RNM basal y 2 exámenes de seguimiento de terapia y una al terminar QT 2 grupos según positividad de Her 2 neu, 25 pacientes (+) y 26 (-) Terapia de inducción AC cada 15 días, y evaluación antes del ciclo 3 si respuesta 2 ciclos más o cambio a taxanos + carboplatino. Si Her 2 (+) también recibían trastuzumab y algunos (-) bevacizumab Todos los pacientes fueron a cirugía, 25 MP y 26 MT La respuesta patológica se registro como: sin tumor residual. TIS y tumor invasor, considerando las 2 primeras como respuesta completa El análisis de los radiólogos fue ciego para el informe AP No responde reducción menor 30%del diámetro mayor, RP reducción mayor 30% y respuesta clínica completa si no se veía tejido en el lecho inicial o probable respuesta clínica completa si el tejido en el lecho se veía como normal.

Los pacientes Her 2 positivo mostraron muy alta respuesta patológica completa, del 76% y los negativos del 35%. MRI falso positivo 8% falso negativo 35%, la mayoría en Her 2 (-), principalmente en pacientes tratados con bevacizumab No hay utilidad en el análisis de respuesta en axila. El 55 % de las pacientes tenía respuesta patológica completa 23 pacientes tenían tumor residual, uno considerado no respuesta, 15 RP, 7 probable RC y 28 RC, No sería de utilidad en pacientes que reciben agentes anti-angiogénicos Tiene una alta correlación en respuestas completas de pacientes Her 2 (+) La correlación lineal de Pearson (usando datos continuos) entre el tamaño en resonancia y AP fue muy alta (r=0,93). Estos son pocos pacientes pero sugieren esquemas aparentemente con mayores respuestas que los más utilizados.


17

29 Coudert, 2006 Estudio prospectivo, FASE II no controlado. Se evalúan 33 pacientes entre 2001 AL 2003, portadoras de cáncer de mama etapa II/III, HER2 3 + por INH, recibiendo Trastuzumab semanal + Paclitaxel cada 21 días. Con el fin de medir pRC, también se evalúa seguridad del esquema, % cirugía conservadora, DFS, RLR y a distancia, 88% de las pacientes logran 6 ciclos de tto. Se obtuvo 96% de respuesta clínica objetiva (RC + RP). El promedio del tumor fue de 4 cm, 77% logró cRC, 40% no presentaba tumor en la mama. 40% tenía tumor in situ en la mama y 73% de los nodos axilares fueron negativos. p R C en la mama y en la axila fue de 47%. El estudio muestra que se logra una buena respuesta patológica en este grupo con aceptable toxicidad. Incluye pocas pacientes CMLA

35 Dawood, 2007 Diseño: Análisis retrospectivo de una serie de casos. "Efficacy and safety of neoadjuvant trastuzumab combined with paclitaxel and epirubicin: a retrospective review of the M. D. Anderson experience." Objetivo: analizar la seguridad y eficacia del esquema de tratamiento neoadyuvante con Paclitaxel + Epirubicina + Trastuzumab fuera de un estudio clínico (n=40) Fundamento: la asociación de antraciclinas + trastuzumab se asocia a disfunción cardíaca en un 27%, y a una pCR de un 60%

Conclusiones: en 40 pacientes estudiadas (24 Estadio III y 16 Estadio II), 22 presentaron pCR (55%). 5 pacientes presentaron una caída asintomática en la fracción de eyección VI de >10%, no hubo casos de insuficiencia cardíaca sintomática. Se propone a estudiar este esquema en un estudio prospectivo de mayor tamaño. Comentario: resultado interesante pero no extrapolable a la población general por el bajo número de pacientes incluidas (probablemente altamente seleccionadas

37 Dellapasqua, 2008

Estudio serie de casos retrospectivo 46 ptes del MD Anderson H en neoadyuvancia. Estudio cáncer de mama localmente avanzado que recibe Capecitabina, Ciclofosfamida y Bevacuizumab en un esquema metronómico.

Este esquema presenta mínima toxicidad, logrando 2% de pRC, 41% respuesta parcial, 41% enf estable, 11% progresó. La respuesta global fue de 48%. Presentaron prolongación de semanas de enfermedad estable (24 semanas)

40 El Saghir, 2008 Diseño: Guía de tratamiento Revisión 62 referencias Objetivo: conclusiones del Systemic Therapy Focus Group para implementar la QT NA en el cáncer de mama localmente avanzado basado en costo efectividad. Orientado a países de ingresos bajos o medios.

· La QT NA es estándar en tumores grandes y en los casos inoperables · Los esquemas de QT NA estándar incluyen antraciclinas, la incorporación del uso secuencial de taxanos aumenta la tasa de respuesta y de cirugía conservadora, por lo que se recomienda su uso en el CMLA. Se usará Paclitaxel semanal o docetaxel cada 3 semanas, completando la QT en preop. · Las pacientes que responden a la QT NA deberían completar hasta 8 ciclos en forma preoperatorio · Las pacientes que no exhiben una respuesta luego de 4 ciclos deberían recibir un tratamiento local · La HT NA es aceptable en pacientes añosos, los IA obtienen mejores resultados que el Tamoxifeno · El trastuzumab +QTNA aumenta pCR en pacientes Her2(+) y se


18

debe considerar en estas pacientes asociado a taxanos · Previo al tto con QT NA se requiere un diagnóstico de histología adecuado (Bp cores) + resultado RE, RPg y Her 2 · Estadificación incluye historia y examen clínico, de laboratorio, Rx tórax o TAC de tórax, Eco abdominal o TAC abdomen y cintigrafía ósea, además de mamografía bilateral · Tam no se debe asociar a la QT · Se debe completar el control local con cirugía, MT+Dax habitualmente y RT postoperatoria. · No hay datos que apoyen el uso de la QT adyuvante postoperatoria · Las pacientes deben ser discutidas en Comité Multidisciplinario, con la participación del patólogo · Se requiere de una asistencia a los países de menores ingresos para el control de calidad de las drogas antineoplásicos y de regulación de los genéricos y copias · Se recomienda realizar estudios clínicos en CMLA en los países de menores ingresos Comentario: muy interesante revisión, aplicable en Chile

49 Giordano, 2003b Revisión no sistemática, 105 referencias Entre 1943 y 2003 Propone algoritmo de manejo Cáncer mamario localmente avanzado. Incluye pacientes T3N0 y estapa III (MDAH)

Etapa III SG a 3 años 70%, a 5 años 55%, mediana sobrevida 4.9 años, pero incluye Tu inflamatorios diversos T y N Analiza distintos elementos de QT, que llegan a ser estándar de manejo de los pacientes con CMLA considerándose que deben recibir incicialmente QT de inducción con esquemas basados en antraciclinas con o sin taxanos puede considerarse en algunos casos operables la cirugía de entrada. 1. Pacientes operables con QT pre y post tienen igual sobrevida pero puede permitir conservación en casos seleccionados 2. Pacientes inoperables pueden transformarse en operables 3. Esquema de elección MDAH antraciclinas + taxanos 4. Adición de herceptina en estudio 5. Neoadyuvancia 10-20 % RC 50-60% RP clínica 1/3 de las RC tenía tumor residual en la AP, estudio Kuerer muestra 12% (de 372 pac.) con pRC de los cuales 13% recidivaron de la enfermedad a 5 años pero la sobrevida global es definitivamente mayor. 6. Si hay respuesta adecuada a QT puede intentarse conservación en casos seleccionados. Singletary estudio 143 pacientes sometidas a QT, evaluadas para cirugía y 33 eran potencialmente conservables, todas fueron a MRm, de las 33 el 42% tenía pRC y no se encontró multifocalidad. Conservar habría sido una excelente


19

alternativa. 7. RT post operatoria en todas las pacientes, o preoperatoria en inoperable post QT 8. QT adyuvante taxanos si no recibió en preop 9. Hormonoterapia si RH (+)

54 Guarneri, 2006 Estudio de cohorte retrospectivo, con análisis multivariado. Valor pronóstico de pCR después de quimioterapia primaria en relación a estado de receptores hormonales y otros factores. MD Anderson, 1700 ptes, etapas I a III localmente avanzado no inflamatorio. Entre 1988 al 2005 91% pts recibieron antraciclinas 66% pts Antraciclinas + taxanos 571 pts 33% 3 o 6 ciclos FAC, AC o FEC cada 21 días 145 8% solo taxanos 998 pts con combinación de antraciclinas y taxanos Edad media = 49 años Todas con Disección axilar y 14% ganglio centinela. RT las MP y con Tumor previo a tto de 5 cm y ganglios (+) 4 62% con RE (+) con Tamoxifeno pRC definida sin tu en mama ni axila.

34% logran CC 68% RE (+) 225 pts à 13% pRC,,, tenían menor estadio clínico, con tumor más indiferenciado y con más RE(-) pRC con RE(+) = 8% Los ptes con pRC eran más HER2(+) y usaron más taxanos PFS mejor los con pRC y RE (+); seguimiento de100 meses, acá se cruzan y comienzan a tener mejor PFS los RE(-) PFS de acuerdo a 5 años: RE(+) – HER2(+) 60.% RE(+) –HER2(-) 66% Re(-) –HER2 (+) 43.% RE(-) –HER2 (-) 53% (P_.0001). SG a 5 años: HR(+)-Her2(+) 83.4%; HR(+)-Her2(-) 85.5%; HR (-) - Her2(+) 64.8%; HR (-) Her2(-) 64.2% (P _ .0001 Según lo confirmado recientemente por un meta-análisis, todos los ensayos aleatorios de QT neo vs adyuvante muestran una eficacia equivalente en términos de sobrevida y una ventaja de conservación mamaria. Por otra parte, la utilización de un primer tratamiento sistémico permite un ensayo in vivo de la sensibilidad a la quimioterapia, lo que favorece una terapia más individualizada a los pacientes sobre la base de su respuesta. En este análisis realizado en más de 1.700 pacientes, se confirmó el valor pronóstico de la pCR, después del ajuste para otros factores de pronóstico, los pacientes que alcanzaron una pCR tenían reducción del 41% en el riesgo de recaída y 36% en el riesgo de muerte en comparación con pacientes que no lograr pCR. Este análisis confirma que el estado del RH está asociado con la probabilidad de lograr una pCR con quimioterapia y demuestra que obtener pCR se asocia con mejores resultados, independientemente estado de los RH. Es necesario emprender nuevos estudios para determinar la


20

importancia pronóstica de la pRC obtenidos con otras modalidades de tratamiento, como los agentes endocrinos para RH (+) o trastuzumab para pacientes Her2/neu positivas.

58 Hurley, 2006 Docetaxel, Cisplatino y Trastuzumab neoadyuvante en cáncer de mama localmente avanzado, HER 2(+) Estudio fase II no controlado Objetivos: evaluar respuesta completa patológica (pCR) en mama, mama y axila, sobrevida libre de progresión (PFS) y sobrevida global (OS) del esquema de tratamiento neoadyuvante con Docetaxel 70 mg/m2 + Cisplatino 70 mg/m2 cada 21 días por 4 ciclos + Trastuzumab semanal por 12 semanas en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado e inflamatorio

Resultados: se enrolaron 48 pacientes entre 2000 y 2003, con un seguimiento de 43 meses pCR en mama: 23%, en mama y axila: 17%, DFS: 81% a 4 años, OS: 86% a 4 años Conclusiones: esquema activo con pCR, DFS y OS alentadores, toxicidad aceptable

61 Kilburn, 2007

Revisión narrativa del triple negativo. 27 referencias

Describe que este grupo corresponde cerca del 15 al 20% , comportamiento más agresivo, mortalidad y metástasis precoz. Los subtipos son: Basal Like con baja expresión de RE y RPg y HER 2, corresponden al 80% de los triples negativos, frecuentes en latinas, afroamericanas y pre.menopáusicas. Este grupo tiene recurrencia precoz, y tienen algún grado de respuesta a Platinos .Esta revisión destaca el trabajo del NRCI , 6 ciclos Carboplatino c/ 21 dias vs 6 ciclos de Docetaxel, en metastásico , triple neg o recurrencia de localmente avanzado. Con progresión, o al 3° ciclo se cruzan los esquemas. La rpta fue 15% para Carboplatino y 20 a 30% con docetaxel. Al finalizar se continúa con terapia target .Este es una revisión de la posibilidad de esquemas de Platinos en triple neg.

65 Lee, 2007 Revision no sistemática, 85 articulos Revisa en manejo del CMLA respecto de: Evolución de las opciones de tratamiento del CMLA Diagnostico y secuencia terapéutica Controversias en el manejo del CMLA

La posibilidad de metástasis asintomáticas en pacientes con estadio precoz es de un 2-3 % y en pacientes localmente avanzados es de un 30%. Los esquemas basados en doxorubicina son los más ampliamente estudiados y sus resultados demuestran una disminución del 50 %


21

Conservación mamaria vs mastectomía total Esquema optimo de neoadyuvancia Monitoreo de respuesta a QT neoadyuvante Reconstrucción mamaria inmediata Radioterapia locorregional en pacientes tratadas con QT de inducción Integración de biopsia linfonodo centinela en protocolos de QT neoadyuvante Terapia sistémica postoperatoria

del tamaño en más del 75% de los casos. La terapia endocrina neoadyuvante en receptores positivos tiene una alta promesa y de 3 a 4 meses son adecuados para una adecuada respuesta y serian más efectivos los inhibidores de aromatasas como letrozole a tamoxifeno.

67 Lerouge, 2004 Estudio de cohorte. Se seleccionaron 120 pacientes entre 1982 y 1998(75 EIIIa, 41EIIIb,4 EIIIc sg la AJCC)fueron tratadas consecutivamente con Qt.(quimioterapia) de inducción con antraciclinas por 4 ciclos seguidas de Rt. preoperatoria y 5to ciclo de Qt. Se propusieron 3 tipos diferentes de tratamiento locoregional dependiendo de las características del tumor y la respuesta a QTNA. Después de completar la terapia local, todos los pacientes recibieron un 6to ciclo de Qt. y una Qt. adyuvante de mantención sin antraciclinas. La media de seguimiento desde el inicio del tto. Fue de 140 meses. RCC respuesta clínica completa RCP respuesta clínica parcial

Se realizó mastectomía y disección axilar en 49 pacientes (con tu residual mayor a 3 cm de diámetro o ubicado en la región retroareolar o tu. bifocal),y tto. Conservador en 71 pacientes (39 con RCC o RP mayor al 90% y recibieron Rt adicional en Boost al lecho tumoral,32 tuvieron masa residual menor o igual a 3cm de diámetro fueron tratadas con una amplia resección y disección axilar seguida de un boost al sitio de la excisión).Un 13% tuvieron falla local después de 10 años de la Rt sola,23% después de la mastectomía parcial y Rt. Y un 4 % después de la mastectomía (p=0.1).Después del análisis multivariado la posibilidad de realizar una Qx.(cirugía)conservadora fue relacionada con el tamaño tumoral inicial(menor a 6 vs mayor o igual a 6 cm de diámetro,p=0.002).La sobrevida libre de metástasis a los 10 años fue del 61%.después de un análisis multivariado. La tasa libre de sobrevida libre de metástasis fue significativamente influida por la etapa clínica (E IIIa –b vs IIIc,p=0.0003), etapa N (N0vs N1-2ª y 3c,p=0.017), tamaño tumoral inicial (menor a 6 vs mayor o igual a 6cm,p=0.008),y la respuesta del tumor después de la terapia de inducción y la terapia preoperatoria, cRC (respuesta clínica completa) mas RP(respuesta parcial) vs No respuesta, p=0.0015). Del grupo de pacientes sin tratamiento conservador, 32 pacientes que tuvieron cambios después de la Qt. de inducción a los 10 años la sobrevida libre de metástasis fue un 59% con sólo 1 caso de RL (recidiva local). El linfoedema del brazo secundario a la disección axilar se presentó en 17% (14/81) y en un 2,5%(1/39) sin disección axilar. Los resultados cosméticos fueron satisfactorios en el 70% de las pacientes tratadas con Rt. sola y en 51% de las pacientes después de la Mastectomía parcial y Rt. Conclusiones A pesar del mal pronóstico de las pacientes con Cáncer localmente avanzado no inflamatorio la resistencia al régimen basado en antraciclinas, el manejo locoregional agresivo usando Rt pre


22

operatorio y mastectomía con disección axilar ofrece la posibilidad de una sobrevida mayor con baja falla local para paciente sin extensión de su enfermedad a los linfonodos. Por otro lado el rango de falla local parece ser mayor en pacientes con RCP seguida de Qt de inducción y QX conservadora combinada con QT preoperatoria y amplia excisión.

72 Madarnas, 2008

Revisión sistemática de ensayos aleatorizados. Búsqueda en Medline, EMBASE, Cochrane Library y resúmenes de congresos (1980-2007) 8 trabajos Revisa uso de Trastuzumab sólo o en combinación. En pacientes her 2 (+) Midiendo SG, DFS, Toxicidad, Calidad de vida, respuesta Trastuzumab Adyuvante: 6 trabajos

HERA. 5102 ptes nodos (+) o alto riesgo con nodo(-), Tu > 1 cm .3 ramas: 1.-Observación; 2.- Trastuzumab x 1 año; 3:- Trastuzumab x 2 años. 90% ptes con antraciclinas, 89% c/ adyuvancia ; 6% c/ neoadyuvancia y 5% ambas. A la fecha datos de obs vs 1 año.Se efectuó un cruce en la rama de observación con trastuzuamb(705/1698) Al 1 año Trastuzumab = beneficio absoluto en DFS de 6,3% ; beneficio en SG 2,7% y tiempo de recurrencia de 6,3% a los 3 años de randomización. BCIRG 006 The Breast Cancer International Research Group (BCIRG) 3222, estudio adyuvante con límite de 70 años; con nodo (+) o alto riesgo y nodos (-), en 3 ramas : Rama A o control : AC � Docetaxel Rama B : AC � Docetaxel + Herceptin Rama C : Docetaxel + Carboplatino + Herceptin (concurrente con 6 ciclos) Beneficio DFS y SG en ramas con tto con Trastuzumab al comparar con obs.Beneficio absoluto a 2 a 4 años fue 6 y 5%; para AC� D+H vs control y al comparar esta última rama con la de Docetaxel +Platino + Herceptin no mostró diferencias significativas entre estas 2 ramas. La rama B presentó menor toxicidad.35% de estos ptes pueden expresar Topoisomeras II, que asociado a Her2 refleja un aumento de DFS. NCCTG N 9831 y NSABP -31. Estos 2 estudios randomizados (3330 ptes) comparó controles de Ac � Paclitaxel semanal (12) o cada 21 días (4 ciclos) asociado a Trastuzumab concurrente o secuencial durante 1 año-.Mostrando beneficio las ramas con Trastuzumab, la concurrente en beneficio en DFS y SG, en comparación con la rama de Trastuzumab secuencial donde sólo se vio beneficio en DFS. Seguimiento s entre 1,5 a 4 años, con toxicidad cardíaca de 3,5% favoreciendo la rama concurrente. Neoadyuvancia con Trastuzumab HERA escasos pacientes con


23

Trastuzumab en neoadyuvancia, además se cruzaron los pacientes, no se obtiene datos importantes de esto. Otro estudio Buzdar, mostró Taxanos +Trastuzumab+ FEC, en neoadyuvancia � alta rpta Completa, debido a este gran beneficio se eliminó la rama con solo quimioterapia y se agrega tb rastuzumab. Tampoco se logra obtener claros datos de esto.

75 Mazouni, 2007c

Metanálisis de de datos individuales de los pacientes de 7 estudios de neoadyuvancia del Anderson. Se evaluó factores predictores de pRC y sobrevida mediante análisis multivariado.

Estudio de 1079 pacientes de 7 estudios de neoadyuvancia entre 1974 al 2001.Estos pacientes recibieron diferentes esquemas de quimioterapia con 12% de pRC (131 ptes).Se demuestra que inicialmente se trataron pacientes en estadios más avanzados, y que en los últimos periodos hay más precoces, sin embargo ha aumentado la pRC. Al evaluar quienes tienen más pRC, se aprecia que son los con tamaño tumoral inicial menor, más indiferenciado, RE (-) y, uso de taxanos, este último está en el 39% de los esquemas neoadyuvantes. Los tumores que expresan RE (-) la pRC 20% vs 4% con RE(+).Con uso de taxanos y tener RE(-), logran pRC de 29% vs igual pero con, RE(+)la pRC fue de 15%. La pRC se asocia a RE (-) y uso de taxanos, pero tb hay respuesta con RE(+), aún no está claro si mayor rpta con taxanos es por mayor tiempo de tto

73 Mathew, 2007

Estudio de cohorte retrospectivo Experiencia de Nottingham, pac localmente avanzado comparando esquemas desde 1996 – 2004 con MMM (Mitomicina, Metrotrexato y Mitoxantrona) n=56, con nuevos esquemas basados en antraciclinas: FAC, FEC en neoadyuvancia n=50. En ambos ttos las pacientes tenían características heterogéneas, con importantes diferencias en edad, estadio, proporción de ca inflamatorio (grupos no comparables). 70% de etapas II; no se realizó ajuste de covariables. Seguimiento de 52 meses

El grupo antraciclina (comparado con MMM) tuvo menor recurrencia locoregional (6% vs 19%), metástasis a distancia (20% vs 55%) y mejor sobrevida and survival (82% vs 45%), p<0,05. Recurrencia local c/ antraciclinas = 1,3 % año. En este análisis hay pacientes con MT y CC que recibieron neoadyuvancia, con recurrencia local muy similares. Considerando el total de la cohorte (ambos grupos), Los que responden con RC Clínica y pRC muestran mayor tendencia de sobrevida, 78% a 9 años vs 65% a 9 años en los respondedores. Los con pRC muestran SG a 9 años de 85% vs los no respondedores de 73%. Se comenta que frente a resistencia antraciclinas usar Taxanos.


24

74 Mauri, 2005

Metanálisis de 9 estudios randomizados Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis Este metaanálisis que se efectúa del análisis de 9 estudios randomizados, desde 1995 al 2003, analiza y compara neoadyuvancia vs adyuvancia en los siguientes puntos. SG, periodo libre de progresión, periodo libre de recurrencia. Corresponden a 3946 ptes, con diferentes y múltiples esquemas, algunos idénticos tanto para la neoadyuvancia como adyuvancia, otros diferentes.

Dar quimioterapia pre o post cirugía demuestra que no hay diferencias en SG, progresión y recurrencia. Este metaanálisis revela que la neoadyuvancia lleva a mayor recurrencia local, hay más falla local, sobre todo en el grupo de pacientes que no recibe RT. La respuesta clínica se dio entre 7 al 69%, la pRC entre 4 al 29%, y la cirugía conservadora entre 28 al 89%

77 Mieog, 2008 Metanalisis Objetivo El principal objetivo de esta revisión es evaluar la eficacia de la quimioterapia preoperatoria en mujeres con cáncer de mama operable en comparación con la quimioterapia postoperatoria. Ensayos clínicos aleatorios que comparaban QTNA con la QT postoperatoria en mujeres con cáncer de mama operable. Recopilación y análisis de datos Se evaluó la elegibilidad y la calidad de los estudios, y los datos fueron extraídos por dos revisores independientes. Identificaron 14 estudios elegibles randomisados con un de total 5500 mujeres. Mediana de seguimiento 18 a 124 meses.

En la década de 1980 se introdujo el uso de QTNA en pacientes con CMLA (Hortobagyi 1983; Perloff 1982; Schick 1983) y su papel en el manejo de cáncer de mama localmente avanzado desde entonces ha sido establecida (Hortobagyi 1997). El objetivo inicial era convertir los tumores "inoperables" (CMLA pero sin evidencia de metástasis sistémicas) en operables los técnicamente irresecables, así como aquellos con signos graves (Haagensen). Estas características incluyen cánceres etapa IIIB .Hay una clara diferencia en el pronóstico entre la etapa IIIA y IIIB cánceres (Hortobagyi 1988). En las últimas directrices para la QTNA en CMLA e inflamatorio es considerado como parte de un enfoque de tratamiento multimodal, aunque no sobre la base de los resultados de grandes ensayos clínicos aleatorios (Deo 2003; Kaufmann 2003). Se demuestra en general tasas de SLE comparables QTNA y post-operatorio aunque encontraron una mayor recurrencia loco-regional en pacientes que recibieron quimioterapia preoperatoria. Sin embargo, este aumento en la tasa recurrencia loco-regional se redujo cuando se excluyeron tres estudios en los que una proporción sustancial de la población recibió la radioterapia exclusiva y la cirugía fue excluida del tto. Este hallazgo subraya la importancia de la incorporación de la cirugía en el manejo loco-regional después de la administración de la quimioterapia preoperatoria, aunque QTNA ha llevado a la desaparición completa del tumor. (Se sabe que la radioterapia reduce el riesgo de recurrencia loco-regional, incluso después de la mastectomía, (Whelan 2000) El metanálisis está dirigido especialmente a tumores precoces con QTNA aunque se incluyen pacientes CMLA.


25

81 Oh, 2006 Estudio de cohorte retrospectivo. Los pacientes recibieron Rt externa en estadios II B III con márgenes cercanos y positivos y 1 a 3 nodos positivos .50 Gy en 25 fracciones 10 Gy de Boost El propósito fue evaluar si los pacientes con cáncer de mama multifocal o multicéntrico determinado por mamografía ecotomografía o examen físico tenían inferior resultado comparado con aquellas que tenían lesiones clínicas únicas Pacientes y métodos Se analizan retrospectivamente 706 pacientes con estadios I a III en el M.D. Anderson entre octubre 1977 y junio 2003 tratadas con quimioterapia neoadyuvante con antraciclinas seguido de cirugía conservadora, mastectomía sola o mastectomía más radioterapia. Se usan las definiciones aceptadas de multifocalidad multicentricidad y etapificados de acuerdo a la AJCC. Todos los pacientes recibieron 4 ciclos de quimioterapia basado en antraciclinas. Mediana de seguimiento 66 meses.

Se identificaron 97 de 706 pacientes con enfermedad multicéntrica o multifocal. promedio de edad 44 años para mf o mc y 45 años para el grupo unicentrico Multifocal 58 pacientes multicentrico 39 pacientes equivalentes a 13,7 % del total de la muestra De los 97 pacientes todos tuvieron reportes previos de enfermedad multicéntrica o multifocal con mamografía, y ecografía Distribución pacientes con enfermedad unicéntrica 609 52% con estadios clínicos I o II 48% estadio III Multi focal o céntrico 61% Estadio I y II 39% Estadio III A 5 años de seguimiento falla locoregional en paciente multi focal o céntrico fue de 7% y10% en paciente unicéntrico El control locoregional en función de la edad fue estadísticamente significativo en pacientes menores de 35 años estas tuvieron un riesgo mayor de falla locoregional Sobrevidas libre de enfermedad a 5 años fue de 78% para pacientes con tumores unicéntrico y 86% para pacientes con multi centriciad o focalidad diferencia no significativa. Sobrevida global a 5 años 83% en unicéntrico y 86% en multicéntricos o focal Conclusiones Pacientes con multi centricidad o focalidad tratados con neoadyuvancia basada en doxorubicina y tratamientos acordes a los estadios no conllevan un riesgo mayor de recidiva locoregional comparados con lesiones solitarias. Estos datos refutan la teoría de que la enfermedad multicéntrica o focal es una característica de riesgo mayor para la falla locoregional en pacientes tratados con quimio neoadyuvante seguidos con terapias locorregionales Tienen similar control locoregional, SLE y SG que la enfermedad unicéntrica, No predice resultados inferiores

97 Shien, 2009

Características clínico patológicas del tumor como predictor de la eficacia de la Qt neoadyuvante en cáncer de mama operable, Estudio de cohorte retrospectivo, de 368 pacientes sometidos a Qt neoadyuvante (Antraciclinas y/o Taxanos) entre los años 1998 y 2006. Se correlacionó mediante análisis multivariado las características clínicos patológicas y clasificación de los

La tasa de respuesta clínica global fue de un 86%(parcial + total), con un 17% de respuesta patológica completa. Conclusión: El análisis multivariado mostró que el tipo histológico escirroso tenía menor probabilidad de respuesta patológica completa (OR 0,2), y que los tumores de tipo “localizado” según el TAC pre Qt y los con grado histológico 3, tenían mayor tasa de reducción tumoral (OR 2,42 y 3,76 respectivamente).


