Nuevas Terapias y Nuevo Enfoque Radiológico en Tumores Localmente Avanzados de Cabeza y Cuello

Nuevas Terapias y Nuevo Enfoque Nuevas Terapias y Nuevo Enfoque Radiológico en Tumores Localmente Radiológico en Tumores Localmente

Avanzados de Cabeza y CuelloAvanzados de Cabeza y Cuello

P Martín*, JM Millán*, R Hitt**, F Ballenilla*, S Jiménez*, A Delgado*

(*) Servicio de Radiodiagnóstico

(**) Servicio de Oncología Médica

CONTENIDOSCONTENIDOS

1. Objetivo docente2. Revisión del tema

1. Introducción2. Conceptos básicos

1. Biología tumoral2. Terapias moleculares

1. Tratamiento1. Protocolos actuales 2. Áreas de investigación

1. Técnicas de imagen1. La imagen clásica2. Nuevos caminos para el diagnóstico

2. Parámetros emergentes para el radiólogo1. Imagen morfológica versus molecular2. El reto de predecir el pronóstico y la respuesta al

tratamiento3. Conclusiones

Describir las estrategias terapéuticas actuales en el tratamiento de tumores localmente avanzados de cabeza y cuello

Conocer los mecanismos moleculares de estas nuevas terapias

Exponer las técnicas de imagen emergentes y discutir los nuevos enfoques radiológicos en la evaluación y predicción de la respuesta al tratamiento

OBJETIVO DOCENTEOBJETIVO DOCENTE

• Carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC): 6% del total de casos de cáncer

• ESTADIOS TEMPRANOS (I/II): cirugía o radioterapia (RT) – Curación cercana al 80%

• La mayoría de los pacientes se presenta con enfermedad localmente avanzada (ESTADIOS III/IV):– Posibilidad de curación de 20-40% dependiendo de la

resecabilidad

• 20-30% de los pacientes con CECC presentan metástasis linfáticas cervicales en el momento del diagnóstico

REVISIÓN DEL TEMAREVISIÓN DEL TEMA

A PESAR DEL MANEJO AGRESIVO EN

CECC III/IV

ALTAS TASAS DE RECURRENCIALOCORREGIONAL

INVESTIGACIÓN ACTIVAEN BIOLOGÍA MOLECULAR

NUEVAS TÉCNICAS DE IMAGENSelección de Pacientes

Valoración de respuesta y pronóstico

NUEVOS ESQUEMAS TERAPEÚTICOS AUMENTO DE LA EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS


Los tumores localmente avanzados de cabeza y cuello son tratados en la actualidad con esquemas de quimioterapia basados en la combinación de múltiples agentes, con un papel cada vez más importante de las nuevas terapias como los anticuerpos monoclonales y las pequeñas moléculas

Dichos agentes inducen cambios angiogénicos y bioquímicos intracelulares que tienen implicación en la evaluación radiológica de estos tumores


• Los CECC se desarrollan tras la acumulación de varios eventos genéticos independientes

• Ésto lleva a una disrupción de los mecanismos normales que regulan:– proliferación celular– diferenciación celular– apoptosis

CONCEPTOS BÁSICOS:CONCEPTOS BÁSICOS:APROXIMACIÓN A LA BIOLOGÍA TUMORALAPROXIMACIÓN A LA BIOLOGÍA TUMORAL

Tumorogénesis: 6 pasos (Hahn and colleagues):

1. Adquisición de señales autónomas de proliferación

2. Inhibición de señales inhibitorias de crecimiento

3. Evasión de muerte celular programada (apoptosis)

4. Inmortalización

5. Adquisición de aporte sanguíneo (angiogénesis)

6. Adquisición de la habilidad de invasión de tejidos

Revisión del tema

1. Adquisición de señales autónomas de proliferación1. EGF (Factor de Crecimiento Epidérmico)2. EGF-R, TGF-alfa

2. Inhibición de señales inhibitorias de crecimiento1. Gen supresor de tumores p532. Familia INK4 (p16)3. Ciclina D1 (quinasa ciclina-dependientes)

