Carcinoma Basocelular Avanzado

José Antonio López Martín

H.U. 12 de Octubre. Madrid

Mujer, 90 años,

lesión de 15 años de evolución en tronco

Biopsia de un ca basocelular

• Nidos redondeados de

células “basaloides”

• Disposición en

empalizada

• Estroma fibromixoide

• Formación de

hendiduras

•3

Formas clínicas del

Carcinoma Cutáneo Basocelular (BCC)

4

Nodular Superficial

Pigmentado Ulcerado Morfeaforme

Epidemiología

• 75-80% de los tumores cutáneos

• Incidencia ajustada por edad (Raza Caucásica) o 475 / 100000 varones

o 250 / 100000 mujeres

• Riesgo de padecer un BCC en raza caucásica: o 33%–39% en varones

o 23%–28% en mujeres

• Riesgo de segundo BCC: 44% en 3 años

• Localmente avanzados: 1-10%

• Rara vez metastatiza : 0.003%–0.5%

• Medicare (USA) - 5º tumor más costoso

Ridky, 2007; ACS, 2012; Rubin et al, 2005; Housman et al, 2003; Christenson et al, 2005; Marcil et al, 2000. J. Dreier et al, B J Dermatol, 2014

7% casos de Hospital Nivel III son complejos !!

* Autosómico dominante: BCC, atrophoderma vermiculata, milia, hipotricosis, tricoepitelioma, vasodilatación periférica.

† Ligado a cromosoma X BCC, atrophoderma folicular, hipotricosis, anhidrosis localizada.

‡ Autosómico dominante: BCC, pits palmoplantares, queratoquistes odontogénicos, costillas bífidas, prominencia frontal bossing, defectos SNC.

Rubin et al, 2005.

BCC – Factores de riesgo

Fenotipo • Pelo rubio o pelirrojo • Ojos azules o verdes • Piel clara

Exposición • Arsénico • Alquitrán de hulla • Radiación ionizante • Tabaco • Cabinas UVA

Genodermatosis • Albinismo • Xeroderma pigmentosum • Síndrome Rombo* • Síndrome Bazex-Dupré-Christol (síndrome Bazex)† • Síndrome carcinoma nevoide basocelular (Gorlin)‡

Inmunosupresión • Transplante de órgano

BCC – Criterios alto riesgo

• Diámetro o ≥ 20 mm tronco/extremidades

o ≥ 10 mm en mejillas/frente/cuello

o ≥ 6 mm en otras zonas de la cara

• Bordes mal definidos

• Inmunosupresión

• Radioterapia previa

• Subtipos: o morfea, basoescamoso,

infiltrativo, mixto, nodular, esclerosante

• Infiltración perineural

NCCN, 1.2.017.

CABEZA Y

CUELLO

(80%)

TRONCO

(15%)

EXTREMIDADES (5%)

BCC – Activación vía Hedgehog

A Sekulic. dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.02.021

A Sekulic. dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.02.021

BCC – Bloqueo de la vía Hedgehog

Vismodegib: Fase I

• Inhibidor oral selectivo de SMO

• Concentración fija independiente

de dosis

• No toxicidad limitante de dosis

• Seleccionada dosis 150 mg/d

• Tasa de respuesta global: 58%

• Mediana de duración de respuesta:

12.8+ meses ( 3.7–26.4+ meses)

Von Hoff N Engl J Med 2009

1.- Von Hoff N Engl J Med 2009; 2.- Sekulic et al EADO 2011

A.- CBC-la Varón 60 años Síndrome de Gorlin Lesiones en cuero cabelludo Evaluado como Respuesta parcial1

B.- CBC-la Mujer 41 años1

5 meses

2 meses 5 meses2

8 meses Basal C.- CBCm (metástasis en pulmón, hueso y tejido blanco) Varón 67 años Evaluado como Respuesta parcial1

• CBC localmente avanzado: • Inoperable o • Cirugía considerada opción terapéutica no apropiada:

• 1 cm y • 2 recurrencias después de la cirugía y la resección curativa

poco probable • y/o anticipada morbilidad sustancial • y/o deformidad derivada de la cirugía

Sekulic A et al. New Engl J Med 2012;366:2171–9

Pa

cie

nte

s in

clu

ido

s

(n=

10

4)

Vismodegib oral

continuo

150 mg/día

Tratamiento hasta

• Progresión

• Toxicidad intolerable

• Retirada del estudio CBC

metastásico

n = 33

CBC

localmente

avanzado*

n = 71

ERIVANCE BCC: Estudio Pivotal

Máxima reducción de tumor

(Comité Evaluador Independiente)

Respuesta Enfermedad Estable Progresión

-100

-50

0

50

100

Cam

bio

en

diá

me

tro

de

l tu

mo

r (%

)

Sekulic et al, 2011.