26

tumores según TAC previo a la Qt, con la tasa de respuesta patológica completa y de disminución de tamaño tumoral.

Comentario: En Chile no se usa el TAC como estudio de imágenes de rutina en mama. Sólo el 1% de los pacientes no recibió Taxanos.

98 Shimizu, 2007

Revisión literatura 93 referencias Current trends and controversies over pre-operative chemotherapy for women with operable breast cancer

Describe, NSABP-18 en neoadyuvancia elimina micrometastasis con iguales resultados en DFS y SG que adyuvancia. Metanálisis revelan que neo y adyuvancia son similares en SG y libre de progresión. La neoadyuvancia permite ver la respuesta en vivo a la quimioterapia, que de ser positiva incide en DFS y SG. Se puede disminuir la extensión de la cirugía con QTNA. La respuesta global clínica es de 77%, menos del 5% pueden progresar durante la neoadyuvancia y en ese caso, habría una demora en el control local, la neo se asocia a mayor riesgo de recurrencia local. Se recomienda como terapia inicial doble o tripletes en base a antraciclinas, taxanos, que logran una mayor pRC Hasta de 26% al adicionar taxanos secuencial. Agregar Trastuzumab(Tz) secuencial o concomitante en un año a la sobreexpresión de HER2 aumenta SG y DFS, Hay fases II en trastuzumab, el estudio de Buzadr debió cerrar prematuramente por tener mayor pRC la rama sin Tz. Analizar la pRC no está definida con imágenes, se han incorporado PET, RNM, que han ayudado en definir tumor residual, e incluso PET con sensibilidad de 75 a 100% Aún está cambiando la forma, de predecir la pRC, se están elaborando biomarcadores, que definan y predicen la pRC.

111 Tubiana-Hulin, 2006

Estudio de cohorte retrospectivo. Estudio retrospectivo de 806 ptes, recibieron neoadyuvancia en base antraciclinas, En estos pacientes se evalúan las diferencias histológicas (lobulillar vs ductal) y si estas inciden en diferencias, como recurrencia, o pRC.

Del total de 806, 118 fueron lobulillar, se caracterizan por: expresan receptores (+), los tumores previos a la QTNA son de mayor tamaño que los ductales, predominan N0, mas diferenciado, presentan menos respuesta a la quimioterapia, tienen una presentación más multifocal, no siempre definida masa tumoral, sólo logran 1% de pRC a diferencia del ductal que muestra 9% de pRC. Las cirugías más frecuentes en este grupo son las mastectomías totales, incluso con 34% de reoperación. La Recurrencia es mayor en ductal con 7% vs lobulillar que solo llega al 2,5%. A 5 años la SG y DFS sería más favorable para lobulillar (NS).

112 Valenzuela, 2008

Hormonoterapia (HT) neoadyuvante (NA) Revisión no sistemática de la literatura Objetivos: revisar la evidencia de la HT NA

Resultados: la HT con inhibidores de la aromatasa (IA) tiene una efectividad similar a la QT NA. Los IA son más efectivos que Tamoxifeno, la HT NA podría ser más efectiva que la QT NA en pacientes postmenopausicas con cáncer de mama RE (+) Conclusiones: la HT NA representa una opción de tratamiento para las pacientes postmenopausicas con ca mama RE(+)

116 von Minckwitz Revisión no sistemática. Conferencia Se comenta que hay diferentes esquemas todos evaluados en Fase


27

2008 "Breakthrough for neoadjuvant chemotherapy." Análisis de los beneficios con neoadyuvancia, en la eliminación de las micrometástasis (enfermedad sistémica), asociado a operabilidad del localmente avanzado.

III, con alta nivel de evidencia (2b -A y 2b B) tanto en secuencial como combinado, que no han mostrado superioridad uno sobre otro. Recomendaciones de AGO: : Adriamicina + Ciclofosfamida -> Docetaxel +Docetaxel Adria+Paclita-> CMF Pacli semanal -> FAC Altas dosis Epi--Pacli Se comenta la pRc mayor con Paclitaxel semanal con TZ en HER2(+). Estudio Gepartrio logró 75% CRC, con un promedio de 4 cm del tamaño tumor previo a neo.También la mayor respuesta a la neo en los grupos de triple (-), como se vió mayor pRC en NABP-27. En gepartrio se vió igual pRC en los HER2 (+) o (-).En el futuro serán valores predictivos de respuesta los marcadores genéticos. Se ha considerado que la respuesta a QTNA de tumores localmente avanzado podría considerarse un factor predictivo y ser evaluados a mitad de tratamiento, esto llevaría a beneficiar pacientes con cambio a otra QT. Se evalúa la continuación hasta 6 ciclos en los respondedores a 2 ciclos de TAC y el grupo de no responde se sometió a 4 TAC o Navelbina, este grupo logró 3% de pRC, El estudio GeparQuatro complementará a EC, secuencia de Docetaxel, Docetaxel con Capecitabina o Docetaxel secuencial con Capecitabina También adelanta sobre Gepraquinto, combina bevazicumab asociado a Lapatinib y otra droga de estudio. Comentario: es una revisión del beneficio de QTNA en cualquiera de sus regímenes. La quimioterapia preoperatoria hoy en día es ampliamente aceptada como una opción para reducir la extensión de la cirugía, para obtener los márgenes libres además de información sobre la respuesta tumoral.

116 Von Minckwitz, 2008

CONFERENCE PAPER Invited Lecture En este artículo un panel de expertos oncólogicos alemán, destacando los 3 ptos de este tto: a)erradicar micrometástasis b) lograr resecabilidad del localmente avanzado c)evaluar la quimiorespuesta

Propone sus recomendaciones basados en la evidencia: 1.-Adriam + Ciclofosfam � Docetaxel evidencia 2b A 2.-Docet-+ Doxo +Adria : evidencia 2b 3.-Doxo+Paclitaxel� CMF : evidencia 2b 4.-Paclit. semanal � FAC : evidencia 2b (recomendado con menos énfasis) 5.-Dosis Intensa Epiru � Paclitaxel . evidencia 2 b (similar al anterior) Todos estudios fase III, ningún esquema ha demostrado ser superior a otro. Recientemente Paclitaxel semanal + FAC o


28

Trastuzumab (HER-2 +) ha mostrado > pRC, se necesitan más estudios. Estos ttos muestran un gran n° de cirugías conservadoras post neo. El estudio Gepartrio, con tumor previo a cirugía < 4 cm, logra 75% de CC. Otro estudio, Gepardio DUO, reveló factores predictivos para CC : tumor < de 4 cm pre tto; ; Carcinoma ductal, rpta Clínica, tumor previo a cirugía de 2 cm.. RE, es el mejor factor predictivo de rpta a QTNA. NSABP-27 RE (-) logra > pRC, pero es menor con Docetaxel. .Gepartrio la pRC fue 3%, ptes con tumor bien diferenciado, > de 35 años., los con más pRC eran triple negativos.(41%). Tb se evalúo el valor predictivo de la neoadyuvancia, separando a los pacientes después de 2 ciclos de TAC en a): aquellos con respuesta clínica inicial� seguir con 4 o 6 ciclos de TAC, se logró 25% de pRC . b) Las sin rpta clínica a los 2 ciclos � Navelbine+Xeloda,Prc 6%.Esto ratifica el valor predictivo de Prc en neoadyuvancia

119 Wolff, 2002 Diseño: Revisión de la literatura 46 referencias, analiza preeferentemente trabajos con Nivel de evidencia III y IV, En este caso, estudios cuasiexperimentales controlados o no, cohortes, series y reportes de casos. Objetivo: revisar la evidencia existente para la terapia preoperatoria en CMLA

Resultados: Estudio CALGB QT -> cirugía versus QT -> RT: sin diferencias en SLE y OS; QT -> cirugía -> RT -> Tam versus Tam: mejor co local con tto combinado, OS =; RT agregaría beneficio en SG a 10 años al agregarla a cirugía y QT; tto sistémico en ca mama: Pacli semanal mejor que Pacli trisemanal, Letrozole NA mejor que Tam; pCR se asocia a mejor sobrevida; Estudio NSABP B27: AC x 4 -> cirugía versus AC x 4 –> Docetaxel x 4 -> cirugía versus AC x 4 -> cirugía -> Docetaxel x 4: pCR mejor en brazo AC-> Doce preop; cirugía conservadora es factible post QT NA por ca localmente avanzado si: desaparición de edema, ausencia de enfermedad multicéntrica, ausencia de invasión linfática/vascular Conclusiones: en ca mama localmente avanzado se recomienda tto multimodal Comentario: un esquema recomendado podría ser QT NA con antraciclinas seguido por taxanos, cirugía (eventual cirugía conservadora) y RT postoperatoria + HT adyuvante


29

122 Yarnold, 2009

Comentario de expertos. Revisión de guía clínica Early and locally advanced breast cancer: diagnosis and treatment National Institute for Health and Clinical Excellence guideline 2009 8 referencias en el capítulo

Resultados: Se efectúan recomendaciones fundamentalmente a estadios precoces, en lo que respecta a localmente avanzado o inflamatorio tratar inicialmente con terapia sistémica primaria, adecuada, el control local con cirugía y / o la radioterapia sigue siendo esencial, aunque sigue existiendo un alto riesgo de desarrollar enfermedad metastásica. Esto incluye a los pacientes con respuesta clínica completa. Ofrecer tratamiento local con mastectomía (o, excepcionalmente, la conservación de mama), seguida de radioterapia a pacientes con CMLA que han sido tratados con quimioterapia.

2. CÓMO SE DEBE EVALUAR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO NEOADYUVANTE DURANTE Y DESPUÉS DE ÉSTE, EN EL CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO? ¿CUÁL ES EL ROL DE LA ECOGRAFÍA, LA

MAMOGRAFÍA, Y LA RNM?


Descripción del Artículo Resultados y conclusiones

11 Berruti, 2008 Revisión narrativa de la literatura 77 referencias Objetivos: identificar las ventajas de el tratamiento sistémico preoperatorio; definir pCR; definir concepto de marcador alternativo de eficacia clínica de pCR

Resultados y Conclusiones: Eficacia de la QT NA para lograr downstaging: la QT NA es altamente eficaz en reducir el tamaño tumoral (con RP de > 70%), las pCR son menos frecuentes (10%), pero progresión tumoral es raro (1-2%); poli-QT es más eficaz que monodroga, incorporación de taxanos aumenta la respuesta. 6-8 ciclos son más eficaces que 3-4; uso secuencial de antraciclinas -> taxanos es más eficaz que la combinación. Respuesta clínica vs pCR: evaluación clínica no predice pCR; pCR en axila es predictor de buen pronóstico; según las recomendaciones de la ASCO se define pCR como la desaparición de células malignas en la mama y axila. Predictores de pCR: las características: RE (-), G 3, alta tasa proliferativa, HER 2 (+) se relacionan con pCR pCR como end-point de estudios prospectivos: en NSABP B28 (AC x 4 vs AC x 4 -> Doce x 4 vs AC x 4 -> cirugía -> Doce x 4) mostró ventaja de agregar Doce para lograr pCR; incluso en pacientes que estaban respondiendo a antraciclinas (estudio Aberdeen); GeparDuo (AC+Doce vs AC-> Doce) mostró que uso secuencial es mejor que uso combinado. En GeparTrio se observó que respuesta clínica temprana se asociaba a mayor posibilidad de pCR Hormonoterapia NA: Letrozole y Exemestane eran más efectivos que


30

Tamoxifeno, pero en general la pCR fue poco frecuente (<2%), lo cual indica que la pCR no es un end-point adecuadoo en HT pCR como indicador pronóstico: sería especialmente útil en RE (-), HER 2 (+) Técnicas de imagen: mamografía y eco no es mejor que la evaluación clínica para asesorar la respuesta, mejor correlación se encontró con PET Comentario: muy útil resumen de la literatura

22 Chen, 2007 Estudio prospectivo de pruebas diagnósticas con gold estándar. Estudio prospectivo Investiga rol de RNM mamaria En la evaluación de respuesta a tratamiento de inducción 51 pacientes entre julio 2003 y abril 2006. Todos con RNM basaly 2 examenes de seguimiento de terapia y una al terminar QT 2 grupos según positividad de Her 2 neu, 25 pacientes (+) y 26 (-) Terapia de inducción AC cada 15 días, y evaluación antes del ciclo 3 si respuesta 2 ciclos más o cambio a taxanos + carboplatino. Si Her 2 (+) también recibían trastuzumab y algunos (-) bevacizumab Todos los pacientes fueron a cirugía, 25 MP y 26 MT La respuesta patológica se registro como: sin tumor residual. TIS y tumor invasor, considerando las 2 primeras como respuesta completa El análisis de los radiólogos fue ciego para el informe AP No responde reducción menor 30%del diámetro mayor, RP reducción mayor 30% y respuesta clínica completa si no se veía tejido en el lecho inicial o probable respuesta clínica completa si el tejido en el lecho se veía como normal.

Los pacientes Her 2 positivo mostraron muy alta respuesta patológica completa, del 76% y los negativos del 35%. MRI falso positivo 8% falso negativo 35%, la mayoría en Her 2 (-), principalmente en pacientes tratados con bevacizumab No hay utilidad en el análisis de respuesta en axila. El 55 % de las pacientes tenía respuesta patológica completa 23 pacientes tenían tumor residual, uno considerado no respuesta, 15 RP, 7 probable RC y 28 RC, No sería de utilidad en pacientes que reciben agentes antiangiogenicos Tiene una alta correlación en respuestas completas de pacientes Her 2 (+) La correlación lineal de Pearson (usando datos continuos) entre el tamaño en resonancia y AP fue muy alta (r=0,93). Estos son pocos pacientes pero sugieren esquemas aparentemente con mayores respuestas que los más utilizados.

38 Di Leo, 2007 Estudio de cohorte retrospectivo que evalúa las mutaciones p-53 como marcadores predictivos en una población con ca avanzado. p-53 gene mutations as a predictive marker in a population of advanced breast cancer patients randomly treated with doxorubicin or docetaxel in the context of a phase III clinical trial Objetivos: testear la hipótesis que la mutación de p53

Resultados: se pudo determinar p53 en 108 muestras, 22 presentaron p53 mutado y 86 no mutado. Se observó una respuesta menor a doxorubicina en el grupo con p53 mutado versus no mutado (RR 17% vs 27%, p=0.48), y una respuesta mayor con docetaxel (RR 50% vs 36%, p=0.40). Ambas observaciones no lograron significación estadística. Conclusiones: los tumores con mutación de p53 podrían ser menos sensibles a antraciclinas que a taxanos, pero como único marcador no es suficientemente fuerte como para guiar las decisiones terapéuticas.


31

confiere una resistencia relativa al tratamiento con antraciclinas, sin impacto sobre la eficacia de taxanos Métodos: se utilizaron las muestras histológicas de pacientes enroladas en un estudio fase III que comparó el tratamiento en cáncer de mama avanzado con docetaxel versus doxorubicina. Se determinó el status de mutación del gen p53 vía secuenciación de DNA. Se compararon las características demográficas de la población analizada versus la población completa ingresada al estudio.

La evaluación simultánea de p53 junto con marcadores de proliferación podría ser más efectiva para predecir la respuesta a antraciclinas.

39 Dunnwald, 2008 Estudio cohorte prospectivo Objetivo: determinar valor predictivo en pRC con PET para neoadyuvancia Se evalúan 53 pacientes entre 1995 al 2005, con cáncer de mama localmente avanzado, con quimioterapia neoadyuvante en base a antraciclinas (83% de los casos) u otras variadas combinaciones. En estas pacientes se realizan un PET (5 días antes del tto) y a la mitad del mismo (máximo 9 semanas), los siguientes índices MRDFG,BF, KFG, que se relacionan con metabolismo glucídico del tumor, flujo vascular tumoral, estos valores y sus respectivas relaciones o proporciones, logran definir que pacientes con estos valores elevados o persistentes o que no disminuyan después de efectuar quimioterapia, traducen resistencia al tratamiento, no respuesta, recaída o recurrencia y mayor riesgo de mortalidad.

El estudio elabora con estos índices rangos de riesgo de mortalidad en relación al aumento de estas tasas (MRFDG: BF) al estar altos, cada unidad que aumenta un alza de 1,4 veces más de riesgo de mortalidad. En este estudio se aprecia que hubo mayor SG y DFS, en grupos con disminución de estos índices al PET, por lo cual recomiendan como una herramienta orientadora para determinar pRC, o resistencia a quimioterapia.

41 El-Tamer, 2002 Estudio cohorte retrospectivo Prognoses of T4 Breast Cancer Subsets Se incluyeron 263 pacientes que presentaron Tu T4 entre 1980 y 2000, también se incluyeron 112 pacientes con tu T3 .A todos los que no tenían metástasis a distancia se les ofreció Qt. Neoadyuvante seguido de MRM o tumorectomía seguida de RT. T4d Cut/CW- significa sin nódulos satélites ni fijación a estructuras posteriores. T4d Cut/CW+ significa con nódulos satélite, fijación a estructuras posteriores o ambas.

Metástasis a distancia al momento del Dg. 20(18%) de los 112 pacientes T3 y 92(35%) de los 263 pacientes T4,estadísticamente significativo p=0.024.Los T3 presentaron menos metástasis a distancia al momento del Dg. que los subgrupos T4 con excepción de los T4a y T4d (Cut/CW-).Los T4d (Cut/CW-)presentaron menos metástasis a distancia que los T4b(p=0.001),T4c(p=0.001),o t4d(Cut/CW+),p=0.009. Sobrevida libre de enfermedad, fue mayor para pacientes T4b que para pacientes T4c, (p=0.018) o T4d (Cut/CW+)(p=0.003)y la SLE para pacientes T4d (Cut /CW+) fue menor que las pacientes T4d(Cut /CW-)(P=0.050). Comparación de SLE entre los grupos no incluyó análisis multivariado considerando otros factores pronósticos posibles. Conclusiones Estos resultados sugieren que el pronóstico de las pacientes con Ca de


32

mama con inflamación cutánea sola, puede ser mejor a aquellas pacientes que tienen invasión a estructuras adyacentes. Pacientes con tu T4d no complicados con dicha invasión tienen menos probabilidad de tener metástasis a distancia y tienen mayor SLE después de la Qt neoadyuvante y tratamiento local que pacientes con otros tipos de tu T4.

42 Emmering, 2008 Estudio de cohorte prospectivo, entre 1997 al 2003 Estudio prospectivo de 53 ptes en, se someten a PET previo a cirugía después de recibir la quimio neoadyuvante, esquemas con antraciclinas-

La captación de FDG en el tu primario se asoció inversamente con la SLE (HR 4.09; 95% IC 1.26–13.31; P = 0.02) y mejor que la histopatología (HR 2.52; 95% CI 0.77–8.23; P = 0.13). La reproducibilidad del PET fue excelente (coeficiente de correlacion 0.88). El análisis multivariado no demostró valor agregado de la histopatología vs. los resultados del PET. El estudio revela que PET es buen predictor de DFS más que el ex patológico post cirugía .Seguimiento de 60 meses.

47 Fuster, 2008 Estudio prospectivo de pruebas diagnósticas. Hospital clínico de Barcelona Compara estadificación preop. con PET-CT con técnicas de imágenes convencionales. 60 pacientes tumores mayores de 30 mms. Compara estadificación preoperatoria con PET-CT Seguimiento mínimo un año Estudio: examen clínico + RNM mamaria, TAC tórax, US hepático, cintigrama óseo y PET-CT

Resultados Tumor detectado 100% PET y RNM 19 pacientes multifocal o multicéntrico por RNM, de estos 14 se vieron por PET-CT Sensibilidad en axila 70 % con 100% especificidad Sensibilidad de metástasis 100%, con 98% especificidad, vs 60 y 83% para estudio convencional El PET cambió la etapificación en 42% de pacientes

Pacientes Convencional PET-CT 7 M1 M0 10 N0 N1 3 SC o cerv.

neg Positivo

5 M0 M1 Si bien detecto el 100% de tumores, la diferencia en SUV no permite diagnóstico diferencial, tampoco es útil en multifocal y multicéntrico En axila la sensibilidad no es tan alta como para reemplazar el estudio de Gl. Centinela pero la especificidad del 100% en caso positivo indicaría necesidad de DA. Útil en tumores grandes para detectar especialmente enfermedad metastásica.

48 Garimella, 2006 Estudio de cohorte prospectivo Recurrence rates after DCE-MRI image guided planning for breast-conserving surgery following neoadyuvant chemotherapy for locally advanced breast cancer patients. Objetivo 1rio evaluación locoregional con MRI dinámica de 76 P con tumor mamario localmente avanzado

Resultados 1. Capacidad de la MRI de predecir extensión de enfermedad luego de QTneo 90% 2. 10% con enfermedad más extensa, de esta 75% cáncer invasor y 25% TIS 3. Capacidad de predecir tamaño vs tamaño histológico con dif < 10mms 82%. En 14/76 (18%) casos MRI subestimó el tamaño del tumor en más de 10 mm.


33

sometidos a tto conservador Objetivo 2rio correlación de MRI con parámetros patológicos y recidiva local y global

4. Recurrencia LR 13% a 30 meses 5. Recurrencia local 10% 6. Invasión linfovascular fue la única variable de importancia para predecir recurrencia en esta cohorte Conclusiones MRI permite una adecuada monitorización de repuesta a QTNA MRI permite identificar enfermedad no pesquisada por otros métodos ipsilateral y contralateral, especialmente mama densa, pacientes jóvenes.

51 Goldstein, 2007 Estudio retrospectivo. Estudio retrospectivo de pacientes que recibieron QTNA, para correlacionar la pRC con los tipos moleculares de carcinomas de mama. Se analizaron los tipos moleculares de 28 pacientes portadores de cáncer de mama localmente avanzado que lograron 41% de pRC.

De estos 2 de 15 13% es luminla A; 4 de 16 corresponden a Luminal b (25%) 10 de 12 corresponden a HER2(-) clásico 12 de21 tipo basal (57%). La pRC fue de 67%, que corresponden a los grupos HER 2 (-) clásico + grupo basal, junto al 17% de pRC de HER2 no clásico. La clasificación molecular ayuda a determinar pRC. Destaca como el subgrupo HER2 (-) logra la mayor pRC (83%)

54 Guarneri, 2006 Estudio de cohorte retrospective, con análisis multivariado. Valor pronóstico de pCR depués de quimioterapia primaria en relación a estado de recepctores hormonales y otros factores. MD Anderson, 1700 ptes, etapas I a III localmente avanzado no inflamatorio. Entre 1988 al 2005 91% pts recibieron antraciclinas 66% pts Antraciclinas + taxanos 571 pts 33% 3 o 6 ciclos FAC, AC o FEC cada 21 dias 145 8% solo taxanos 998 pts con combinación de antraciclinas y taxanos Edad media = 49 años Todas con Disección axilar y 14% ganglio centinela. RT las MP y con Tumor previo a tto de 5 cm y ganglios (+) 4 62% con RE (+) con Tamoxifeno pRC definida sin tu en mama ni axila.

34% logran CC 68% RE (+) 225 pts à 13% pRC,,, tenían menor estadio clínico, con tumor más indiferenciado y con más RE(-) pRC con RE(+) = 8% Los ptes con pRC eran más HER2(+) y usaron más taxanos PFS mejor los con pRC y RE (+); seg de100 meses, acá se cruzan y comienzan a tener mejor PFS los RE(-) PFS de acuerdo a 5 años: RE(+) – HER2(+) 60.% RE(+) –HER2(-) 66% Re(-) –HER2 (+) 43.% RE(-) –HER2 (-) 53% (P_.0001). SG a 5 años: HR(+)-Her2(+) 83.4%; HR(+)-Her2(-) 85.5%; HR (-) - Her2(+) 64.8%; HR (-) Her2(-) 64.2% (P _ .0001 Según lo confirmado recientemente por un meta-análisis, todos los ensayos aleatorios de QT neo vs adyuvante muestran una eficacia equivalente en términos de sobrevida y una ventaja de conservación mamaria. Por otra parte, la utilización de un primer tratamiento sistémico permite un ensayo in vivo de la sensibilidad a la quimioterapia, lo que favorece una terapia más individualizada a los pacientes sobre la base de su respuesta.


34

En este análisis realizado en más de 1.700 pacientes, se confirmó el valor pronóstico de la pCR, después del ajuste para otros factores de pronóstico, los pacientes que alcanzaron una pCR tenían reducción del 41% en el riesgo de recaída y 36% en el riesgo de muerte en comparación con pacientes que no lograr pCR. Este análisis confirma que el estado del RH está asociado con la probabilidad de lograr una pCR con quimioterapia y demuestra que obtener pCR se asocia con mejores resultados, independientemente estado de los RH. Es necesario emprender nuevos estudios para determinar la importancia pronóstica de la pRC obtenidos con otras modalidades de tratamiento, como los agentes endocrinos para RH (+) o trastuzumab para pacientes Her2/neu positivas

56 Hess, 2006

Estudio prospectivo de pruebas diagnósticas. Predicción farmacogenómica de la sensibilidad preop a la QT con Paclitaxel y Fluorouracil, Doxorubicin, y Cyclophosphamide. Analiza neoadyuvancia y perfil genómico Estudio con 133 pacientes que reciben quimioterapia neoadyuvancte (24 semanas de paclitaxel + FAC).Previo al tto de quimioterapia se aspira tejido en nodo o mama, se analiza carcinoma con microrrays, efectuando un modelo génico en 82 ptes, de estos se logra análisis de 40 casos, la idea es determinar el perfil de la respuesta a un esquema en particular, ya que con el tto adecuado de quimioterapia se puede lograr mayor pRC y con ello mejor SG.

Se obtuvo 26% de pRC del total. Se identificaron 56 sondas para diferenciar entre respuesta completa patológica y enfermedad residual, eligiéndose como clasificador el 30 probe,la tasa de falsos negativos fue de 1 % Análisis clasificador fue seleccionado para la validación independiente. Mostró significativamente mayor sensibilidad (92% v 61%) que la clínica incluida la edad, grado y estado del receptor de estrógeno. El valor predictivo negativo (96% v 86%) En 31 muestras, el RNA se hibridó en replicar dando como resultado que las predicciones fueron en el 97% concordantes. Este estudio revela que el modelo génico ayuda a la clínica en definir las pRC, con valor factor predictivo negativo.