3. Evasión de muerte celular programada1. Familia Bcl-22. Factor NF-kB

4. Inmortalización1. Telomerasa

5. Adquisición de aporte sanguíneo (angiogénesis)1. VEGF (Factor de crecimiento del endotelio vascular)2. EGF

6. Adquisición de la habilidad de invasión de tejidos1. Proteasas

Tumorogénesis de CCEC y moléculas implicadas

Revisión del tema

CONCEPTOS BÁSICOS:CONCEPTOS BÁSICOS:APROXIMACIÓN A LA BIOLOGÍA TUMORALAPROXIMACIÓN A LA BIOLOGÍA TUMORAL

• Debido al desarrollo de las técnicas de biología molecular y el conocimiento profundo de las diferentes vías que regulan la enfermedad, las terapias moleculares para pacientes con CECC están adquiriendo cada vez más importancia

• Hasta el momento, únicamente la vía del EGF ha demostrado ser la principal red en CECC con implicaciones clínicas en el desarrollo de terapias moleculares

Revisión del tema

CONCEPTOS BÁSICOS:CONCEPTOS BÁSICOS:TERAPIAS MOLECULARESTERAPIAS MOLECULARES

• PróstataPróstata 40-80%40-80%

• Cabeza y CuelloCabeza y Cuello 90-90-100%100%

• PulmónPulmón 40-80%40-80%

• GástricoGástrico 33-74%33-74%

• MamaMama 14-91%14-91%

• ColorrectalColorrectal 75-89%75-89%

• PáncreasPáncreas 30-95%30-95%

• OvarioOvario 35-77%35-77%

• VejigaVejiga 31-72%31-72%

• Gliomas Gliomas 40-63%40-63%

• InvasiónInvasión

• Metástasis Metástasis

• Enfermedad Enfermedad avanzadaavanzada

• Resistencia a la Resistencia a la quimioterapiaquimioterapia

• Peor evoluciónPeor evolución

Expresión de EGFR Alta expresión generalmente asociado con:

Revisión del tema


• EGFR es un receptor transmembrana tirosín-quinasa que pertenece la familia de los receptores HER:– EGRF o Her1, erbB2/Her2-neu,

erbB4/Her

• Tienen un importante papel en la transducción de la señal que es crítica para los principales procesos metabólicos y fisiología celular: – angiogénesis– progresión tumoral– resistencia a diferentes

tratamientos

Revisión del tema


PEQUEÑAS MOLÉCULASGefitinib, Erlotinib

ANTICUERPOS MONOCLONALESCetuximab, Panitumumab

Modulación de EGFR

Bloqueando el ligando extracelular

Inhibiendo la actividad tirosín-quinasa del receptor intracelular

TERAPIAS MOLECULARES

Dominio Extracelular

Dominio citoplasmático

Revisión del tema







1. Imaging techniques1. Classical imaging2. New ways for diagnosis

2. Emerging parameters for the radiologist1. Morphologic versus molecular imaging2. Challenging response and prognosis prediction

3. Conclusiones








• Estadios tempranos (I y II): Cirugía o Radioterapia

Supervivencia a 5 años: 60-90%• Estadios avanzados (III/IV):

“Protocolos de Preservación de Órganos”. Modalidad de tratamiento combinado: Quimioterapia (QT), Radioterapia (RT)

Supervivencia a 5 años: < 35%

TRATAMIENTO:TRATAMIENTO:PROTOCOLOS ACTUALESPROTOCOLOS ACTUALES

Potencian los efectos de la QT y RT

QUIMIOTERAPIA ESTÁNDARCisplatino/5 fluorouracilo + taxano

INTEGRACIÓNDE TERAPIAS MOLECULARES

Revisión del tema

Una de las áreas de investigación activa más importante es la búsqueda de mutaciones del EGFR y el camino óptimo para integrar las terapias

dirigidas al EGFR en los protocolos de tratamiento estándar. Mientras tanto continúan explorandose otras dianas

sobre las que actuar.

Revisión del tema

TRATAMIENTO:TRATAMIENTO:ÁREAS DE INVESTIGACIÓNÁREAS DE INVESTIGACIÓN

• TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA (TC)/ RESONANCIA MAGNÉTICA (RM)

– Estadificación TNM – Afectación linfática– Anatomía y relaciones del tumor– Extensión tumoral y lugar de origen– Enfermedad residual/recurrente

Técnicas de imagen morfológicas

TÉCNICAS DE IMAGEN:TÉCNICAS DE IMAGEN:LA IMAGEN CLÁSICALA IMAGEN CLÁSICA

FACTORES PRONÓSTICOS

• TNM• Tamaño, volumen, afectación

cartilaginosa…

Revisión del tema

Fig 1

(a) Examen pre-tratamiento. TC con contraste intravenoso que muestra masa hipofaríngea izquierda (flecha), con captación heterogénea de contraste y que se extiende al espacio supraglótico. No se observan adenopatías.