ERIVANCE BCC – Respuestas

CBCm (n = 33)

CBC-la (n = 63)

IRF (Obj1º)

INV (Obj2º)

IRF (Obj1º)

INV (Obj2º)

Respondedores (ORR)

(Respuesta completa + parcial)

30.3% (n=10)

45.5% (n=15)

42.9% (n=27)

60.3% (n=38)

Enfermedad Estable 63.6% 45.5% 38.1% 23.8%

Progresión 3.0% 6.1% 12.7% 9.5%

No evaluable 3.0% 3.0% 6.3% 6.3%

IC95% para la respuesta objetiva

(15.6 – 48.2) (28.1 – 62.2) (30.5 – 56.0)

(47.2 – 71.7)

p-valor 0.0011 <0.0001

Sekulic A et al. New Engl J Med 2012;366:2171–9

75% beneficio clínico (respuesta o ausencia de progresión en 24 semanas)

CBCm (n = 33)

CBC-la (n = 63 )

Análisis Primario

(26 de Noviembre 2010)

Análisis Final a 30 meses

(30 de Mayo de 2013)

Análisis Primario

(26 de Noviembre 2010)

Análisis Final a 30 meses

(30 de Mayo de 2013)

Duración mediana de Respuesta (meses) IC95%

12.9m

5.6-12.9

14.8m

5.6-17.0

7.6m

7.4-NE

26.2m

9.0-37.6

Sekulic et al. ASCO 2014; Sekulic et al. JAAD 2015

ERIVANCE BCC

Duración de la Respuesta

Tiempo medio hasta la MÁXIMA REDUCCIÓN DEL TUMOR (5.5-6.7 meses)

SLP CBCm (n = 33) CBC-la (n = 63)

Mediana, meses (IC95%) 9.3 (7.4−16.6) 12.9 (10.2−28.0)

ERIVANCE BCC

Supervivencia Libre de Progresión (SLP)

1. Sekulic et al. ASCO 2014

Sekulic et al. ASCO 2014; Sekulic et al. JAAD 2015

CBCm (n = 33) CBC-la (n = 63)

SG 1 año (IC95%) 78.7% (64.7-92.7) 93.2% (86.8-99.6)

SG 2 años (IC95%) 62.3% (45.4-79.3) 85.5% (76.1-94.8)

SG mediana (IC95%) 33.4 meses (18.1-NE) NE (NE-NE)

ERIVANCE BCC

Supervivencia Global (SG)

Sekulic et al. ASCO 2014

STEVIE: Estudio de Seguridad

Objetivo primario • Seguridad

Objetivo secundario • Tasa de respuesta

• Duración de la respuesta

• Supervivencia libre de progresión

• Supervivencia global

• Calidad de vida del paciente (Skindex 16)

Basset-Seguin et al. Lancet Oncol 2015

Tratamiento hasta

• Progresión

• Toxicidad intolerable

• Retirada del estudio

Vismodegib oral

continuo

150 mg/día

Pacientes con

CBC localmente avanzado

o

CBC metastásico

(n = 1200)

STEVIE - Seguridad (n=1215)

Eventos adversos (EAs) mayoritariamente leves o

moderados (grados 1 o 2)

EAs ≥10% de los pacientes (%)

Todos los Grados

Grado 3 Grado 4

Espasmos musculares 66.4% 7.7% <1%

Alopecia 61.5% 1.2% <1%

Disgeusia 54.6% 2.1% <1%

Pérdida de peso 40.6% 3.9% <1%

Pérdida de apetito 24.9% 1.6% 0%

Astenia 24.0% 1.8% <1%

Náusea 17.9% 0.3% 0%

Ageusia 17.5% 1.2% <1%

Fatiga 16.5% 1.6% <1%

Diarrea 16.2% 0.7% 0%

Artralgia 10.2% 0.3% 0%

Hansson et al. ASCO 2016

ALS Chang J Am Acad Dermatol 2014;70:60-9.

Tiempo hasta la aparición de toxicidad de

los inhibidores de Smo

Toxicidad general de los

inhibidores de Smo

M Lacouture The Oncologist 2016;21:1–12

STEVIE - Skindex-16 (QoL)

• Mejoría clínicamente significativa en:

o Impacto emocional: preocupación persistente o

recurrente, frustración, depresión, irritación, apariencia

física o vergüenza

• Mes 1, Mes 6 y Fin de tratamiento

Hansson et al. EADV 2015

Mujer, 90 años, lesión de 15 años

de evolución en tronco

JUL 2013

NOV 2014

JUL 2013 MAY 2014

Resistencia a Vismodegib

S Pricl. Mol Oncol 2015

Mutaciones en SMO

Otras alteraciones:

• Amplificación gli2 • Activación sistema PI3K

BCC – otros tratamientos

Tran BAP. J Surg Dermatol 2017.

Sonidegib en BCC (BOLT)

R Dummer J Am Acad Dermatol 2016;75:113-25

J Clin Oncol 32:745-751. © 2014

• Reducción proliferación celular: 45% (P .04) • Reducción actividad vía HH: 65% (P .03) • Reducción área tumoral 24% (95% CI, 18.2% - 30.0%). • Respuesta objetiva en pacientes con múltiples tumores : RP 4/8

Inmunoterapia en BCC?

E Hannah. Int J Dermatol 2016,

NCT02690948 - Pembrolizumab With or Without Vismodegib in Treating Metastatic or Unresectable Basal Cell Skin Cancer

Otros conceptos en I+D

• Duración del tratamiento. Intermitencia

• Integración del tratamiento farmacológico

con tratamientos físicos (radioterapia o

cirugía)

Conclusiones

• El carcinoma basocelular de piel es un tumor frecuente, curable con tratamientos locales

• 1-10% presentará tumores localmente avanzados

o Deben ser evaluados en comité multidisciplinar

o Pueden ser candidatos de tratamiento farmacológico.

• Vismodegib es un inhibidor oral selectivo de Smo, autorizado y

financiado en España, que induce:

o respuestas duraderas

en el 43% de los pacientes con BCC localmente avanzados y

en el 30% de los pacientes metastásicos,

o con una toxicidad manejable (calambres, alopecia,

disgeusia, adelgazamiento)