65 Lee, 2007 Revision no sistemática, 85 articulos Revisa en manejo del CMLA respecto de: Evolución de las opciones de tratamiento del CMLA Diagnostico y secuencia terapéutica Controversias en el manejo del CMLA Conservación mamaria vs mastectomía total Esquema optimo de neoadyuvancia Monitoreo de respuesta a QT neoadyuvante Reconstrucción mamaria inmediata Radioterapia locorregional en pacientes tratadas con QT de inducción Integración de biopsia linfonodo centinela en protocolos de QT neoadyuvante

Modalidad monitoreo convencional incluye examen clínico, mamografía y ecotomografía. Se adicionan Resonancia Scanner y medicina nuclear en pequeñas series con resultados alentadores.


35

Terapia sistémica postoperatoria 71 Loya, 2009 Estudio prospectivo.

Entre 1989 al 2001 Se analizan en 51 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado, la citología de los nodos axilares que se confirman positivos previo a la quimioterapia neoadyuvante basada en antraciclinas.

. Las axilas con pRC (H&E), que confirman ausencia de tumor en nodos, se reevalúan con otro patólogo y con citoqueratina.16% 8 de 51 ptes presentaban metástasis ocultas. La gran mayoría de los 8 tenían compromiso de un solo nodo axilar y se ubican en el parénquima del nodo, como fibrosis, células gigantes sub capsular .El grupo con metástasis ocultas presentan más enfermedad residual en la mama, que los que no tienen nodos comprometidos. Las pacientes con metástasis ocultas nodales son más jóvenes, con tumor indiferenciado. No hubo diferencias con los RH. No mostró diferencias en SG o DFS, al comparar el grupo con metástasis nodal oculta y el que no lo tenía., es probable que sea por el número pequeño de pacientes, que no se logre determinar significancia estadísticas.

75 Mazouni, 2007 Estudio de cohorte retrospectivo Residual ductal carcinoma in situ in patients with complete eradication of invasive breast cancer after neoadjuvant chemotherapy does not adversely affect patient outcome. Estudio retrospectivo de 2302 pacientes, con cáncer de mama que recibe QTNA entre 1980 a 2004 en MD Anderson, esquemas: 52% Antracilcinas; 42% combinación antraciclinas + taxanos, y otros varios. Objetivo: medir si la presencia de Carcinoma ductal in situ en tumores con respuesta completa en la mama incide en el resultado de SG, DFS, o en el periodo libre de recurrencia, y los factores predictores de sobrevida (análisis multivariado).

La SG a 5 años en pacientes que alcanzaron pCR fue 92% vs. 92,5% si pCR + DCIS. La SG a 10 años también fue idéntica. En análisis de regresión a pCR con o sin DCIS se asoció con mayor SG (P=0 .001). La pRC en mama y axila favorece SG. Aunque esté presente enfermedad residual en la mama, si los nodos están negativos post neoadyuvancia, hay beneficio en SG, al comparar con igual grupo pero con nodos (+), la SG sería menor. La pRC fue (9%) incluyendo al Ca in situ. (3% de in situ en mama y axila). De los que presentan pRC el 88% expresan RE (-), y manifiestan una mejor respuesta a la quimioterapia. La SG, DFS es mayor en los pacientes con pRC y con in situ (92%) a 5 años, cuando se compara con los que no logran pRC (76%), similar ocurre a los 10 años. Este estudio muestra, que la presencia de In situ con pRC (mama o axila) se comportan con igual SG, DFS y recurrencia locoregional, como si fuera solo pRC.

85 Peintinger, 2006 Estudio prospectivo de pruebas diagnósticas con gold estándar. Rendimiento de la combinación de MX y US para predecir respuesta a QTneo. Se evaluó el tamaño del tumor por examen físico, mamografía y ecografía en el momento del diagnóstico y antes de la cirugía en 162 pacientes con cáncer de mama que recibieron QTNA. Se evaluó la concordancia entre la predicción de la

42 pacientes (25,9%) tuvieron una pCR. Hubo acuerdo entre las respuestas patológicas y predicción: 53% para el examen físico, 67% para la mamografía y ecografía, y 63% para el examen físico y la mamografía y ecografía. La sensibilidad de la mamografía y ecografía en la predicción de pCR fue 78,6%, y la especificidad fue del 92,5%, la precisión fue 88,9%. La diferencia de tamaño del tumor residual determinado por la mamografía y ecografía correlacionado con tamaño del tumor residual (r = .662); fue de 0.5 cm en el 69,1% de los pacientes. El análisis multivariado mostró que el tamaño del tumor residual


36

respuesta y tamaño en la patología El efecto de presencia carcinoma lobulillar invasivo, del alto grado nuclear, la positividad de receptores hormonales, y la presencia de un extenso componente intraductal en de la exactitud de la mamografía y ecografía respecto de la predicción comparado con el tamaño del tumor residual

patológica fue subestimado por carcinoma lobulillar y sobrestimado por los tumores pobremente diferenciados.

88 Prati, 2009

Estudio prospectivo de pruebas diagnósticas. Evalúa exactitud diagnóstica del ex.clínico en pacientes con CMLA que reciben QT neoadyuvante. Estudio de 45 ptes con T2, T 3, T4 que reciben quimioterapia neoadyuvante en base a carboplatino y Docetaxel, se efectúa medición pre tto de tamaño tumoral con examen físico, mamografía y PET. Como tb post neoadyuvancia, se correlaciona la concordancia de lo encontrado post tto y lo realmente hay en la biopsia.

Más cercanos al tamaño real estuvieron el examen clínico y el PET. Mamografía define con más dificultad post neo, ya que se altera el tejido peri tumoral. En este estudio se demuestra que es bastante cercana la aproximación que se hace con el ex clínico,

89 Quddus, 2005 Estudio de cohorte retrospectivo Her-2/neu expresión in locally advanced breast carcinoma: pre- and post-neoadjyuvant chemotherapy Objetivos: comparar el cambio en la medición de Her2/neu en bp core y en bp definitiva en pacientes sometidas a QT NA versus sin QT NA

Resultados: se analizaron 39 pacientes con QT NA versus 60 sin QT NA. Se observó una disminución en la expresión de HER2/neu en 28.5% versus 11.7% de los casos (p<0.013) Conclusiones: el cambio en la expresión de HER2/neu antes y después de la QT NA podría explicar el desarrollo de resistencia a la QT NA en algunas pacientes Comentario: para confirmar la hipótesis habría que evaluar la respuesta a la QT observada en estas pacientes, y correlacionar este hallazgo además con la sobrevida

95 Schwarz-Dose, 2009

Estudio de pruebas diagnósticas con gold estándar, prospectivo multicéntrico Evalúa uso del PET para control de QTNA Estudio previo a QTNA 104 pacientes, se hizo evaluación post 1º y/o 2º ciclo Para predecir respuesta a QT. Definiéndose como respondedores,y no respondedores basándose en los cambios de la curva de captación 8SUV) al PET y en Biopsia como enfermedad residual, enfermedad residual mínima y pRC Todos los pacientes fueron sometidos a cirugía

FDG-PET permite la predicción de respuesta al tratamiento por el nivel de captación de FDG en términos de SUV en la línea de base y después de cada ciclo de quimioterapia. Además, los cambios relativos en SUV después del primer y segundo ciclo son un fuerte predictor de respuesta. Por lo tanto, el PET-FDG puede ser útil para estratificación de los distintos esquemas en pacientes con cáncer de mama.


37

104 Symmans, 2007 Estudio retrospectivo Objetivos: medir la presencia de enf residual en relación con la recaída y sobrevida. Método: identificaron 382 pts, 241 recibieron taxanos � FAC (6 meses) .Mientras que 141 ptes recibieron neoadyuvancia con FAC, seguidas por cirugía.Se determina un índice patológico RBC de celularidad, en el cual se reconocen 4 parámetros: 1.-diámetros bidimensionales del tumor residual en la mama 2.-nodos comprometidos 3.-proporción del carcinoma invasor en relación al lecho tumoral. 4.-diámetro mayor del nodo metástásico axilar

La pRC en mama y axila favorece SG Con enfermedad residual en mama y nodos sin compromiso tb tiende a favorecer SG. Hay grupos que destacan la disminución de celularidad en expresión de enf residual Enf residual menor de 1cc, no hay evidencias que favorezca más recaída.

108 Tewari, 2008 Revisión no sistemática de Factores que definen quienes serán respondedores y quienes no a Qt neoadyuvante. 10% cánceres precoces presentan células o clones que metastizan al torrente sanguíneo durante la remisión del tumor, post -.cirugía se alteran factores inhibitorios de crecimiento tumoral y se expresan angiogénicos. La QT neoadyuvante lleva a respuesta clínicas e histopatológicas, completa, parcial, estable o progresión. 60 a 90% logran respuesta clínica completa. Las pRC van de 3 a 30% en todos los estudios. pRC predictor de sobrevida, Hay estudios que definen en forma diferente la pRC (solo mama y otros en mama y axila) .Un 30% de pacientes logran pRC axilar con antraciclinas y 40% con taxanos .Nodos (+) post neoadyuvancia es un marcador de < SG y DFS.

Esta es revisión factores predictivos para rpta de Neoadyuvancia-. Biomarcadores a considerar: 1.-Tamaño tumoral inverso a rpta Completa Bonanadonna mostró pRC de 50% en tumor < de 2cm.18% de pRC en tumor > 5 cm 2.-edad y status mestrual : no hay datos consistentes 3.- Con RE (-) hay mayor pRC y RE(+) con menor pRC (estudio de 1700 ptes pRC 24% vs 8%) 4.-.Carcinoma ductal muestra mayor pRC (15%) que el lobar invasor (3%). Este último con pobre rpta a Neoadyuvancia., factor independiente de peor pronóstico. 5.-.Tumor más indiferenciado podría ser más quimiosensible. 6.-Trastuzumab en ptes con HER2 (+) y QMT logra pRC entre 15 a 65%.Pocos estudios han evaluado Trastuzumanb y neoadyuvancia. Ej en estudio randomizado fase III hubo 67% pRC en rama 4 taxanos � 4 FEC simultáneo con Trastuzuamb Semanal x, 24 meses vs hubo 25% pRC en rama con quimio. Pocos estudios revelan la pRC en ptes HER2 (+) con CMF. En 2001 Petit mostró relación entre: sobreexpresión HER2 + antracilinas la rpta tumoral post quimio. HER 2 y altas dosis de antraciclinas � mayor rpta tumoral. La antraciclina interactúa con Topoisomerasa, esta al elevarse se asocia a alta proliferación. 7.- KI-67 elevado revela alta proliferación celular y > rpta a quimio neo 8.- Apoptossis, a través de índice que mide pre QTNA y 24 horas. Post QT. Se evidencia que hay apoptosis inducida por la quimioterapia. Subgrupos de cáncer predicen rpta, el tipo molecular base-like, tiene HER2 (+) y RE(-) evoluciona con menor SG y DFS. Con neoadyuvancia


38

:Taxanos � FAC : pRC 45% vs el tipo luminal (HER2 -) 110 Tsunoda-

Shimizu, 2008 Diseño serie de casos retrospectiva Determining the morphological features of breast cancer and predicting the effects of neoadjuvant chemotherapy via diagnostic breast imaging Objetivos : determinar características imagenológicas del tumor asociado a respuesta a la QT NA en pacientes con ca de mama con T>3cm y/o N+ tratadas en un Hospital en Tokio entre Enero y Diciembre de 2006 con esquema FEC x 4 seguido por Docetaxel por 4 ciclos Métodos: se categorizaron 4 tipos de presentación imagenológica según CT, RNM y Eco. Se analizaron resultados patológicos.

Resultados: se analizaron 186 casos, distribuidos en 4 subgrupos imagenológicos (72-31-52-31), estos subgrupos fueron subdivididos según respuesta, con pCR en 3-6-2-3 pacientes. Conclusiones: las lesiones de crecimiento tipo A2 (crecimiento con una masa bien delimitada) pueden responder o no a la QT NA y requieren una evaluación cuidadosa durante el curso de la QT NA. Comentario: análisis retrospectivo, usando clasificación imagenológica no validada, de dudosa reproducibilidad, que no se correlaciona con subtipos histológicos usados en el mundo occidental, analizando subgrupo con muy reducido número que no permiten un análisis estadístico (< 10 pacientes por subgrupo) No sería aplicable en Chile

3. MANEJO RECOMENDADO PARA EL CÁNCER INFLAMATORIO DE LA MAMA


Descripción del Artículo Resultados y conclusiones

3 Ardavanis, 2006 Estudio de intervención, prospectivo, no controlado. Terapia multimodal en cáncer avanzado IIIb e inflamatorio con QT preoperatoria con Epidoxorrubicina, Vinorelbina y 5Fluoracilo,seguido de cirugía y radioterapia

48 pacientes Cirugia Conservadora: 31.3% Rspta objetiva clínica:.77.7% Rspta completa clínica: 22.2% Rpta completa patológica: 20% Mediana de seguimiento: 72 meses. 3 años 5 años. SLR 62.5% 16.7% SG 83% 58.3% Conclusión: Integrar a tratamiento, nuevas terapias con taxanos y agentes target.

12 Bristol, 2005

Se realiza una revisión narrativa de los avances en el manejo locoregional de Cáncer de mama inflamatorio. 33 referencias

El Cáncer de mama inflamatorio (CMI) es un tumor muy agresivo que se destaca por su rápida progresión y precoz diseminación a distancia. El 70% de los diagnósticos se hacen con enfermedad localizada, sin compromiso a distancia. La sobrevida ha mejorado con el uso rutinario de QMT basada en doxorubicina, con tasas de sobrevida de 30 a 40% a 5 años. El control local también ha mejorado con el uso de QMT neoadyuvante, seguida por mastectomía, quimioterapia adyuvante con RT hiperfraccionada de


39

66 Gy. Esto ha mejorado el control local de menos de un 50% a tasas de 70 a 80%. Esto se ha traducido en una mejora en la sobrevida. Rol de la Radioterapia Pacientes tratadas localmente sólo con RT, tienen una recurrencia local cercana al 50%, con casi nula sobrevida a 5 años. Al agregar la mastectomía, se logró reducir las dosis de RT bifraccionada de 50 a 45 Gy por 3 semanas con un boost de 15 Gy a la pared. Pacientes con respuesta clínica a la QMT neoadyuvante, tienen mejores tasas de sobrevida libre de enfermedad (89% para respuestas completas vs 68% en respuestas parciales, 33% en pacientes sin respuesta, tasa global es de 58%). La mayoría de las fallas locales ocurren en el campo irradiado y en pacientes con poco eritema o descamación post RT. En 46 pacientes tratadas con RT bifraccionada vs RT convencional, no hubo diferencias en el control local, sin embargo, las pacientes con RT bifraccionada tuvieron menos tasas de complicaciones a largo plazo. Otro estudio del M.D. Anderson demostró que en pacientes con alta dosis de RT(66 Gy) comparado con baja dosis (60 Gy) tuvieron un mejor control locoregional de 84% vs 58% a 5 años y 77% vs 58% a 10 años. Los datos recomiendan el uso de RT post mastectomía, con acelerador, hiperfraccionada con una dosis hasta 66 Gy. La cirugía con conservación de piel se debe evitar ya que la piel es un target terapéutico importante. Cirugía conservadora vs mastectomía La mayoría de los datos apoya el uso rutinario de mastectomía en CMI. Panades publicó estudio de 308 pacientes (183 con mastectomía, el resto sólo RT), en que las pacientes que fueron mastectomizadas tuvieron una sobrevida libre de enfermedad a 10 años de 60% vs 34% las que no. Fleming et. al del Anderson publicó 167 casos, en que la mastectomía mejoraba el control local (84% vs 64%) y la sobrevida global a 5 años de 53% a 31%. La mayoría de los estudios en pacientes con respuesta clínica y patológica completa a la QMT neoadyuvante, a las cuales se les ha hecho cirugía conservadora, muestran tasas de control local menos que óptimas. Low publicó un estudio con seguimiento a 15 años en 46 pacientes con respuesta patológica completa tratadas con RT sin cirugía vs respuesta patológica parcial tratadas con cirugía y RT. El control local en el primer grupo fue de un 60% vs 77% en el


40

segundo a 15 años. Se recomienda el uso de QMT neoadyuvante seguida por mastectomía, QMT adyuvante y RT con acelerador, hiperfraccionada con dosis de 66 Gy, para obtener un control local de 70% a 80% en la mayoría de las pacientes. Se recomienda el uso rutinario de mastectomía y RT en todas las pacientes con CMI, en forma muy especial en las pacientes con respuesta completa que son las que tienen mayor probabilidad de curación. Preoperatorio para pacientes con tumores irresecables luego de terminada la QMT neoadyuvante.

13 Bristol, 2008

Estudio de cohorte retrospectivo Resultados de tto locoregional después de manejo multimodal de ca inflamatorio. 256 pacientes con cáncer de mama inflamatorio no metastásico tratadas entre 1977 y 2004 en el MD Anderson CC.

Resultados: Las 192 pacientes que fueron capaces de completar el tratamiento planificado de QT, mastectomía y RT, tuvieron resultados significativamente mejores que las 64 pacientes que no lo completaron. Los respectivos resultados a 5 años fueron: control locoregional (84% vs 51%), sobrevida libre de metástasis a distancia ((46% vs 20%), sobrevida global (51% vs 24%)(p<0,0001). Completar el tto se mantuvo como un factor predictor independiente al análisis multivariado. Conclusión: Las pacientes que completaron su tratamiento tuvieron mejor control local. El aumento de dosis de RT de 60 a 66 Gy benefició a pacientes con mala respuesta a QT, o a las que tuvieron márgenes positivos, cercanos o desconocidos y a las menores de 45 años.

19 Cariati, 2005 Diseño: Revisión narrativa de la literatura Objetivo: Describir las características clínicas del cáncer de mama inflamatorio y establecer algoritmo de diagnóstico y tratamiento de éste Fundamento: el cáncer de mama inflamatorio es una forma poco frecuente y agresiva del cáncer de mama

Conclusiones: el cáncer de mama inflamatorio representa una forma única del cáncer de mama que requiere un diagnóstico expedito y un manejo multidisciplinario. Se propone iniciar el tratamiento con QT neoadyuvante con antraciclinas seguido por taxanos, seguido por cirugía -> RT en caso de respuesta favorable o RT en caso de persistencia de criterios de irresecabilidad. Posterior a la cirugía se plantea la QT adyuvante y/o Hormonoterapia adyuvante Comentario: el algoritmo planteado parece útil para la práctica clínica

26 Chia, 2008

Articulo de revisión 73 referencias El autor realiza una revisión sobre el manejo del Cáncer de mama localmente avanzado (CMLA) y el Cáncer de mama inflamatorio (CMI).

Estos dos tipos de cánceres tienen diferencias epidemiológicas y biológicas. El CMI se presenta más frecuentemente en mujeres jóvenes, tiene mayor grado tumoral y de receptores de estrógenos negativos y pronóstico con el doble de riesgo de muerte en relación al CMLA. Se recomienda realizar el estudio de diseminación con tomografías computarizadas y cintigrama óseo. El PET SCAN sería


41

de gran ayuda en estas pacientes para el diagnóstico de compromiso de linfonodos de la cadena mamaria interna o en la evaluación de la respuesta tumoral y de linfonodos en axila N2 a la neoadyuvancia, pero faltan estudios prospectivos más importantes para definir mejor su rol. El beneficio de la terapia sistémica neoadyuvante incluye el tratamiento de micrometástasis a distancia subclínicas, disminución del tamaño tumoral (que en algunos casos permitiría la cirugía conservadora) y la respuesta in vivo a determinadas terapias. Estudios no han demostrado mayor ventaja en la respuesta patológica completa (pCR) en neoadyuvancia con Taxanos y Adriamicina combinada vus secuencial. Sin embargo, resultados preliminares de un gran estudio de doxorubicina y ciclofosfamida standard seguido por paclitaxel semanal versus doxorubicina semanal y ciclofosfamida oral diaria más un factor de crecimiento(G-CSF) seguido por paclitaxel semanal, demostró una pCR de 19% y 31% para CMLA y CMI respectivamente. En casos muy seleccionados de pacientes con CMLA y buena respuesta a la neoadyuvancia, se puede realizar cirugía conservadora. En CMI a pesar de una buena respuesta a la quimioterapia, la cirugía conservadora está contraindicada. El linfonodo centinela no se recomienda en el CMI ni en CMLA. En estas últimas se ha visto una taza de 11% de falsos negativos, por lo que la recomendación es realizar la disección axilar. Se recomienda RT postmastectomía para control locoregioanal. El estudio NOAH ha demostrado que al agregar trastuzumab a la quimioterapia neoadyuvante, la pCR mejora de un 13% a un 48%. Estudios con lapatinib también han demostrado beneficios con 77% de respuesta clínica y pCR de 17%. Estudios fase II con bevacizumab (anticuerpo monoclonal para el factor de crecimiento endotelial A) agregado a regímenes de antracicilinas y taxanos han demostrado respuesta clínica de 67% y pCR de 5%.CMLA y CMI son tumores poco frecuentes, pero muy agresivos. Tienen distinta epidemiología y lo que es más importante, un distinto comportamiento biológico. Se necesitan más estudios para evaluar futuras terapias moleculares y convencionales para mejorar la sobreviva, que es muy pobre en estos tumores.

31 Cristofanilli, 2003

Revisión narrativa y serie de casos. Manejo Ca mama inflamatorio, 61 referencias + estudio retrospectivo de 178 pacientes MD Anderson H

RC+RP en los 4 grupos 72%, RC 12% clínica, sin diferencias en SLE ni SG. Cirugía no mejoró RL en pacientes con respuesta pobre. Si se


42

Tratamiento multidisciplinario. Revisan 4 grupos de esquemas y 1 estudio piloto Etapa III no inflamatorio 421 Ca inflamatorio 214 pac mayor experiencia en USA 1. FAC →RT →FAC y/o CMF 2. FAC → CIRUGIA→FAC→RT 3. FAC + VINCRISTINA + PREDNISONA pre y post cirugía→ RT 4. FACVP → CIRUGIA si RC→ FACVP si RP →FACVP +metotrexato(mtx) + VINBLASTINA ó mtx + VINBLASTINA solamente

efectúa → MT + DA Mediana SV 37 meses, SG a 2 años 71%, 3 años 53% SLE 5 años 32%; 10 años 28%; 15 años 28% Importancia pronóstico de respuesta RC y RP → SLE 44 y 31 % a 15 años, SG 51 y 31% a 15 años RE o noR→ SLE y SG 7 % a 15 años Incorporando Paclitaxel después de respuesta pobre a FAC 5. FAC →Paclitaxel→cirugia(según resp)→RT→paclitaxel Respuesta en 77%, SG a 2 años 74% En REN (-) a 3 años SG SLE Sin taxanos 43% 31% Con taxanos 71% 39%

En resumen antraciclinas seguidas de taxanos, mayor posibilidad de respuesta con tto semanal. Se define en base a análisis molecular que es una entidad genéticamente distinta, campo de estudio para agentes biológicos No queda claro el número de ciclos pre ni post y tampoco está claro el número de pacientes para los cálculos de SV.

32 Cristofanilli, 2007

Estudio cohorte retrospectiva Cáncer inflamatorio y patrones de recurrencia 1071 pacientes entre enero 1974 y agosto 2000 MDAH Divididos en 2 categorías: inflamatorio y localmente avanzado que incluyo etapas IIB, IIIA, IIIB y IIIC 240 pacientes con dg CMI clínico, en 5 estudios consecutivos. 831 pacientes CMLA no inflamatorio.

1. Mediana de seguimiento 69.9 meses 2. de pacientes no inflamatorios(CMLA) 59% eran inoperables 3. RH + 42% CMLA vs. 27% CMI 4. 47,6 % CMLA vs. 57,5% CMI post-menopáusicas 5. 51,6% de CMLA vs 68% CMI recurrencia 6. CMI tiene mayor incidencia acumulada de metástasis óseas,

recurrencia locorregional y partes blandas a distancia pero no viscerales

7. CMLA 35% vs CMI 56% SLE a 5 años 8. CMLA 40,5% vs CMI 63,2% SG 5 años 9. Al excluir pacientes CMI no operadas, 170 pacientes SLE a

5 años 37,6% y 10 años 37% 10. SG a 5 años 45,9% y a 10 años 37,5% 11. Mediana de SLE 2,5 años y SG 4,1 años. El riesgo de recaer

y fallecer se estabiliza al 6º año 12. No hay diferencia en SLE ni SG si pRC 13. Con tumor residual

CMI: SLE 33,3% y SG 40,9% a 5 años CMLA: SLE 54,1% y SG 63,1% a 5 años


43

En análisis multivariado el riesgo de recurrencia para el CMI fue un 60% mayor HR: 1.60 (IC95% 1.22-2.11; p= .001) y de muerte fue un 40% mayor HR:1.40 (IC95% 1.06-1.86; p= .02). El estudio claramente muestra que el CMI es una entidad única, más agresivo, peor pronóstico en general lo que se mantiene al comparar el tipo de residuo tumoral en las pacientes post QT (respecto de CMLA no inflamatorio) Tiene alto riesgo de recurrencia precoz, el patrón de recaída en partes blandas sugiere fase inicial sistémica con micrometástasis por diseminación linfática y sanguínea mamaria ocultas al diagnóstico pero que rápidamente van a determinar el pronóstico. La recidiva parece ser ordenada y predecible. Análisis de elementos moleculares explican la conducta del CMI y dadas las dificultades al manejo con la QT actual debieran llevar a nuevas estrategias terapéuticas.

33 Curcio, 1999 Estudio de cohorte retrospectivo El cáncer de mama inflamatorio (CMI) es un tumor poco frecuente y agresivo cuyos tratamientos han ido evolucionando en las últimas décadas. El uso de quimioterapia inductora mejoró significativamente la sobreviva. El objetivo de este estudio es evaluar si las terapias actuales (quimioterapia y cirugía) han logrado mejorar el control local y la sobreviva global. También se intenta identificar factores clínicos y patológicos que puedan estar asociados con la sobreviva global, sobreviva libre de enfermedad y recurrencia local. 25 años (1970-1995), 90 pacientes con cáncer inflamatorio tratadas en el City of Hope Nacional Medical Center, Los Angeles. El diagnóstico fue clínico con confirmación patológica en todas las pacientes. 58 pacientes tenían estadio IIIB y 32 estadio IV. Las pacientes se dividieron en dos grupos, el grupo NEO, que recibieron quimioterapia neoadyuvante y cirugía, (33 pacientes 26 de los cuales recibieron radioterapia y 7 pacientes no) y el grupo no NEO con 57 pacientes que recibieron una o más de las siguientes terapias, quimioterapia (no preoperatoria), radiación, mastectomía,

Resultados: mediana edad de 49.5 años, 59% eran post o perimenopáusicas. 51% RE (-) y 49% (+), 57% PR(-) y 43% (+). De las pacientes estadio IIIB 28 fueron operadas (mastectomía total más disección axilar, mastectomía radical y mastectomía parcial), 21 (75%) obtuvieron márgenes negativos y 7 (25%) positivos. El compromiso axilar fue N0 en 9%, N1 44%, N2 34% y N3 12%. La diferencia en la sobrevida global fue examinada por tipo de tratamiento, estadio, estatus menopáusico y márgenes. Entre ambos grupos está en el borde de la significancia (P=0.10), sobreviva global de 40% y 29.9% a 3 y 5 años para grupo NEO y 24.7% y 16.5% para el no NEO respectivamente. Sobrevida libre de enfermedad y control local fueron similares en los dos grupos. La sobrevida a 5 años disminuyó a 7.8% cuando había metástasis. Los márgenes se identificaron como factor pronóstico en análisis univariable (p<0.5). Grupo márgenes negativos tuvieron a 3 años sobrevida global, libre de enfermedad y control local de 47.4%, 37.5% y 60.3% respectivamente comparado con 0%, 16.7% y 31.3% en pacientes con márgenes positivos. El estado de los márgenes fue un factor de riesgo de sobrevida global estadísticamente significativo (RR07.8, P00.002). En pacientes con CMI no metastásico se justifica un manejo quirúrgico agresivo que permita márgenes negativos, lo que se asocia a


44

adrenelectomía y ooforectomia. Mediana seguimiento de 28.9 meses grupo NEO y 17.6 meses grupo no NEO.

mejores resultados a largo plazo.