(b) TC con contraste intravenoso tras tratamiento completo con cetuximab. Se demuestra una resolución completa del tumor. El estudio pone de manifiesto una asimetría en la pared lateral izquierda de la hipofaringe por edema residual (flecha).

Figura 1

a b

Fig 2

(a) TC con contraste intravenoso pre-tratamiento. Se observa una masa submandibular derecha (flecha) afectando a la rama horizontal derecha de la mandíbula. Se trataba de una recidiva en un paciente previamente intervenido.

(b) TC con contraste intravenoso post-tratamiento (cetuximab). Se evidencia una marcada reducción de volumen de la masa. Además ha aparecido una zona de ulceración en el interior del tumor residual (cabeza de flecha).

Figura 2

a b

Figura 3

a b

Fig 3

(a) TC con contraste intravenoso pre-tratamiento. Se visualiza una masa que afecta a la cuerda vocal falsa izquierda con extensión al espacio paralaríngeo (flecha). Se identifica afectación cartilaginosa (erosión del tiroides y esclerosis del cricoides) (cabezas de flecha) que está relacionada con escasa probabilidad de respuesta al tratamiento.

(b) TC con contraste intravenoso post-tratamiento (cetuximab). Los hallazgos son similares al TC pre-tratamiento, lo que indica ausencia de respuesta.

¿Por qué el sistema TNM no es ¿Por qué el sistema TNM no es suficiente?suficiente?

• El sistema de estadificación TNM se basa en hallazgos clínicos y hallazgos morfológicos de imagen y frecuentemente falla en la determicación de la extensión linfática

• Empleando el sistema TNM para estimar el pronóstico se asume que los tumores más pequeños y localizados responden mejor al tratamiento

• Por lo tanto, el sistema TNM no puede medir el potencial de agresividad del tumor a nivel celular; su valor como marcador pronóstico está limitado

Revisión del tema

TÉCNICAS DE IMAGEN:TÉCNICAS DE IMAGEN:NUEVOS CAMINOS PARA EL DIAGNÓSTICONUEVOS CAMINOS PARA EL DIAGNÓSTICO

Figura 4

Fig 4. Paciente con carcinoma de nasofaringe, sin evidencia de enfermedad local. Estudio de control.

(a) TC con contraste intravenoso pre-tratamiento. En el triángulo cervical posterior izquierdo, se observa una adenopatía de 15mm con necrosis central y anillo periférico grueso de realce, en relación con metástasis linfática (flecha).

(b) TC con contraste intravenoso post-tratamiento (cetuximab). Se demuestra una reducción de tamaño de la adenopatía de aproximadamente el 66%. Presenta realce homogéneo y ausencia de zonas de necrosis. La excisión quirúrgica del ganglio mostró ausencia de enfermedad residual.

a b

• ANGIOGÉNESIS: – Es uno de los procesos más importantes en la tumorogénesis – Ocurre como respuesta individual de las células cancerígenas a

una gran variedad de estímulos externos y señales internas

Debido a que las nuevas terapias moleculares son preferentemente citostáticas (producen estabilización de la enfermedad más que regresión tumoral) se requieren otros parámetros (a parte de tamaño, volumen…)

Las técnicas funcionales de imagen que valoran la angiogénesis tumoral y otros parámetros con esenciales para monitorizar la respuesta a estos tratamientos

Tumor

Vaso

Factores de crecimiento

T T

Revisión del tema


1.- PET/PET-TC2.- Estudios dinámicos

(TC/RM -perfusión)3.- RM: difusión,

espectroscopía

Estadificación del tumor primario• Los tumores malignos submucosos

de pequeño tamaño pueden ser difíciles de distinguir de los tejidos sanos adyacentes únicamente con estudios de imagen anatómicos-morfológicos

Estadificación linfática• TC y RM: 10-30% de falsos

negativos porque la positividad se basa en criterios descriptivos (tamaño, necrosis central y realce periférico)

Enfermedad residual tras el tratamiento• Edema-inflamación post-tratamiento

versus enfermedad residual

Imagen funcional y metabólica

Revisión del tema


Figura 5

Fig 5. Adenopatía metastásica. PET-TC, imagen fusionada axial (a) y coronal (b). Se observa un foco de captación intensa de FDG en el espacio masticatorio derecho.