34 D’Alessandro, 2008

Estudio de cohorte prospectivo Role of Endocrine Responsiveness and HER2/neu Overexpression in Inflammatory Breast Cancer Treated with Multimodality Preoperative Therapy Entre Octubre 01 y Enero 06 se incluyeron 38 pacientes. Objetivos: analizar la hormono sensibilidad y la sobre-expresión de HER2/neu en la respuesta tumoral y la sobrevida libre de enfermedad en pacientes con ca mama inflamatorio tratadas con ECF+ QT perioperatoria + HT concomitante Métodos: se incluyeron pacientes con cáncer de mama inflamatorio. Las pacientes recibieron QT NA con ECF por máximo 6 ciclos – QT perioperatoria con 5-FU en IC y HT concomitante con Letrozole (+ Goserelin en pacientes premenopausicas). Luego fueron sometidas a cirugía y RT postoperatoria. pCR se definió como desaparición total de tu invasor en mama y axila.

Resultados: Una pCR se observó en 3 pacientes (7.9%). El predictor más importante para la SLE fue la hormonosensibilidad, siendo significativamente pero en el grupo hormono refractario, especialmente si sobre expresaba HER2/neu. Conclusiones: se confirma la importancia de terapias target para mejorar el pronóstico de pacientes HER2/neu (+). Comentario: llama la atención el esquema de tratamiento utilizado (no Standard), el uso concomitante de HT a la QT (visto en estudios anteriores como negativo), y el uso de QT “perioperatoria” con 5FU por infusión continua Estudio pequeño.

36 Dawood, 2008

Estudio cohorte retrospectivo Prognostic significance of HER-2 status in women with inflammatory breast cancer de (IBC) Se identificaron 179 p tratados en el MD Anderson CC entre 1989 y 2005. Objetivos: definir el impacto pronóstico de HER-2 en la sobrevida de pacientes con IBC, tratados sin trastuzumab, con QT con antraciclinas, cirugía y RT

Resultados: Sobrevida mediana libre de recurrencia (RFS) y sobrevida global (OS) fueron 24.5 y 60.6 m respectivamente, y a 5 años de 37.8% y 53.1% respectivamente. El status HER 2/neu no se correlacionó con RFS, pero en el análisis de OS, las p con HER 2 (+) tenían un mejor pronóstico (HR of 0.56; 95% CI,0.34–0.93 [P 5.024]) (considerando que la mayoría de las pacientes que presentaron recurrencia recibieron trastuzumab) Conclusiones: la introducción del tratamiento con trastuzumab puede revertir el significado pronóstico de HER2 (previamente asociado con un peor pronóstico), lo cual apoya la observación que el tratamiento con trastuzumab ha cambiado la historia natural del cáncer de mama HER2 (+) Comentario: confirma el valor del tratamiento con trastuzumab en el IBC, aunque en una forma indirecta por tratarse de una cohorte retrospectiva, altamente seleccionada (sólo se incluyeron las p que concluyeron el tratamiento locorregional y sistémico)

55 Harris, 2003 Serie de casos retrospectiva. Revisión del resultado de tratamiento multimodal para cáncer de mama inflamatorio en un periodo de 10 años. Analiza 54 pacientes, excluyendo a los pacientes M1 y a los que tenían progresión intratratamiento. El

SVLE a 5 años 49% SVLE a 10 años 34% El mayor predictor de buen resultado fue el Grado de respuesta a Quimioterapia neoadyuvante.


45

82% utiliza quimioterapia neoadyuvante diferentes esquemas, basados en adriamicina y el 57% recibe Radioterapia y Quimioterapia concurrente. Radioterapia siempre se realizó con fraccionamiento estándar.

50 Giordano, 2003 Artículo de revisión narrativa de literatura 31 referencias Análisis de características clínicas del cáncer inflamatorio y las terapias administradas. Indaga en las características biológicas, moleculares y factores angiogénicos que se asocian a una mayor agresividad del tumor y revisa la asociación de Cirugía, RT y QT de inducción, adyuvante y hormonoterapia.

En Cáncer inflamatorio la sobreexpresión de RhoC GTPasa, se ve en el 90% La baja expresión de LIBC en el 80%. La asociación de nuevas QT con antraciclinas o taxanos al tto local ha mejorado la SV y la investigación futura en terapias target es la línea indicada para una comprensión de la evolución de la enfermedad y para indicar nuevos ttos blanco

52 González-Angulo, 2007

Estudio cohorte retrospectiva diseñado para determinar aumento de sobrevida del cáncer mamario inflamatorio en el MDAH

398 pacientes entre 1974 y 2005, mediana seg. 5,8 años Separa en 4 grupos por década de tratamiento: 46 Pac. 1974-1979 92 pac. 1980 – 1989 156 pac. 1990-1999 104 pac. 2000-2005 95% recibió antraciclinas (diferentes esquemas), 43% recibieron taxanos y 2 % QT altas dosis con trasplante de médula osea. En los 70 el tto locorregional se baso en la RT, en los 80 esta decisión fue en base a la calidad de respuesta a la terapia neoadyuvante: RP o RC → MRm →RT RE o Prog→ RT y reevaluacion para cirugía 89% se operó 9% RT exclusiva tto 2% RT paliativa por progresión RH en 294 pacientes, 140 (+), 31% recibió TMX por 5 años (desde 1995)

1. Mediana de SG 4,2 años sin diferencia por década de dg.

2. No hay diferencia por década de dg. 3. RH (+)10% > SG que RH(-) a 10 años 4. Taxanos vs No Taxanos 42,2 vs 28% a 10 años 5. RC patológica 68 vs 32% a 10 años 6. Cirugía vs no cirugía 37,6 vs 11,9 % a 10 años 7. Grado nuclear 1-2 vs 3 51.2 vs 25,8 % a 10 años 8. Mediana SLE 2,3 años, sin diferencia por década de dg. 9. Mayor SLE si RH (+), pRC, ILV (-),grado nuclear 1-2

Antes 1974 sobrevida a 5 años menor 5 % y mediana 1,2 años. 68 Liao, 2000 Estudio de cohorte retrospectivo que intenta medir el Concluye que el aumentar las dosis de Radioterapia con


46

beneficio de aumentar la intensidad de la Radioterapia en Ca inflamatorio de mama. En 115 pacientes con seguimiento de 5.1 a y con tratamiento multimodal, el 99 % con quimioterapia neoadyuvante, compara los resultados de usar tratamiento Radioterapia estándar o con fraccionamiento acelerado (BID)en series antiguas y nuevas.

tratamiento BID mejora la SV LE sin aumento de la morbilidad tanto en post operatoria como en preoperatoria y el mayor predictor de resultado es la respuesta a QT neoadyuvante.

78 Molckovsky, 2009

Revisión narrativa. 20 referencias Cáncer inflamatorio: definición, clínica y manejo

Definición: es un diagnóstico clínico, la obstrucción de canales linfáticos determina aumento de volumen, eritema, edema, calor, induración, en 30% de los casos sin identificación de masa tumoral. No siempre se demuestra en la biopsia de piel 2-2,5% de los Ca mamarios No hay factores de riesgo validados. Manejo: Equipo multidisciplinario Estándar 1. QT neoadyuvante inicial 2. Mastectomía total + disección axilar 3. radioterapia 4. Hormonoterapia si receptores (+) 5. Anticuerpos anti Her2 si estudio (+) Pronóstico: 25 % etapa IV al dg SVG mediana de 2,9-4,2 años sin cambios en los últimos 30 años En lo posible incluir en estudios clínicos

84 Panades, 2005 Estudio cohorte retrospectivo Analiza 485 pacientes con cáncer de mama inflamatorio tratados entre el 1980 y el 2000 con mediana de seguimiento 6.5 años 308 pacientes son la cohorte tratada con intento curativo.

En análisis multivariado la sobrevida ca específico (BCSS) a 10 años fue mejor con Quimioterapia intensa vs estándar (HR 1,72 P .05). Para sobrevida libre de recurrencia locoregional (LRFS) la mejoría se observó en el grupo sometido a mastectomía (Mx) vs. sin mastectomía (HR 2,2 p=0,03). No hubo diferencia significativa entre Mx antes o después de la Qt/Rt. Señala que es mejor: - El tto multimodal. - Quimioterapia intensa vs estándar -Pacientes con mastectomía 8 – 12 semanas después de Quimioterapia + Radioterapia, (secuencia es variable)

100 Singletary, 2008

Surgical management of inflammatory breast cancer. Estudio de revisión narrativa. 39 referencias.

Resultados 1. Cirugía y QT aportan beneficio a T4d mama, cirugía con o sin RT 293 pacientes, 15 estudios SV a 5 años 4%; QT+RT 362 pac. en 4 estudios, SV a 5 años 31%(SLE 21%); QT→CX→RT 414 pac., 8 estudios, SV a 5 años 46%(SLE 40%)


47

Manejo del cáncer inflamatorio y descripción de protocolo estándar de manejo en MD Anderson H.

2. La SLE es especialmente alta en RC a QT vs RP o no respuesta 3. Protocolo MD Anderson H: QT paclitaxol → FAC/FEC si RC o RP →MT+ DA →RT +/- HT según receptores no respuesta → RT → Cir si es factible → +/- HT 4. Problemas de la cirugía: debe abarcar todos los cambios secundarios de la piel (puede requerir injerto) y su extensión dependerá de los márgenes. No se aconsejan conservación ni ganglio centinela Reconstrucción después de completar terapia. Los estudios con RMI son pequeños

102 Somlo, 2004 Estudio cohorte retrospectiva Analiza los indicadores pronósticos y la SV en pacientes con Ca inflamatorio de mama después de QT con dosis intensa. 120 pacientes con edad promedio 47 años fueron analizadas entre el 1982 y el 2002 con una media de seguimiento de 62 meses. El tratamiento fue : QT de inducción, luego cirugía (98% MRM) y consolidación con Quimioterapia estándar .o Quimioterapia con dosis densa(cada 2 semanas)

Este análisis sugiere que ambos regímenes de Quimioterapia pueden ser administrados de manera segura y beneficiar a grupos seleccionados de pacientes con Ca inflamatorio de mama. Mejor respuesta en el grupo con los siguientes factores: - RE + -< 4 ganglios comprometidos -Con Radioterapia (siempre estándar)

121 Yang, 2008

Serie de casos retrospectivo. Cáncer inflamatorio: Hallazgos en PET/CT, RNM, Mx y Ecotomografía Estudio descriptivo de los exámenes de imágenes de 80 pacientes con diagnóstico de cáncer inflamatorio, con su histología y clínica.

Describe los hallazgos en las imágenes y los compara, sin emitir conclusiones por ser resultados preliminares. Sólo expresa que la RNM podría ser el estudio de imágenes inicial preferido, y que el PET/CT podría ser asociado para detección de metástasis. Comentario: No todas las pacientes tuvieron todos los exámenes.

4. INDICACIONES Y ESQUEMAS EN QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN EL USO POSTERIOR A QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE



6 Azria, 2008

Revisión no sistemática. 32 referencias ¿Cómo combinar radioterapia y hormonoterapia adyuvante en cáncer de mama? Se analiza la información existente (que es poca)

Conclusiones: • El efecto radioprotector del tamoxifeno in Vitro no ha sido

demostrado. • En clínica existe un efecto complementario de la Rt y el Tamoxifeno


48

sobre la asociación de Tamoxifeno e inhibidores de la aromatasa con la radioterapia, procedente de estudios preclínicos y clínicos.

• La toxicidad de la asociación permanece en discusión, con respecto a fibrosis subcutánea y pulmonar. Al parecer el Tx agravaría las secuelas tardias de la Rt en un subgrupo de pacientes predispuestos, detectables con un test biológico.

• El efecto radiosensibilizante del Letrozole fue recientemente demostrado in Vitro.Hay estudios en marcha sobre la asociación de Rt concomitante con Inhibidores de la aromatasa, pero aun sin resultados.

• El tamoxifeno puede ser usado en adyuvancia a la vez que RT 7 Bear, 2006 NBSPA –B-27

Estudio prospectivo randomizado 2411 pacientes mediana seguimiento 77.9 meses Compara 3 esquemas neoady. Con objetivo diferencias en SG,DFS,RFS a) 4 AC b) 4 AC + 4 T c) 4 AC + cirugía + 4 T

No diferencias en SG, DFS en ptes c/Antraciclinas vs con Taxanos En los pacientes con respuesta clínica parcial a AC agregar taxanos en el preoperatorio (no así en el postoperatorio) aumenta significativamente la DFS comparado con AC solo (HR_0.71; 95% CI, 0.55 a 0.91; P_.007). Nota: estos son resultados de análisis de subgrupo retrospectivo exploratorio, ajustando por edad, tamaño clínico del tumor y estado clínico nodal; no pueden considerarse concluyentes. Se duplica rpta Histológica completa (13 % à 26%) antracilina vs Taxanos. pRC como predictor no mostró beneficio en SG, si en DFS y RFS (74% vs 69%) taxanos vs Antraciclina La adición de taxanos postoperatoria después AC preoperatorio no afectó de forma significativa SG, mejorado ligeramente SLE, y la disminución de la incidencia de recidivas locales. Sin significación estadística El uso de tamoxifeno adyuvante puede haber limitado el impacto de la adición de taxanos

43 Evans, 2005 Estudio randomizado multicéntrico de 25 centros europeos en localmente avanzado Se analizan 363 ptes entre 1/99 al 2001, 180 recibieron esquema AC c/21 dias y 183 esquema Adriamicina Docetaxel, en promedio 5 ciclos. Se sometieron a cirugía después de neoadyuvancia, aquellas con nodos (+) continuaron con 6FAC.

Destaca que en el estudio se consideraron operables 77% de las ptes y 8% localmente avanzado, pero con tumor promedio de 6 cm. Rpta clínica completa + parcial fue 70 vs 61% en AD vs Ac respectivamente sin significación estadística. La pRC fue 17% en AC y 20% en AD, en global hubo 67 pates con pRC (18%).Hubo 20 ptes que no recibieron cirugía post a QT, de las cuales 5 (2 con AC y 3 con AD) presentaron cRC, continuaron con RT y Tx.6 ptes progresaron con metástasis, la pRC entre ambas ramas fue de 15% similar, no hubo diferencias en el status de los nodos 60-61%,Hubo más retrasa en la rama AC, pero más toxicidad con neutropenia febril en AD (24% VS 12%).seguimiento de 32 meses. Sin diferencias de SG, ni de recaída, no habla de DFS.

49 Giordano, 2003b Revisión no sistemática; 105 referencias Entre 1943 y 2003 Propone algoritmo de manejo Cáncer mamario localmente avanzado. Incluye pacientes T3N0 y etapa III (MDAH)

Etapa III SG a 3 años 70%, a 5 años 55%, mediana sobrevida 4.9 años, pero incluye Tu inflamatorios diversos T y N Analiza distintos elementos de QT, que llegan a ser estándar de manejo de los pacientes con CMLA considerándose que deben recibir inicialmente QT de inducción con esquemas basados en antraciclinas con o sin taxanos puede considerarse en algunos casos operables la cirugía de entrada.


49

1. Pacientes operables con QT pre y post tienen igual sobrevida pero puede permitir conservación en casos seleccionados 2. Pacientes inoperables pueden transformarse en operables 3. Esquema de elección MDAH antraciclinas + taxanos 4. Adición de herceptina en estudio 5. Neoadyuvancia 10-20 % RC 50-60% RP clínica 1/3 de las RC tenía tumor residual en la AP, estudio Kuerer muestra 12% (de 372 pac.) con pRC de los cuales 13% recidivaron de la enfermedad a 5 años pero la sobrevida global es definitivamente mayor. 6. Si hay respuesta adecuada a QT puede intentarse conservación en casos seleccionados. Singletary estudio 143 pacientes sometidas a QT, evaluadas para cirugía y 33 eran potencialmente conservables, todas fueron a MRm, de las 33 el 42% tenía pRC y no se encontró multifocalidad. Conservar habría sido una excelente alternativa. 7. RT post operatoria en todas las pacientes, o preoperatoria en inoperable post QT 8. QT adyvante taxanos si no recibió en preop 9. Hormonoterapia si RH (+)

65 Lee, 2007 Revision no sistemática, 85 artículos Revisa en manejo del CMLA respecto de: Evolución de las opciones de tratamiento del CMLA Diagnostico y secuencia terapéutica Controversias en el manejo del CMLA Conservación mamaria vs mastectomía total Esquema optimo de neoadyuvancia Monitoreo de respuesta a QT neoadyuvante Reconstrucción mamaria inmediata Radioterapia locorregional en pacientes tratadas con QT de inducción Integración de biopsia linfonodo centinela en protocolos de QT neoadyuvante Terapia sistémica postoperatoria

Las pacientes con RH (+) deberían recibir 5 años de tamoxifeno o bien un inhibidor de aromatasa. Inhibidores de aromatasa sólo a las mujeres posmenopáusicas, Tumores Her2/neu (+) también requieren tratamiento adyuvante con trastuzamab

72 Madarnas, 2008 Revisión sistemática de ensayos aleatorizados.

Búsqueda en Medline, EMBASE, Cochrane Library y resúmenes de congresos (1980-2007)

8 trabajos

Revisa uso de Trastuzumab sólo o en

HERA. 5102 ptes nodos (+) o alto riesgo con nodo(-), Tu > 1 cm .3 ramas:

1.-Observación; 2.- Trastuzumab x 1 año; 3:- Trastuzumab x 2 años. 90% ptes con antraciclinas, 89% c/ adyuvancia ; 6% c/ neoadyuvancia y 5% ambas. A la fecha datos de obs vs 1 año.Se efectuó un cruce en la rama de observación con trastuzuamb(705/1698) Al 1 año Trastuzumab = beneficio absoluto en DFS de 6,3% ; beneficio en SG 2,7% y tiempo de recurrencia de 6,3% a los 3 años de randomización. BCIRG 006


50

combinación. En pacientes her 2 (+)

Midiendo SG, DFS, Toxicidad, Calidad de vida, respuesta

Trastuzumab Adyuvante: 6 trabajos

The Breast Cancer International Research Group (BCIRG) 3222, estudio adyuvante con límite de 70 años; con nodo (+) o alto riesgo y nodos (-), en 3 ramas : Rama A o control : AC � Docetaxel Rama B : AC � Docetaxel + Herceptin Rama C : Docetaxel + Carboplatino + Herceptin (concurrente con 6 ciclos) Beneficio DFS y SG en ramas con tto con Trastuzumab al comparar con obs.Beneficio absoluto a 2 a 4 años fue 6 y 5%; para AC� D+H vs control y al comparar esta última rama con la de Docetaxel +Platino + Herceptin no mostró diferencias significativas entre estas 2 ramas. La rama B presentó menor toxicidad.35% de estos ptes pueden expresar Topoisomeras II, que asociado a Her2 refleja un aumento de DFS. NCCTG N 9831 y NSABP -31. Estos 2 estudios randomizados (3330 ptes) comparó controles de Ac � Paclitaxel semanal (12) o cada 21 días (4 ciclos) asociado a Trastuzumab concurrente o secuencial durante 1 año-.Mostrando beneficio las ramas con Trastuzumab, la concurrente en beneficio en DFS y SG, en comparación con la rama de Trastuzumab secuencial donde sólo se vio beneficio en DFS. Seguimiento s entre 1,5 a 4 años, con toxicidad cardíaca de 3,5% favoreciendo la rama concurrente.

Neoadyuvancia con Trastuzumab HERA escasos pacientes con Trastuzumab en neoadyuvancia, además se cruzaron los pacientes, no se obtiene datos importantes de esto. Otro estudio Buzdar, mostró Taxanos +Trastuzumab+ FEC, en neoadyuvancia � alta rpta Completa, debido a este gran beneficio se eliminó la rama con solo quimioterapia y se agrega tb rastuzumab. Tampoco se logra obtener claros datos de esto.

107 Taucher, 2008 Estudio prospectivo, randomizado, fase 3. Ensayo ABCSG-07 QT neoadyuvante sola con CMF 3 ciclos vs QT neo con QT adyuvante 3 ciclos de CMF en axila (-) o 3 EC en G(+). 423 pacientes (203 QT neo sola y 195 con QT neo y adyuvante)

RC patológica global (total de pacientes: 5.9% Sobrevida Global: Sin diferencia Significativa. Sobrevida libre de recurrencia: Mejor en grupo que recibió QT adyuvante (HR 0.7 p=0,024). La mayor parte de los pacientes de este estudio son etapa II


51

5. INDICACIONES DE RADIOTERAPIA EN CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO CON RESPUESTA HISTOLÓGICA COMPLETA Y RESPUESTA HISTOLÓGICA PARCIAL



2 Aksu, 2006 Diseño: Estudio de cohorte retrospectivo Objetivo primario: analizar factores pronósticos y rol de la RT en 156 pacientes con ca mama pT3N0 y pT4N0 Fundamento: se desconoce rol de RT postoperatoria en pT3/4N0

Conclusiones: se recomienda la RT postoperatoria sobre el lecho en pacientes pT3/4N0, no asi la RT sobre campo axilar/supraclavicular Comentario: Dado que 125 de 133 pacientes con tumores pT3N0 y 22 de 23 pacientes con tumores pT4N0 recibieron RT, no se puede concluir acerca del rol de la RT en este subgrupo de pacientes por no existir un grupo sin RT suficientemente grande. En el análisis multivariado de factores pronósticos, la recurrencia locorregional tuvo un impacto significativo en la sobrevida global a 15 años (18% vs. 86%, p < 0.001, RR 9.05).

4 Arriagada, 2007

Carta al editor en que el autor describe los resultados del estudio danés de “radioterapia post mastectomía “(Overgaard) en cuanto a recurrencia local y sobrevida global, y los compara con los obtenidos del análisis de la base de datos para cáncer de mama IGR del 1963 al 1983. Número de linfonodos axilares positivos y efectos de la radioterapia postmastectomía en pacientes de cáncer de mama

Resultados: El estudio danés muestra un beneficio absoluto en disminución de recurrencia locorregional de 23 % en los pacientes con 1-3 N+, y de 41 % en los con más de 4N+, a 15 años y un 9% de aumento de la sobrevida global en ambos grupos. Este estudio fue criticado por el bajo número de linfonodos examinados (mínimo:8) . Arriagada chequea estos resultados usando la información de la base de datos para cáncer de mama IGR seleccionando 1105 pacientes con al menos 10 linfonodos examinados obteniéndose resultados similares. Estos pacientes no recibieron tratamiento sistémico adyuvante. Conclusión: La radioterapia ofrece un beneficio en disminución de la recurrencia local y mejoría de la sobrevida global que es independiente de las terapias sistémicas.

5 Arthur, 1999 Serie de casos prospectiva. En este trabajo se analizan 38 pacientes con IBC e tratadas en forma prospectiva con esquema: -Quimioterapia multimodal de inducción, -Radioterapia acelerada superfraccionada -Mastectomía Total para las que tuvieron RP o progresión - Cirugía conservadora para las con Respuesta Completa -Quimioterapia adyuvante como consolidación

La SV global es 33%. La SVG a 5 años es 68% en las con Respuesta Completa y 14% en las con Respuesta Parcial La tasa de control local es 87% en las con RC. Demuestra que el grupo en general tiene alta tasa de control local y alta tasa de falla a distancia.


52

En este trabajo no se excluye a las enfermas que progresan durante el tto: La Radioterapia es BID con fraccionamiento entre 1.4 a 1.6 / día y en las pacientes con Respuesta Completa el boost se hizo en fraccionamiento estándar o bifraccionado.

Usando QT de inducción + RT superfraccionada hay en un porcentaje alto respuesta completa y estas pacientes pueden ser manejadas con cirugía conservadora, con buena tolerancia.

6 Azria, 2008

Revisión no sistemática. ¿Cómo combinar radioterapia y hormonoterapia adyuvante en cáncer de mama? Se analiza la información existente (que es poca) sobre la asociación de Tamoxifeno e inhibidores de la aromatasa con la radioterapia, procedente de estudios preclínicos y clínicos.

Conclusiones: • El efecto radioprotector del tamoxifeno in Vitro no ha

sido demostrado. • En clínica existe un efecto complementario de la Rt y el

Tamoxifeno • La toxicidad de la asociación permanece en discusión,

con respecto a fibrosis subcutánea y pulmonar.Al parecer el Tx agravaría las secuelas tardias de la Rt en un subgrupo de pacientes predispuestos, detectables con un test biológico.

• El efecto radiosensibilizante del Letrozole fue recientemente demostrado in Vitro. Hay estudios en marcha sobre la asociación de Rt concomitante con Inhibidores de la aromatasa, pero aun sin resultados.

8 Bellon, 2000 Serie de casos retrospectiva que estudia en 44 pacientes con ca de mama avanzado la asociación concomitante de RT y QT basada en taxanos (paclitaxel o docetaxel) a objeto de no retrasar el inicio de RT.

En general es un tto. bien tolerado, o sea, puede llevarse a cabo. La toxicidad medida por la escala RTOG para efectos agudos y crónicos mostró más toxicidad aguda, principalmente asociado al uso de docetaxel donde se registran toxicidades G3 que llevaron al no cumplimiento de QT debido a suspensiones secundarias a esta toxicidad . Hubo además suspensiones del curso de RT por la toxicidad asociada. En esta última el uso de bolus fue fuertemente asociado a complicación en piel.

9 Ben Ammar, 2008

¿Se justifica irradiar la pared torácica en pacientes N-, sometida a mastectomía por cáncer de mama? Estudio de cohorte retrospectivo de 92 pacientes con tumores de cuadrante central o internos, que fueron mastectomizadas entre los años 94 y 98. No tuvieron compromiso axilar y recibieron radioterapia sólo en la cadena mamaria interna.

Resultados: La recidiva local fue de un 5%, localizada en cicatriz de la mastectomía y en la pared torácica. No se detectó factores predictores con significación estadística (hubo asociación no significativa con la edad menor de 40 y con el tamaño tumoral mayor de 2 cm.) Conclusión: Hay elementos que indican que la irradiación de la pared torácica en pacientes mastectomizadas con linfonodos negativos y tumores menores de 5 cm sería útil en pacientes de alto riesgo, pero no se ha determinado como identificar ese subgrupo. Comentario: El objetivo era describir el patrón de recidivas


53

locales, pero finalmente sugiere uso de radioterapia en casos de alto riesgo, pero no los identifica.En la conclusión del resumen sugiere como factores predictores de riesgo de falla local el tamaño tumoral mayor de 2 cm y la edad menor de 40 años, pero no son estadísticamente significativos. El trabajo no responde pregunta sobre ca localmente avanzado

14 Buchholz, 2006

Estudio prospectivo randomizado 200 pacientes con cáncer de mama etapa III no inflamatorio tratadas entre 1985 y 1989 en el MD Anderson CC. De este grupo 108 participaron en la randomización post QT de RT hiperfraccionada o RT diaria

Todas las pacientes (200) recibieron un mínimo de 3 ciclos de QT neoadyuvante con VACP. Las 179 pacientes que presentaron respuesta fueron sometidas a mastectomía total. Posteriormente continuaron con QT adyuvante, de las cuales 108 aceptaron el consentimiento para ser randomizadas a RT hiperfraccionada (2 veces al día, 72 Gy) o RT diaria (una vez al día, 60 Gy) Resultados: La recurrencia local actuarial a 15 años fue de 7% para la RT diaria y de 12% para la RT hiperfraccionada (p=0,36). La toxicidad aguda fue similar. Conclusión: No existe evidencia de que la RT hiperfraccionada tenga algún beneficio clínico sobre la RT diaria. Aunque la serie es pequeña se concluye que el hiperfraccionamiento no debería seguir estudiándose en este tipo de pacientes.

15 Buchholz, 2001 Estudio de cohorte. Análisis retrospectivo que revisa el resultado de 5 trabajos prospectivos institucionales (n=960) analizando al grupo de ca avanzado (no incluye inflamatorios) y que recibió QT neoadyuvante, cirugía y no radioterapia posterior, correspondiente a 150 pacientes.

Los pacientes con compromiso gg extenso después de QT neoadyuvante tienen alto riesgo de RLR. Tanto la clínica como la extensión patológica de la enfermedad deben ser consideradas cuando se decide administrar o no RT en este grupo. Los pacientes con ca localmente avanzado, independiente de la respuesta patológica y los con gg (+) se beneficiarían de RT post op

18 Calitchi, 2001

Serie de casos retrospectiva Resultados de largo plazo de RT neoadyuvante 75 pacientes con cáncer de mama (T2 y T3) no inflamatorio ni metastásico tratadas con RT neoadyuvante entre 1975 y 1992 en el Henry Mondor University Hospital de parís, Francia.

Resultados: Las pacientes tratadas con RT neoadyuvante tenían un T2 en 49 casos y un T3 en 26 casos. Estas pacientes no pudieron ser consideradas para cirugía conservadora por el volumen tumoral en relación al volumen mamario. Las pacientes fueron tratadas con 45Gy en 5 semanas. Posteriormente se les realizó tumorectomía a 72 y mamoplastía reductiva a 3 pacientes. Después de la cirugía recibieron una sobreimpresión de 20 Gy. Hubo 9 recurrencias, tratadas con mastectomía en 8 casos y retumorectomía en uno. 25 pacientes presentaron diseminación. El resultado cosmético fue considerado satisfactorio o excelente en 71 casos. Conclusión: La RT preoperatoria (al igual que la QT preoperatoria) permiten la posibilidad de realizar tratamientos conservadores


54

para pacientes con tumores mayores de 3 cm Solo se efectuó conservación en pacientes etapa 2 Pequeño número de pacientes.

20 Chang, 2007 Estudio de cohorte retrospectivo. Long-term outcomes in breast cancer patients with ten or more positive axillary nodes treated with combined-modality therapy: the importance of radiation field selection Analiza en un periodo de 10 años a 63 de 328 pacientes con RT postmastectomía que tenían 10 o más gg. axilares (+) tratados con modalidad combinada usando básicamente una técnica con electrones. Correlaciona los campos de RT usados con la recurrencia

A 5,10 y 15 años la SG fue 57,36 y 27% respectivamente La SLE 46, 37 y 34% respectivamente LRC fue 87% para los tres grupos Un porcentaje importante de pacientes con 10 o más gg(+) sobrevive al ca de mama, un 36% de SG a 10 años. Los resultados sugieren que El grupo que recibió un campo axilar Complementario tuvo mejor LRC. No se indentificó faltores prdictores se SG ni SLE en análisis univariado (análisis multivariado no factible por bajos números)

21 Chawla, 2002

Estudio de cohorte. Entre 1981 y 1999 se trataron 48 pacientes con MRM y reconstrucción 30 con TRAM,18 con expansor e implante + RT Con una media de seguimiento de 32 m. Analiza además posibles factores predictores de complicación.

La tasa de complicaciones con uso de expansor fue 53%, con TRAM 12%. El resultado cosmético fue mejor en este último grupo. No se encontró relación con RT PRE o POST op. No se vio influencia de separación entre cirugía y radioterapia o tipo de RT. Quienes tienen reconstrucción con transplante autólogo tienen mejor tolerancia a la RT, menos complicaciones, mejor resultado cosmético y menos necesidad de reoperación

23 Chen 2008 b Revisión sobre diagnóstico y manejo de nodos de cadena mamaria interna. No detalla métodos de búsqueda, criterios de selección ni análisis crítico de los estudios. Analiza principalmente ensayos aleatorizados. 88 referencias para evaluar • La incidencia del compromiso de MI • Estudios randomizados de tto quirúrgico • Evaluación de linfocintigrafia de MI • Importancia del control locorregional en la sobrevida a

largo plazo • Eficacia de RT en MI • Toxicidad de RT en MI

- NCCN recomienda RT sobre MI en caso de axila (+) -En el pasado no se logró demostrar beneficio en SV del tto quirúrgico de MI -El metanálisis del Early breast cáncer trialists collaborative group junto a los resultados del grupo danés y Columbia británico establecieron importancia de control local en SG: por cada 4 RLR evitada a 5 años hay 1 sobreviviente mas a 15 años.24 de 25 estudios del metanálisis recibieron RTen MI - no hay estudios específicos para valor de RT en MI. Y hay varios que son negativos para tto quirúrgico MI y hay dudas referente a la cardiotoxicidad - múltiples estudios han mostrado peor pronóstico de los tumores mediales vs los laterales, se postula que por subdiagnóstico y subtratamiento de metástasis en MI, más frecuentes en los cánceres mediales. Hay reporte de 6 series estudiadas que muestran que tumores mediales con axila (+) tenían mayor frecuencia de MI (+) 44 a 65 % vs 4 a13 en los laterales -Todos coinciden en el peor pronóstico independiente del estado axilar, para otros el compromiso era equivalente a axila (+)


55

-metanálisis de 25 estudios, 8500 pacientes mostro que RT en mastectomía con axila positiva disminuye RLR del 23 al 6% a 5 años, disminuye mortalidad a 15 años del 60,1 al 54.7% 24 de 25 estudios tenían RT a MI, en N0 no hubo diferencia en SG a 5 ni 15 años Estos estudios no lograron discernir el real impacto del tto de la MI. Algunos retrospectivos muestran una baja tasa de recaída en MI .Existen 4 estudios en marcha para evaluar esto. -Cardiotoxicidad ha disminuido desde que no se usa campo frontal y la planificación es con TAC, hay clara relación dosis/volumen cardíaco irradiado. - linfocintigrafias muestran que el 30 % de los cuadrantes mediales drenan a MI vs 15% de los laterales. Nota: en el metanálisis el beneficio se vio solo en pacientes que recibieron además terapia adyuvante con QT u HT Conclusión: diagnóstico y manejo aún no resuelto, estudios en marcha.

25 Cheng, 2006

Estudio de cohorte 1997 y el 2001 1010 pacientes son divididas en alto, mediano y bajo riesgo en base a edad, ILV, estado de RE, compromiso extraganglionar axilar y seguidas durante 48 meses Se observa que en los de bajo riesgo el modelo no tuvo impacto, sin embargo en las de mediano riesgo se vio impacto en la Recidiva local y en las de alto riesgo impacto en Recidiva local, metástasis y SV global.

El modelo predictivo es un método adecuado para medir riesgo de recidiva locorregional y diseminación a distancia, en pacientes con RT post mastectomía. Puede dar una orientación en la indicación de PMRT en vez de usar solamente el tamaño tumoral y el estado nodal como factores para la indicación de terapia.

44 Fisher, 2002

Resultados a 25 años de un ensayo aleatorizado entre 1971 y septiembre de 1974 1765 mujeres con cáncer de mama operable dirigido a determinar si la cirugía menos extensa con o sin terapia de radiación fue tan eficaz como la mastectomía radical. Ninguna paciente recibió tto. Sistémico Las pacientes se analizaron según tto locorregional y compromiso axilar clínico.

En los grupos que se hizo mastectomía total no hubo diferencia significativa entre mujeres que recibieron radioterapia de aquellas que no lo hicieron no hubo diferencias significativas en sobrevidas libres de enfermedad ni global entre los grupos axila (+) ni entre los ax (-) y de estos últimos tampoco respecto a si se usó RT Resultados no muestran ninguna ventaja de mastectomía radical comparada con MT + RT en ax (+) No se encontró beneficio de RT en nodos negativos. Solo 20% de axilas(-) y 13% de axila (+)estaban vivas y LE a los 25 años de seguimiento Los beneficios de la radioterapia fueron relacionada a la reducción significativa en recurrencia local, pero no en la incidencia de recurrencia regional o a distancia La mitad de las pacientes falleció por recurrencia de enfermedad y el 30 % sin causa relacionada


56

De las pacientes clínicamente N-0 sometidas a mastectomía radical el 40% tenía compromiso ganglionar (subestimación de compromiso axilar en pacientes sin DA) La mayoría de las pacientes no corresponde a localmente avanzado. El análisis no considera las pacientes con MT+DA + RT, que se produjo de las pacientes que tenían axila (+) No es aplicable al manejo actual en el cual se minimiza la morbilidad del tto radiante, lo que podría mostrar ventajas de este, por otro lado todas las pacientes en la actualidad reciben tto sistémico.

46 Floyd, 2006 Estudio de cohorte retrospectivo hecho en Mass GH de 70 pacientes de tres instituciones con tu > de 5 cm y axila (-) (T3N0) tratados con cirugía + QT. Busca establecer los factores de riesgo de Recidiva locoregional, SV G y SVLE.

A 5 años la tasa de RLR fue 7.6%., el sitio primario fue pared torácica y la invasión linfovascular estuvo significativamente asociada a ella (análisis multivariado). RL a 5 años, con ILV: 21%, sin ILV: 4% HR 6,6 (p 0.038). La sobrevida global fue 83% y la SVLE de 86 % encontrándose que ILV fue nuevamente factor fuertemente asociado a falla. SG: HR 5.0 (p= 0.002), SVLE: HR 4.1 (p= 0.036). La invasión linfovascular al estar fuertemente asociada a falla locoregional en estos pacientes T3N0 requiere ser considerada en el análisis para decidir la indicación de Radioterapia en este grupo. No aplicable ya que no hay pacientes etapa III

50 Giordano, 2003

Revisión narrativa. 105 referencias Entre 1943 y 2003 Propone algoritmo de manejo Cáncer mamario localmente avanzado. Incluye pacientes T3N0 y estapa III (MDAH)

Etapa III SG a 3 años 70%, a 5 años 55%, mediana sobrevida 4.9 años, pero incluye Tu inflamatorios diversos T y N Analiza distintos elementos de QT, que llegan a ser estándar de manejo de los pacientes con CMLA considerándose que deben recibir incicialmente QT de inducción con esquemas basados en antraciclinas con o sin taxanos puede considerarse en algunos casos operables la cirugía de entrada. 1. Pacientes operables con QT pre y post tienen igual sobrevida pero puede permitir conservación en casos seleccionados 2. Pacientes inoperables pueden transformarse en operables 3. Esquema de elección MDAH antraciclinas + taxanos 4. Adición de herceptina en estudio 5. Neoadyuvancia 10-20 % RC 50-60% RP clínica 1/3 de las RC tenía tumor residual en la AP, estudio Kuerer muestra 12% (de 372 pac.) con pRC de los cuales 13% recidivaron de la enfermedad a 5 años pero la sobrevida global es


57

definitivamente mayor. 6. Si hay respuesta adecuada a QT puede intentarse conservación en casos seleccionados. Singletary estudio 143 pacientes sometidas a QT, evaluadas para cirugía y 33 eran potencialmente conservables, todas fueron a MRm, de las 33 el 42% tenia pRC y no se encontró multifocalidad. Conservar habría sido un excelente alternativa. 7. RT post operatoria en todas las pacientes, o preoperatoria en inoperable post QT 8. QT adyvante taxanos si no recibió en preop 9. Hormonoterapia si RH (+)

57 Hojris, 1999

Seguimiento a largo plazo de ensayo aleatorizado que comparó tratamiento con y sin Rt. Estudio original incluyó 3083 pacientes con Ca de mama de alto riesgo (incluye enfermas con QT y Hormonoterapia, pre y post menopáusicas) y una media de seguimiento de 10 años que analiza el riesgo de enfermedad cardiaca asociado a radioterapia adyuvante con técnicas modernas y bajas dosis por fracción.

La morbilidad y mortalidad cardiaca por el uso de RT adyuvante no se estudió con las técnicas de RT actuales

60 Katz, 2000 Estudio de cohorte que analiza a un subgrupo de 1031 pacientes que participaron en 5 trabajos prospectivos del MDA tratadas con MT + QT con o sin TMX y SIN RADIOTERAPIA para ver los patrones de falla locoregional y ver que subgrupos se podrían beneficiar. La media de seguimiento fue 116 meses. Analiza en forma separada a el grupo T1-T2 con < 3 gg(+) Se realiza análisis multivariado para identificar factores de riesgo de FLR.

La mayor cantidad de FLR fueron en pared (68%) y en región SC(41%) La mayor FLR se asocia al tamaño tu mayor,, extensión extranodal, n de nodos ex. El grupo T1T2 < 3gg tiene un índice de falla local de un 20%. Concluye que En todo paciente con Tu > de 4 cm. y > o =4 gg(+) tiene que ser indicada Radioterapia. En pacientes con 1 – 3 gg (+), el T, la extensión extranodal > 2 mm o la inadecuada disección axilar presentan alto riesgo de RLR y también se debiese indicar RT.

62 Kyndi, 2008 Estudio de cohorte retrospec tivo para evaluar ER, PgR, y HER-2 y combinaciones de ésos como factores pronósticos en 1000 pacientes extraídos de 2 ensayos del Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG) p 82 (b - c). Se seleccionaron sólo pacientes de la rama con RT post mastectomía. Se analiza RLR, meta a distancia y SG.

Hay una mejoría sustancial en la SV global al adicionar PMRT en grupo de buen pronóstico. No se observó mejoría en pacientes receptores negativos ni HER2. Se observó pequeñas mejorías en el control de recurrencias locales en los tumores ER– y PgR– comparados con ER+ y PgR+ (P _ .003 y .04, respectivamente), y en los subtipos triple negativo (P _ .02), y Rec–/HER-2+ (P _ .003) comparado con el subtipo Rec+/HER-2+. El estado de los Receptores hormonales, HER-2, y los subgrupos pronósticos pueden predecir tanto la recurrencia local como la


58

sobrevida en pacientes con RT postmastectomía. 64 Lee, 2002

Se construye un modelo analítico de decisión y evaluación de costo efectividad de dar RT post mastectomía en pacientes con Ca de mama de alto riesgo. Para ello se simula para 15 años un modelo de evolución natural de la enfermedad en pacientes premenopáusicas con gg + (análisis de metanálisis 1998 EBTCG) y se evalúa posibilidad de recaída, SVG y SVLE.

El uso de RT postmastectomía aparte de los beneficios clínicos da un costo por año de vida ganado de US 24.900 vs el costo de un tto con RT de alrededor de US11.000. La RT postmastectomía es una intervención costo efectiva y disminuye costos derivados del manejo de la enfermedad recurrente. Habría que efectuar un estudio a nivel local para definir el monto de ahorro nacional sin embargo no hay duda que es preferible que un paciente no recaiga.

63 Lee, 2007

Revision no sistemática,, 85 artículos Revisa en manejo del CMLA respecto de: Evolución de las opciones de tratamiento del CMLA Diagnostico y secuencia terapéutica Controversias en el manejo del CMLA Conservación mamaria vs mastectomía total Esquema optimo de neoadyuvancia Monitoreo de respuesta a QT neoadyuvante Reconstrucción mamaria inmediata Radioterapia locorregional en pacientes tratadas con QT de inducción Integración de biopsia linfonodo centinela en protocolos de QT neoadyuvante Terapia sistémica postoperatoria

A quienes se coloca implante mamario tienen mayores complicaciones infección y retracción en relación a la radioterapia incluso hubo casos que requirieron retirarla. Actualmente se prefiere la reconstrucción diferida a la mastectomía por fibrosis y contracción del flap al irradiarse. Las indicaciones de ASCO recomiendan RT a todos los pacientes que tengan más de 4 linfonodos axilares comprometidos tumor residual de 5 cms. o a quienes se realiza tumorectomía. Datos sugieren que en general las indicaciones de RT son las mismas que se indican para pacientes con QT adyuvante.

67 Lerouge, 2004 Estudio de cohorte. Entre 1982 y 1998 se analiza en forma prospectiva y con seguimiento de 140 meses un grupo de 120 pacientes con Ca avanzado de mama tratados con QT de inducción que incluye combinaciones con antraciclinas, RT preoperatorio QT de consolidación. Analiza respuesta, resultado cosmético y complicaciones. Se hizo cirugía MT + Dax en 49 pacientes con Respuesta Parcial y Cirugía conservadora en los con RC o RP > al 90%+ boost adicional con RT.

La falla local actuarial a 10 años fue 13% con RT exclusiva 23% para excisión y RT, 4% para Mastectomía. En el análisis multivariado La indicación de cirugía conservadora se relacionó con el tamaño tumoral inicial (<6 vs. ≥6 cm de diámetro, p =0.002). Y la SLE al estadio clínico (IIIA-B vs. IIIC, p =0.0003), estado nodal (N0 vs. N1-2a, y 3c, p =0.017), tamaño tumoral, y respuesta después de QT inducciçón y RT preop (rCC+rCP vs. no respuesta, p =0.0015). La tasa de SV local SEE a distancia a 10 años fue 61%.

70 Low, 2004 Cohorte prospectiva. Entre el 1980 y 1988 se analizan en forma prospectiva,durante 16 años, a 107 pacientes con Cáncer localmente avanzado de las cuales 46 fueron carcinoma inflamatorio

A 15 años la sobrevida global fue: Inflamatorio 20 % IIIA 50% IIIB no inflamatorio 23 %


59

El esquema fue: -Quimioterapia neoadyuvante -Si hay respuesta completa (se confirma histológicamente) va a Radioterapia exclusiva hasta 60 Gy en zona de tu macroscópico - Si queda enfermedad residual va a cirugía y después a Radioterapia 50-54 Gy -Quimioterapia adyuvante

El pronóstico a largo plazo en los pacientes en etapa III e inflamatorio es pobre, pero no siempre fatal. Estos datos se considera que son obtenidos de un grupo homogéneo de pacientes, por lo que lograrían cuantificar de mejor forma el pronóstico.

76 McGuire, 2007 Estudio de cohorte retrospectivo de 106 pacientes Tratadas en MD A que tuvieron respuesta patológica completa luego de QT neoadyuvante basada en antraciclina +/- taxanos. Excluye a los inflamatorios Analiza las en etapas I II IIA IIIB y IIIC. 72 reciben RT y 34 no reciben RT. La media de seguimiento fue 62 meses.

Las pacientes en etapa I II a 10 años no tuvieron ≠ en RLR. En etapas III la tasa de RLR se vio disminuida en forma significativa (7.3% con RT vs. 33.3% sin RT; p _ 0.040), mejorando además la SV global a 10 años (77% vs 33%). Concluye que en etapas avanzadas con respuesta patológica completa la RT tiene un impacto en disminuir la RL y aumentar la SVG

83 Overgaard, 1997 Trabajo Prospectivo randomizado que entre los años 82-89 analiza 1708 pacientes .premenopáusicas, de alto riesgo con Mastectomía. La mitad va a CMF, la mitad a CMF + Radioterapia en forma secuencial. La media de seguimiento fue114 meses

La falla locoregional con o sin metástasis a distancia fue 9% en el grupo con RT y 32% en el grupo sin Radioterapia. A 10 años hay mejor SV global (54% vs 45%) y SVLE (48% vs 34%) para el grupo con RT (p<.0001) El análisis multivariado mostró que el beneficio de la Rt se mantiene independientemente del tamaño tumoral, el número de nodos positivos o el grado histológico. Luego de Mastectomía y QT adyuvante el agregar RT disminuye la Recidiva local y aumenta la sobrevida en pacientes posmenopáusicas de alto riesgo.

82 Overgaard, 2007 Análisis de subgrupo del ensayo DBCG82 B&C que randomizó a 3083 pacientes pre y posmenopáusicas de alto riesgo a QT + RT o QT No RT Del grupo original se analiza solo a 1152, aquellas de alto riesgo con una disección axilar mayor de 8 y más de tres gg (+). Esto porque la crítica a este estudio danés originales que en el grupo total se incluía a pacientes con disección axilar considerada insuficiente(7gg)

Concluye que si hay beneficio de irradiar a este grupo de pacientes con gg axilares (+) entre 1 y 3. A 15 años, en el subgrupo con RT hay: Mayor SG 57 vs 48% en pacientes con 1-3 nodos+ (p = 0.03) y 21% vs 12% en aquellos con 4 o +, (p = 0.03); menor RL 4 vs 27% (p < 0.001) en pacientes con 1-3 nodos+, y 10 vs 51% (p < 0.001) en grupo que tiene más de 4 gg (+).

86 Pierce, 2005

Revisión que analiza paneles de consenso basados en el nivel de evidencia de metanálisis y trabajos randomizados para Ca mama operado, del RTOG, ASCO, ASTRO y canadienses.

La Radioterapia post mastectomía es recomendada para pacientes con 4 o más gg axilares (+), tumores T3 o T4, y con invasión de piel o músculos adyacentes La evidencia sería insuficiente para


60

indicarla en enfermas con uno a tres gg axilares o de alto riesgo con axila (-) y deben hacerse trabajos randomizados para estudiar la reducción proporcional y absoluta de RL y SV considerando la potencial toxicidad de los ttos.

87 Poortmans, 2007

Revisión de la literatura Objetivos: proporcionar guías para el uso de la radioterapia basada en evidencia

Resultados y Conclusiones: Radioterapia regional y post-mastectomía: se recomienda la RT post-MT en los tumores con alto riesgo de recurrencia local (T3,T4, en N (+) con > 3 ganglios, y en el caso de compromiso de bordes y del músculo pectoral); en los casos con tumores más pequeños o con menos ganglios afectados, la indicación es menos clara, aunque se recomienda en los casos de riesgo intermedio de recurrencia local (1-3 ganglios, G 3, IVL (+), histología lobulillar). No se recomienda en los casos de bajo riesgo de recurrencia local (T1-2, N0, grado 1-2, IVL (-), histología ductal). No se debe incluir campos axilares en presencia de disección axilar adecuada. Comentario: muy útil resumen de la literatura

90 Ragaz, 2005 Ensayo prospectivo aleatorizado. 318 pacientes referidas al British Columbia CC premenopáusicas con axila histológicamente (+) tratadas con MRM y QT fueron randomizadas a QT adyuvante sin RT o con RT(esquema de 37.5 Gy16 fracciones, 5 campos) entre el 4 y 5 ciclo de QT En los pacientes con RE (+) se hace una segunda randomización hacia ooforectomía si u ooforectomía no.

El análisis a 20 años con media de seguimiento de 249 meses, mostró diferencia estadísticamente significativa en RLR y FLR a favor del uso de rt 107 /154 pac con QT sola tuvieron RLR o a distancia 84/164 pac con QT + RT presentaron RLR o a distancia Respectivamente la SV a 20 años fue de 30 vs 48% (RR 0.71; IC95 0.51 a 0.99), Concluye que en pacientes de alto riesgo tratadas con MRM RT en esquema 16 fracciones y QT adyuvante hay mayor sobrevida que con QT sola, siendo un tratamiento bien tolerado y con toxicidad tardía aceptable.

91 Recht, 1999 Se trata de un estudio de cohorte longitudinal (prospectivo), a nivel individual. Se buscan factores relacionados con la presencia de falla loco regional en pacientes tratadas con QT con o sin RT, con o sin TMX. Sigue a 2016 pacientes de 4 estudios randomizados (ECOG) por 12 años. Excluye a los localmente avanzados Es actualización del análisis de Fowble (años 90) de varios estudios randomizados de Ca mama tratados con quimioterapia

En 12 años de seguimiento: 55% tiene recidiva local 13% local y a distancia 34% a distancia Confirma, la alta tasa de falla locorregional en esta población En análisis multivariado el índice de falla LR está asociado en forma significativa al número de gg axilares (+), al número de gg examinados, al mayor tamaño tumoral. También aumenta FLR el


61

donde concluyeron que la indicación de radioterapia postmastectomía se reservaría para pacientes con T>5 cm. o más de tres gg (+)

estado de los receptores de estrógeno. Si hay rol a evaluar tanto de agentes sistémicos como de tto local por lo que se deben diseñar trabajos prospectivos con análisis de subgrupo.

92 Reed, 2008 Serie de casos retrospectiva en 33 pacientes con Ca de mama avanzado y ganglios supraclaviculares positivos a quienes se les hace PET SCAN y se superponen imágenes con TAC de simulación que se utilizó para marcación del volumen target estándar en Radioterapia.

Concluye que en pacientes con ca de mama avanzado hay que asegurar la cobertura de los gg supraclaviculares determinando el área con un mayor estudio para no tener pérdida geográfica y falla, además porque en la posición de tto cambia sustancialmente la localización gg . Pet /CT sería más sensible que el Tac para determinar metástasis nodales.

93 Scepanovic, 2004 Estudio tipo cohorte retrospectivo. Grupo serbio que entre 1994 y 1999 analiza 233 pacientes 92 pre y 141 post menopáusicas con un seguimiento de 49 meses. Las divide por factores de riesgo T < ó> de 3 cm. y compromiso gg 1-3 o más 4 gg (+). 125 recibieron RT post mastectomía, con fraccionamiento habitual. Análisis univariado exclusivo

42 pacientes tuvieron RL. 191 estaban SEE. La SLE fue mejor en el grupo con RT + QT que en el que recibió RT sola. La SLE a 5 años fue 28 vs. 70% La SG fue 71 vs. 53 %. La RT post operatoria en pacientes con MRM reduce la Recidiva local en pacientes pre y posmenopáusicas con tumores > de 3cm ó N+

96 Shafiq, 2007

Revisión y aplicación software para definir beneficios de RT creando un diagrama de flujo en el cual cada factor clínico es una rama (ej. Etapa tumoral, compromiso de bordes), se considero costo beneficio adicionando valores de control local y beneficios de la RT en la supervivencia estimada a partir de la literatura publicada. El beneficio en control local y sobrevida fue definido como "la proporción de la población adicional de pacientes con cáncer de mama, libres de recidiva y con vida hasta 10 años después de la radioterapia como parte de su tratamiento inicial en comparación con pacientes comparables no irradiadas” Estudios 1990 a 2005. Los estudios realizados antes de 1990 fueron excluidos para garantizar que a técnicas de tratamiento RT se ajustan a la práctica actual Se incluyeron estudios con niveles de evidencia 1, 2 y 3

Aumento de sobrevida para los pacientes con 4 + ganglios positivos (31% control local y SG del 10%). Aproximadamente el 13 -- 20% de aumento en el control local y la SG se estimó en la Etapa III (T3-4 o cualquier N M0 Cualquier T N2-3 M0) El modelo utilizado mostro un IC 95% tanto para el control local como SG con rango menor a 1, los resultados son comparables con importantes estudios publicados.