Fig 6. TC con contraste intravenoso CT (a, b) e imagen fusionada de PET-CT (c, d) que muestra una intensa captación focal de FDG localizada en el triángulo cervical posterior derecho (flecha) y en la cuerda vocal izquierda (cabeza de flecha). Ambos hallazgos corresponden a conglomerado adenopático metastásico y carcinoma escamoso respectivamente.

Figura 6

a b

c d

Figura 7

a

b

c

Fig 7. Recidiva en paciente con carcinoma escamoso de laringe tratado con cirugía, QT y RT.

Imágenes axial y coronal fusionadas de PET-TC (a, b) que muestran un captación intensa de FDG rodeando al estoma. El estudio también evidencia una zona de captación en el pulmón izquierdo, que corresponde a una metástasis pulmonar (c).

– La respuesta tumoral a los tratamientos no quirúrgicos está influenciada de manera importante por la perfusión tisular y por el aporte de oxígeno (angiogénesis tumoral)

– TC y RM –perfusión: pueden valorar parámetros fisiológicos y evaluar la vascularización tisular

Revisión del tema



1.- PET/PET-TC2.- Estudios dinámicos

(TC/RM -perfusión)3.- RM: difusión,

espectroscopía

Figura 8

Fig 8. TC perfusión en un paciente con carcinoma del suelo de la boca previo a QT neoadyuvante.TC en el plano del tumor y mapas de color y gráficas de volumen sanguíneo y flujo sanguíneo. El tumor muestra niveles bajos de flujo sanguíneo (42,6 mL/100 g/min) y de volumen sanguíneo.

CBV CBF

– RM-espectroscopía (MRS) ofrece la posibilidad de valorar la composición bioquímica del tumor e identificar las características que puedan indicar progresión maligna

– RM-difusión (DWI) está basada en la movilidad de los protones de agua en los distintos tejidos y estados patológicos

Revisión del tema



1.- PET/PET-TC

2.- Estudios dinámicos (TC/RM -perfusión)

3.- RM: difusión, espectroscopía

Terapias molecularesCambios

bioquímicosintracelulares y

antiangiogénicos

INFORMACIÓN CLÁSICA:MorfológicaAnatómicaEstructural

TCRM

TAMAÑOVOLUMENREALCE

NUEVA INFORMATION:FuncionalMetabólicaBioquímica

TC/MR -perfusiónPET/PET-TC

MRS, DWI

ANGIOGÉNESISOtros parámetros

Revisión del tema

PARÁMETROS EMERGENTESPARÁMETROS EMERGENTESIMAGEN MORFOLÓGICA VERSUS MOLECULARIMAGEN MORFOLÓGICA VERSUS MOLECULAR

Estos avances en desarrollo en las técnicas de imagen ayudarán a optimizar la selección de pacientes y a estimar la probabilidad de respuesta y el pronóstico

A) Estudios dinámicos (TC/RM)B) RM espectroscopía (MRS)C) RM difusión (DWI)

Revisión del tema


A) Estudios dinámicos (TC/RM)

– Existen diferentes estudios diseñados para determinar el valor predictivo de los parámetros de los estudios dinámicos de perfusión con TC y RM en tumores avanzados de cabeza y cuello:

• Correlación entre bajas tasas de perfusión y mal pronóstico

• Valores del volumen sanguíneo pre- y post-tratamiento

Revisión del tema


B) RM-espectroscopía

– Resultados preliminares sugieren que la espectroscopía de H con RM tiene el potencial de contribuir a una segura y temprana predicción del comportamiento tumoral y la respuesta de carcinomas escamosos de cabeza y cuello

– Los niveles pre-tratamiento de los fosfomonoésteres podrían correlacionarse con la respuesta al tratamiento (niveles elevados indicarían escasa probabilidad de respuesta)

Revisión del tema


C) RM difusión

– El estudio de difusión por RM presenta resultados prometedores en la diferenciación de enfermedad residual o recurrente de los cambios post-tratamiento

Revisión del tema


Las terapias moleculares en pacientes con tumores localmente avanzados de cabeza y cuello están adquiriendo cada vez más importancia, siendo la principal diana de actuación la vía del factor de crecimiento epidérmico

El desarrollo de nuevas modalidades de imagen permitirá caracterizar las alteraciones moleculares que producen estas terapias con el fin de optimizar la selección de pacientes y establecer el pronóstico y la posibilidad de respuesta

La angiogénesis es uno de los factores más importantes en la respuesta tumoral y existen diferentes estudios para establecer el valor predictivo de los parámetros medidos en los estudios de perfusión con TC y RM

PP

PP

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

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BIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍA

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