62

101 Smith, 2008

Estudio de cohorte. En forma retrospectiva se analizan de una base de datos de 67.433 a 28.963 pacientes que fueron las tratadas con mastectomía entre el 92 y el 2002 y se analiza cual fue la tendencia en la indicación de PMRT a través de los años en las de bajo, mediano y alto riesgo usando un algoritmo de cálculo. Analizaron cuales fueron los factores que influyeron en la decisión de no indicarla.

La RT post mastectomía ha sido cada vez más usada desde el año 1997 desde la publicación de trabajos que demostraron su efectividad. En pacientes de bajo riesgo e intermedio hubo un claro aumento y en las de alto riesgo básicamente aumento en un 30% en el periodo inicial luego de las publicaciones, pero después su uso se ha estabilizado. Cerca de un 50 % de pacientes de alto riesgo no tienen PMRT. Los factores de omisión son la edad avanzada, la comorbilidad severa, el bajo n de gg ax, y el tamaño tumoral

105 Taghian, 2006 Estudio de cohorte. A partir de los 8,878 casos reclutados en los ensayos NSABP B-13, B-14, B-19, B-20y B-23 con cáncer de mama con T igualo o mayor a 5,5 cm. y gg axilares (-), se analizan 313 pacientes tratados con mastectomía. Como adyuvancia reciben QT el 34,2%, TMX el 21,1%, QT + TMX el 19,2% y no reciben tto sistémico el 25 % El seguimiento fue 15 años.

28 pacientes tuvieron recidiva locoregional. La incidencia acumulativa a 10 años de FLR, FLR + falla distancia y falla a distancia aislada fue: 7.1%, 10.0%, y 23.6%. En pacientes sin tto sistémico, con QT, TMX y QT +`TMX la incidencia fue 12.6%, 5.6%, 4.6%, y 5.3% El análisis multivariado no identificó factores pronósticos independientes de falla LR en este grupo de pacientes. 24 de 28 pacientes fallaron en pared torácica. En los pacientes T3 N0 con MT con o sin tto sistémico adyuvante la falla locoregional sigue siendo un primer evento. La RT postmastectomía no debe ser usada de rutina, en T3N0, no se analizan Etapas III

106 Tai, 2007 Estudio de cohorte retrospectivo que analiza el rol de la RT en el campo supraaxilar haciendo un análisis de la razón nodal de gg (+) y el total de gg estudiados. 1255 pacientes con más de 10 gg (+) se sacan de un registro. Los categoriza en tres grupos de bajo, mediano y alto riesgo según el grado de compromiso axilar (RN ≤25%, >25 ≤75, y >75%)

En análisis multivariado La razón nodal resulta ser un índice pronóstico importante (p=0,002). La RT sobre el campo supraaxilar se asocia a mejor SG. - Riesgo mediano: SG 48% vs 34% p= 0.007 - Alto riesgo: SG: 19% vs 10% (p _ 0.005) La RN también disminuye el riesgo de RL en el grupo de mediano y alto riesgo en pacientes, no así en el de bajo riesgo.

114 Veronesi, 2008 Estudio de cohorte prospectivo Entre septiembre 1998 y abril 2006 Biopsia Gl. centinela cadena mamaria interna Si es (+) → RT y ajuste de QT adyuvante, No se consideraron QT inducción. 663 pacientes, 520 cuadrantes internos y 136 línea media mamaria, 7 externos 597 MP y 66 MT, 254 con gamma probe El resto si el tumor era de CS 2º eic y CI 3º eic Por la misma incisión que MP

Resultados 663 pacientes T1- T2, solamente el 1 % de tumores en cuadrantes externos, el 78 % internos y el resto en línea media mamaria 35,1% axila positiva, 10,3 % mamaria interna positiva 250 pacientes N(+): 183 axila, 51 ambas, 17 solo MI (2,56% de las pacientes) MI (+) T menor 1 cm 1,9% ; 1-2 cms. 9,3%; Más de 2 cms. 16% Otros factores predictivos


63

46 meses seguimiento

ILV peritumoral (único factor en N0), compromiso axilar y tamaño tumoral. Las pacientes con MI (+) cambian a etapa clínica pN1b con cambio de tratamiento, uso de terapia sistémica. Agregan RT a mama y MI SG mayor 92% en N1 a 5 años El trabajo no responde preguntas de manejo para etapa III ya que no es posible saber si había pacientes con más de 4 nodos axilares asociados a MI (+). Dan por sentado grandes diferencias en la sobrevida con RT pero sin dar cifras.

115 Vilarino-Varela, 2009

Revision narrativa de literatura entre 1994 y 2007 sobre indicaciones actuales de RT post mastectomía. 26 referencias con aprobación del escrito por todos los autores.

El beneficio absoluto de PMRT es mayor en pacientes con alto riesgo de recidiva locorregional. Hay consenso en que debe considerarse PMRT cuando el riesgo de RLR es superior al 20%, como para pacientes con cuatro o más ganglios linfáticos axilares positivos, tamaño del tumor primario de 5 cm o más, T4 y compromiso cerca del margen. No hace referencia al manejo según respuesta a QTNA

117 Wallgren, 2003

Estudio de cohortes retrospectiva que incluye pacientes de 7 estudios prospectivos randomizados de pacientes sometidas a QT y mastectomía total sin RT Objetivos Definir los grupos de riesgo de recurrencia locorregional con o sin fracaso simultáneos a distancia en pacientes incluidas en ensayos clínicos de terapias adyuvantes. 5.352 pacientes, mediana de seguimiento de 14,5 años. cuatro cohortes: premenopáusicas, ganglios negativos, postmenopáusicas, con ganglios negativos premenopáusicas, con ganglios positivos postmenopáusicas, con ganglios positivos analizan variables como estado nodal, receptores hormonales, invasión linfovascular etc.

Pacientes pre menopáusicas con nodos negativos: El modelo de regresión demostró que el tamaño tumoral y la invasión vascular fueron factores pronósticos de falla locoregional y a distancia Pacientes post menopáusicas con nodos negativos En este grupo de pacientes hubo 2 grupos uno de alto riesgo y otro de bajo y mediano riesgo y el único factor predictivo significativo fue la invasión vascular. Pacientes pre menopáusicas con nodos positivos: El número de nodos positivos, invasión vascular y grado histológico fueron los factores pronósticos más importantes. Pacientes post menopáusicas con nodos positivos Los factores pronósticos significativos fueron tamaño tumoral, numero de nodos positivos y grado tumoral Los grupos de alto riesgo la incidencia acumulada a 10 años de falla locoregional con o sin metástasis a distancia fue de 16 %.para pre menopáusicas y 19 % para post menopáusicas. Para pacientes con nodos positivos el numero de nodos y el grado tumoral fueron los factores más importantes y factor predictivo adicionales la invasión vascular para pre menopáusicas y tamaño tumoral para las post menopáusicas En este grupo la incidencia de fracaso locoregional a 10 años fue de 35% para pre menopáusicas y 34 % en post menopáusicas.


64

Discusión El tamaño tumoral mayor de 2 cms. y la invasión vascular en nodos negativos tienen un alto riesgo de fracaso locoregional cercano al 20 % por lo que sugiere un nivel razonable de indicación de radioterapia post operatoria. Hay una disminución global de fracaso locoregional y a distancia a pacientes con nodo negativo que recibieron quimioterapia en relación a quienes no lo hicieron. Para pacientes con nodos metastásicos el numero de estos y el grado histológico fueron predictores de falla locoregional en pre y post menopáusicas la información vascular agrega un factor pronostico suplementario para pre menopáusicas y el tamaño tumoral para post menopáusicas. Hay corrientes de consenso de dar radioterapia a un grupo de pacientes que recibieron tratamiento sistémico adyuvante y serio a pacientes con 4 o más nodos metastásicos a los cuales se disminuiría el riesgo de falla locoregional y mejoría en la sobrevida. Conclusiones Las fallas locoregionales son un problema significativo después de la mastectomía sola, aun para pacientes con nodos negativos, también después de la mastectomía y tratamiento adyuvante para algún subgrupo de pacientes con nodos positivos. En adición al número de linfonodos positivos predictor de fracaso locoregional incluye factores relacionados al tumor tal como la invasión vascular alto grado y mayor tamaño. Nota se incluyen pacientes etapa II y III sin compromiso de piel ni pared torácica.

118 Whelan, 2000 Metanálisis que incluye 18 trabajos randomizados y controlados con 6367 pacientes pre y posmenopáusicas con mastectomía entre los años 67 al 99 con ca de mama y axila (+) que reciben QT adyuvante para analizar si RT aporta en mejorar en recurrencia sistémica, recurrencia local y mortalidad.

La RT redujo el riesgo de todos estos eventos. Redujo el riesgo de cualquier recurrencia en un 45% (OR 0,69), de recurrencia local en 4 veces (OR 0,25) y la mortalidad en un 20% (OR de 0,83). En estas pacientes tratadas con cirugía y QT el agregado de radioterapia tiene un impacto en prolongar la sobrevida. El análisis exploratorio para detectar factores que modificaran el efecto de la Rt no encontró asociación con la extensión de Ca, grado de disección axilar, tipo de Qt (basada en AC o no), técnica, dosis o extensión de la Rt, ni calidad del estudio. Al análisis multivariado sólo el momento de la Rt (dentro de los 6 meses


65

siguientes a la Qt, vs. Rt más tardía) se asoció a menor mortalidad, y también el uso de megavioltaje vs. ortovoltaje.

119 Wolff, 2002 Diseño: Revisión de la literatura 46 referencias, analiza preeferentemente trabajos con Nivel de evidencia III y IV, En este caso, estudios cuasi-experimentales controlados o no, cohortes, series y reportes de casos. Objetivo: revisar la evidencia existente para la terapia preoperatoria en CMLA

Resultados: Estudio CALGB QT -> cirugía versus QT -> RT: sin diferencias en SLE y OS; QT -> cirugía -> RT -> Tam versus Tam: mejor co local con tto combinado, OS =; RT agregaría beneficio en SG a 10 años al agregarla a cirugía y QT; tto sistémico en ca mama: Pacli semanal mejor que Pacli trisemanal, Letrozole NA mejor que Tam; pCR se asocia a mejor sobrevida; Estudio NSABP B27: AC x 4 -> cirugía versus AC x 4 –> Docetaxel x 4 -> cirugía versus AC x 4 -> cirugía -> Docetaxel x 4: pCR mejor en brazo AC-> Doce preop; cirugía conservadora es factible post QT NA por ca localmente avanzado si: desaparición de edema, ausencia de enfermedad multicéntrica, ausencia de invasión linfática/vascular Conclusiones: en ca mama localmente avanzado se recomienda tto multimodal. Hay un impacto de adicionar RT a cirugía y QT en Ca avanzado operable. Hay similar SV Global, mejor control local. Sugiere un enfrentamiento similar para pacientes con metástasis SC o metástasis única quienes pueden tener larga sobrevida. La terapia sistémica primaria no debe reemplazar de rutina el tto estándar en ca de mama avanzado operable. Comentario: un esquema recomendado podría ser QT NA con antraciclinas seguido por taxanos, cirugía (eventual cirugía conservadora) y RT postoperatoria + HT adyuvante

120 Wright, 2008

Serie de casos Objetivo Determinar el intervalo entre cirugía y quimioterapia adyuvante e irradiación en pacientes tratados con mastectomía y reconstrucción con implante expansor inmediato y evaluar el control locoregional y a distancia y la sobrevida global en estos pacientes.. Enel Memorial Sloan-Kettering se diseña un algoritmo el cual se inicia con cirugía definitiva que consiste en mastectomía disección axilar y expansor prótesis subpectoral. El expansor se mantiene durante la quimioterapia, que al completarla vuelve a cirugía en donde se cambia por un implante permanente. Finalmente se irradia la pared torácica y fosa supraclavicular. La RT a la mama inmediatamente reconstruida particularmente cuando se usa un implante expansor es altamente controvertido. Quienes critican esto se basan en 3 aspectos Potencial inferioridad en los resultados cosméticos, aumento de

Resultados 104 pacientes ingresan al estudio tiempos entre la cirugía definitiva e iniciación de quimioterapia una media de 5 semanas (1-12 semanas) media de duración de la quimioterapia 5 meses (2 – 9 meses)intervalo entre quimioterapia e implante definitivo 4 semanas (2 – 13 semanas)intervalo entre termino de quimioterapia e inicio de radioterapia 8 semanas (4-16). La media entre la mastectomía e inicio de la radioterapia 8 meses (5 -14). Media de seguimiento desde la cirugía definitiva 64 meses (11- 122) y media de seguimiento desde que completaron radioterapia 55 meses (3 - 114) No hubo pacientes con recaída local o regional.15 pacientes se realizaron biopsia a distancia que demostró metástasis con 90 % de sobrevida a 5 años La sobrevida libre de metástasis a 5 años fue de 86%.5 pacientes fallecieron .La sobrevida global a 5 años fue de 96%.


66

las complicaciones, compromiso del diseño de la irradiación y el riesgo de inferior control debido a la tardanza del inicio de la radioterapia, este último punto poco estudiado y al cual se ha enfocado este articulo. Material y método Se incluyen todos los pacientes tratados entre mayo 1996 y diciembre 2003 que siguieron el algoritmo, a todos los pacientes que recibieron mastectomía total se les instalo un expansor prótesis subpectoral por un cirujano plástico,4-6 semanas después se inicio el tto de quimioterapia, 4 semanas después de terminada la quimioterapia vuelven a pabellón para cambiar el expansor prótesis por una prótesis definitiva y 4 semanas después de este cambio los pacientes inician la radioterapia.

Discusión Se discuten las indicaciones ya establecidas de las indicaciones de rt post operatoria sin embargo al intentar realizar una mastectomía con reconstrucción mamaria inmediata aparece el problema de conocer el estado nodal antes de la cirugía. Se discuten los pro y contras de la reconstrucción mamaria inmediata con tejido antólogo TRAM y con expansor prótesis. 8 semanas de retraso entre la quimio y rt y 8 meses entre la cirugía y la rt no tienen detrimento en el control local de la enfermedad. Conclusión Mastectomía con reconstrucción inmediata con implante expansor, quimioterapia adyuvante e irradiación y un intervalo con una media de 8 semanas desde que completa la quimioterapia a la iniciación de radioterapia parece estar asociada con un aceptable control locoregional a 5 años, sobrevidas libres de metástasis a distancia y sobrevidas globales.

122 Yarnold, 2009

Comentario de expertos. Revisión de guía clínica Early and locally advanced breast cancer: diagnosis and treatment National Institute for Health and Clinical Excellence guideline 2009 8 referencias en el capítulo


123 Yu, 2005

Serie de casos retrospectiva que analiza el patrón de diseminación ganglionar en Ca de mama de tu centrales y cuadrantes internos a objeto de decidir cuáles son los campos de RT a indicar. N3 es considerado de mal pronóstico, por lo tanto es importante una delineación de campos adecuada.

CMI no debe incluir 4 y 5 espacio. Aunque los niveles gg 1 y 2 sean (+) si el N3 es (-) no es necesario irradiar la región supraclavicular. Cuando la axila es (+) 12,9 % tiene Metástasis en CMI y cuando los tu son avanzados con compromiso axilar importante la afectación de CMI es 28 a 45 % Si sólo el N1 axilar es (+) no sería necesario irradiar el vértice axilar.


67

6. CIRUGÍA CONSERVADORA EN CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO



1 Aggarwal, 2008 Serie de casos. Estudio prospectivo entre Octubre 2005 y junio 2007 Evalúa factibilidad de una cirugía de conservación segura en cánceres grandes y localmente avanzados, con el uso de marcadores radiopacos para marcar los márgenes del tumor antes de la quimioterapia neoadyuvante.

40 pacientes con etapa III (mediana 7,9 cms) Se implantan 4 a 6 hilos de plata en torno al tumor, los 2 primeros en el diámetro mayor y los 2 más alejados en el perpendicular, mediante palpación o con guía ultrasonido. Si hay respuesta a QT se efectuaba resección 1 cm por fuera de los bordes marcados. Criterio de selección: tumor único, sin compromiso de piel o pared torácica y sin contraindicación de RT 32 de 40 fueron susceptibles de conservar pero solo 4 aceptaron. En las 36 mastectomías se efectuó resección parcial ex - vivo y 4 en pabellón, en las 4 conservadas los bordes fueron libres. 2 de las 40 tenían compromiso de borde según las marcas de plata, si se hubiese efectuado cirugía según el tamaño post QT, 12 habrían tenido borde comprometido, en total 14 con tumor en intento de conservación. Estudio sugiere que lo correcto sería usar los márgenes pre inducción QT, refleja que la regresión de algunos tumores no es concéntrica.

18 Calitchi, 2001 Serie de casos retrospectiva Resultados de largo plazo de RT neoadyuvante 75 pacientes con cáncer de mama (T2 y T3) no inflamatorio ni metastásico tratadas con RT neoadyuvante entre 1975 y 1992 en el Henry Mondor University Hospital de parís, Francia.

Resultados: Las pacientes tratadas con RT neoadyuvante tenían un T2 en 49 casos y un T3 en 26 casos. Estas pacientes no pudieron ser consideradas para cirugía conservadora por el volumen tumoral en relación al volumen mamario. Las pacientes fueron tratadas con 45Gy en 5 semanas. Posteriormente se les realizó tumorectomía a 72 y mamoplastía reductiva a 3 pacientes. Después de la cirugía recibieron una sobreimpresión de 20 Gy. Hubo 9 recurrencias, tratadas con mastectomía en 8 casos y retumorectomía en uno. 25 pacientes presentaron diseminación. El resultado cosmético fue considerado satisfactorio o excelente en 71 casos. Conclusión: La RT preoperatoria (al igual que la QT preoperatoria) permiten la posibilidad de realizar tratamientos conservadores para pacientes con tumores mayores de 3 cm Solo se efectuó conservación en pacientes etapa 2

27 Classe, 2009 Estudio de pruebas diagnósticas prospectivo, multicéntrico entre Sep03 y Mar07 se, incluyeron 227 pacientes Objetivos: determinar la factibilidad de realizar el ganglio centinela luego de la QT NA en pacientes N0 o N1 y cáncer

Resultados: se analizaron 195 pacientes. La tasa de detección del ganglio centinela fue de un 90.1% (N0: 94.6, N1:81.4). La exactitud fue de un 96.5% (N0: 97.5, N1: 94%). La tasa de falsos negativos fue de un 11.5% (N0: 9.4%, N1: 15%) Conclusiones: el procedimiento de ganglio centinela es factible de


68

de mama invasor demostrado Métodos: se incluyeron a pacientes con cáncer de mama invasor demostrado T2 o T3, N0 o N1. Se excluyeron pacientes con ca mama inflamatorio, N2, con mastectomía total post-QT NA, con progresión durante la QT NA. Todos los cirujanos participantes tenían concluido el período de curva de aprendizaje para el procedimiento de ganglio centinela. A todos los pacientes se practicó el ganglio centinela seguido por la disección axilar. Se detectó el ganglio centinela con doble técnica, Tc 99 y con azul patente. El ganglio centinela se estudio con tinción HE y con IHQ. Se estandarizó el análisis AP usando la escala de Sataloff para categorizar la respuesta a tratamiento. Todas las pacientes recibieron DA

realizar post-QT NA, con tasas de detección, exactitud y falsos negativos comparables con el procedimiento pre-QT. Se podría disminuir los falsos negativos con el uso de Eco intraop. O PET preop. Todo esto para N0 ya que N1 tiene 15 % de falsos negativos. Por el momento entonces hasta etapas 2 con tratamiento conservador. Comentario: metodológicamente intachable, estudio bien diseñado y analizado

28 Clouth, 2007 Estudio de cohorte retrospectivo entre Enero del 2000 y Abril del 2005 objetivo : investigar el papel de la cirugía mínima en cáncer de mama localmente avanzado (LABC) con respuesta patológica completa (RPC) a la quimioterapia preoperatoria (PC). Se evaluó recidiva local (Rl), la sobrevida libre de enfermedad (DFS) y sobrevida global (SG). 101 pacientes con CLA operables (T2, T3, N0 o N1, Mo). Las pacientes que no eran candidatas a cirugía conservadora fueron tratadas con Qt preoperatoria. Recibieron AC x 4 (100 pacientes) y luego paclitaxel (91 pacientes). Se confirmó la RPC clínica y radiológica (Eco mamaria, Mx y en algunos caso con RM), y con bp.core y mapeo axilar en el intraoperatorio. Si se demostraba la RCP no se hacía más cirugía, otras fueron a MP o MT con mapeo axilar según procedió. Todas fueron a RT.

Resultados: La conservación de mama fue posible en el 60% de los pacientes. En total, 20 pacientes lograron una RPC de las cuales,16 fueron confirmadas con la biopsia core intraoperatoria sola. Todos los pacientes fueron seguidos por una media de 33,5 meses. Hubo 10 recurrencias locales, 4:44 después de una mastectomía total, y 4:40 luego de una mastectomía parcial y 2:16 después de una core biopsia. No hubo diferencias en DFS (p = 0.67) u OS (p ¼ 0,41) entre los pacientes que consiguieron una RPC y el resto.

30 Cox, 2006 Serie de casos prospectiva Evalúa utilidad de ganglio centinela en pacientes CMLA con axila (-) previo a QT inducción, para determinar estado axilar y pronostico de terapia 89 pacientes con tumores mayores de 4.5 cms. (mediana de 8 cms).entre marzo 1999 y marzo 2004 Grupo 1: 42 pacientes N1 confirmado histológica que reciben QTNA y cirugía Mt o MP con DAX Grupo 2: 47 pacientes N0 van a Ganglio centinela y luego QT neo Si es (+) a disección axilar si es negativo no con MP o MT

Grupo 1 41/42 pacientes N1 fueron a DA, de estas 26% tenían pRC axilar y 24% en la mama. Grupo 2 1/47 fallo identificación centinela y fue a DA De los 47 pacientes N (-) solamente el 15% eran negativos, por lo que 7 pacientes no tuvieron DA, de estos el 29% tenía pRC en el tumor. Y el 71% fue a MP De las pacientes con DA 33% pRC axilar y 10% en la mama. El 21% con MP. MP 69% grupo 1 y 30 % grupo 2,


69

En la discusión revisa 15 estudios de ganglio centinela post QT con fallas del 2,4 al 28%, no en etapas III y con falsos negativos de hasta 33%

Nota el 15 % de pacientes centinela (-) no fueron validados con DA, y no recibieron RT a axila como parte de tto A 33 meses de seguimiento no hay recidiva local ni a distancia, Se ahorro el 15 % de DA. Este estudio propone abandonar el uso de mapeo centinela post QT y la aplicación solamente del pre QT en pacientes inicialmente N0

45 Fitzal, 2007 Cirugía conservadora en T3 y T4 Estudio de cohorte retrospectivo de 196 pacientes operados en el departamento de cirugía del Medical University de Viena Entre enero 1995 y diciembre 2004 Todas las MP con márgenes mayores a 1 cm seguida de RT, QT y/o HT según receptores. Se incluyen pacientes con neoadyuvancia. Evaluados en respuesta clínica y ultrasonido. En caso de cirugía inicial en pacientes N0 se efectuó estudio centinela 2 grupos: a) MP+ax + RT b) MT con o sin RT según factores de riesgo Evalúa SLE, SG, muerte por CA Las contraindicaciones de conservación: - Multicentricidad verdadera - Inadecuada relación de tamaño tumoral la mama,

imposibilidad de margen adecuado con buen resultado cosmético.

- Contraindicación de RT - Componente intraductal extenso - Las MT con linfangitis carcinomatosa, intraductal extenso,

4 o más N (+) gran tumor vecino a plano profundo fueron a RT, si axila era (-) se omitieron campos AX y SC. En Tu centrales y cuadrantes in ternos se trato MI

15 pacientes mayores de 80 años sin DAX

Resultados 54/196 pacientes (27,5%) con MP 142 con MT 39% con QT inducción, 77 pacientes, de estos 14 (18,2%) fueron a conservación y 63 a mastectomía total, De las pacientes con MP el 26% tenía QTNA. y 67% recibieron tto adyuvante hormonal y 46% QT De las MT 44% QTNA., el 57% recibió HT y 66% recibió QT adyuvante Seguimiento, mediana 19,3 meses No hubo diferencia en la sobrevida LE La sobrevida global fue menor en el grupo con MT pero al ajustarla por causa eran 94% MP y 93% MT Se insiste en el margen de 1 cm para conservación. El estudio tiene pocos pacientes Es retrospectivo Seguimiento muy corto Grupos no homogéneos y sin ajuste de factores pronósticos.

48 Garimella, 2006 Recurrence rates after DCE-MRI image guided planning for breast-conserving surgery following neoadyuvant chemotherapy for locally advanced breast cancer patients Estudio de cohorte prospectivo Objetivo 1rio evaluación locoregional con MRI dinámica de 76 P con tumor mamario localmente avanzado sometidos a tto conservador Objetivo 2rio correlación de MRI con parámetros patológicos y recidiva local y global

Resultados 1. Capacidad de la MRI de predecir extensión de enfermedad luego de QTneo 90% 2. 10% con enfermedad más extensa, de esta 75% cáncer invasor y 25% TIS 3. Capacidad de predecir tamaño vs tamaño histológico con dif < 10mms 82%. En 14/76 (18%) casos MRI subestimó el tamaño del tumor en más de 10 mm. 4. Recurrencia LR 13% a 30 meses


70

5. Recurrencia local 10% 6. Invasión linfovascular fue la única variable de importancia para predecir recurrencia Conclusiones MRI permite una adecuada monitorización de repuesta a QTneo MRI permite identificar enfermedad no pesquizada por otros métodos ipsilateral y contralateral, especialmente mama densa, pacientes jóvenes.

50 Giordano, 2003 Revisión narrativa, 105 referencias Entre 1943 y 2003 Propone algoritmo de manejo Cáncer mamario localmente avanzado. Incluye pacientes T3N0 y etapa III (MDAH)

Etapa III SG a 3 años 70%, a 5 años 55%, mediana sobrevida 4.9 años, pero incluye Tu inflamatorios diversos T y N Analiza distintos elementos de QT, que llegan a ser estándar de manejo de los pacientes con CMLA considerándose que deben recibir inicialmente QT de inducción con esquemas basados en antraciclinas con o sin taxanos puede considerarse en algunos casos operables la cirugía de entrada. 1. Pacientes operables con QT pre y post tienen igual sobrevida pero puede permitir conservación en casos seleccionados 2. Pacientes inoperables pueden transformarse en operables 3. Esquema de elección MDAH antraciclinas + taxanos 4. Adición de herceptina en estudio 5. Neoadyuvancia 10-20 % RC 50-60% RP clínica 1/3 de las RC tenía tumor residual en la AP, estudio Kuerer muestra 12% (de 372 pac.) con pRC de los cuales 13% recidivaron de la enfermedad a 5 años pero la sobrevida global es definitivamente mayor. 6. Si hay respuesta adecuada a QT puede intentarse conservación en casos seleccionados. Singletary estudio 143 pacientes sometidas a QT, evaluadas para cirugía y 33 eran potencialmente conservables, todas fueron a MRm, de las 33 el 42% tenía pRC y no se encontró multifocalidad. Conservar habría sido una excelente alternativa. 7. RT post operatoria en todas las pacientes, o preoperatoria en inoperable post QT 8. QT adyuvante taxanos si no recibió en preop 9. Hormonoterapia si RH (+)

53 Gralow, 2008 Opinión de experto y revisión narrativa de 4 artículos publicados JCO feb. 2008

En canceres operables QT neo vs QT adyuvante lográndose igual sobrevida libre de enfermedad y SV global. QT NA permite, según la calidad de la respuesta, conservación mamaria Es crucial un equipo multidisciplinario para el análisis caso a caso Consentimiento de la paciente Histopatología acuciosa


71

No es claro si la evaluación de los márgenes debe ser igual que en paciente estándar QTNA es el estándar en ca inflamatorio y localmente avanzado, transforma pacientes. inoperables en operables En no inflamatorios se puede considerar conservación Terapia preoperatoria: excelente campo de estudio para impacto de terapias sobre la biología del tumor, estudio de nuevas drogas y definición de nuevos factores pronósticos y predictivos e individualización de los tratamientos.

59 Jeruss, 2008 Cohorte prospectiva Factores predictivos de enfermedad adicional en la axila en pacientes con LC positivo después de QTNA Usando una base de datos prospectiva, se identificó 104 pacientes que recibieron QTNA, se les hizo LC que fue positivo y fueron a disección axilar en un plazo de 8 años. Se registró: características clínicas y del tumor, tratamiento y resultados.

Resultados: Los pacientes con N- clínico tienen menos probabilidades que los con N+ clínico de tener linfonodos no centinelas positivos (47% vs. 71%, p=0,017). Con análisis multivariado se identificaron 5 factores que se asocian a mayor frecuencia de linfonodos no centinelas positivos: invasión linfovascular, método de identificación de metástasis del LC (macrometástasis o por IHQ), multicentricidad, N+ a la presentación (biopsia bajo eco) y pT. Se confeccionó un nomograma que se validó con una cohorte de pacientes externa. Conclusión: El uso del nomograma puede ayudar a predecir el riesgo de tener linfonodos no centinelas positivos en pacientes con LNC positivo post QTNA.

63 Lannin, 2007 Serie de casos prospectiva Se describe la técnica de mapeo del volumen tumoral previo a QT y la mama es tatuada de manera que al momento de operar es posible reconstruir los márgenes del tumor. Esto se efectúa a la vez que el estudio de Gl centinela si procede, Con guía clínica y ecográfica y correlación mamográfica, con la paciente en la misma posición de la cirugía se marcan 4 puntos en tatuaje. El área comprometida se dibuja con un marcador y se toma una fotografía digital. Desde abril de 2007, 34 pacientes en el Yale-New Haven colocación de tatuajes pre QT neoadyuvante

Resultados 27 pacientes han completado QT 22 con MP y 5 MT, De éstos, 15 tuvieron respuesta clínica parcial, 10 completa y 2 no tuvieron respuesta cRC 56% y 37% cRP, pRC del 22% y pRC71%, Los tatuajes permiten precisión en la localización y extensión del tumor residual. Entre los 22 pacientes que se sometieron a una tumorectomía, en el 77% había tumor residual y el 91% logró márgenes negativo s en la primera resección. Sólo 2 pacientes tuvieron márgenes positivos difusos y requirieron MT. Esta técnica no requeriría marcación en rayos preoperatoria La mayor ventaja de la técnica del tatuaje es ubicación exacta de los márgenes del tumor original. Varios patrones de respuesta tumoral se consideran siguientes neoadyuvante quimioterapia. A veces, un gran tumor puede reducirse en forma concéntrica, pero otras veces quedan islotes con un patrón de "queso suizo".


72

Varias pacientes tenían residuo multifocal en el lecho tumoral que no se detectaba al examen ni en estudios de imagen. Resección de la totalidad del volumen de tejido ocupado por el tumor original es la mejor manera para garantizar que todo el tumor se ha eliminado. Sin embargo, una buena respuesta a la terapia preoperatoria elimina la necesidad de resecar una amplia área de tejido normal alrededor del tumor, lo que permite una menor resección y la mejora del resultado cosmético. Se espera que esta técnica ayude a mejorar el resultado estético y reducir la tasa de recurrencia local. Estudio con n pequeño, sin grupo control ni seguimiento aún

65 Lee, 2007 Revisión no sistemática, 85 artículos Revisa en manejo del CMLA respecto de: Evolución de las opciones de tratamiento del CMLA Diagnostico y secuencia terapéutica Controversias en el manejo del CMLA Conservación mamaria vs mastectomía total Esquema optimo de neoadyuvancia Monitoreo de respuesta a QT neoadyuvante Reconstrucción mamaria inmediata Radioterapia locorregional en pacientes tratadas con QT de inducción Integración de biopsia linfonodo centinela en protocolos de QT neoadyuvante Terapia sistémica postoperatoria

Criterios para conservación: Deseo de la paciente de conservación de la mama Ausencia de Multicentricidad Ausencia de microcalcificaciones difusas en la mamografía Ausencia de compromiso de piel consistente en ca inflamatorio Masa residual tumoral con incapacidad de margen negativo en la resección Newman estudio 50 pacientes con estadios IIB III A con reconstrucción inmediata y no se encontraron diferencias en las complicaciones quirúrgicas en comparación a 72 pacientes con mastectomía y a los que no se hizo reconstrucción inmediata. Tampoco hubo diferencia en la recurrencia. A quienes se coloca implante mamario tienen mayores complicaciones infección y retracción en relación a la radioterapia incluso hubo casos que requirieron retirarla. Actualmente se prefiere la reconstrucción diferida a la mastectomía por fibrosis y contracción del flap al irradiarse. Las indicaciones de ASCO recomiendan RT a todos los pacientes que tengan más de 4 linfonodos axilares comprometidos tumor residual de 5 cms. o a quienes se realiza tumorectomía. Datos sugieren que en general las indicaciones de RT son las mismas que se indican para pacientes con QT adyuvante. En diferentes estudios de ganglio centinela se ha demostrado un alto porcentaje de falsos negativos en pacientes con QT neoadyuvante desde 0 a 40 % En el NSABP B-27 ;400 pacientes a los cuales se realizo biopsia del ganglio centinela antes de la QT neoadyuvante y se obtuvo un 85% de identificación de este y un 11 % de falsos negativo


73

Varios equipos oncológicos han optado por realizar la biopsia del linfonodo centinela antes de iniciar tratamiento con QT. Está en discusión aun si es mejor hacer antes o después de QT neoadyuvante la determinación del linfonodo centinela. Ya que los que tiene linfonodos negativos lo seguirán siendo y los positivos se “esterilizaran”

66 Lelievre, 2007 Serie de casos diagnóstica. Estudio prospectivo de 152 pacientes en período de 5 años, con tumores de más de 3 cm a los que se les realizó LNC con linfocintigrafía y azul patente, y posterior disección axilar.

Resultados: El tamaño tumoral fue entre 3 y 20 cm. El porcentaje de detección fue de 97,4% con falsos negativos de 4%. Este no se relacionó con el tamaño tumoral ni con el número de linfonodos analizados. Conclusiones: Esta serie muestra que el LNC es un procedimiento seguro en pacientes con tumores de más de 3 cm, con un porcentaje de falsos negativos similar al del resto de los pacientes, pero se requieren más estudios para evaluar su reproducibilidad. Comentario: Útil en el estudio del status linfonodal previo a la QTNA

67 Lerouge, 2004 Estudio de cohorte prospectivo. Locally advanced non inflammatory breast cancer treated by combined chemotherapy and preoperative irradiation: updated results in a series of 120 patients. Se seleccionaron 120 pacientes entre 1982 y 1998(75 E IIIa, 41EIIIb, 4 E IIIc según la AJCC) fueron tratadas consecutivamente con Qt.(quimioterapia) de inducción con antraciclinas por 4 ciclos seguidas de Rt. preoperatoria y 5to ciclo de Qt. Se propusieron 3 tipos diferentes de tto. locoregionales dependiendo de las características del tumor y la respuesta tumoral. Después de completar la terapia local, todos los pacientes recibieron un 6to ciclo de Qt. y una Qt. adyuvante de mantención sin antraciclinas. La media de seguimiento desde el inicio del tto. Fue de 140 meses. RCC respuesta clínica completa RCP respuesta clínica parcial

Se realizó mastectomía y disección axilar en 49 pacientes (con tu residual mayor a 3 cm de diámetro o ubicado en la región retroareolar o tu. bifocal), y tto. Conservador en 71 pacientes (39 con RCC o RP mayor al 90% y recibieron Rt adicional en Boost al lecho tumoral, 32 tuvieron masa residual menor o igual a 3cm de diámetro fueron tratadas con una amplia resección y disección axilar seguida de un boost al sitio de la excisión).Un 13% tuvieron falla local después de 10 años de la Rt sola, 23% después de la mastectomía parcial y Rt. Y un 4 % después de la mastectomía (p=0.1).Después del análisis multivariado la posibilidad de realizar una Qx.(cirugía)conservadora fue relacionada con el tamaño tumoral inicial(menor a 6 vs mayor o igual a 6 cm de diámetro,p=0.002).La sobrevida libre de metástasis a los 10 años fue del 61%.después de un análisis multivariado. La tasa libre de sobrevida libre de metástasis fue significativamente influida por la etapa clínica(E IIIa –b vs IIIc,p=0.0003),etapa N (N0vs N1-2ª y 3c,p=0.017),tamaño tumoral inicial (menor a 6 vs mayor o igual a 6cm,p=0.008),y la respuesta del tumor después de la terapia de inducción y la terapia preoperatoria(RCC(respuesta clínica completa) mas RP(respuesta parcial) vs No respuesta, p=0.0015).Del grupo de pacientes sin tto. conservador, de los 32 pacientes que tuvieron cambios después de la Qt. de inducción a los 10 años la sobrevida libre de metástasis fue un 59% con sólo 1 caso de RL (recidiva local). El linfedema del brazo secundario a la disección axilar se presentó en 17% (14/81) y en un 2,5%(1/39) sin disección axilar. Los resultados cosméticos fueron satisfactorios en el 70% de las pacientes tratadas con Rt. sola y en


74

51% de las pacientes después de la Mastectomía parcial y Rt. Conclusiones A pesar del mal pronóstico de las pacientes con Cáncer localmente avanzado no inflamatorio la resistencia al régimen basado en antraciclinas, el manejo locoregional agresivo usando Rt pre operatoria y mastectomía con disección axilar ofrece la posibilidad de una sobrevida mayor con baja falla local para paciente sin extensión de su enfermedad a los linfonodos. Por otro lado el rango de falla local parece ser mayor en pacientes con RCP seguida de Qt de inducción y QX conservadora combinada con QT preoperatoria y amplia excisión.

69 Loibl, 2006 Estudio de cohorte realizado en 607 de los 913 pacientes que participaron en el ensayo GEPARDUOO (ensayo aleatorizado en pacientes con Ca de mama entre 1999-2001, operable (mayor o igual a 2cm) asignados a Qt neoadyuvante de 8 semanas, dosis densa de Doxorrubicina, Docetaxel o a 24 semanas con esquemna de Doxorrubicina + Ciclofosfamida seguido de docetaxel (AC-DOC).

Se hizo Cirugía conservadora en 493 pacientes, 74.1% .se hizo reexcisión en 12,4 %.Los factores asociados con un significativo aumento de la cirugía conservadora fue el tamaño pre QT, < o = 40mms, no lobulilllar, tto con Ac –DOC y respuesta clínica post quimioterapia con un tamaño tumoral = o > a 20mms y un tto en un centro que enrolaron más de 10 pacientes. El hecho de no ser lobulillar y que los márgenes se estudiaran por congelación en el intraoperatorio significó una reexcisión (desde un 13.3% versus 27%) significativamente menor. Conclusión MP luego de QTNA, es posible en la mayoría de las pacientes con Cáncer de mama operable. Para una planificación quirúrgica se debe tomar en cuenta la característica del tumor y la respuesta a la QTNA. Para mejorar la detección de enfermedad residual después de la QTNA, hay que mejorar los tipos de imágenes especialmente para el cáncer lobulillar invasores. La evolución de los márgenes por congelación intraoperatorio ayuda a evitar la reoperación. Una de las ventajas la QTNA es la conversión de pacientes candidatas a MRM a cirugía conservadora. Las pacientes con respuesta clínica durante el primero o segundo ciclo tuvieron una chance mayor de ser tratadas con cirugía conservadora (86.3% versus 66% que no tuvieron respuesta en el 1er y 2do ciclo).

73 Mathew, 2008 Revisión sistemática sobre QTNA en CMLA. 75 referencias de los cuales seleccionan 24 estudios (ensayos clínicos aleatorizados, estudios fase II no controlados y series de casos) Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast cancer: a review of the literature and future directions En esta revisión aproximadamente el 70% de los pacientes

Varios de estos estudios muestran una mejor sobrevida de las pacientes sometidas a conservación lo que podría ser exclusivamente pos sesgo de selección ya que corresponderían o a tumores más pequeños o a tumores respondedores a QT lo que mejoraría las posibilidades de SV independiente del tipo de cirugía MP puede ser llevada a cabo en un grupo seleccionado de pacientes, especialmente aquellas que muestran una pRC post tratamiento neoadyuvante


75

tenían CMLA. Se realizó Una búsqueda de bases de datos Medline y pubMed. Se evaluó los diferentes regímenes de quimioterapia y su relación con los resultados oncológicos y solamente incluyeron aquellos en que la cirugía fue el primer manejo locorregional post QT analiza el uso de MP, cirugía oncoplástica y localización del tumor.

Las tasas de RLR van del 2 al 14% en cirugía conservadora Todos grupos pequeños de pacientes. La evaluación por imágenes en la selección de los pacientes para MP aun no es optima (incluyendo RNM y PET)y nuevas modalidades de imágenes puede mejorar la selección de los pacientes CMLA realmente adecuados para la conservación de mama después de la QT neoadyuvante. Cirugía oncoplástica de mama Ningún estudio y, desde luego, no ensayos controlados aleatorios, han estudiado específicamente la función de -la conservación oncoplastic a en CMLA, aunque los principios de estas técnicas parecen potencialmente aplicables en el presente escenario. Series de casos individuales han demostrado que estas técnicas pueden ser utilizadas en la resección de grandes tumores. En general, estas técnicas implican remodelación, reposicionamiento de los tejidos y con frecuencia incluyen cirugía contralateral. Permiten grandes resecciones, incluyendo piel en algunos casos lo que potencialmente podría reducir la incidencia compromiso de margen y por lo tanto RL sin manteniendo la estética Localización del tumor Además de las dificultades para decidir sobre el tipo de cirugía, la localización del tumor después de la quimioterapia neoadyuvante puede ser difícil, especialmente en el subgrupo de pacientes que presentaron una respuesta clínica completa. Edeiken y sus colegas han demostrado la ventaja de implantación de los marcadores metálicos para la localización del tumor bajo ecografía a veces única prueba de ubicación del lecho tumoral en cRC, hicieron pruebas que descartaron la migración de estos metales. Por comparación MX Veronesi a sugerido el uso del tatuaje de la piel para identificar el sitio del tumor, la recurrencia local a 3 años fue 5,9% (en comparación con el 21,7% en el resto de pacientes que fueron a mastectomía. Aunque los tatuajes pueden ser útiles en la identificación de tumores, como se sugiere en este documento, con la disponibilidad de las modernas técnicas de imagen y el uso de marcadores metálicos para la localización del tumor, son menos utilizados entre los cirujanos.


76

Conclusión El valor potencial de conservación de mama post QT neoadyuvante en CMLA no está definido, ya que hay muy pocos ensayos controlados aleatorios específicamente de este subgrupo de pacientes y la mayor parte de las pruebas proviene de estudios retrospectivos y ensayos de fase II. Cáncer de mama localmente avanzado es un área donde hay una relativa escasez de ensayos aleatorios. Muchos de los temas discutidos en esta revisión deben abordarse en ensayos clínicos aleatorios prospectivos.

79 Newman, 2002 Estudio prospectivo de cohorte de 100 pacientes, estadío I (mayores de 1 cm), II y IIIA, consecutivos sometidos a Qt neoadyuvante secuencial con esquema basado en paclitaxel y doxorrubicina que fueron a cirugía, analizándose los hallazgos patológicos y los cambios en la factibilidad de realizar cirugía conservadora.

Resultados : La factibilidad de realizar cirugía conservadora aumentó de 39 a 59%, resultando ésta posible en un 34% de las pacientes catalogadas inicialmente como candidatas a cirugía a radical. La Anatomía Patológica final mostró que la cirugía conservadora estaba indicada en el 90% de las pacientes en las que se realizó y en 11 de 41 (27%) pacientes en las que se realizó cirugía radical. El análisis multivariado mostró que la histología lobulillar, la multicentricidad y la presencia de microcalcificaciones; y no la edad, el tamaño tumoral o el status linfonodal, predecían la factibilidad de cirugía conservadora después de QTNA. Conclusiones : La quimioterapia neoadyuvante aumenta la probabilidad de realizar cirugía conservadora. Se necesitan métodos de diagnóstico por imágenes más precisos para definir la factibilidad de cirugía

80 Oh, 2007 Estudio de cohorte retrospectivo Posicionamiento de clips radiopacos, en pacientes que van a QT neoadjuvante y CCM. lacement of radiopaque clips for tumor localization in patients undergoing chemotherapy and breast conservation therapy 410 pacientes con cáncer no metastásico que recibieron QT neoadyuvante con esquemas con doxorrubicina y tratamiento conservador en el MD Anderson CC entre 1990 y 2005

Resultados: Se analizaron 373 pacientes, de los cuales a 145 se les instaló un clip radio-opaco para marcar el tumor primario antes o durante el tratamiento con QT neoadyuvante y a 228 no se les realizó el procedimiento. Después de una mediana de seguimiento de 49 meses, hubo 21 recurrencias locales. La tasa de control local a 5 años fue de 98.6% para el grupo con clip versus un 91,7% para las sin clip (p=0,02) Al análisis multivariado la omisión de los clips se asoció a un HR de 3,69 de mayor recurrencia local, pero la diferencia no resultó estadísticamente significativa (p=0,08). Conclusión: La colocación de un clip de marcación al tumor antes de QT neoadyuvante, se asoció a un mejor control local, por lo que este procedimiento debería ser parte integral del manejo multidisciplinario de estas pacientes.

94 Schrenk, 2008

Serie de casos prospectiva Se estudiaron los LC en pacientes con cáncer de mama

El promedio de LC identificado por paciente fue de 2,3 con un tasa de identificación del 100%(IR 100%) antes de la QT. De los 45 LC, hubo


77

antes y después del tto. Con quimioterapia preoperatoria, con ambos métodos azul y tecnecio. Posterior a la Qt se realizó la búsqueda del LC y el vaciamiento axilar. Lo cual se asocia a una menor tasa de identificación y una mayor tasa de falsos negativos en comparación con la biopsia. Del centinela en pacientes no tratados previamente con QT. El objetivo del trabajo era ver la viabilidad de tener un mapeo del centinela post QT y evaluar el estado de los linfonodos después de la QT. Se realizaron 45 biopsias de LC en pacientes con Ca de mama en que clínicamente eran negativos antes de la Qt, luego se hizo la Qt. Una vez finalizada esta se procedió a la búsqueda otra vez de LC y Vaciamiento axilar independiente su estado previo.

19 negativos y 26 fueron positivos (se encontraron micrometástasis en 6/26).Luego de realizada la Qt. Se realizó el mapeo linfático con un éxito en 29 de 45 pacientes que corresponde a una tasa de identificación del 64%. La tasa de identificación en el mapeo fue de un 80% para pacientes con LC negativo y con micro- metástasis antes de la QT comparado con el 45% de las pacientes con macrometástasis. Ninguna de las pacientes con LC negativo o micrometástasis presentó linfonodos positivos después de la QT. La tasa de falsos negativos para estas pacientes fue de 0%.distinto a lo que se vió en pacientes con LC con macrometástasis 15 de 20 antes de la QT. y luego de la QT. la tasa de falsos negativos fue del 50%. Conclusión: En las pacientes con LC negativo previo a la Qt. puede ser válido no realizar vaciamiento axilar después de la QT. no así las pacientes con macrometástasis. El seguimiento con mapeo linfático en pacientes con LC + antes de la QT. se asocia a una alta tasa de falsos negativos y una baja tasa de identificación del LC post quimioterapia. Como este estudio incluye sólo 7 pacientes T3 y 1 T4b y la mayoría corresponde a pacientes T2. La conclusión no es aplicable a etapas III

98 Shimizu, 2007 Revisión narrativa de 93 artículos En esta revisión se describen las evidencias, controversias actuales y las perspectivas futuras de QT neoadyuvante, teniendo en cuenta sus dos principales funciones clínicas; erradicación de la micro metástasis y mayor posibilidad de conservación de mama. Se incluye además del análisis sobre QT,evaluación de tumor residual y uso de ganglio centinela

No se ha establecido la modalidad de imagen óptima para localizar el tumor residual. Por lo general, mamografía y ecotomografía pre y post QT pre-operatoria. Resonancia magnética o TAC pueden completar la exploración de mama. El uso de técnicas de imagen funcional como flúor-18 fluorodexyglucose tomografía por emisión de positrones ([18F] FDG-PET) es de interés para la evaluación de la respuesta a la terapia sistémica en el cáncer de mama, con una sensibilidad de 85-100% y una especificidad del 74-85% (34-36).Después de 1 ciclo de QT. FDG-PET es prometedor para la aplicación clínica en el futuro para detectar tumores no respondedores a QT y evitar la toxicidad del tratamiento. Uso de mapeo centinela No se ha establecido aun el momento ni la viabilidad del estudio de ganglio centinela en el preoperatorio de pacientes con QT inducción. Estudios de uso post QT han informado identificación del ganglio en el 84-93% de las pacientes pero con falsos negativos de 25 a 33%, cuando es antes de QT en axilas negativas es similar que en las etapas precoces. En pacientes con axila inicial (+) y negativización con QT no se ha


78

aclarado su utilidad. 99 Sinacki, 2005 Comentario por que se suspendió estudio EORTC LAMANOMA

en base a encuesta Estudio dirigido a definir tratamiento locorregional en cáncer de mama localmente avanzado e inflamatorio. Falló por falta de reclutamiento, cuestionario no identificó una causa especial para esto. Esto demuestra que deben diseñarse nuevos estudios.

103 Stearns, 2002 Estudio prospectivo de pruebas diagnósticas con gold estádar (histología). LNC después de Qt neoadyuvante para cáncer de mama puede representar fidedignamente a la axila, excepto en el cáncer inflamatorio 34 mujeres con ca localmente avanzado (T3 oT4), que fueron a Qt u hormonoterapia neoadyuvante, fueron sometidas en el momento de la cirugía a LNC con azul patente y luego a disección axilar. Se estudió la concordancia entre los resultados con ambas técnicas y adicionalmente se comparó el resultado del LNC en biopsia rápida (corte por congelación) versus diferida (H-E)

Resultados: El diagnóstico de la axila por el LNC fue preciso en 90% de los casos, y en 96% si excluimos los casos de cáncer inflamatorio. La biopsia rápida por congelación del LNC mostró: Sensibilidad: 71%, Especificidad: 82%, VPP: 86% y VPN: 64%. Conclusiones: La biopsia del LNC en pacientes con Cáncer localmente avanzado no inflamatorio, sometidos a Qt u Ht neoadyuvante, es un procedimiento con resultados confiables. La biopsia rápida por congelación del LNC no da un diagnóstico preciso que permita tomar decisiones en estos pacientes. Comentario: No está claro que el resultado del LNC en estos pacientes, cambie la conducta terapéutica.

109 Tiezzi, 2008 Breast conserving surgery after neoadyuvant therapy for large primary breast cancer Estudio cohortes retrospectivo. Objetivo primario evaluar recurrencia LR

Compara cirugía conservadora en tumores inicialmente conservables (n=191) vs tumores grandes que obtuvieron respuesta satisfactoria para conservación con QT neoadyuvante (n=88) Resultados: 1. Recidiva LR + contralateral fue igual (12% sin QT neo y 11% en QT neo). 2. Recidiva en mama sin diferencias (7,8% sin QT neo y 7,9% con QT neo) 3. SLE significativamente superior en el grupo inicialmente conservable (p=0,001 y 0,005 respectivamente para inicialmente operables con mediana de seguimiento de 67 y 61 meses) 4. En análisis multivariado sólo el volumen de la pieza quirúrgica y la edad fueron predictores significativos de recurrencia. Recurrencia en mama por edad mostró diferencia en pacientes menores de 41 años (con 18% sin QTneo y 36% con QT neo) Conclusión: La conservación mamaria en grandes tumores mamarios que responden a quimioterapia neoadyuvante es un procedimiento seguro.

113 Veronesi, 1996 Opinión experto Revisa conceptos de cuadrantectomía vs tumorectomía o mastectomía parcial en tumores hasta 3 cms. Expresa que el concepto puede hacerse extensivo a tumores mayores en que se obtiene disminución de tamaño con QT haciendo mención a 90% de conservación en 226 pacientes tratados con QT


79

(Ann Surg 1995; 222:612-8) Requiere de cuidadosa revisión de biopsia.

116 Von Minckwitz, 2008

CONFERENCE PAPER Invited Lecture En este artículo un panel de expertos oncólogicos alemán, destacando los 3 ptos de este tto: a)erradicar micrometástasis b) lograr resecabilidad del localmente avanzado c)evaluar la quimiorespuesta

Propone sus recomendaciones basados en la evidencia: 1.-Adriam + Ciclofosfam � Docetaxel evidencia 2b A 2.-Docet-+ Doxo +Adria : evidencia 2b 3.-Doxo+Paclitaxel� CMF : evidencia 2b 4.-Paclit. semanal � FAC : evidencia 2b (recomendado con menos énfasis) 5.-Dosis Intensa Epiru � Paclitaxel . evidencia 2 b (similar al anterior) Todos estudios fase III, ningun esquema ha demostrado ser superior a otro. Recientemente Paclitaxel semanal + FAC o Trastuzumab (HER-2 +) ha mostrado > pRC, se necesitan más estudios. Estos ttos muestran un gran n° de cirugías conservadoras post neo.El estudio Gepartrio, con tumor previo a cirugía < 4 cm, logra 75% de CC. Otro estudio, Gepardio DUO, reveló factores predictivos para CC : tumor < de 4 cm pre tto;Carcinoma ductal, rpta Clínica, tumor previo a cirugía de 2 cm.. RE, es el mejor factor predictivo de rpta a neoad. NSABP-27 RE(-) logra > pRC, pero es menor con Docetaxel. .Gepartrio la pRC fue 3%, ptes con tumor bien difernciado, > de 35 años., los con más pRC eran triple negativos.(41%). Tb se evalúo el valor predictivo de la neoadyuvancia, separando a los pacientes después de 2 ciclos de TAC en a): aquellos con respuesta clínica inicial� seguir con 4 o 6 ciclos de TAC, se logró 25% de pRC . b) Las sin rpta clínica a los 2 ciclos � Navelbine+Xeloda,Prc 6%.Esto ratifica el valor predictivo de Prc en neoadyuvancia

120 Wright, 2008 Serie de casos. Análisis retrospectivo de un grupo seleccionado MSKC de 104 pacientes con ca de mama en etapas II (26%) III(77%) que fueron tratadas con la siguiente algoritmo: 1).MT + DA + colocación de expansor 2)dilatación del tejido mientras se hacía la QT 3) cambio del expansor por un implante permanente 4) radioterapia.

A 5 años el control loco regional fue 100% SLE 90% SG 96%. Esto pese a que el intervalo entre la finalización de QT y el inicio de RT fue de 8 semanas. La tasa de complicaciones con uso de expansor fue 53%, con TRAM 12%. El resultado cosmético fue mejor en este último grupo. No se encontró relación con RT PRE o POST op. No se vio influencia de separación entre cirugía y radioterapia o tipo de RT. Quienes tienen reconstrucción con transplante autólogo tienen mejor tolerancia a la RT, menos complicaciones, mejor resultado cosmético y menos necesidad de reoperación Para pacientes sin posibilidad de TRAM el expansor es una alternativa que logra satisfacción del paciente. S/e cuando se hizo RT (19 pac) hubo complicaciones en el 68% vs.


80

31 % de las sin RT (p=0,006) y la tasa de falla fue 37% vs. 8% respectivamente (p=0,005). Hubo más complicaciones cuando se uso tamoxifeno.

122 Yarnold, 2009 Comentario de expertos. Revisión de guía clínica Early and locally advanced breast cancer: diagnosis and treatment National Institute for Health and Clinical Excellence guideline 2009 8 referencias en el capítulo



81

REFERENCIAS

1. Aggarwal, V., G. Agarwal, et al. (2008). "Feasibility study of safe breast conservation in large and locally advanced cancers with use of radiopaque markers to mark pre-neoadjuvant chemotherapy tumor margins." World J Surg 32(12): 2562-9.

2. Aksu, G., S. Kucucuk, et al. (2007). "The role of postoperative radiotherapy in node negative breast cancer patients with pT3eT4 disease." European Journal of Surgical Oncology 2007: 285-293.

3. Ardavanis, A., A. Scorilas, et al. (2006). "Multidisciplinary therapy of locally far-advanced or inflammatory breast cancer with fixed perioperative sequence of epirubicin, vinorelbine, and Fluorouracil chemotherapy, surgery, and radiotherapy: long-term results." Oncologist 11(6): 563-73.

4. Arriagada, R. and M. G. Le (2007). "Number of positive axillary lymph nodes and post-mastectomy radiotherapy effect in breast cancer patients." Radiother Oncol 84(1): 102-3; discussion 103-4; author reply 104-5.

5. Arthur, D. W., R. K. Schmidt-Ullrich, et al. (1999). "Accelerated superfractionated radiotherapy for inflammatory breast carcinoma: complete response predicts outcome and allows for breast conservation." Int J Radiat Oncol Biol Phys 44(2): 289-96.

6. Azria, D., M. Ozsahin, et al. (2008). "How to combine hormonotherapy and radiation treatment in adjuvant breast cancer?" Cancer/Radiothérapie 12(2008): 37–41.

7. Bear, H. D., S. Anderson, et al. (2006). "Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer:National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27." J Clin Oncol 24(13): 2019-27.

8. Bellon, J. R., K. L. Lindsley, et al. (2000). "Concurrent radiation therapy and paclitaxel or docetaxel chemotherapy in high-risk breast cancer." Int J Radiat Oncol Biol Phys 48(2): 393-7.

9. Ben Ammar, C. N., L. Kochbati, et al. (2008). "[Should chest wall irradiation be included after mastectomy and negative node breast cancer?]." Cancer Radiother 12(2): 73-7.

10. Beresford, M. J., D. Ravichandran, et al. (2007). "Neoadjuvant endocrine therapy in breast cancer." Cancer Treat Rev 33(1): 48-57.

11. Berruti, A., M. P. Brizzi, et al. (2008). "Presurgical systemic treatment of nonmetastatic breast cancer: facts and open questions." Oncologist 13(11): 1137-48.

12. Bristol, I. J. and T. A. Buchholz (2005). "Inflammatory breast cancer: current concepts in local management." Breast Dis 22: 75-83.

13. Bristol, I. J., W. A. Woodward, et al. (2008). "Locoregional treatment outcomes after multimodality management of inflammatory breast cancer." Int J Radiat Oncol Biol Phys 72(2): 474-84.

14. Buchholz, T. A., E. A. Strom, et al. (2006). "Fifteen-year results of a randomized prospective trial of hyperfractionated chest wall irradiation versus once-daily chest wall irradiation after chemotherapy and mastectomy for patients with locally advanced noninflammatory breast cancer." Int J Radiat Oncol Biol Phys 65(4): 1155-60.

15. Buchholz, T. A., S. L. Tucker, et al. (2001). "Impact of systemic treatment on local control for patients with lymph node-negative breast cancer treated with breast-conservation therapy." J Clin Oncol 19(8): 2240-6.

16. Buzdar, A. U. (2007). "Preoperative chemotherapy treatment of breast cancer--a review." Cancer 110(11): 2394-407.

17. Buzdar, A. U., S. E. Singletary, et al. (1999). "Prospective evaluation of paclitaxel versus combination chemotherapy with fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide as neoadjuvant therapy in patients with operable breast cancer." J Clin Oncol 17(11): 3412-7.

18. Calitchi, E., Y. M. Kirova, et al. (2001). "Long-term results of neoadjuvant radiation therapy for breast cancer." Int J Cancer 96(4): 253-9.

19. Cariati, M., T. M. Bennett-Britton, et al. (2005). ""Inflammatory" breast cancer." Surg Oncol 14(3): 133-43. 20. Chang, D. T., S. J. Feigenberg, et al. (2007). "Long-term outcomes in breast cancer patients with ten or more

positive axillary nodes treated with combined-modality therapy: the importance of radiation field selection." Int J Radiat Oncol Biol Phys 67(4): 1043-51.

21. Chawla, A. K., L. A. Kachnic, et al. (2002). "Radiotherapy and breast reconstruction: complications and cosmesis with TRAM versus tissue expander/implant." Int J Radiat Oncol Biol Phys 54(2): 520-6.

22. Chen, J. H., B. Feig, et al. (2008). "MRI evaluation of pathologically complete response and residual tumors in breast cancer after neoadjuvant chemotherapy." Cancer 112(1): 17-26.


82

23. Chen, R. C., N. U. Lin, et al. (2008). "Internal mammary nodes in breast cancer: diagnosis and implications for patient management -- a systematic review." J Clin Oncol 26(30): 4981-9.

24. Chen, S. C., H. K. Chang, et al. (2008). "High pathologic complete response in HER 2-positive locally advanced breast cancer after primary systemic chemotherapy with weekly docetaxel and epirubicin." Jpn J Clin Oncol 38(2): 99-105.

25. Cheng, S. H., C. F. Horng, et al. (2006). "Prognostic index score and clinical prediction model of local regional recurrence after mastectomy in breast cancer patients." Int J Radiat Oncol Biol Phys 64(5): 1401-9.

26. Chia, S., S. M. Swain, et al. (2008). "Locally advanced and inflammatory breast cancer." J Clin Oncol 26(5): 786-90.

27. Classe, J. M., V. Bordes, et al. (2009). "Sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant chemotherapy for advanced breast cancer: results of Ganglion Sentinelle et Chimiotherapie Neoadjuvante, a French prospective multicentric study." J Clin Oncol 27(5): 726-32.

28. Clouth, B., S. Chandrasekharan, et al. (2007). "The surgical management of patients who achieve a complete pathological response after primary chemotherapy for locally advanced breast cancer." European Journal of Surgical Oncology 33(2007): 961-966.

29. Coudert, B. P., L. Arnould, et al. (2006). "Pre-operative systemic (neo-adjuvant) therapy with trastuzumab and docetaxel for HER2-overexpressing stage II or III breast cancer: results of a multicenter phase II trial." Ann Oncol 17(3): 409-14.

30. Cox, C. E., J. M. Cox, et al. (2006). "Sentinel node biopsy before neoadjuvant chemotherapy for determining axillary status and treatment prognosis in locally advanced breast cancer." Ann Surg Oncol 13(4): 483-90.

31. Cristofanilli, M., A. U. Buzdar, et al. (2003). "Update on the management of inflammatory breast cancer." Oncologist 8(2): 141-8.

32. Cristofanilli, M., V. Valero, et al. (2007). "Inflammatory breast cancer (IBC) and patterns of recurrence: understanding the biology of a unique disease." Cancer 110(7): 1436-44.

33. Curcio, L. D., E. Rupp, et al. (1999). "Beyond palliative mastectomy in inflammatory breast cancer--a reassessment of margin status." Ann Surg Oncol 6(3): 249-54.

34. D'Alessandro, C., S. Dellapasqua, et al. (2008). "Role of endocrine responsiveness and HER2/neu overexpression in inflammatory breast cancer treated with multimodality preoperative therapy." Breast J 14(5): 435-41.

35. Dawood, S., A. M. Gonzalez-Angulo, et al. (2007). "Efficacy and safety of neoadjuvant trastuzumab combined with paclitaxel and epirubicin: a retrospective review of the M. D. Anderson experience." Cancer 110(6): 1195-200.

36. Dawood, S., K. Broglio, et al. (2008). "Prognostic significance of HER-2 status in women with inflammatory breast cancer." Cancer 112(9): 1905-11.

37. Dellapasqua, S., F. Bertolini, et al. (2008). "Metronomic cyclophosphamide and capecitabine combined with bevacizumab in advanced breast cancer." J Clin Oncol 26(30): 4899-905.

38. Di Leo, A., M. Tanner, et al. (2007). "p-53 gene mutations as a predictive marker in a population of advanced breast cancer patients randomly treated with doxorubicin or docetaxel in the context of a phase III clinical trial." Ann Oncol 18(6): 997-1003.

39. Dunnwald, L. K., J. R. Gralow, et al. (2008). "Tumor metabolism and blood flow changes by positron emission tomography: relation to survival in patients treated with neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast cancer." J Clin Oncol 26(27): 4449-57.

40. El Saghir, N. S., A. Eniu, et al. (2008). "Locally advanced breast cancer: treatment guideline implementation with particular attention to low- and middle-income countries." Cancer 113(8 Suppl): 2315-24.

41. El-Tamer, M., S. Hussain, et al. (2002). "Prognoses of T4 breast cancer subsets." Ann Surg Oncol 9(4): 340-5. 42. Emmering, J., N. C. Krak, et al. (2008). "Preoperative [18F] FDG-PET after chemotherapy in locally advanced

breast cancer: prognostic value as compared with histopathology." Ann Oncol 19(9): 1573-7. 43. Evans, T. R., A. Yellowlees, et al. (2005). "Phase III randomized trial of doxorubicin and docetaxel versus

doxorubicin and cyclophosphamide as primary medical therapy in women with breast cancer: an anglo-celtic cooperative oncology group study." J Clin Oncol 23(13): 2988-95.

44. Fisher, B., J. H. Jeong, et al. (2002). "Twenty-five-year follow-up of a randomized trial comparing radical mastectomy, total mastectomy, and total mastectomy followed by irradiation." N Engl J Med 347(8): 567-75.

45. Fitzal, F., O. Riedl, et al. (2007). "Breast-conserving surgery for T3/T4 breast cancer: an analysis of 196 patients." Breast Cancer Res Treat 103(1): 45-52.

46. Floyd, S. R., T. A. Buchholz, et al. (2006). "Low local recurrence rate without postmastectomy radiation in node-negative breast cancer patients with tumors 5 cm and larger." Int J Radiat Oncol Biol Phys 66(2): 358-64.

47. Fuster, D., J. Duch, et al. (2008). "Preoperative staging of large primary breast cancer with [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography compared with conventional imaging procedures." J Clin Oncol 26(29): 4746-51.


83

48. Garimella, V., O. Qutob, et al. (2007). "Recurrence rates after DCE-MRI image guided planning for breast-conserving surgery following neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast cancer patients." European Journal of Surgical Oncology 33(2007): 157-161.

49. Giordano, S. H. (2003). "Update on locally advanced breast cancer." Oncologist 8(6): 521-30. 50. Giordano, S. H. and G. N. Hortobagyi (2003). "Inflammatory breast cancer: clinical progress and the main

problems that must be addressed." Breast Cancer Res 5(6): 284-8. 51. Goldstein, N. S., D. Decker, et al. (2007). "Molecular classification system identifies invasive breast carcinoma

patients who are most likely and those who are least likely to achieve a complete pathologic response after neoadjuvant chemotherapy." Cancer 110(8): 1687-96.

52. Gonzalez-Angulo, A. M., B. T. Hennessy, et al. (2007). "Trends for inflammatory breast cancer: is survival improving?" Oncologist 12(8): 904-12.

53. Gralow, J. R., J. A. Zujewski, et al. (2008). "Preoperative therapy in invasive breast cancer: reviewing the state of the science and exploring new research directions." J Clin Oncol 26(5): 696-7.

54. Guarneri, V., K. Broglio, et al. (2006). "Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors." J Clin Oncol 24(7): 1037-44.

55. Harris, E. E., D. Schultz, et al. (2003). "Ten-year outcome after combined modality therapy for inflammatory breast cancer." Int J Radiat Oncol Biol Phys 55(5): 1200-8.

56. Hess, K. R., K. Anderson, et al. (2006). "Pharmacogenomic predictor of sensitivity to preoperative chemotherapy with paclitaxel and fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide in breast cancer." J Clin Oncol 24(26): 4236-44.

57. Hojris, I., M. Overgaard, et al. (1999). "Morbidity and mortality of ischaemic heart disease in high-risk breast-cancer patients after adjuvant postmastectomy systemic treatment with or without radiotherapy: analysis of DBCG 82b and 82c randomised trials. Radiotherapy Committee of the Danish Breast Cancer Cooperative Group." Lancet 354(9188): 1425-30.

58. Hurley, J., P. Doliny, et al. (2006). "Docetaxel, cisplatin, and trastuzumab as primary systemic therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced breast cancer." J Clin Oncol 24(12): 1831-8.

59. Jeruss, J. S., L. A. Newman, et al. (2008). "Factors predicting additional disease in the axilla in patients with positive sentinel lymph nodes after neoadjuvant chemotherapy." Cancer 112(12): 2646-54.

60. Katz, A., E. A. Strom, et al. (2000). "Locoregional recurrence patterns after mastectomy and doxorubicin-based chemotherapy: implications for postoperative irradiation." J Clin Oncol 18(15): 2817-27.

61. Kilburn, L. S. (2008). "'Triple negative' breast cancer: a new area for phase III breast cancer clinical trials." Clin Oncol (R Coll Radiol) 20(1): 35-9.

62. Kyndi, M., F. B. Sorensen, et al. (2008). "Estrogen receptor, progesterone receptor, HER-2, and response to postmastectomy radiotherapy in high-risk breast cancer: the Danish Breast Cancer Cooperative Group." J Clin Oncol 26(9): 1419-26.

63. Lannin, D. R., B. Grube, et al. (2007). "Breast tattoos for planning surgery following neoadjuvant chemotherapy." Am J Surg 194(4): 518-20.

64. Lee, J. H., H. A. Glick, et al. (2002). "Decision-analytic model and cost-effectiveness evaluation of postmastectomy radiation therapy in high-risk premenopausal breast cancer patients." J Clin Oncol 20(11): 2713-25.

65. Lee, M. C. and L. A. Newman (2007). "Management of patients with locally advanced breast cancer." Surg Clin North Am 87(2): 379-98, ix.

66. Lelievre, L., G. Houvenaeghel, et al. (2007). "Value of the sentinel lymph node procedure in patients with large size breast cancer." Ann Surg Oncol 14(2): 621-6.

67. Lerouge, D., E. Touboul, et al. (2004). "[Locally advanced non inflammatory breast cancer treated by combined chemotherapy and preoperative irradiation: updated results in a series of 120 patients]." Cancer Radiother 8(3): 155-67.

68. Liao, Z., E. A. Strom, et al. (2000). "Locoregional irradiation for inflammatory breast cancer: effectiveness of dose escalation in decreasing recurrence." Int J Radiat Oncol Biol Phys 47(5): 1191-200.

69. Loibl, S., G. von Minckwitz, et al. (2006). "Surgical procedures after neoadjuvant chemotherapy in operable breast cancer: results of the GEPARDUO trial." Ann Surg Oncol 13(11): 1434-42.

70. Low, J. A., A. W. Berman, et al. (2004). "Long-term follow-up for locally advanced and inflammatory breast cancer patients treated with multimodality therapy." J Clin Oncol 22(20): 4067-74.

71. Loya, A., M. Guray, et al. (2009). "Prognostic significance of occult axillary lymph node metastases after chemotherapy-induced pathologic complete response of cytologically proven axillary lymph node metastases from breast cancer." Cancer 115(8): 1605-12.

72. Madarnas, Y., M. Trudeau, et al. (2008). "Adjuvant/neoadjuvant trastuzumab therapy in women with HER-2/neu-overexpressing breast cancer: a systematic review." Cancer Treat Rev 34(6): 539-57.


84

73. Mathew, J., K. Asgeirsson, et al. (2007). "Neoadjuvant chemotherapy in locally advanced primary breast cancers e The Nottingham experience." European Journal of Surgical Oncology 33(2007): 972-976.

74. Mauri, D., N. Pavlidis, et al. (2005). "Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis." J Natl Cancer Inst 97(3): 188-94.

75. Mazouni, C., S. W. Kau, et al. (2007). "Inclusion of taxanes, particularly weekly paclitaxel, in preoperative chemotherapy improves pathologic complete response rate in estrogen receptor-positive breast cancers." Ann Oncol 18(5): 874-80.

76. McGuire, S. E., A. M. Gonzalez-Angulo, et al. (2007). "Postmastectomy radiation improves the outcome of patients with locally advanced breast cancer who achieve a pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy." Int J Radiat Oncol Biol Phys 68(4): 1004-9.

77. Mieog, J. S., J. A. van der Hage, et al. (2007). "Preoperative chemotherapy for women with operable breast cancer (Review)." Cochrane Database of Systematic Reviews(2).

78. Molckovsky, A., B. Fitzgerald, et al. (2009). "Approach to inflammatory breast cancer." Can Fam Physician 55(1): 25-31.

79. Newman, L. A., A. U. Buzdar, et al. (2002). "A prospective trial of preoperative chemotherapy in resectable breast cancer: predictors of breast-conservation therapy feasibility." Ann Surg Oncol 9(3): 228-34.

80. Oh, J. L., G. Nguyen, et al. (2007). "Placement of radiopaque clips for tumor localization in patients undergoing neoadjuvant chemotherapy and breast conservation therapy." Cancer 110(11): 2420-7.

81. Oh, J. L., M. J. Dryden, et al. (2006). "Locoregional control of clinically diagnosed multifocal or multicentric breast cancer after neoadjuvant chemotherapy and locoregional therapy." J Clin Oncol 24(31): 4971-5.

82. Overgaard, M., H. M. Nielsen, et al. (2007). "Is the benefit of postmastectomy irradiation limited to patients with four or more positive nodes, as recommended in international consensus reports? A subgroup analysis of the DBCG 82 b&c randomized trials." Radiother Oncol 82(3): 247-53.

83. Overgaard, M., P. S. Hansen, et al. (1997). "Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial." N Engl J Med 337(14): 949-55.

84. Panades, M., I. A. Olivotto, et al. (2005). "Evolving treatment strategies for inflammatory breast cancer: a population-based survival analysis." J Clin Oncol 23(9): 1941-50.

85. Peintinger, F., H. M. Kuerer, et al. (2006). "Accuracy of the combination of mammography and sonography in predicting tumor response in breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy." Ann Surg Oncol 13(11): 1443-9.

86. Pierce, L. J. (2005). "The use of radiotherapy after mastectomy: a review of the literature." J Clin Oncol 23(8): 1706-17.

87. Poortmans, P. (2007). "Evidence based radiation oncology: breast cancer." Radiother Oncol 84(1): 84-101. 88. Prati, R., C. A. Minami, et al. (2009). "Accuracy of clinical evaluation of locally advanced breast cancer in patients

receiving neoadjuvant chemotherapy." Cancer 115(6): 1194-202. 89. Quddus, R. M., J. C. Sung, et al. (2005). "HER-2/neu expression in locally advanced breast carcinomas: pre-and

post-neoadjuvant chemotherapy." Breast Cancer 12(4): 294-8. 90. Ragaz, J., I. A. Olivotto, et al. (2005). "Locoregional radiation therapy in patients with high-risk breast cancer

receiving adjuvant chemotherapy: 20-year results of the British Columbia randomized trial." J Natl Cancer Inst 97(2): 116-26.

91. Recht, A., R. Gray, et al. (1999). "Locoregional failure 10 years after mastectomy and adjuvant chemotherapy with or without tamoxifen without irradiation: experience of the Eastern Cooperative Oncology Group." J Clin Oncol 17(6): 1689-700.

92. Reed, V. K., J. L. Cavalcanti, et al. (2008). "Risk of subclinical micrometastatic disease in the supraclavicular nodal bed according to the anatomic distribution in patients with advanced breast cancer." Int J Radiat Oncol Biol Phys 71(2): 435-40.

93. Scepanovic, D., N. Bajic, et al. (2004). "Postmastectomy radiotherapy and locoregional recurrence rate in high-risk breast cancer patients." Arch Oncol 12(1): 39-43.

94. Schrenk, P., C. Tausch, et al. (2008). "Sentinel node mapping performed before preoperative chemotherapy may avoid axillary dissection in breast cancer patients with negative or micrometastatic sentinel nodes." Am J Surg 196(2): 176-83.

95. Schwarz-Dose, J., M. Untch, et al. (2009). "Monitoring primary systemic therapy of large and locally advanced breast cancer by using sequential positron emission tomography imaging with [18F]fluorodeoxyglucose." J Clin Oncol 27(4): 535-41.

96. Shafiq, J., G. Delaney, et al. (2007). "An evidence-based estimation of local control and survival benefit of radiotherapy for breast cancer." Radiother Oncol 84(1): 11-7.


85

97. Shien, T., S. Akashi-Tanaka, et al. (2009). "Clinicopathological features of tumors as predictors of the efficacy of primary neoadjuvant chemotherapy for operable breast cancer." World J Surg 33(1): 44-51.

98. Shimizu, C., M. Ando, et al. (2007). "Current trends and controversies over pre-operative chemotherapy for women with operable breast cancer." Jpn J Clin Oncol 37(1): 1-8.

99. Sinacki, M., J. Jassem, et al. (2005). "Conservative local treatment versus mastectomy after induction chemotherapy in locally advanced breast cancer: a randomised phase III study (EORTC 10974/22002, LAMANOMA)--why did this study fail?" Eur J Cancer 41(18): 2787-8.

100. Singletary, S. E. (2008). "Surgical management of inflammatory breast cancer." Semin Oncol 35(1): 72-7.

101. Smith, B. D., B. G. Haffty, et al. (2008). "Use of postmastectomy radiotherapy in older women." Int J Radiat Oncol Biol Phys 71(1): 98-106.

102. Somlo, G., P. Frankel, et al. (2004). "Prognostic indicators and survival in patients with stage IIIB inflammatory breast carcinoma after dose-intense chemotherapy." J Clin Oncol 22(10): 1839-48.

103. Stearns, V., C. A. Ewing, et al. (2002). "Sentinel lymphadenectomy after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer may reliably represent the axilla except for inflammatory breast cancer." Ann Surg Oncol 9(3): 235-42.

104. Symmans, W. F., F. Peintinger, et al. (2007). "Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy." J Clin Oncol 25(28): 4414-22.

105. Taghian, A. G., J. H. Jeong, et al. (2006). "Low locoregional recurrence rate among node-negative breast cancer patients with tumors 5 cm or larger treated by mastectomy, with or without adjuvant systemic therapy and without radiotherapy: results from five national surgical adjuvant breast and bowel project randomized clinical trials." J Clin Oncol 24(24): 3927-32.

106. Tai, P., K. Joseph, et al. (2007). "Nodal ratios in node-positive breast cancer--long-term study to clarify discrepancy of role of supraclavicular and axillary regional radiotherapy." Int J Radiat Oncol Biol Phys 68(3): 662-6.

107. Taucher, S., G. G. Steger, et al. (2008). "The potential risk of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients--results from a prospective randomized trial of the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG-07)." Breast Cancer Res Treat 112(2): 309-16.

108. Tewari, M., A. Krishnamurthy, et al. (2008). "Predictive markers of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer." Surg Oncol 17(4): 301-11.

109. Tiezzi, D., J. M. Andrade, et al. (2008). "Breast conserving surgery after neoadjuvant therapy for large primary breast cancer." Journal of Cancer Surgery 34(2008): 863-867.

110. Tsunoda-Shimizu, H., N. Hayashi, et al. (2008). "Determining the morphological features of breast cancer and predicting the effects of neoadjuvant chemotherapy via diagnostic breast imaging." Breast Cancer 15(2): 133-40.

111. Tubiana-Hulin, M., D. Stevens, et al. (2006). "Response to neoadjuvant chemotherapy in lobular and ductal breast carcinomas: a retrospective study on 860 patients from one institution." Ann Oncol 17(8): 1228-33.

112. Valenzuela, M. and T. B. Julian (2008). "Neo-adjuvant hormonal therapy." Breast J 14(3): 279-83. 113. Veronesi, U. and S. Zurrida (1996). "Optimal Surgical Treatment of Breast Cancer." Oncologist 1(6): 340-

346. 114. Veronesi, U., P. Arnone, et al. (2008). "The value of radiotherapy on metastatic internal mammary nodes

in breast cancer. Results on a large series." Ann Oncol 19(9): 1553-60. 115. Vilarino-Varela, M., Y. S. Chin, et al. (2009). "Current indications for post-mastectomy radiation." Int

Semin Surg Oncol 6: 5. 116. Von Minckwitz, G. (2008). "Breakthrough for neoadjuvant chemotherapy." Breast Cancer 15(1): 27-30. 117. Wallgren, A., M. Bonetti, et al. (2003). "Risk factors for locoregional recurrence among breast cancer

patients: results from International Breast Cancer Study Group Trials I through VII." J Clin Oncol 21(7): 1205-13. 118. Whelan, T. J., J. Julian, et al. (2000). "Does locoregional radiation therapy improve survival in breast

cancer? A meta-analysis." J Clin Oncol 18(6): 1220-9. 119. Wolff, A. C. and N. E. Davidson (2002). "Preoperative therapy in breast cancer: lessons from the

treatment of locally advanced disease." Oncologist 7(3): 239-45. 120. Wright, J. L., P. G. Cordeiro, et al. (2008). "Mastectomy with immediate expander-implant reconstruction,

adjuvant chemotherapy, and radiation for stage II-III breast cancer: treatment intervals and clinical outcomes." Int J Radiat Oncol Biol Phys 70(1): 43-50.

121. Yang, W. T., H. T. Le-Petross, et al. (2008). "Inflammatory breast cancer: PET/CT, MRI, mammography, and sonography findings." Breast Cancer Res Treat 109(3): 417-26.


86

122. Yarnold, J. (2009). "Early and locally advanced breast cancer: diagnosis and treatment National Institute for Health and Clinical Excellence guideline 2009." Clin Oncol (R Coll Radiol) 21(3): 159-60.

123. Yu, J., G. Li, et al. (2005). "The pattern of lymphatic metastasis of breast cancer and its influence on the delineation of radiation fields." Int J Radiat Oncol Biol Phys 61(3): 874-8.

Tratamiento del Cáncer de Mama Localmente Avanzado › medios › eventos › consensomama... ·...

Documents

Transcript of Tratamiento del Cáncer de Mama Localmente Avanzado › medios › eventos › consensomama... ·...